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1、证券研究报告2023年12月27日分析师:郑薇SAC:S0590521070002抗体偶联药物行业报告抗体偶联药物行业报告ADC频频出海兑现,频频出海兑现,聚焦聚焦BIC、FIC或差异化优势产品或差异化优势产品投资要点:投资要点:ADC频频出海兑现,聚焦频频出海兑现,聚焦BIC、FIC或差异化优势产品或差异化优势产品 ADC药物具备替代传统化疗的潜力,市场空间广阔。药物具备替代传统化疗的潜力,市场空间广阔。ADC将精准靶向的单克隆抗体同具备细胞杀伤毒性的小分子药物结合在一起从而兼具有效性和靶向性,单药形式主要应用于肿瘤领域末线治疗,能够克服传统化疗和靶向治疗局限性。自2019年Polivy获批
2、以来,ADC创新时代正式开启,近年来共10项ADC药物获批,当前全球一共15款ADC药物获FDA批准上市,弗若斯特沙利文预计2023-2030年全球ADC药物市场规模将从114亿美元增长至647亿美元,CAGR达28.1%。ADC拥有良好的匹配度和协同性,拥有良好的匹配度和协同性,MNC具备具备license in动力。动力。ADC作为潜力品种,单药通常定位于肿瘤末线治疗,联合PD-1免疫抑制剂则有望提升为一线疗法,在多个适应症领域具备较大的应用潜力。对于海外大药企而言,ADC产品与其自身管线布局战略契合度较高,能够填补产品组合空缺,通过license in可以很大程度上节省自身时间成本,从而
3、以较低投入博取未来广阔的市场空间。关注国内拥有关注国内拥有BIC、FIC或差异化优势产品的企业。或差异化优势产品的企业。BIC产品:产品:中国ADC产品具备BIC潜力的公司包括迈威生物(Nectin-4 ADC 9MW2821,全球进度前二)、翰森制药(B7-H3 ADC HS-20093,全球进度前二)、乐普生物(EGFR ADC MRG003,全球进度前二)、基石药业(ROR1 ADC CS5001,全球进度前三)等,其中翰森制药HS-20093与2023年12月与GSK达成合作协议,预计剩余几家公司的核心ADC产品在2024年同样有机会实现授权出海。FIC产品:产品:CLDN18.2 A
4、DC全球开发进度领先。其中康诺亚/乐普生物授权给阿斯利康的“First-in-Class”产品CMG901作为全球首创,石药集团的SYSA1801开发进度仅次于CMG901,同时表现出了较好的安全性,未来也有望成为“Best-in-Class”产品。EFGR/HER3 双靶ADC领域,百利天恒的BL-B01D1作为全球首款 EGFR/HER3 双抗ADC产品,近期与BMS达成了重磅合作,8亿美元首付款打破了国产ADC对外授权金额的记录。差异化优势产品:差异化优势产品:以HER2(携载DXd类毒素)、TROP-2和B7H3为靶点的ADC药物未来有望突破泛瘤种领域,是海外药企丰富和补全现有抗肿瘤药
5、物管线的重要拼图。拥有此类ADC产品、在2024年有望实现授权出海的药企主要有恒瑞医药(SHR-A1811:携载DXd类TOP-1抑制剂毒素的HER2 ADC,潜在“Me-better”产品;SHR-A2009:HER3 ADC;SHR-A1921:TROP-2 ADC)等。rUlZ9UvZnYrU8VuWsUiZ6McMaQoMpPnPtQjMoPtRjMpNxO8OnNuNNZnRoOxNsOoO目录录ADC药物:兼具小分子药有效性和抗体药靶向性ADC研发如火如荼,近年大额授权频出第二部分第二部分ADC行业重点公司第一部分第一部分第三部分第三部分ADC药物:兼具小分子药有效性和抗体药靶向性
6、ADC精准制导的生物导弹精准制导的生物导弹 定义:定义:抗体偶联药物(Antibody-drug conjugate,ADC)是由靶向特异性抗原的单克隆抗体与小分子细胞毒性药物通过连接子链接而成的新型生物药物,兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性。组成:组成:ADC由靶向抗体、载荷药物(Payload)和连接子(Linker)三部分组成。理想的ADC药物在血液循环中保持稳定,精准到达治疗目标,并最终在目标附近(例如癌细胞)释放载荷药物。作用机制:作用机制:1)ADC的mAb识别并结合靶肿瘤细胞上存在的细胞表面抗原;2)ADC被癌细胞内吞或内化;3)通过不可裂解接头或可裂解接头
