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1、2 0 2 3 年深度行业分析研究报告1请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。010203ADC赛道投融资趋势海外ADC热门公司梳理目 录CONTENTS国内ADC热门公司梳理aVqRuNxOmPbU8OaO6MnPpPtRsRfQpPyRjMpPrN6MqRmMwMrQoNxNrQyQ2请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。01ADC赛道投融资趋势31.83.95.44.27.96.26.754.777.515.200.812.70.121.12.248.443.418.4020406080020304050607080902001620172
2、00212022海外海外中国中国全球融资金额(右轴,亿美元)全球融资金额(右轴,亿美元)224473325023330204060800502000022海外海外中国中国全球融资事件数(右轴)全球融资事件数(右轴)偶联药物融资情况整体呈上升趋势 近十年全球偶联药物融资事件整体呈上升趋势,2020年达到顶峰,中国偶联药物融资事件数近三年稳定在35起左右 融资金融方面,2021年为全球偶联药物融资金额的顶峰,2022年无论是中国还是海外均下降幅度
3、超50%图:近十年偶联药物融资事件数图:近十年偶联药物融资金额资料来源:医药魔方,德邦研究所4辉瑞430亿美元收购Seagen,押注ADC未来 偶联药物并购事件从2020年逐渐繁荣,2021年暂时消沉,2022年再度回暖。押注ADC未来,2023年辉瑞430亿美元收购Seagen,刷新偶联药物赛道单笔并购金额记录。Seagen作为ADC领域公认的龙企业,辉瑞在完成收购后将使其早期肿瘤临床管道增加一倍,并实现ADC领域技术或是部分癌种产品的弯道超车。辉瑞方面也曾表示,到2030年Seagen会贡献大于100亿美元的风险调整收入,且这笔收入在2030年以后可能会有显著增长。图:偶联药物并购情况资料
4、来源:医药魔方,医药经济报公众号,Pfizer官网,德邦研究所45620020202120222023.5并购事件数图:2023年Seagen有望贡献大于100亿美元的收入5全球ADC交易事件持续上升,中国转让数独占鳌头 ADC领域交易数量近五年来呈现快速增长趋势。2022年ADC交易项目转让方以中国与美国最多,截至2023年5月,2023年中国ADC项目转让数目独占鳌头。截至2023年5月,美国与中国为ADC交易项目受让方的前两名,其次为英国、瑞士与韩国。交易金额方面,2022年一扫2021年的沉寂状态,2022年全球ADC交易金额创下历史新高25
5、1.97亿美元。图:近五年ADC交易项目转让方统计资料来源:医药魔方,德邦研究所22924442444232000222023.5中国美国荷兰韩国德国0592020202120222023.5美国中国英国瑞士韩国62030405060200212022图:近五年ADC交易项目受让方统计图:近五年ADC交易事件数6国产ADC药物频频出海企业:达成ADC出海交易次数较多的是:科伦药业(3次)、石药集团(2次)和礼新医药(2次)、映恩生物(2次)。金额:2021年202
6、3年5月,国产ADC出海交易金额超200亿美元,其中,科伦博泰3次授权默沙东9款ADC产品,交易金额超118亿美元。靶点:出海ADC的靶点主要集中在Claudin 18.2、HER2和TROP2。速度:2022年以来,国内ADC公司掀起了“出海”狂潮。2022年4家药企ADC实现出海,2023年短短5个月就迎来8家药企ADC出海捷报。转让方受让方ADC项目靶点交易金额(亿美元)时间荣昌生物Seagen维迪西妥单抗HER2262021.8科伦药业默沙东SKB-264TROP214.12022.5礼新药业Turning PointLM-302Claudin18.2102022.5多禧生物强生5项A
7、DC/2022.6石药集团Elevation OncologySYSA1801Claudin 18.211.952022.7科伦药业默沙东SKB315Claudin 18.29.362022.7科伦药业默沙东7项ADC/94.752022.12石药集团Corbus PharmaceuticalsSYS6002Nectin-46.9252023.1映恩生物Adcendo ApS/2023.1信诺维AmM ax实体瘤创新性ADC/8.712023.1康诺亚/乐普生物阿斯利康CMG901Claudin 18.211.882023.2映恩生物BioNTechDB-1303、DB-1311HER216.
