《阿尔茨海默病行业深度:治疗现状、竞争格局、市场空间及相关公司深度梳理-231120(31页).pdf》由会员分享,可在线阅读,更多相关《阿尔茨海默病行业深度:治疗现状、竞争格局、市场空间及相关公司深度梳理-231120(31页).pdf(31页珍藏版)》请在三个皮匠报告上搜索。
1、 1/31 2023 年年 11 月月 20 日日 行业行业|深度深度|研究报告研究报告 行业研究报告 慧博智能投研 阿尔茨海默阿尔茨海默病行业病行业深度:深度:治疗现状治疗现状、竞争格竞争格局局、市场空间市场空间及相关公司及相关公司深度梳理深度梳理 我国将逐步迈入老龄化社会,而庞大的老龄人口将对中国的医疗产业提出更高的要求。人口快速老龄化,带来的一个主要疾病就是阿尔茨海默症,患者在认知、记忆、自主行为等能力上会出现持续衰退。国内阿尔茨海默病市场需求旺盛,国内已有至少 983 万 AD 患者,随着人口老龄化的发展,国内 AD 患者数量也将维持增长态势。一方面阿尔兹海默症从病理改变到临床症状出现
2、周期跨度较久,提前诊断和预防逐渐得到重视;另一方面阿尔茨海默病的药物研发已有单抗药物成功上市,血液测试亦将写入指南,AD 领域终将实现治疗和诊断领域的双突破。那么,什么是阿尔茨海默病,有着怎样的发病机制,国内治疗现状如何,有哪些诊断方法以及药物对于治疗阿尔茨海默病是行之有效的,治疗及诊断方面的市场空间有多大,相关公司又有哪些?通过阅读下文我们来逐一了解。目录目录 一、阿尔茨海默病概述.1 二、阿尔茨海默病发病状况.6 三、阿尔茨海默病诊断.9 四、阿尔茨海默病药物治疗.13 五、阿尔茨海默病药物研发市场竞争格局.23 六、阿尔茨海默病非药物治疗.25 七、阿尔茨海默病行业市场空间.26 八、相
3、关公司.28 九、参考研报.31 一、一、阿尔茨海默病阿尔茨海默病概述概述 1.阿尔茨海默病阿尔茨海默病(AD)痴呆(dementia)是由于脑功能障碍而产生的获得性和持续性智能障碍综合征,变性病性痴呆是指大脑出现退行性病变的痴呆类型。阿尔茨海默病(Alzheimers disease,AD)属于变性病性痴呆,患者数量约占痴呆的 6070%。AD 的显著特征是-淀粉样蛋白和 Tau 蛋白在大脑中积聚到阻碍正常认知功能,通常表现为记忆、抽象思维、判断、行为和情绪的变化,并最终干扰对身体的物理控制。2/31 2023 年年 11 月月 20 日日 行业行业|深度深度|研究报告研究报告 阿尔茨海默病
4、和血管性痴呆的早期症状鉴别比较容易,到晚期鉴别比较困难。二者发病机制不同,AD由神经系统病变导致,而 VD 与血管疾病引起,此外两类患者在发病速度、流行病学、发展进程、高风险因素、症状和治疗方面仍有所差异。3/31 2023 年年 11 月月 20 日日 行业行业|深度深度|研究报告研究报告 2.阿尔茨海默病病因阿尔茨海默病病因 早在 1906 年,德国精神病学家阿洛伊斯 阿尔茨海默(Alois Alzheimer)就公布了其发现的第一例阿尔茨海默病患者,该病以他的名字命名。但人们只知道 AD 是一种导致大脑细胞退化的疾病,其特点是思维能力和个人日常活动独立性下降。随着研究的深入,AD 被认为
5、是一种多因素疾病:作为 AD 的病因,主要有 2 种假说:A 假说和 Tau 蛋白假说。此外,年龄增长、遗传因素、头部受伤、血管疾病、感染和环境因素等多种危险因素也在该疾病中发挥作用。AD 患者大脑呈现弥漫性脑萎缩,镜下以淀粉样斑块、神经元纤维缠结、神经元减少为主要病理学特征。4/31 2023 年年 11 月月 20 日日 行业行业|深度深度|研究报告研究报告(1)A 假说假说 细胞外 淀粉样蛋白(A 蛋白)是由淀粉样前体蛋白(APP)通过分泌酶(包括 和 分泌酶)裂解产生,在大脑中沉积和积累,导致淀粉样斑块(俗称老年斑)的形成,从而引起大脑中神经元和突触毒性,这种神经元的损伤和死亡会进一步
6、影响患者的记忆和认知。(2)Tau 蛋白假说蛋白假说 神经元纤维缠结(Neurofibrillary Tangles,NFTs)的主要组分为高度磷酸化的 Tau 蛋白。Tau 是一种高度可溶微管相关蛋白,主要在大脑部分表达。胞内异常磷酸化的 Tau 蛋白,由可溶转变为不可溶同时高度聚集,丧失与微管蛋白结合促进微管稳定的活性,使微管解聚、轴突运转出现障碍,进而导致神经元变性,引起神经细胞的凋亡。5/31 2023 年年 11 月月 20 日日 行业行业|深度深度|研究报告研究报告(3)其他假说其他假说 其他机制还包括基因突变假说、胆碱能损伤假说、氧化应激假说、神经炎症假说、雌激素缺乏假说、传染病
7、假说、肠道微生物群破坏假说和自噬缺陷假说等,诸如此类的机制也为 AD 的干预提供了新颖的治疗方案。目前主流假说是 A 蛋白生产和清除失衡,诱导 Tau 蛋白过度磷酸化、炎症反应、神经元死亡等一系列病理过程。3.阿尔茨海默病临床分期阿尔茨海默病临床分期 AD 病程可达病程可达 12 年,早诊断及治疗助于延缓疾病进展年,早诊断及治疗助于延缓疾病进展。AD 的临床表现通常包括多个方面,这些表现会随着病情的进展而逐渐加重。根据 AD 协会数据,AD 连续体存在三个主要阶段,即临床前阿尔茨海默 6/31 2023 年年 11 月月 20 日日 行业行业|深度深度|研究报告研究报告 病、阿尔茨海默病引起的
8、轻度认知障碍(MCI)和阿尔茨海默病引起的痴呆(也称为阿尔茨海默病痴呆)。阿尔茨海默病痴呆阶段进一步分为轻度、中度和重度痴呆:(1)第一阶段(第一阶段(13 年)轻度痴呆期年)轻度痴呆期 具体表现为 1)记忆力下降,特别是对最近发生的事情的遗忘明显;2)判断力减弱,患者难以进行事件分析、思考和做出判断,处理复杂问题的能力下降;3)在工作或家务劳动方面表现出漫不经心,无法独立完成购物和财务事务等,社交方面也遇到困难;4)尽管仍然能够完成一些熟悉的日常工作,但对新的事物感到迷茫,情感变得淡漠,偶尔会表现出兴奋或多疑的情绪;5)时间定向能力受损,患者仍能够识别自己所处的地点和人物,但难以准确定位自己