7、从单克隆抗体释放的有效细胞毒素;4)有效载荷与靶点结合,通过靶向DNA或微管导致细胞凋亡或死亡。ADC通用结构通用结构5ADC作用机理作用机理资料来源:Nature Antibody drug conjugate:the“biological missile”for targeted cancer therapy Zhiwen Fu,国联证券研究所ADC优势显著,克服传统化疗和靶向治疗局限性优势显著,克服传统化疗和靶向治疗局限性 抗体:要求具有高亲和力抗体:要求具有高亲和力+最低免疫原性。最低免疫原性。理想的抗体应与目标抗原结合,具有高亲和力,同时具有最低的免疫原性;所用抗体已由最初的鼠源抗体
8、发展为人源化抗体,免疫原性大大降低;所用抗体多为免疫球蛋白G(IgG)抗体,IgG1是ADC常用的亚型,因为其在血清中含量最多。Linker:稳定性至关重要。稳定性至关重要。Linker的加入不应诱导聚集,并且需要确保可接受的PK特性,同时限制有效载荷在血浆中的过早释放(稳定性),并使活性分子在靶向作用位点有效释放。Linker分为两类:不可切割型和可切割型。不可切割型相连的药物因为释放的分解代谢产物通透性较差,通常不能发挥旁观者效应。目前的研究主要集中在可切割的连接子。Payload:毒性和数量是关键有效。毒性和数量是关键有效。Payload可能在癌细胞死亡和降解后逃逸,也可能从胞浆中透膜而
9、出。这种释放的后果可能是有益的(旁观者效应),也可能是有害的,导致全身毒性。细胞内有效Payload的数量由每个细胞表面抗原的数量、每个ADC的药物有效载荷分子的数量(DAR)以及抗原返回细胞表面所需的时间决定。6ADC药物的优势药物的优势治疗窗口治疗窗口宽宽 与传统化疗相比,与传统化疗相比,ADC药物对靶点的准确识别性及非癌细胞不受影响药物对靶点的准确识别性及非癌细胞不受影响性性,极大提高了药效并减少了毒副作用,因而具有更广的治疗窗口,极大提高了药效并减少了毒副作用,因而具有更广的治疗窗口疗效更强疗效更强 与单抗相比,与单抗相比,ADC可能具有更强的疗效,可能具有更强的疗效,ADC通过高效的
10、有效载荷和通过高效的有效载荷和旁观者效应发挥抗肿瘤作用,可能解决肿瘤中的低水平或异质性抗原旁观者效应发挥抗肿瘤作用,可能解决肿瘤中的低水平或异质性抗原表达表达靶向选择靶向选择多多 与单抗不同,与单抗不同,ADC不要求靶向抗原具有生物学效应,提供更多选择靶不要求靶向抗原具有生物学效应,提供更多选择靶点的可能性点的可能性ADC药物的治疗窗口药物的治疗窗口资料来源:科伦博泰招股书,Cancer CellThe therapeutic window of antibody drug conjugates:A dogma in need of revisionRaffaele Colombo,国联证券研
11、究所ADC技术平台不断进阶,疗效及安全性陆续优化技术平台不断进阶,疗效及安全性陆续优化 第一代第一代ADC:效力并不优于化疗药物,同时具备免疫原性问题,此后将更有效的payload和人源化抗体联合使用大大提高了疗效和安全性。第二代第二代ADC:IgG1更适用于生物偶联,细胞毒素药物有效性增强,linker的升级改造能够更好实现血浆稳定性和均匀的DAR分布。临床疗效和安全性得到提升,但脱靶毒性导致治疗窗口不足仍待解决。第三代第三代ADC:以polatuzumab vedotin、enfortumab vedotin、fam-trastuzumab deruxtecan等为代表,引入位点特异性偶联
12、技术,产生了具有一致DAR和毒性的均质ADC,显示出更低的脱靶毒性和更好的药代动力学效率,稳定性更好。7第一代第一代ADC第二代第二代ADC第三代第三代ADC抗体抗体鼠源或嵌合人源化抗体人源化抗体全人源化抗体或抗体片段连接子连接子不稳定稳定性提升,可裂解和不可裂解linkers;在体内循环保持稳定;精确控制药物释放到肿瘤部位有效载荷有效载荷低毒性,包括 calicheamicin,duocarmycin 及doxorubicin中毒性,例如auristatins及mytansinoids高毒性,例如PBDs、tubulysin,新型payloads如免疫调节剂结合方式结合方式随机赖氨酸随机赖氨