8、72023.4启德医药Pyramid BiosciencesGQ1010TROP210.22023.4百力司康卫材BB-1701HER2202023.5礼新医药阿斯利康LM-305GPRC5D62023.5表:2021年-2023年5月ADC出海汇总资料来源:生物药大时代公众号,德邦研究所7全球ADC药物交易频发 除了中国,日韩相关ADC/PDC也有部分企业冒尖出来。未来可能会和中国有所竞争,值得关注。时间授权方项目引进方交易金额2019.3第一三共DS-8201(HER2)阿斯利康69亿美元2020.7第一三共DS-1062(TROP2)阿斯利康60亿美元2020.9CascadianLIV
9、-1ADCMSD45亿美元2021.6卫材FRaADCBMS31亿美元2022.2Mersana Therapeutics针对3个靶点联合开发新型抗体偶联药物(ADCs)杨森10.4亿美元2022.12Mersana Therapeutics2款基于STING激动剂的免疫刺激型ADC新药德国默克8.3亿美元2022.8Mersana TherapeuticsXMT-2056(HER2ADC)GSK14.6亿美元2022.12Legochem Biosciences多达5个靶点研发ADC药物安进12.5亿美元表:国外ADC药物重磅交易整理资料来源:医药魔方,德邦研究所8请务必阅读正文之后的信息披
10、露及法律声明。02海外ADC热门公司梳理9ADC研发以平台为导向,国外药企积极合作授权资料来源:第一三共、Seagen、Synaffix、ADC Therapeuticsc等各公司官网,药研网.德邦研究所表:国外主要的ADC技术平台企业技术平台合作/对外授权主要管线第一三共Dxd ADC阿斯利康;萨拉坎农研究所HER2;TROP;HER3SeagenADC(MMAE-二肽);SEA安斯泰来;Genmab;默沙东;武田;RemeGen;辉瑞430亿美元收购Nectin-4;CD30;LIV-1;TFSynaffixGlycoConnect、HydraSpace和toxSYNADC Therape
11、uticsc;Mersana;强生;信达;Genmab;安进;MacroGenics等AXL;DLK-1;B7-H4;TFADC TherapeuticscPBD二聚体技术(从Spirogen引进)-CD19;CD25;CD22;KAAG1SpirogenPBD二聚体技术阿斯利康4.4亿美元收购-ImmunoGen靶点筛选、抗体开发、毒素库、连接子库四位一体的ADC工具库MacroGenics;华东医药;吉利德;Oford BioTherapeutics;礼来等FR;ADAM9;CD123NBE Thearpeutics定点特意偶联SMAC技术;强效蒽环类毒素平台勃林格殷格翰14.3亿美元收购
12、ROR1MersanaDolaLock;Dolaflexin;Dolasynthen;Immunosynthen默克;强森;Asana;GSKNaPi2b;B7-H4;HER2Ambrx非天然氨基酸定点偶联技术艾伯维;新码生物;中国生物制药;百济神州PSMA;CD47SutroXpressCF+(非天然氨基酸定点偶联)安斯泰来;天士力生物;BMS;默克等FolR;CD74;BCMA;ROR1;TFZymeworkszymelink;TOP01i;site-specificconjugation;TLR7 immune-stimulating antibody conjugates百济神州;BM
13、S;默沙东;强生;辉瑞;ALX等HER2;FRlmmunomedics新型连接子技术吉利德210亿美元收购TROP2AlteogenNexMab ADC技术联宁(苏州)生物制药HER2;FRByondisByonZine;ByonNative;ByonShieLDMacroGenicsHER2;c-MET;CD123;B7-H3CytomxProbody艾伯维;BMS;安进等CD71;EpCAMDebiopharmMultilink(可裂解连接子平台)Ubix TherapeuticsCD37TubulisTub-tag;P5偶联平台;拓扑异构酶l抑制剂平台合全药业CD3010第一三共:5DX