9、在地理空间上,视觉空间能力对复杂结构的理解有困难;6)语言表达词汇减少,命名困难等。(2)第二阶段(第二阶段(210 年)年)中度痴呆期中度痴呆期 具体表现为 1)记忆严重衰退,对远和近期记忆受到严重影响,简单的空间认知能力下降,时间和地点的辨识困难;2)在问题解决、事物的相似性和差异性辨别方面存在严重障碍;3)需要协助进行户外活动,穿着、个人卫生和外貌维护方面需要协助;4)数学计算能力受损;5)出现各种神经症状,例如失语、失用和失认;6)情感状态由淡漠逐渐转为焦躁和不安,常常不停地走动,可能出现尿失禁等。(2)第三阶段(第三阶段(812 年)重度痴呆期年)重度痴呆期 具体表现为患者已完全依赖
10、照顾者,记忆严重受损,仅保留片段性记忆;无法独立进行日常生活,出现大小便失禁,呈现肢体僵硬,体检时出现锥体束征阳性,表现出强握、摸索和吸吮等原始反射。最终陷入昏迷,通常是由于感染等并发症导致的死亡。二、二、阿尔茨海默病阿尔茨海默病发病状况发病状况 1.全球全球发病情况发病情况 国际阿尔茨海默病协会网站显示,每 3.2 秒钟全球有 1 人罹患痴呆。2019 年,全球已有 5,520 万痴呆患者,按照联合国人口预测进度,到 2030 年,痴呆患者数量预计将攀升至 7,800 万,2050 年将至1.39 亿。痴呆是全球残疾损失生命年的主要原因之一,经济负担重。2015 年,全球痴呆年总花费 8,7
11、/31 2023 年年 11 月月 20 日日 行业行业|深度深度|研究报告研究报告 180 亿美元,相当于全球 GDP 的 1.09%。2019 年已达 1.3 万亿美元,根据测算,2030 年预计将达 2.8万亿美元。2.国内国内发病情况发病情况(1)中国中国 AD 及痴呆负担高于全球平均水平,老龄化趋势下负担愈重及痴呆负担高于全球平均水平,老龄化趋势下负担愈重 根据弗若斯特沙利文统计,2020 年我国共有 1,250 万 AD 患者,随着中国人口老龄化,中国 AD 患者人数正在逐渐增加,预计到 2025 年,将有 1,550 万 AD 患者,2030 年进展趋势加速,AD 患者将进一步增
12、至 1,950 万人。根据中国阿尔茨海默病 2022 报告,2019 年我国 AD 年龄标化患病率为788.3/10 万人,因 AD 的死亡顺位在 1990 年处于第 10 位,20 年后已跃升至第 5 位,年龄标化死亡率为 23.3/10 万人。2019 年全球 AD 年龄标化患病率为 682.5/10 万人,年龄标化死亡率为 22.9/10 万人。8/31 2023 年年 11 月月 20 日日 行业行业|深度深度|研究报告研究报告 总体而言,我国 AD 以及其他痴呆的患病率、发病率以及死亡率均高于全球平均水平,在老龄化趋势下,疾病负担将进一步加重。(2)我国人群我国人群 AD 知晓率较高
13、,但主动就诊率较低知晓率较高,但主动就诊率较低 根据一项名为2022 年中国阿尔茨海默病知晓与需求现状调查的线上问卷调查,20671 名成年人调查样本中阿尔茨海默病的总知晓率为 95.9%,而主动愿意去医院就诊的比例只有 12.9%,其中农村居民和低学历居民主动就诊愿望明显较低。9/31 2023 年年 11 月月 20 日日 行业行业|深度深度|研究报告研究报告(3)国内国内 AD 患者支付意愿跟水平幵不低患者支付意愿跟水平幵不低 与此同时,国内 AD 患者支付意愿跟水平并不低。根据The World Alzheimer Report 2022,中低收入国家 AD 人均年花费大概在 1100
14、0 美元,其中轻中度患者花费大概在 7400-10000 美元之间(折合人民币约为 5.4 万-7.3 万元),包括药物支出和护理支出。另外,根据2022 年中国阿尔茨海默病知晓与需求现状调查,接近 50%的调查对象愿意为入住专业护理机构付出月费用在 1000-3999 元,年均费用在 1.2 万-4.8 万元之间。三、三、阿尔茨海默病诊断阿尔茨海默病诊断 根据中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南,目前针对阿尔茨海默的检查主要有临床评估、脑影像学检查和实验室检查三种方式,临床评估作为常规检查,性能一般,目前全球主流诊断方式是脑影像检查技术与实验室检查联合诊断。10/31 2023 年年 11 月月 2
15、0 日日 行业行业|深度深度|研究报告研究报告 目前 AD 主要诊断方法为联合诊断。对于有疑似痴呆的患者,首先进行认知功能评估,并且进行常规的CT 和 MRI 等影像学检查。目前用于辅助 AD 诊断的生物标志物主要分为影像标志物和体液标志物。AD诊断产业链上游包括影像设备、检测设备及试剂耗材供应商,中游为医疗检测公司,下游主体为 AD 患者。1.脑影像学检查脑影像学检查 脑影像学检查分为结构影像学及功能影像学。根据中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南(2020 年版)推荐意见,各个标志物用于鉴别 AD 性能有差异。2.AD 实验室检查实验室检查 根据中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南(2020 年版)数据,