13、酸还原链间半胱氨酸位点特异性结合DAR不可控(08)4824代表性药物代表性药物Gemtuzumab ozogamicin 和 inotuzumabozogamicinBrentuximab vedotin和adotrastuzumabemtansinePolatuzumab vedotin、enfortumab vedotin和fam-trastuzumab deruxtecan优点优点特定目标提高了靶向能力在低抗原的癌细胞中具有更高的效力在一定程度上增加治疗窗口更强大的有效载荷DAR优化,稳定性及PK/PD随之优化缺点缺点异质性、高免疫原性异质性有效载荷毒性更强缺乏疗效快速清除高DAR少量
14、脱靶毒性治疗指数狭窄脱靶毒性,如过早药物损失不同物种的代谢可能不同脱靶毒性,如过早药物损失耐药性耐药性资料来源:Nature Antibody drug conjugate:the“biological missile”for targeted cancer therapy Zhiwen Fu,国联证券研究所ADC药物开发进展药物开发进展复盘发展历史,复盘发展历史,ADC有望替代传统化疗有望替代传统化疗8ADC发展历史发展历史资料来源:Nature Antibody drug conjugate:the“biological missile”for targeted cancer therap
15、y Zhiwen Fu,国联证券研究所 为弥补单克隆抗体和化疗药物的不足,为弥补单克隆抗体和化疗药物的不足,1967年正式出现了“年正式出现了“ADC”这一概念。”这一概念。单克隆抗体能够精确靶向肿瘤表面抗原,但杀伤效果不足;化疗药物对癌细胞致死率高,但会导致正常细胞受到影响。ADC药物能够同时实现精确靶向和高有效性,显著改善治疗窗口。ADC引领癌症靶向治疗新时代,未来有望替代传统化疗。引领癌症靶向治疗新时代,未来有望替代传统化疗。2000年,FDA首次批准ADC药物Mylotarg用于成人急性髓系白血病,此后多种ADC药物陆续获批用于治疗晚期血液瘤或实体瘤,未来发展潜力较大。全球范围全球范围
16、ADC药物陆续上市,引领创新时代药物陆续上市,引领创新时代9全球全球ADC药物获批上市情况药物获批上市情况药物商品名药物商品名公司公司靶标靶标细胞毒素细胞毒素DAR值值适应症适应症美国美国上市时间上市时间MylotargPfizerCD33Calicheamicin2-3CD33阳性的AML2000.5AdcetrisSeagen/TakedaCD30MMAE4霍奇金淋巴瘤2011.8KadcylaRocheHER2DM13.5HER2阳性乳腺癌2013.2BesponsaPfizerCD22Calicheamicin5-7急性淋巴细胞白血病2017.8LumoxitiAstraZenecaC
17、D22PE38未知毛细胞白血病2018.9PolivyRocheCD79BMMAE3.5弥漫大B细胞淋巴瘤2019.6PadcevSeagenNectin-4MMAE3.8尿路上皮癌2019.12EnhertuAstraZeneca/Daichi SankyoHER2DXd7-8HER2阳性乳腺癌2019.12TrodelvyImmunomedicsTrop-2SN-387.6三阴乳腺癌2020.4BlenrepGSKBCMAMMAF4复发性或难治性多发性骨髓瘤2020.8AkaluxRakuten MedicalEGFRIRDye700DX1.3-3.8头颈癌2020.9(日本)Zynlon
18、aADC therapeuticsCD19PBD dimer2.3弥漫大B细胞淋巴瘤2021.4爱地希爱地希(RC-48)RemeGen(荣昌生物)HER2MMAE4尿路上皮癌/转移性胃癌2021.6(中国)TivdakGenmab/SeagenTFMMAE4宫颈癌2021.9ElahereImmunoGen/华东医药FRDM43.4卵巢癌2022.11 截至截至2023年底,全球一共年底,全球一共15款款ADC药物获药物获FDA批准上市。批准上市。其中HER2靶点开发管线最多,细胞毒素则主要采用MMAE类化合物,自2019年Polivy获批以来,ADC创新时代正式开启,近年来共10项ADC药
19、物获批。资料来源:医药魔方,Nature Antibody drug conjugate:the“biological missile”for targeted cancer therapy Zhiwen Fu,国联证券研究所中国中国ADC主要参与者仍以海外主要参与者仍以海外Big Pharma为主为主10 2020年年Kadcyla获批正式开启了中国获批正式开启了中国ADC药物上市元年,目前已有药物上市元年,目前已有7款款ADC上市药物,主要参与者以海外上市药物,主要参与者以海外big pharma为主。为主。中国ADC药物上市时间较短,截至23年12月底共7个ADC药物获NMPA上市,20