14、d-ADCs and Next Wave资料来源:Chemical Linkers in AntibodyDrug Conjugates(ADCs).Takashi Nakada et al.,第一三共2022年财报PPT,insight数据库,德邦研究所图:DS-8201结构图 匠人精神打造爆款ADC药物T-DXd:(1)稳定的“连接子-有效载荷”:第一三共开发了exatecan的衍生物deruxtecan(DXd),其与exatecan相比,具有相当的拓扑异构酶I抑制作用,但骨髓毒性更低,同时采用优化的可裂解linker设计,具有旁杀者效应;(2)T-DXd通过完全还原IgG1抗体的链间二
15、硫键而制备,实现了更高的DAR(约为8),向肿瘤细胞提供更多的毒性小分子。基于优异的疗效和可接受的安全性,T-DXd成为了FDA批准的第一个平均DAR约为8的ADC。公司下一代ADC平台正在路上。第一三共对ADC药物的探索远没有止步,目前正在积极建设下一代ADC药物设计平台,根据公司2022年财报披露,基于下一代 ADC 技术平台开发的 Claudin6 ADC 新药 DS-9606,也已于2022年5 月启动 I 期临床(NCT05394675)。图:DS-8201偶联方式示意图11第一三共:5DXd-ADCs and Next Wave 从“3ADCs”迈向“5DXd-ADCs and N
16、ext Wave”:第一三共凭借独有的 DXd ADC 技术,目前有6 款 ADC 新药临床在研:DXd ADC(DS-8201/ENHERTU)、Dato-DXd(DS-1062)、HER3-DXd(U3-1402)、DS-7300、DS-6000 以及 DS-3939,分别靶向 HER2、Trop2、HER3、B7-H3、CDH6 以及MUC1。资料来源:第一三共2022年财报PPT,insight数据库,德邦研究所图:公司ADC药物布局图:公司3大ADC药物(DS-8201、Dato-DXd、HER3-DXd)研发管线12药物名称/代号靶点产品图/结构图研发进展ENHERTU/DS-82
17、01HER2获批情况:HER2阳性乳腺癌,GC,GEJC,非小细胞肺癌适应症布局:逐渐覆盖乳腺癌HER2 阳性群体及 HER2 低表达群体的各线治疗、进一步攻克胃癌、非小细胞肺癌、结直肠癌等 HER2 高表达癌种泛癌种进展:DESTINY-PanTumor02 及HERALD/EPOC1806 结果显示Enhertu 在多种实体瘤中均观察到较大程度的疾病缓解联合疗法:正在探索 DS-8201 与 K 药、O 药以及度伐利尤单抗等检查点抑制剂的联合治疗Dato-DXdTROP2适应症布局:先攻占NSCLC(有/无驱动基因突变)。对于胃癌、子宫内膜癌等其他癌种,也在去年 7 月启动了一项 II 期
18、全球临床研究(登记号:NCT05489211)联合疗法:第一三共/阿斯利康和默沙东共达成了 3 项临床研究的合作和供应协议,旨在评价Dato-DXd 和 K 药的联合疗法。TROPION-Lung02 结果显示,Dato-DXd 联合 K 药(伴或不伴铂类化疗)在既往未经治疗的患者中显示客观缓解率分别为 57%和 50%。HER3-DXdHER3适应症布局:首发适应症则为 EGFR 突变 NSCLC,然后拓展至乳腺癌,再是向 NSCLC(非EGFR 突变)以及其他高表达 HER3 瘤种中延伸。后续看点:注册 II 期临床 HERTHENALung01 今年即将释放数据;III 期国际多中心临床
19、试验 HERTHENALung02 也在进行中,去年 8 月也已启动该研究的中国部分,有望成为First-in-class HER3 ADC。DS-7300B7-H3ESMO 2022上提供的Ph1/2中期分析数据证明,在包括肺癌、前列腺癌、食管癌在内的几种类型的复发难治癌症患者中具有持久的疗效、可控的安全性和耐受性。DS-7300(Ifinatamab deruxtecan)目前已处于 II 期临床阶段,去年 2 月启动了二线治疗SCLC 的 II 期临床试验(登记号:NCT05280470),同年 8 月启动该研究的中国部分(登记号:CTR20222027)。DS-6000CDH6针对 D
20、S-6000,2022 ASCO 会上公布的 I 期临床试验中期分析数据表明,在晚期肾细胞癌、卵巢癌患者中初步显示出良好的疗效。第一三共:5DXd-ADCs and Next Wave资料来源:第一三共官网资料,Insight数据库,德邦研究所表:公司5Dxd ADCs概况13第一三共:5DXd-ADCs and Next Wave DS-8201销售持续拉升:根据公司2022年财报显示DS-8201全财年收入2075亿日元(约15.56亿美元,包括阿斯利康部分),同比增长217.5%。其中,第一三共部分的销售额为1816亿日元(约13.62亿美元),同比增长127.2%,主要是因为HER2低