16、AD 实验室检查分为脑脊液检查、基因检测以及血液检查。(1)脑脊液检查脑脊液检查 CSF 标记物有较高的诊断准确性,如临床前期或 MCI 阶段,准确诊断最困难,此时 CSF 生物标志物尤其有价值。在 MCI 期的敏感度和特异性可达 85-90%,可作为 AD 痴呆期的诊断标志物。11/31 2023 年年 11 月月 20 日日 行业行业|深度深度|研究报告研究报告 (2)基因测序基因测序 许多研究表明,阿尔茨海默症与一些特定的基因变异有关。2018 中国痴呆与认知障碍诊疗指南指出,有明确痴呆家族史的痴呆患者应进行基因检测以帮助诊断。阿尔茨海默病源性轻度认知障碍诊疗中国专家共识 2021也指出
17、,有明确痴呆家族史的 MCI 患者应进行基因检测以帮助诊断。中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南(2020 年版)认为致病基因突变(APP、PSEN1 或 PSEN2)有助于识别早发型、家族性 AD(1A);易感基因突变(APOE4 等位基因)有助于预测家族性 AD 的风险和脑淀粉样血管病的严重程度。(3)血液检查血液检查 东丽株式会社提到,血液中 MicroRNA 分析,有可能对鉴别脑血管性痴呆以及预测从轻度认知障碍向痴呆的发展有所帮助。此外 2023 年 7 月底,国际临床医生和研究人员委员会在 7 月 16 日发布了新修订的阿尔茨海默病诊断指南草案(NIAAA Revised Clinical
18、Guidelines for Alzheimers),其中包括在临床设置中使用基于血液生物标志物检测的建议。血液与 CSF 相比易于获取,侵袭性小,是临床试验的理想标本。12/31 2023 年年 11 月月 20 日日 行业行业|深度深度|研究报告研究报告 3.AD 临床诊断技术对比临床诊断技术对比 4.国内相关诊断产品国内相关诊断产品(1)脑影像学检查脑影像学检查 截至 23 年 11 月 8 日,国内有两款 AD 影像学检查相关产品获批,分别为先通医药先通医药欧韦宁氟18F贝他苯注射液,及北陆药业北陆药业磁共振成像辅助 AI 软件医未脑医生。此外根据东诚药业东诚药业 23 年 9 月 1
19、5 日公告,公司老年痴呆诊断性核素药物 18F-APN-1607 国内目前正在进行 III 临床试验,临床病例入组已经过半;关于老年痴呆治疗性药物,公司的参股公司新旭生技的 mAb005 产品已在美国开展 I 临床试验。13/31 2023 年年 11 月月 20 日日 行业行业|深度深度|研究报告研究报告(2)体液标志物检查体液标志物检查 目前中国 AD 诊断赛道参与厂商数量较少,主要集中在新兴技术研究方向。针对 AD 血液核心标志物,目前国内上市的主要方法学有:酶联免疫、免疫层析、流式荧光、化学发光以及数字酶联免疫法。预计随产品布局进程推进,将逐步丰富国内 AD 体液检测市场。5.AI 也
20、可构成临床决策辅助的基础也可构成临床决策辅助的基础(1)AI 算法可预测算法可预测 2 年痴呆风险年痴呆风险 英国 Llewellyn 团队通过对患者在初诊时的家族史、病史、药物史等 256 种临床病理数据进行整合,发现四种 AI 模型的诊断性能相近,与 CAIDE 模型、BDSI 模型相比,都能够更加准确地预测未来 2 年内的 AD 风险,尤其是基于 XGB 的 AI 模型,准确率达 92%,AUC 达 0.92。国内“脑医生”亦可通过 MRI图像辅助诊断。(2)阿尔茨海默病患者的声学改变为人工智能阿尔茨海默病患者的声学改变为人工智能“听声辨痴呆听声辨痴呆”建立了理论基础建立了理论基础 人工
21、智能“听声辨痴呆”的诊断逻辑是大约 60-80%阿尔茨海默氏症患者有语言障碍症状;除认知测试外,最常用的阿尔茨海默氏症早期检测测试还包括声学特征,例如停顿、清晰度和声音质量。人工智能的方案是基于 Framingham 心脏研究(n=1084)进行的受试者神经心理学测试的数字语音记录的自动转录来识别痴呆的不同阶段,将测试中转录的句子编码为定量数据,并使用这些数据和参与者的人口统计特征训练和测试几个模型。结果显示,对照测试数据的平均曲线下面积(AUC)分别达到 92.6%、88.0%和 74.4%,用于区分正常认知与痴呆、正常或轻度认知障碍(MCI)与痴呆以及正常与 MCI。ChatGPT也会给
22、AI 诊断带来新的机遇。四、四、阿尔茨海默病阿尔茨海默病药物药物治疗治疗 AD 治疗强调尽早诊断、及时治疗、终身管理。临床常用的认知改善药物包括胆碱酯酶抑制剂和谷氨酸受体拮抗剂,使用较多的为多奈哌齐和美金刚。对于中度、中重度的 AD 患者,1 种胆碱酯酶抑制剂加上美金刚能有更好获益。针对伴发的精神行为症状,非药物治疗是首选,必要时联用抗精神病药,常用药物包括利培酮、奥氮平等。14/31 2023 年年 11 月月 20 日日 行业行业|深度深度|研究报告研究报告 1.已批准药物以胆碱酯酶抑制剂为主已批准药物以胆碱酯酶抑制剂为主 1993 年 FDA 批准全球首个用于治疗中重度 AD 的药物他克
23、林,但由于其肝毒性太大而后退市,随后的10 年内 FDA 又连续批准了多奈哌齐、利斯的明、加兰他敏与盐酸美金刚这四种新化学实体。其中,除美金刚为 NMDA 抑制剂外,其余几款产品均为乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)。2.已有药物疗效普遍不足,患者亟需新药已有药物疗效普遍不足,患者亟需新药 从疗效来看,已上市的几种阿尔茨海默药物只能短期控制症状,难以针对明确病因机制入手延缓疾病进程。根据阿尔茨海默病患者需求洞察报告,在接受调查的 1000 名受访患者中(75.7%接受了药物治疗),其中有近半数接受药物治疗患者反馈了对现有药物治疗效果的不满意。15/31 2023 年年 11 月月 20 日日 行