20、23年2月跨国巨头第一三共/阿斯利康的重磅Her2 ADC药物德曲妥珠单抗已获NMPA批准上市。此外,目前仅有1个Her2 ADC药物(维迪西妥单抗)来自国产企业荣昌生物。国内国内ADC药物获批上市情况药物获批上市情况药物名药物名商品名商品名企业企业靶点靶点获批适应症获批适应症中国中国获批时间获批时间德曲妥珠单抗德曲妥珠单抗Enhertu第一三共/阿斯利康Her2适用于治疗既往接受过一种或多种抗HER2治疗方案的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成人患者2023年2月维泊妥珠单抗维泊妥珠单抗Polivy罗氏CD79b联合利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松,适用于治疗既往未经治疗的弥漫性大B
21、细胞淋巴瘤(DLBCL)成人患者;联合苯达莫司汀和利妥昔单抗,用于不适合接受造血干细胞移植的复发或难治性DLBCL(R/R DLBCL)成人患者2023年1月戈沙妥珠单抗戈沙妥珠单抗Trodelvy吉利德Trop-2适用于治疗接受过至少两种或多种全身疗法(其中至少一种用于转移性疾病)的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌成人患者2022年6月奥加伊妥珠单抗奥加伊妥珠单抗Besponsa辉瑞CD22复发性或难治性前体B细胞急性淋巴细胞性白血病成人患者2021年12月维迪西妥单抗维迪西妥单抗爱地希荣昌生物HER2适用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌(包括胃食管结合部腺
22、癌)患者的治疗2021年6月维布妥昔单抗维布妥昔单抗Adcetris武田制药CD30适用于治疗CD30阳性的复发或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤(sALCL)和复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤(cHL)2020年5月恩美曲妥珠单抗恩美曲妥珠单抗Kadcyla罗氏HER2单药治疗接受了紫杉烷类联合曲妥珠单抗为基础的新辅助治疗后仍残存侵袭性病灶的 HER2 阳性早期乳腺癌患者的辅助治疗;单药治疗接受了紫杉烷类和曲妥珠单抗治疗的 HER2 阳性、不可切除局部晚期或转移性乳腺癌患者2020年1月资料来源:医药魔方,国联证券研究所ADC市场潜力大,全球市场超百亿美元市场潜力大,全球市场超百亿美元资料来源:
23、科伦博泰招股书,弗若斯特沙利文,国联证券研究所11 ADC药物因自身优势显著,市场潜力较大,预计药物因自身优势显著,市场潜力较大,预计2030年全球范围内将达到年全球范围内将达到647亿美元。亿美元。ADC较传统化学药物疗效更高、副作用更小,预计2023-2030年市场规模将从114亿美元增长至647亿美元,CAGR达28.1%。中国中国ADC发展迅速,市场规模持续扩大。发展迅速,市场规模持续扩大。自国家药监局批准首款ADC药物Kadcyla上市后,中国ADC市场规模开始增长,预计2023-2030年市场规模将从21亿元增长至662亿元,CARG达63.7%。2017-2030E 全球全球AD
24、C药物市场规模(亿美元)药物市场规模(亿美元)2020E-2030E中国中国ADC药物市场规模(亿元)药物市场规模(亿元)9830075020020E2021E2022E2023E2024E2025E2026E2027E2028E2029E2030E2482393534506007502020E2021E2022E2023E2024E2025E2026E2027E2028E2029E2030EADC研发如火如荼,近年大额授权频出ADC研发热度
25、高企,靶点主要集中于研发热度高企,靶点主要集中于Her2和和Trop213 ADC药物近年来研发热度空前提升,近年来研发成果陆续兑现。药物近年来研发热度空前提升,近年来研发成果陆续兑现。全球2019/2020/2021年批准的ADC药物分别达到3/3/3个,而2000-2018年18年仅有5个ADC药物获批,抗体偶联形式的药物热门程度大幅提升。ADC药物在研靶点相对集中药物在研靶点相对集中,Trop2和和Her2成为最热靶点。成为最热靶点。全球来看,截至2023年11月28日,全球进入临床阶段的ADC产品中,主要靶点集中在HER2相关(包含HER2与其他联用),其次分别为Trop2、EGFR、