21、表达乳腺癌适应症的获批,这一适应症有望于2023在中国获批。2023年2月24日,DS-8201已正式在中国获批上市,针对的适应症为:单药适用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者,根据药融云数据库显示DS-8201国内上市价为8860元人民币/支。未来里程碑事件:除了DS-8201HER2低表达乳腺癌2023有望在中国获批外。公司未来里程碑事件还包括:HER2突变的2L非小细胞肺癌有望在日本及欧洲获批等。资料来源:第一三共官网资料,医药魔方,药融云数据,德邦研究所图:公司3大ADC药物未来里程碑事件图:DS-8201全球销售情况14Sea
22、gen:ADC赛道先驱,携手辉瑞强强联合 MMAE-二肽连接子技术:Seagen公司在2001年合成了靶向微管蛋白的小分子细胞毒MMAE,随后筛选出了以缬氨酸-瓜氨酸为主要结构的二肽连接子,通过还原链接二硫键生成的巯基实现偶联反应(以IgG1为例,其中有4对链间二硫键可被还原,还原后得到8个具有亲核性能的半胱氨酸巯基,Linker上的马来酰亚胺等基团能与巯基反应,形成稳定的偶联物),构建起自己的专利ADC技术平台。公司ADC药物“三驾马车”:Seagen一共有4款获批的药物,其中三款为ADC药物:ADCETRIS:维布妥昔单抗,是一款靶向CD30 ADC,适应症为霍奇金淋巴瘤和系统性间变性大细
23、胞淋巴瘤等。PADCEV:Enfortumab vedotin-ejfv,靶向Nectin-4 ADC,适应症为转移性尿路上皮癌(mUC)。TIVDAK:tisotumab vedotin-tftv,靶向TF ADC,适应症为化疗期间或之后出现疾病进展的复发或转移性宫颈癌成人患者。资料来源:Seagen官网,药研网,药智网,德邦研究所图:公司已获批三款ADC药物15Seagen:ADC赛道先驱,携手辉瑞强强联合 在研管线靶点丰富,蕴含多个小众靶点:除了已经上市的3个ADC药物,公司管线里还有8个ADC药物,包括LIV-1、ITB6等靶点。资料来源:Seagen官网,医药魔方,insight公众
24、号,德邦研究所图:公司已上市ADC药物后续研发管线图:公司未上市ADC药物研发管线产品名称靶点适应症治疗线数治疗策略临床状态DisitamabVedotionHER2HER2表达的转移性尿路上皮癌2L/3L单药治疗II期临床LadiratuzumabVedotionLIV-1转移性三阴性乳腺癌1L与pembrolizumab联合用药II期临床转移性实体瘤R/R单药治疗II期临床转移性乳腺癌R/R单药治疗I期临床SGN-ALPVALPP/ALPP2实体瘤R/R单药治疗I期临床SGN-BB228未披露实体瘤R/R单药治疗I期临床SGN-B6AITB6实体瘤R/R单药治疗I期临床SGN-B7H4VB
25、7-H4实体瘤R/R单药治疗I期临床SGN-STNVSTN实体瘤R/R单药治疗I期临床SGN-PDL1VPD-L1实体瘤R/R单药治疗I期临床16Seagen:ADC赛道先驱,携手辉瑞强强联合 缔造重磅BD,携手辉瑞共创ADC:2023年3月13日,辉瑞宣布将以每股229美元、总价约430亿美元的价格收购Seagen,是ADC药物研发企业最重磅的BD之一。利用辉瑞蛋白质工程能力推进Seagen的ADC技术,辉瑞癌症免疫学发现也有望优化 IO paload-Ab设计。推动辉瑞的小分子降解剂和IO Payload与Seagen的ADC研发平台结合,推进下一代靶向药物研发。将Seagen+Pfize
26、r药物相结合以实现潜在的组合提升,进一步规划已上市及管线内药物研发、临床组合策略。利用辉瑞的全球规模、商业化实力帮助Seagen实现突破。资料来源:辉瑞官网,医药魔方公众号,德邦研究所图:研发平台上的互补图:产品管线上的联合17ImmunoGen:积极对外授权,Elahere临床数据亮眼 四位一体的ADC开发平台:ImmunoGen建立了靶点筛选、抗体开发、毒素库、连接子库四位一体的ADC工具库。除了自研管线,对外合作授权一直是ImmunoGen公司的强项。截至2022年12月31日,基于公司DC研发技术上市已经达到3个:ADC药物KADCYLA(Roche/Genentech)及 ELAHE