24、业行业|深度深度|研究报告研究报告 3.A 淀粉样蛋白研发最为热门淀粉样蛋白研发最为热门 从研发端来看,目前全球 AD 药物开发靶点集中在 A 淀粉样蛋白、Tau 蛋白以及胆碱酯酶(及其受体)等靶点,其中 A 淀粉样蛋白为目前在研项目最多、最为前沿的创新药物靶点。4.研发不断折戟,疗效与安全性常难兼顾研发不断折戟,疗效与安全性常难兼顾 发病机制不明确、发病原因复杂、病程长且持续进展等是 AD 新药研发的主要困境。据文献报道,AD新药开发失败率高达 99.6%,高于癌症药物研发失败率 92%。以目前研究最为热门的 A 淀粉样蛋白级联反应通路以及 Tau 蛋白两个开发路径为例,近 20 年来不少国
25、际 MNC 都纷纷折戟,最常见的失败原因包括没有疗效或疗效不足、毒副作用等。16/31 2023 年年 11 月月 20 日日 行业行业|深度深度|研究报告研究报告 5.海外研究进展:海外研究进展:海外捷报频传,海外捷报频传,A 率先打破僵局率先打破僵局(1)A 单抗取得突破,获得监管机构认可单抗取得突破,获得监管机构认可 自 2003 年美金刚获批之后,AD 疾病领域连续 18 年没有新化学实体获得 FDA 的批准。直至 2021 年,Biogen 与卫材药业联合开发的 A 单抗药物 Aducanumab 首次获得 FDA 加速批准,随后 Lecanemab、Donanemab 相继发布积极
26、 III 期临床数据并递交上市申请,表明监管机构对于 A 疗法的逐步认可。针对极具潜力的 A 单抗,多家 MNC 药企都有加速布局,例如礼来、罗氏、诺华、辉瑞礼来、罗氏、诺华、辉瑞等。17/31 2023 年年 11 月月 20 日日 行业行业|深度深度|研究报告研究报告 1)Aducanumab:全球首款:全球首款A单抗,商业化不及预期单抗,商业化不及预期 Aducanumab(Aduhelm)(阿杜那单抗)是由 Biogen 和 Eisai 合作开发的一种靶向 A 蛋白的单抗药物,在 2021 年 6 月获得 FDA 加速批准上市,是 18 年来 FDA 首次批准的 AD 治疗药物。作用机
27、制:Aducanumab 可选择性地与大脑中的 A 聚集物、可溶性寡聚体以及不溶性原纤维发生反应,从而减少大脑中淀粉样蛋白的负担;同时,另有文献报道在剩余斑块周围发现有脑巨噬细胞的积累,意味着其吞噬作用可用于去除 A 斑块,从而减缓神经退行性变和疾病进展。18/31 2023 年年 11 月月 20 日日 行业行业|深度深度|研究报告研究报告 两项 III 期临床结果有所出入。只有试验 EMERGE 的高剂量组在临床痴呆总和(CDR-SB)评分以及其他次要终点的实现了相较于安慰剂组的明显改善(P 值0.05),该药物能持续并且显著降低大脑中淀粉样蛋白斑块的含量。但是该疗效备受争议,商业化远不及
28、预期。Aducanumab 由于在疗效上具有“不确定性”,美国医保与医助服务中心(CMS)将其医保覆盖范围严格限制为仅用于参加临床试验的患者,拒绝为普通患者支付医保费用,2021 年与 2022 年 Aducanumab 的全球销售额仅分别为 300 万和 480 万美元。2022 年 4 月,Biogen 宣布撤回 Aducanumab 在欧洲的上市申请,并于同年 5 月宣布决定基本取消 Aducanumab 的商业化措施。2)Lecanemab:首个完全获批的:首个完全获批的A单抗,疗效获得认可单抗,疗效获得认可 Lecanemab(Leqemb)(中文名为“乐意保”)是 Biogen 与
29、卫材联合开发的一款 A 单抗,2023 年 1 月获 FDA 加速批准用于早期阿尔茨海默病治疗,2023 年 7 月获得完全批准,成为 20 年来全球首个获得FDA 完全批准的 AD 创新药。III 期临床研究取得阳性结果,且具有高度统计学意义。相关临床试验结果显示:相较于安慰剂组,Lecanemab 治疗 18 个月后认知能力下降减缓了 27%。3)Donanemab:疗效再度升级,重新递交上市申请:疗效再度升级,重新递交上市申请 Donanemab(多奈单抗)是礼来公司研发的靶向 N3pG(修饰化 淀粉样蛋白斑块,是 A 淀粉样蛋白的一种亚型)的单抗药物。2021 年 10 月首次向 FD
30、A 递交上市申请,不过由于临床证据不足被 FDA 拒绝,2023 年 7 月礼来再次向 FDA 递交 BLA 申请。相关试验结果显示:无论疾病基线和病理阶段如何,与安慰剂相比 Donanemab 都能带来认知和功能益处。若与采用与 Lecanemab 同样的 CDR-SB 评价体系,Donanemab 相比于安慰剂将患者认知能力衰退速度减缓 36%。4)Remternetug:礼来新一代:礼来新一代N3pG单抗,值得期待单抗,值得期待 Remternetug 是礼来的又一款靶向 N3pG 的单抗,目前正在开展治疗早期症状性阿尔茨海默病的国际多中心(含中国)3 期临床试验,国内已获得 CDE 突
31、破性疗法认定。相关试验结果显示:试验中所有 Remternetug 剂量组都出现了剂量依赖性的淀粉样蛋白减少,在第 169天 24 例接受治疗的患者中有 18 人实现了淀粉样蛋白清除。19/31 2023 年年 11 月月 20 日日 行业行业|深度深度|研究报告研究报告 A 单抗药物小结单抗药物小结:A 单抗作为阿尔茨海默病领域备受瞩目的创新药物,在临床试验中已经展现出了突破性的疗效,但目前仍缺乏 A 单抗与传统 AD 药物(胆碱酯酶抑制剂或 NMDA 受体抑制剂)的头对头临床研究,尚难以直接对比二者疗效差异。不过可以明确的是,A 单抗基于淀粉样蛋白假说,是一种全新的治疗机制,与传统 AD