27、RE(ImmunoGen),CD38单抗SARCLISA(Sanofi)。毒素部分:毒素库由多种作用机制的毒素分子组成,储备丰富,包括微管蛋白抑制剂(美登素类化合物)及DNA损伤剂(IGNs),拓扑异构酶I抑制喜树碱类药物,对异质表达靶点具有旁观者效应。接头:可/不可切割接头皆有布局,同时积极开发多种接合方法,包括位点特异性技术。靶点及抗体:优化抗体以最大限度地提高有效载荷传递。图:ImmunoGen抗体技术特点资料来源:ImmunoGen官网,ImmunoGen公告,德邦研究所图:授权ADC平台的合作公司及最高状态产品(截至2022.12.31)18ImmunoGen:积极对外授权,Elah
28、ere临床数据亮眼 ImmunoGen目前有4款候选ADC分子,研发管线覆盖血液瘤和实体瘤领域。ELAHERE 2022年11月获批上市,是全球首个获批靶向叶酸受体的ADC药物,用于治疗上皮性卵巢癌、子宫内膜腺癌、三阴性乳腺癌。Pivekimab sunirine 靶向CD123,针对母细胞性浆样树突细胞肿瘤(BPDCN)和急性髓性白血病(AML)。目前处于临床II阶段。IMGC936靶向ADAM9的ADC,用于治疗非小细胞肺癌,胃癌,胰腺癌,三阴性乳腺癌等实体瘤。目前处于I期临床阶段。IMGN151是下一代的抗FR候选产品,期望能将适应症扩大到FR低表达的更多肿瘤类型中。目前处于I期临床阶段
29、。图:公司ADC产品管线资料来源:ImmunoGen官网,思柏沃生物公众号,德邦研究所图:主要ADC产品介绍19Synaffix:一流的ADC研发平台,优质的技术外包业务 提供一流的ADC研发服务:Synaffix公司成立于2010年,是一家在技术外包业务模式下提供一流的ADC、双特异性抗体和其他靶向治疗药物的生物技术公司,已经为ADC Therapeuticsc、Mersana、Janssen等公司提供平台技术服务。目前该公司拥有以下ADC技术平台:资料来源:Synaffix官网,医药速览公众号,德邦研究所 GlycoConnect可实现一流的治疗效果和耐受性,通过使用公司的高效酶和无金属点
30、击化学方法修饰天然抗体聚糖,任何抗体都可以在短短几天内转化为稳定偶联的ADC。多项独立实验证实,天然聚糖位置可能是将ADC有效载荷连接到抗体上的最佳位置之一。HydraSpace:构成toxSYN Linker-Payload的组成部分,在生理pH下带负电荷,并改善治疗效果、耐受性、PK、可制造性 toxSYN Linker-Payload提供了多种选择,可根据肿瘤生物学最大限度地提高疗效,从已有Linker-Payload中进行选择,在技术评估下连接到抗体上,并在POC阳性后直接进入ADC产品开发。专有的 DAR1 技术,受全球专利保护(25+项专利)图:公司ADC药物研发技术图:toxSY
31、N Linker-Payload20请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。03国内ADC热门公司梳理21国内药企开启自主研发,技术逐步接轨国际资料来源:医药魔方,各公司官网,各公司公告,insight数据库公众号,德邦研究所表:国内部分ADC技术平台 随着ADC研发热潮席卷全球,国内药企也纷纷开启自研之旅。荣昌生物、科伦博泰等公司凭借自主研发的ADC平台技术生产的ADC药物先后获得跨国公司的青睐,中国药企的ADC产品得到国际认可。企业技术平台主要管线自研/引进荣昌生物桥接(Thiel-bridge)偶联技术HER2、间皮素、c-MET、Claudin18.2自研乐普生物GlycoConnec
32、t和HydraSpaceHER2、EGFR、CD20、TF、CLDN18.2引进恒瑞医药替康类毒素ADC平台HER2、CD79b、Claudin18.2等自研科伦博泰OptiDC偶联药物平台TROP2、HER2、Claudin18.2、Nectin-4自研百利天恒全链条一体化 ADC 药物研发核心技术平台HER3/EGFR、TROP2、HER2、CD33自研宜联生物Tumor Microenviroment Activable LINker-payload(TMALIN)Her3、B7-H3自研启德医药LDC(Ligase Dependent Conjugation)技术HER2自研多禧生物化
33、学搭桥定点偶联HER2、MUC1、TROP2 自研普方生物新型连接药物(LD)平台FR、CD70自研百力司康定点偶联技术HER2、EGFR自研礼新医药LX-ADCClaudin18.2、GPRC5D自研普众发现MabArray和T1000FR自研22荣昌生物:首发优势明显,RC48成功出海 拥有全面集成ADC平台,内部能力涵盖ADC开发及生产的全过程。ADC连接子及载荷优化的筛选平台;专有桥接(Thiel-bridge)偶联技术;连接子、载荷及偶联工艺开发;连接子、载荷及连接载荷的GMP合成;ADC的DS和DP的GMP生产。通过该平台公司研发了维迪西妥单抗(RC48)等多个创新生物药。ADC产
34、品储备丰富,核心布局维迪西妥单抗:目前公司共有7个在研ADC药物,其中有四个处于临床研发阶段:维迪西妥单抗(HER2,HER2+胃癌和尿路上皮癌已上市)、RC88(间皮素)、RC108(c-MET)、RC118(Claudin18.2)。资料来源:荣昌生物官网,德邦研究所图:公司ADC在研管线23荣昌生物:首发优势明显,RC48成功出海 首个获批上市的国产抗体偶联药物(ADC)药物:维迪西妥单抗是由荣昌生物研发的中国首个原创抗体偶联(ADC)药物,是我国首个获得美国 FDA、中国药监局突破性疗法双重认定的 ADC 药物,用于治疗胃癌、尿路上皮癌适应症分别于 2021 年 6 月、2021 年
35、12 月在中国获附条件批准上市。同年 12 月份,相关胃癌适应症被纳入新版国家医保药品目录。2023 年 1 月,尿路上皮癌适应症被纳入医保。临床疗效优异,获得指南推荐:2022 年,维迪西妥单抗被正式纳入 2022 年中国临床肿瘤学会(CSCO)指南用于治疗 HER2表达晚期转移性胃癌三线治疗的 II 类推荐,以及用于治疗晚期尿路上皮癌(mUC)一线治疗的级推荐、二线及三线治疗的级推荐。目前维迪西妥单抗共有3个关键III期临床正在开展,分别是联合PD-1治疗一线尿路上皮、HER2低表达乳腺癌、HER2阳性乳腺癌伴肝转移。产品获得国际认可,对外授权Segen:2021年8月9日,荣昌生物与另一
36、家ADC领军公司Seagen达成合作协议,Seagen以高达 26 亿美元的首付款和里程碑付款、从高个位数到百分之十五以上的梯度销售提成获得了维迪西妥单抗的全球(亚太区除外)独家许可协议。资料来源:荣昌生物招股书及2022年年报,弗若斯特沙利文,德邦研究所图:维迪西妥单抗(RC48)分子结构图:维迪西妥单抗(RC48)作用原理24科伦博泰:三次牵手默克,TROP2 ADC进度领先 科伦博泰是科伦药业公司控股子公司,已于2023年2月24向香港联交所递交了主板上市申请。公司已经建立了OptiDC偶联药物平台:图:公司ADC平台资料来源:科伦博泰招股书,科伦药业公告,insight数据库公众号,德
37、邦研究所面向医疗需求的面向医疗需求的ADCADC产品产品ADCADC核心元件库核心元件库对生物靶点及疾病对生物靶点及疾病的深入了解的深入了解经过测试和验证的经过测试和验证的ADCADC设设计与开发专业知识计与开发专业知识 抗体优化的发现与优化:已开发生物信息学辅助的抗体发现工作流程,包括一系列高通量筛选系统和稳健的抗体优化工作流程。有效荷载的选择:已建立一个广泛的细胞毒性小分子库,并开发了流畅的工作流程,以同时在体外体内筛选数百种连接子有效载荷组合。连接子修改:选择理想的连接子使其能够(i)将有效载荷稳定地锚定在循环中的抗体上,并在肿瘤中选择性高效释放有关载荷;(ii)具有增加ADC整体疏水性
38、的化学部分,以避免在发挥疗效之前在体内聚集和快速清除。专有的偶联技术:已开发出专有的偶联技术,能够定制ADC的DAR,这有助于创建有效载荷毒性和偶联有效载荷分子数量的不同组合,以平衡各ADC的抗肿瘤效力和安全性。科伦药业与默沙东就7款ADC产品达成了总金额94.75亿美元的合作,再次打破了中国创新药的出海纪录。获得默沙东青睐,2022年达成三次ADC业务合作:2022年5月科伦药业宣布将SKB264有偿独家许可给默沙东进行中国(包括中国大陆、香港、澳门和台湾)地区以外的商业化开发。默沙东将支付4700万美元首付款+13.63亿美元里程碑付款,并按双方约定的净销售额比例提成。2022年7月科伦药
39、业与默沙东第二次达成合作协议,将一款临床早期ADC新药的全球权益授权给默沙东。默沙东支付3500万美元预付款+9.01亿美元里程碑金额。2022年12月25产品靶点适应症临床前/INDIaIb/2期 注册性临床II/III期 NDA申请 商业权力/合作方SKB264TROP2TNBC(3L+)TNBL(1L)HR+/HER2-BC(2L+)EGFR-突变型NSCLC(TKI无效)EGFR-野生型(1L)及EGFR-突变型(TKI无效)NSCLCEGFR突变型NSCLC(1L)EGFR-野生型(1L)及EGFR-突变型(TKI无效)NSCLCGC(2L+)OC(铂耐药)实体瘤(SCLCUCHNS