32、药物并无绝对的替代关系,未来甚至也可能探索多种不同机制药物的联用方案。(2)Tau:靶点仍需验证,氢甲硫堇值得关注:靶点仍需验证,氢甲硫堇值得关注 Tau 蛋白研发同样活跃,但至今没有药物获批。目前全球仍有多款 tau 蛋白靶向药物处于研发活跃状态,但大多处于早期临床阶段,其中全球进度最快的是 Tau Rx Pharmaceuticals 公司开发的氢甲硫堇,已经进入到 III 期临床阶段;而中国区仅有强生的 Tau 单抗药物 posdinema 进入到临床阶段。20/31 2023 年年 11 月月 20 日日 行业行业|深度深度|研究报告研究报告 甲磺酸氢甲硫堇(HMTM)是 Tau Rx
33、 Pharmaceuticals 开发的一款口服 tau 蛋白聚集抑制剂。相关实验结果显示:对早期 AD 患者显示出认知和功能的持续改善(可超过 18 个月),对轻中度 AD 患者显示出认知和功能的稳定。总体而言,靶向 Tau 蛋白的 HMTM 在 AD 疾病相关生物标记物变化以及初步疗效方面展现出了潜力,但临床证据仍比较缺乏,疗效还需进一步验证。(3)GLP-1:痴呆发生率降低:痴呆发生率降低 53%,司美开展,司美开展 III 期临床期临床 GLP-1RA 在降糖和减重领域的表现已然靓眼,有文献表明 GLP-1RA 对早期 AD 亦有潜在疗效。相比于安慰剂,GLP-1RA(司美格鲁肽或利拉
34、鲁肽)受试者的痴呆发生率降低了 53%。目前诺和诺德正在进行两项关于口服司美格鲁肽的 III 期安慰剂对照试验,以评估对早期 AD(轻度认知障碍和轻度痴呆)的疗效,GLP-1 靶点在 AD 领域的潜力值得关注。6.国内药物研发情况国内药物研发情况 国内 AD 创新药研发同样是久旱待甘霖,NMPA 仅在 2019 年附条件批准了绿叶制药的 GV-971 这一款创新药,不过至今仍未获得完全批准。另外,国内在创新靶点例如 A 蛋白、Tau 蛋白等领域的新药开发上也明显落后于国际 MNC。(1)GV-971:首个国产:首个国产 AD 新药,国内销售将破亿新药,国内销售将破亿 甘露特钠(GV-971)由
35、中国海洋大学、中科院上海药物研究所和上海绿谷制药联合研发,是一种由海藻中提取的寡糖类分子。结果显示:与安慰剂组相比 GV-971 能明显改善 AD 患者认知功能障碍。安全性方面:与安慰剂组相比不良事件或严重不良事件的发生率无显著统计学差异。21/31 2023 年年 11 月月 20 日日 行业行业|深度深度|研究报告研究报告 虽有争议,但国内销售可圈可点。因其作用机制尚不明确,加上全球 III 期临床中断,GV-971 自上市以来便饱受争议。抛开学术问题,我们从 PDB 数据库可以看到:GV-971 上市以来国内样本医院销售表现可圈可点,2023 年 H1 样本销售达 0.57 亿元,预计全
36、年将实现破亿(实际终端销售一般还需放大 2-6倍)。(2)琥珀八氢氨吖啶:老树开新花,优效性尚未可知琥珀八氢氨吖啶:老树开新花,优效性尚未可知 琥珀八氢氨吖啶片是由通化金马通化金马自主研发的治疗轻中度 AD 的创新药物,属于传统的胆碱酯酶抑制剂,可以同时抑制乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶从而发挥双重抑制功能。琥珀八氢氨吖啶片在 2023 年 9 月完成 III 期临床的盲态数据审核,统计结果表明:与安慰剂组比较,琥珀八氢氨吖啶片对 ADAS-cog 的改善具有明显的临床意义。虽然琥珀八氢氨吖啶片在 III 期临床中展 22/31 2023 年年 11 月月 20 日日 行业行业|深度深度|研究报告
37、研究报告 现出了相较于安慰剂的疗效明显改善,但与阳性对照药物(多奈哌齐)相比是否达到优效或非劣效还尚未明确。(3)中药:复杂机制或具优势,国内最快到中药:复杂机制或具优势,国内最快到 II 期期 AD 发病机制的病理过程十分复杂,涉及多种机制参与,而中药具有多成分、多途径、多靶点的作用特点,对于具有复杂病理机制的 AD 或许具有独特治疗潜力。目前国内有养血清脑、五加益智以及棉花花总黄酮这几款产品进入到 II 期临床研究阶段。其中,五加益智颗粒是康弘药业子公司济生堂自主研发的6.1 类中药创新药物,目前正在开展“头对头”盐酸多奈哌齐片的 IIb 期临床试验。一些天然药物已被证明可以减缓 AD 的
38、进展和相关症状,比如:木脂素、类黄酮、单宁、多酚、三萜类化合物、甾醇和生物碱,已被证明具有抗炎、抗淀粉样变性、抗胆碱酯酶和抗炎性的属性。国内目前天天士力、康弘药业、石药集团士力、康弘药业、石药集团等均将中药及天然产物推进到了临床 I、II 期。(4)干细胞疗法干细胞疗法:能够有效的改善患者病情能够有效的改善患者病情,未来可期,未来可期 在寻找阿尔茨海默病的治疗方法的过程中,一个新兴的医学分支带来了新的希望。干细胞疗法已经被用于治疗各种癌症以及血液和免疫系统的疾病。目前我国已有多家机构将干细胞及外泌体疗法推进到了临床 I 期和 II 期,临床前试验和临床试验表明:干细胞移植治疗阿尔茨海默症不仅可
39、以调节脑内炎症的大环境,还能促进神经再生和突触连接,能够有效的改善患者病情,干细胞治疗阿尔茨海默症未来可期,能让更多老年痴呆患者病情得到控制和有效改善。23/31 2023 年年 11 月月 20 日日 行业行业|深度深度|研究报告研究报告(5)A:国内研发明显滞后,仅两款进入临床:国内研发明显滞后,仅两款进入临床 与 MNC 形成对比,国内针对 A 单抗的研发鲜有进展。针对创新靶点 A,国内厂家中仅润佳医药的小分子 RP-902 以及恒瑞医药的单抗 SHR-1707 进入到临床阶段。其中,SHR-1707 是由恒瑞医药恒瑞医药自主研发的人源化 A 单抗,2023 年 3 月在国内刚刚完成针对