40、CC及BC)NPC(PD-(L)1复发性或难治性)CC(2/3L)UC(1L)OC(2L维持)CRPC(2L+)A166HER2HER2+BC(3L+)全球HER2+GC(2L+)HER2+CRC(3L+)SKB315CLDN18.2实体瘤SKB410Nectin-4实体瘤科伦博泰:三次牵手默克,TROP2 ADC进度领先 目前公司进入临床阶段的ADC药物一共有四个:SKB264(TROP2)、A166(HER2)、SKB315(CLDN18.2)、SKB410(Nectin-4)。其中SKB264和A166这两款ADC药物是科伦博泰的核心产品。SK264治疗三阴性乳腺癌已进入临床III期阶段
41、,A166治疗HER+乳腺癌已经处于NDA阶段。资料来源:科伦博泰招股书,insight数据库公众号,德邦研究所表:公司ADC临床在研管线联合/不联合A167与可瑞达及/或化疗联用与奥斯替尼联用联合A167(联合/不联合铂类化疗)与可瑞达联用与可瑞达联用与可瑞达联用与可瑞达联用已提交NDA(附条件批准)26科伦博泰:三次牵手默克,TROP2 ADC进度领先资料来源:科伦博泰招股书,德邦研究所 SKB264领跑TROP2 ADC:SKB264具备中等毒性载荷+高DAR设计,其中KL610023是一种新型贝洛替康衍生的拓扑异构酶I(TOPO1)抑制剂,具有中等的细胞毒性。专有设计策略Kthiol通
42、过使用一种全新碳酸盐连接,利用酸性肿瘤微环境选择性地向肿瘤组织释放细胞毒性载荷,SKB264使用差异化药物设计,提高了ADC稳定性并保持ADC生物活性,从而增强其靶向能力并降低其脱靶毒性,有望可使治疗窗口扩大。基于其全球1/2期试验所得出的初步临床数据,SKB264还在多类经过大量预治疗的晚期实体瘤中显示出令人鼓舞的疗效及潜在的良好安全性。SKB264已获得国家药监局突破性疗法认定,用于治疗晚期TNBC及EGFR-TKI无效EGFR突变型晚期NSCLC。A166有望成为首款治疗HER+乳腺癌的国产ADC:采取高毒性载荷+低DAR设计,通过稳定酶可裂解连接子将新型高细胞毒性微管蛋白抑制剂duos
43、tatin-5在低DAR的条件下与具有与赫赛汀(曲妥珠单抗)相同的氨基酸序列的HER2单抗进行定点偶联。A166已达到其针对晚期HER2+BC的关键性2期试验的主要终点,公司于2023年5月向国家药监局提交NDA。图:SKB264结构图:A166结构27恒瑞医药:ADC管线储备丰富,巩固国内龙头地位 基于替康类毒素ADC平台已经有多个分子进入临床前和临床开发;正在进一步开发具有自主知识产权的新一代定点偶联技术,提高ADC的均一性;以及开发具有不同作用机制的新型Payloads(毒素分子),可针对不同类型的肿瘤,应用相应敏感的小分子毒素,拓展新的治疗领域和适应症,实现更多样的ADC产品布局。依托
44、于自研平台,公司在ADC领域快速布局,进入临床的产品数量已经达到8个,数量位于国内领先水平。恒瑞医药以替康类毒素ADC平台为核心布局,积极搭建新一代ADC技术平台资料来源:医药魔方,恒瑞医药2022年年报,德邦研究所表:恒瑞医药ADC药物临床在研管线药品名称疾病全球最高研发阶段中国最高研发阶段靶点SHR-A1811HER2阳性乳腺癌III期临床III期临床HER2HER2低表达乳腺癌III期临床III期临床妇科肿瘤II期临床II期临床三阴性乳腺癌II期临床/HR阳性乳腺癌II期临床/涎腺癌II期临床/非小细胞肺癌I/II期临床I/II期临床胃癌I/II期临床I/II期临床胃食管交界处癌I/II
45、期临床I/II期临床结直肠癌I期临床I期临床SHR-A1904实体瘤I期临床I期临床CLDN18.2SHR-A1921实体瘤I/II期临床I/II期临床TROP2涎腺癌II期临床/SHR-A1912B细胞淋巴瘤I期临床I期临床CD79bSHR-A2009实体瘤I期临床I期临床HER3SHR-A2102实体瘤I期临床I期临床nectin-4SHR-A1403实体瘤I期临床I期临床c-MetWO2021115426实体瘤I期临床无申报CLDN18.228恒瑞医药:ADC管线储备丰富,巩固国内龙头地位 SHR-A1811由曲妥珠单抗、可裂解四肽连接子和新型拓扑异构酶 I 抑制剂载荷 SHR9265
46、组成,DAR 值为 5.7,在多种乳腺癌和胃癌细胞系中表现出 HER2 依赖性生长抑制作用,并具有旁观者效应。SHR-A1811 表现出了持久的抗肿瘤活性和可控的安全性:2023年ACCR会议上公布了A1811针对 HER2 突变 NSCLC的1/2 期研究(NCT04818333)的 1 期部分数据:疗效方面,ORR 为 40.0%(95%CI 26.4-54.8),中位 DoR 为 8.3 个月(95%CI 5.4-13.7),DCR 为 86.0%(95%CI 73.3-94.2),中位 PFS 为 10.8 个月(95%CI 6.7-15.0)。安全性方面,所有患者均有治疗相关不良事件
47、(TEAE),其中 42%经历了 3 级以上 TRAE。8.0mg/kg 剂量队列中有 1 名患者出现剂量限制性毒性。SHR-1921与同类产品相比具有一定优势:与 SHR-A1811 采用同一载荷 SHR9265,通过可裂解连接子与 lgG1 mAb 连接,DAR 为 4。据 AACR 报告(LB030),SHR-A1921 与 TINA-SHR7971(使用公开的 DS-1062 结构合成的分子)、SKB264 相比,具有以下优势:(1)与 TINA-SHR7971 相比,对人和恒河猴 TROP-2 的结合亲和力更强;(2)提高了不同物种血浆中的血浆稳定性,这可能是由于在载荷上设计的适当空
48、间位阻,以减少非预期的裂解;(3)更强的旁观者效应,可能来源于 TINA-SHR7971 中有效负载的亲脂性增加所致;(4)在 TROP-2 高表达的咽鳞状细胞癌 CDX 模型(FaDu)和 TROP-2 中等表达的卵巢癌 CDX 模型(SK-OV-3)中表现出更强的活性;(5)与 SKB264 与 IMMU-132 相比,在患者中的半衰期延长 2 倍,支持更灵活的给药频率;非头对头比较(6)与 SKB264 相比具有更低的游离毒素/ADC 比率(1%vs 5-6%);非头对头比较(7)在半衰期范围为 2.5 至 4.5 天的患者中,药代动力学曲线近似线性;资料来源:AACR2023,insi
49、ght数据库公众号,德邦研究所29乐普生物:引进先进ADC平台,实体瘤与血液瘤并行 乐普生物拥有完全一体化的ADC技术平台,涵盖ADC的研究、开发和制造的全过程。包括:抗体、链接体及有效载荷的工艺开发;先进的偶联技术;实现对DAR进行精确控制的优化技术;抗体、链接体及有效载荷的优质分析及评估;符合cGMP标准的ADC DS及DP制造及质量控制。2019年公司花费1.25亿美元引进了Synaffix公司GlycoConnect和HydraSpace ADC专利技术权益,助力ADC药物实现酶重塑定点偶联以及载荷增强子。资料来源:乐普生物官网,医药魔方,德邦研究所 实体瘤与血液瘤适应症双线并行。利用
50、乐普生物的ADC技术平台,公司已开发出四种处于临床阶段的ADC候选药物MRG003(EGFR)、MRG002(HER2)、MRG001(CD20)、MRG004A(TF)与康诺亚共同开发的CMG901。公司是国内为数不多ADC药物布局血液瘤适应症的企业。图:乐普生物在研ADC药物管线实体瘤血液瘤合作研发30百利天恒:双抗平台助力ADC差异化研发 双抗平台助力ADC差异化研发:百利天恒聚焦于双/多特异性抗体及 ADC 药物的创新研发。经过 10 多年的自主研发与技术积累,公司已形成了创新药相关的拥有自主知识产权的“多特异性抗体新型分子结构平台”、“全链条一体化多特异性抗体药物研发核心技术平台”、
51、“全链条一体化 ADC 药物研发核心技术平台”、“柔性 GMP 标准多特异性抗体及 ADC 药物生产技术平台”四大创新抗体/ADC相关的核心技术平台。基于上述核心平台,公司持续开发出多款具有全球权益的创新 ADC 药物,其中已有 4 款 ADC 已在中国获批临床并进入临床研究阶段,其中包括全球独家的靶向HER3、EGFR双靶向ADC药物BL-B01D1。表:百利天恒在研ADC药物管线药品名称疾病最高研发阶段(全球)靶点BL-B01D1泌尿系统癌症II期临床HER3;EGFR非小细胞肺癌II期临床HER3;EGFR小细胞肺癌II期临床HER3;EGFR妇科肿瘤I/II期临床HER3;EGFR乳腺癌I期临床HER3;EGFR消化道癌症I期临床HER3;EGFRBL-M02D1三阴性乳腺癌I期临床TROP2肺癌I期临床TROP2消化道癌症I期临床TROP2实体瘤I期临床TROP2BL-M07D1HER2阳性乳腺癌I期临床HER2消化道癌症I期临床HER2HER2低表达乳腺癌I期临床HER2实体瘤I期临床HER2BL-M11D1急性髓系白血病I期临床CD33资料来源:百利天恒2022年年报,医药魔方,德邦研究所