40、早期 AD 的 Ib 期临床试验(NCT05681819)的首例患者入组。五五、阿尔茨海默病药物研发市场竞争格局阿尔茨海默病药物研发市场竞争格局 1.中国中国 AD 治疗蓝海市场,主要玩家为跨国药企治疗蓝海市场,主要玩家为跨国药企 相较于竞争激烈的癌症研发领域,中国 AD 新药研发市场参与者仍较少,而且主要玩家为跨国药企。根据 Insight 数据库数据,筛选尚活跃的 AD 新药研发相关临床试验,截至 2023 年 6 月,我国共有 44 项临床研究,大部分集中在 I 期。10 项 III 期临床试验包括礼来礼来的 remternetug、lanabecestat、donanemab,罗氏罗氏
41、的 gantenerumab,卫材卫材的多奈哌齐和 lecanemab,绿谷制药绿谷制药的 GV-971 和神尔洋高的琥珀八氢氨吖啶。在靶点上,14 项临床试验都针对传统的 AChE 靶点。10 项研究针对 A 靶点,大多数为跨国药企研发的药物。相较于中国庞大的 AD 患者人群,目前本土药企在 AD 研发上的投入还较少,主要源于前期各大跨国药企均折戟 AD 药物研发,整体研发难度较大。2.在研靶点单一,本土药物尚处于临床早期阶段,主要参与者为先声、新在研靶点单一,本土药物尚处于临床早期阶段,主要参与者为先声、新华制药、恒瑞华制药、恒瑞 24/31 2023 年年 11 月月 20 日日 行业行
42、业|深度深度|研究报告研究报告 我国药企主要集中在传统靶点(胆碱酯酶相关)的小分子化药上,且除了 GV-971,大多处于临床早期阶段。先声从 Vivoryon 引进了小分子药 varoglutamstat,目前处于 II 期阶段。新华制药与沈阳药科大学联合开发的 OAB-14 是靶向 A 清除的多靶点小分子抗 AD 药物,目前处于 I 期阶段。在生物药上,我国参与者只有恒瑞医药,针对 A 的 SHR-1707,为自主研发的单抗,目前处于 I 期阶段,2023 年 3月完成首例患者给药。3.先声药业先声药业 licensein 两款两款 AD 创新药,目前在国内创新药,目前在国内 AD 研发上进
43、展靠前研发上进展靠前 2021 年 6 月,先声药业与德国 Vivoryon 达成战略性区域许可合作,在大中华区开发和商业化两款靶向pGlu-A 的 AD 治疗药物,分别是目前处于 II 期的 Varoglutamstat 和尚处于临床前阶段的靶向 N3pE的单抗 PBD-C06。Varoglutamstat 是一种口服小分子谷氨酰肽环转移酶抑制剂,可抑制神经毒性N3pE-A 的生成,并减少神经炎症。在欧洲开展的 IIa 期 SAPHIR 研究(n=120)显示,在神经心理量表(CogstateNTB)中,varoglutamstat(800mgbid,用药 12 周)与安慰剂相比具有明显统计
44、学差异,且 AD 相关生物标志物研究也显示使用 varoglutamstat 有明显获益。2023 年 3 月,Vivoryon 在AD/PD2023 会议上更新了 II2b 期 VIVIAD(n=259)研究数据,varoglutamstat(维持剂量 600mgbid,用药 48-96 周),100 名用药超过 48 周的患者中尚未观察到 ARIA,安全性良好。2022 年 2 月,先声药业宣布 varoglutamstat 在中国获批进入临床 II 期研究,同时 Vivoryon 在欧洲的 II2b 期 VIVIAD 和美国的 IIa/b 期 VIVA-MIND 也在稳步推进中。25/3
45、1 2023 年年 11 月月 20 日日 行业行业|深度深度|研究报告研究报告 六六、阿尔茨海默病非药物治疗阿尔茨海默病非药物治疗 1.脑刺激装置脑刺激装置 神经调控治疗应用于治疗 AD 是国内外近年来发展较快的领域,其分为侵入性脑刺激和非侵入性脑刺激。脑刺激装置包括 1)DBS:通过立体定位技术,在大脑内特定的靶点植入刺激电极进行高频电刺激,从而调节核团兴奋性以达到治疗目的。前提是需要确定刺激的精确的大脑区域,才能进行安全有效的治疗。穹窿和 Meynert 的基底核(NBM)被认为是 DBS 的目标区域。2)VNS:迷走神经刺激分为侵入性(iVNS)和非侵入性方法(nVNS),iVNS 治
46、疗 12 个月后,估计有 70%的患者认知表现稳定或改善;nVNS 在 AD 治疗中的潜力,但临床证据仍然缺乏。3)rTMS:左侧背外侧前额叶皮质(DLPFC)刺激似乎是 AD 治疗中最流行最有希望的方案。2 周 20HzrTMS 治疗可改善语言表现,4 周干预带来更大的变化和更持久的效果。rTMS 已经获得阿尔茨海默病源性轻度认知障碍诊疗中国专家共识 2021推荐。4)tDCS/tACS:经颅直流电刺激是治疗 AD 最常用的经颅电刺激选择。对 AD 中 tDCS 的研究集中在几个靶向区域:左 DLPFC、左颞叶和颞顶叶。26/31 2023 年年 11 月月 20 日日 行业行业|深度深度|
47、研究报告研究报告 2.声光刺激声光刺激 由麻省理工学院的蔡立慧教授和 Ed Boyden 教授开发的专利 频率神经调节平台技术是一种利用视觉和听觉刺激治疗神经退行性疾病的非侵入性疗法。II 期 OVERTURE 研究(NCT-03556280)采用多中心随机对照临床试验,用于评估 频率神经调节治疗轻度至中度 AD 患者 6 个月的安全性和有效性。该研究纳入了 76 例年龄为 50 岁或以上患者,在治疗期间,他们随机在家接受 40Hz 无创视听刺激或假刺激,每天一小时。实验结果表明,频率神经调节安全且耐受性良好。与安慰剂组(n=20)相比,在 6 个月的时间内,治疗组(n=33)患者基于 ADC
48、S-ADL 评分的日常生活能力下降显著减缓 84%;基于MMSE 评分的记忆和认知下降显著减缓 83%。此外,与安慰剂组(n=19)患者相比,治疗组(n=30)患者在 6 个月时与 AD 相关的大脑萎缩和脑容量损失的速度也显著减少了 61%。七、七、阿尔茨海默病行业市场空间阿尔茨海默病行业市场空间 目前国内已有至少 983 万 AD 患者和 3877 万 MCI 患者,目前的治疗方案仍然以多奈哌齐和美金刚等传统药物为主,缺乏有效的药物治疗方案,目前仅有 5%左右的患者在用药过后感到明显好转。并不如意的疗效也伴随着患者较低的用药依从性。随着 Lecanemab、Donanemab 及其他临床药物
49、的审批进展,国内患者也将获得更好的医疗资源。同时为贯彻落实健康中国行动提出的“到 2022 和 2030 年,65 岁及以上人群老年期痴呆患病率增速下降”的目标要求,增强全社会的老年期痴呆预防意识,推动预防关口前移,政府部门加大对于老年痴呆病症的宣传,强调预防的重要性。因此,政策推动叠加药物的审批进展,将开启国内 AD 治疗和诊断的新篇章。行业上游领域包括头部企业如药明生物药明生物;AD 治疗领域包括恒瑞医药、先声药业、康弘药业、天士力、东阳光恒瑞医药、先声药业、康弘药业、天士力、东阳光等;AD 诊断领域包括东诚药业、金域医学东诚药业、金域医学等。1.AD 治疗市场治疗市场(1)在重磅新药推动
50、下,在重磅新药推动下,AD 治疗市场有望成长为百亿美元市场治疗市场有望成长为百亿美元市场 根据 Global Data 数据,在全球 8 个主要国家中(美、英、法、德、意大利、西班牙、中、日),2020年 AD 和 MCI 市场规模为 22 亿美金。2021 年之前,AD 治疗市场由多奈哌齐、美金刚等症状缓解类药物主导,且已过专利期,AD 药物治疗市场经历了近 20 年的空白期。2021 年 aducanumab 打破僵局,但因在有效性和安全性上的争议,上市后销量不及预期。2023 年,具有明确可改善认知功能,且安全性数据更好的 lecanemab 上市,礼来的 donanemab 也相继读出
51、积极性临床结果,预计将加快整个 AD新药研发赛道进程。Global Data 预测,在新疗法的推动下,AD 药物治疗市场将以 20%的 CAGR,到2030 年,8 个主要国家的市场规模预计合计 137 亿美元。27/31 2023 年年 11 月月 20 日日 行业行业|深度深度|研究报告研究报告 (2)中国、美国看百亿美金中国、美国看百亿美金 A 年销售空间年销售空间 考虑到 AD 治疗药物需长期使用,因此参考目前已上市,且安全性数据较好的 lecanemab 年治疗费用数据,目前卫材定价为 2.65 万美元/年。考虑到后续会有一定折价,按中国在美国定价基础上打 7 折进行测算。在不同程度
52、 A 药物渗透率下,预计中国市场 A 药物年销售额约 31-102 亿美金,美国市场年销售额约 35-98 亿美金。2.AD 检测检测市场市场 从 PET 检测诊断市场来看,经过测算我们认为阿尔茨海默市场有望近百亿。检测手段方面,国内 PET-CT 方法目前率先有产品上市,生物标志物检测这块尚未有产品上市,因此未来一段时间内 PET 示踪剂检测将成为诊断主流。此外随着 Leqembi 等相关创新药 2024 年逐步在国内上市,将会带动 PET 影像 28/31 2023 年年 11 月月 20 日日 行业行业|深度深度|研究报告研究报告 检测市场逐步增长,根据我们的测算,我们认为最终阿尔茨海默
53、 PET 检测的市场到 2030 年有望达到84.7 亿元。具体测算如下:1)考虑到目前中国 AD 及其他痴呆人群大概有 1324 万人,随着老龄化进程持续推进,我们假设患病人数每年增长 2%;2)考虑到大环境下国内人口老龄化进程持续加深,市场玩家逐渐增大,行业逐渐成熟,随着市场玩家的持续培育,PET 产品认可度持续提高,我们假设自 2016 年后市场渗透率每年增加 3%;3)目前检测费用在 6000 元左右,我们认为后续国内人口老龄化进程持续加深,未来有望纳入医保,预计价格降到 3000 元左右,后续受到市场竞争加剧影响,费用进一步下滑,预计 2030 年单次检测费用稳定在 2000 元左右
54、。八八、相关公司相关公司 1.恒瑞医药恒瑞医药 恒瑞医药创立于 1970 年,于 2000 年在上海证券交易所上市,是一家专注研发、生产及推广高品质药物的创新型国际化制药企业,聚焦抗肿瘤、手术用药、自身免疫疾病、代谢性疾病、心血管疾病等领域进行新药研发,是国内最具创新能力的制药龙头企业之一。恒瑞医药始终把科技创新作为第一发展战略,持续加码研发,自 2011 年公司首款创新药获批上市以来,累计研发投入超 330 亿元,位居全国医药行业前列。公司在连云港、上海、美国和欧洲等地设立 14 个研发中心,全球研发团队达 5000 余人。研发投入催生丰硕创新成果,瑞维鲁胺、卡瑞利珠单抗等 13 款自研 1
55、 类创新药、1 款自研 2 类新药和 2 款引进创新药在国内上市,另有 80 多个自主创新产品正在临床开发,270 多项临床试验在国内外开展,形成了上市一批、临床一批、开发一批的良性循环。公司还自主建立了蛋白水解靶向嵌合物(PROTAC)、分子胶、抗体偶联药物(ADC)、双/多特异性抗体、AI分子设计、耐药、体内药理、分子动力学、生物信息等一批国际领先的技术平台,为创新研发提供强大基础保障。在阿尔茨海默病药物治疗领域,目前恒瑞医药自主研发的人源化抗 A的单克隆抗体“SHR-1707”进入 1 期临床阶段,这亦是目前唯一一款已进入临床阶段的国产 A单抗药物。2.新华制药新华制药 29/31 20
56、23 年年 11 月月 20 日日 行业行业|深度深度|研究报告研究报告 山东新华制药股份有限公司成立于 1943 年的胶东抗日根据地,是新中国第一家化学合成制药企业,是全球重要的解热镇痛药生产和出口基地,国内重要的心脑血管类、抗感染类、神经系统类、甾体激素类药物等生产企业。拥有化学原料药、医药制剂、医药中间体、电商业务四大业务板块,5 个产业园区,14 家子公司。化学原料药年生产能力 5 万吨,医药中间体 50 万吨,固体制剂 320 亿片(粒),注射剂15 亿支。拥有阿司匹林、布洛芬、左旋多巴、乙氧苯柳胺、三苯双脒、马蔺子素、吡哌酸等 26 个市场占有率第一或独家品种,年出口额近 4 亿美
57、元,与罗氏、拜耳、百利高等 200 多家知名跨国企业建立了长期战略合作关系。企业总资产 83 亿元,为全国制药工业百强企业、原料药出口五强企业、制剂出口十强企业。新华制药是 H 股、A 股上市公司,新华牌商标被国家商务部和山东省列为重点培育和发展的出口品牌。公司治疗阿尔茨海默病的一类创新药 OAB-14 正在按要求进行临床 1 期试验。3.先声药业先声药业 江苏先声药业于 1995 年成立,随后 12 年内通过多次收购实现公司规模不断成长,并于 2020 年在香港交易所上市。先声药业作为传统综合性制药龙头企业,现专注于向创新研发转型,聚焦肿瘤、中枢神经系统和自身免疫三大疾病领域以及新冠治疗等存
58、在显著临床未满足需求的疾病领域,专注差异化靶点,合理布局不同临床阶段的项目。截至 2022 年 12 月 31 日,集团共有研发人员约 1100 人,销售人员约5000 人分布于 31 个省、市及自治区,覆盖超过 2700 家三级医院,约 17,000 家其他医疗机构以及超过 200 家全国性或区域性连锁药店。依靠强大的研发、商业化能力以及覆盖全国的营销网络,先声药业主要产品在相应市场领域中均保持领先的份额地位,产品总收入在 2022 年达到 63.19 亿元,在疫情影响下仍保持了 26.4%的增幅。公司获科技部批准建设“转化医学与创新药物国家重点实验室”,同时在上海、南京、北京和波士顿均设立
59、创新研发中心。此外,公司目前拥有五个药品生产基地(分别位于海南、山东、安徽、江苏),均通过了中国 GMP 认证,为药物生产提供了良好的保障。连续多年公司位居“中国创新力医药企业十强”和“中国制药工业百强”。2022 年 2 月,先声药业在研口服小分子药物 SIM0408(PQ912、varoglutamstat)的临床试验申请获药监局批准,用于治疗阿尔茨海默病(AD)导致的轻度认知障碍(MCI)或轻度痴呆。这款口服药是 2021 30/31 2023 年年 11 月月 20 日日 行业行业|深度深度|研究报告研究报告 年 6 月先声药业从 Vivoryon 获取的,这项超 5 亿美元的合作,让
60、先声药业获得该药在大中华区开发和商业化包括 SIM0408 在内的 2 款针对具有神经毒性的淀粉样蛋白 N3pE(pGlu-Abeta)阿尔茨海默病治疗药物的权益。4.药明生物药明生物 药明生物成立于 2010 年,是一家全球领先的合同研究、开发与生产(CRDMO)公司。自创立起公司聚焦于生物药 CRDMO 服务,并于 2012 年建成了中国首个 cGMP 生物研发生产基地。通过开放式、一体化生物制药能力和技术赋能平台,公司提供全方位端到端服务,帮助合作伙伴发现、开发及生产生物药,加速全球生物创新药研发进程。自 2017 年起,公司加速产能建设,积极推进全球业务布局,目前在中国、美国、爱尔兰、
61、德国和新加坡等多地建立研发生产基地,拥有超过 10000 名员工,已成为生物药 CRDMO 的全球龙头企业。拥有近 21 个潜在重磅 CMO 项目,覆盖多种分子品类与疾病领域。公司商业化项目中拥有众多潜在重磅产品,其中每年能够贡献 0.5-1 亿美元、1-2 亿美元、超过 2 亿美元的项目数预计分别为 8/8/5 个,合计贡献超 20 亿美元,为公司未来业绩增长提供坚实支撑。潜在重磅 CMO 项目类型包括单抗、双抗、ADC、疫苗等,覆盖肿瘤、抗感染、罕见病等诸多疾病领域。31/31 2023 年年 11 月月 20 日日行业行业|深度深度|研究报告研究报告 九、参考研报九、参考研报 1.弘则研
62、究-医药行业:疾病研学,阿尔茨海默病2.东北证券-医药组行业周报:阿尔茨海默新药积极结果公布,关注布局药企3.兴业证券-医药行业周报:阿尔茨海默症新疗法进展顺利,医药板块上行动力充足4.兴业证券-医药生物行业阿尔茨海默病深度报告:诊疗终现双突破,蓝海市场正起航5.光大证券-医药生物行业跨市场周报:老龄化加速,关注阿尔茨海默等慢病赛道投资机会6.太平洋证券-医药行业周报:检测技术变革和新药研发突破,阿尔茨海默病诊断关注度7.太平洋证券-医药行业周报:阿尔茨海默病诊疗蓝海市场,新药研发突破促进行业加速发展8.提升9.国金证券-医药健康行业:阿尔茨海默病(AD)诊断与治疗带来医药领域新增长动力10.
63、长江证券-医疗保健行业阿尔茨海默病:A单抗捷报频传,绝地生机已现11.申万宏源-阿尔茨海默病行业深度报告:研发困境已破,百亿蓝海市场重启12.天风证券-医药生物行业周观点:阿尔茨海默病,国内患者达千万人,诊断及治疗市场蓄势待发13.方正证券-医药生物行业深度报告:阿尔茨海默国内治疗曙光已现,百亿诊疗产业链蓄势待发14.安信证券-药明生物-2269.HK-2023H1 收入稳健增长,ADC、阿尔茨海默症等药物外包需求值得期待15.财通证券-先声药业-2096.HK-仿制药影响减弱,创新药占比持续提升16.开源证券-药明生物-2269.HK-公司首次覆盖报告:赋能全球生物创新药的 CRDMO 龙头免责声明:以上内容仅供学习交流,不构成投资建议。