26、B7-H3等。在中国,截至2023年11月28日,国内主要靶点集中在HER2、Trop-2、CLDN18.2等。全球全球ADC药物靶点分布(个),截至药物靶点分布(个),截至11/28/2023 全球每年全球每年获批获批ADC药物数量药物数量中国中国ADC药物靶点分布(个),截至药物靶点分布(个),截至11/28/2023 8246332220406080100HER2TROP2EGFRB7-H3Nectin-4CLDN18.2mucinc-MetHER34837015304560HER2TROP2CLDN18.2EGFRB7-H3c-MetNect
27、in-4HER35T4资料来源:医药魔方,国联证券研究所002020212022ADC大额授权频出,国产大额授权频出,国产ADC乘风出海乘风出海14转让方转让方时间时间受让方受让方项目(靶点)项目(靶点)金额金额豪森药业豪森药业2023-12GSKHS-20093(B7-H3)总交易金额17.1亿美元,首付款1.85亿美元,里程碑付款15.25亿美元2023-10HS-20089(B7-H4)总交易金额15.70亿美元,首付款0.85亿美元,里程碑付款14.85亿美元百利天恒百利天恒2023-12Brist
28、ol-Myers SquibbBL-B01D1(EGFR/HER3)总交易金额84亿美元,首付款8亿美元,里程碑付款76亿美元和铂医药和铂医药2023-12SeagenHBM9033(MSLN)总交易金额11.03亿美元,首付款0.53亿美元,里程碑付款10.50亿美元恒瑞医药恒瑞医药2023-10Merck KGaAHRS-1167(小分子)(小分子);SHR-A1904(CLDN18.2)总交易金额16.70亿美元,首付款1.71亿美元,里程碑付款14.99亿美元宜联生物宜联生物2023-10BioNTechHER3 ADC(HER3)总交易金额10亿美元,首付款0.7亿美元礼新医药礼新医
29、药2023-05AstraZenecaLM-305(GPRC5D)总交易金额6亿美元,首付款0.55亿美元,里程碑付款5.45亿美元2022-05Turning Point TherapeuticsLM-302(CLDN18.2)总交易金额10亿美元,首付款0.25亿美元,里程碑付款1.95亿美元启德医药启德医药2023-04Pyramid BiosciencesGQ1010(TROP2)总交易金额10.2亿美元,首付款0.2亿美元,里程碑付款10亿美元映恩生物映恩生物2023-04BioNTechDB-1303(HER2);DB-1311(B7-H3)总交易金额16.7亿美元,首付款1.7亿
30、美元,里程碑付款15亿美元康诺亚康诺亚2023-02AstraZenecaCMG901(CLDN18.2)总交易金额11.88亿美元,首付款0.63亿美元,里程碑付款11.25亿美元石药集团石药集团2023-02Corbus PharmaceuticalsSYS6002(Nectin4)总交易金额6.93亿美元,首付款0.08亿美元,里程碑付款6.85亿美元2022-07Elevation OncologySYSA1801(CLDN18.2)总交易金额11.95亿美元,首付款0.27亿美元,里程碑付款11.68亿美元信诺维信诺维2023-01AmMax新一代新一代ADC总交易金额8.71亿美元
31、科伦博泰生物科伦博泰生物2022-12Merck&Co.六项临床前六项临床前ADC;SKB410(Nectin4)总交易金额94.75亿美元,首付款1.75亿美元,里程碑付款93亿美元2022-07Merck&Co.SKB315(CLDN18.2)总交易金额9.36亿美元,首付款0.35亿美元,里程碑付款9.01亿美元2022-05Merck&Co.SKB264(TROP2)总交易金额14.1亿美元,首付款0.47亿美元,里程碑付款13.63亿美元荣昌生物荣昌生物2021-08Seagen维迪西妥单抗(维迪西妥单抗(HER2)总交易金额26亿美元,首付款2亿美元,里程碑付款24亿美元资料来源:
32、公司公告,医药魔方,国联证券研究所国产国产ADC出海交易情况出海交易情况 国产国产ADC频繁频繁license out,2021-2023年年 ADC总交易金额达总交易金额达364亿美元,首付款达亿美元,首付款达20亿美元。亿美元。MNC在ADC领域频繁交易,加速补齐各适应症领域的管线缺口,未来FIC、BIC ADC药物仍有较大出海潜力。Big pharma加速布局,加速布局,ADC海外交易活跃海外交易活跃15转让方转让方受让方受让方时间时间项目(靶点)项目(靶点)权益权益金额金额第一三共第一三共默克2023年10月patritumab deruxtecan(HER3)ifinatamab d
33、eruxtecan(B7-H3)raludotatug deruxtecan(CD-H6)在全球(日本除外)共同开发和商业化权力最高总金额220亿美元;40亿美元预付款+未来24个月内15亿美元的持续付款,潜在里程碑165亿美元阿斯利康2020年7月DS-1062(TROP2)在全球共同开发和商业化权利最高总金额60亿美元;10亿美元分期付款+药物上市款项10亿美元+潜在里程碑40亿美元2019年3月DS-8201(HER2)在全球共同开发和商业化权利最高总金额69亿美元;13.5亿美元首付款+潜在里程碑55.5亿美元LegochemBiosciences安进2022年12月多达多达5个靶点研
34、发个靶点研发ADC药物药物研发、生产与商业化权益最高总金额12.5亿美元MersanaTherapeutics默克2022年12月基于基于STING激动剂的免疫刺激激动剂的免疫刺激ADC临床前工作、所有临床研究工作、潜在的商业化活动最高总金额8.3亿美元;0.3亿美元首付款+潜在里程碑8亿美元+销售分成GSK2022年8月XMT-2056(HER2)共同开发和商业化临床前在研疗法XMT-2056的独家选择权最高总金额14.6亿美元;1亿首付款+最高13.6亿美元里程碑杨森2022年2月针对针对3个靶点联合开发新型个靶点联合开发新型ADC临床开发和商业化最高总金额10.4亿美元;0.4亿美元首付
35、款+潜在里程碑10亿美元卫材卫材BMS2021年6月FRADC(FR)卫材和BMS将在亚太国家(包括日本、中国)、美国、加拿大、欧洲(包括欧盟和英国)和俄罗斯共同开发和商业化MORAb-202。BMS将全权负责在合作区域以外开发和商业化该药物最高实现总金额31亿美元;6.5亿美元首付款+潜在里程碑24.5亿美元Seagen默克2020年9月LIV-1 ADC(LIV-1)除美国、欧洲和加拿大以外其他地区商业化ladiratuzumab vedotin和妥卡替尼的权益最高总金额32亿美元;6亿美元的预付款+26亿美元的额外里程碑付款 海外频现海外频现ADC大额交易,大额交易,2019-2023年
36、,第一三共作为年,第一三共作为ADC领头羊,总交易金额高达领头羊,总交易金额高达349亿美元,首付款高达亿美元,首付款高达63.5亿美元。亿美元。海外海外ADC交易情况交易情况资料来源:公司公告,医药魔方,国联证券研究所ADC未来发展趋势聚焦于扩大适应症及前线用药,技术局限尚待解决未来发展趋势聚焦于扩大适应症及前线用药,技术局限尚待解决16 复杂的药代动力学特征:复杂的药代动力学特征:与常规小分子药物相比,结合ADC的抗体和裸抗体通常具有更长的半衰期。游离毒性有效载荷的代谢可能会受到药物相互作用和肝肾功能受损的影响。患者间的高变异性,建立PK和PD模型来描述ADC的临床特征并协助设计新的ADC
37、是一项挑战。不可避免的副作用:不可避免的副作用:ADC药物可能具有血液毒性、肝毒性和胃肠道反应,可能与细胞毒性有效载荷过早释放到血液循环有关。ADC的抗体部分诱导的免疫反应可能导致继发性损伤,导致肾毒性。肿瘤靶向和有效载荷释放:肿瘤靶向和有效载荷释放:与传统的细胞毒性药物相比,ADC的分子量大得多,药物穿透肿瘤的效率有限。一些ADC具有“旁观者效应”,可以影响周围的癌细胞而不表达靶抗原。耐药性耐药性:肿瘤可以通过多种方式逃避ADC的杀伤,进而产生耐药性。潜在机制已在临床前体外和动物研究中得到验证,但临床证据仍然有限。ADC技术的进步预期将使潜在的分靶点和适应症范围扩大,包括自身免疫性疾病等非肿
38、瘤疾病领域技术的进步预期将使潜在的分靶点和适应症范围扩大,包括自身免疫性疾病等非肿瘤疾病领域ADC预计能进入更早的治疗线,扩大到早期阶段癌症治疗,用于更多的患者群体预计能进入更早的治疗线,扩大到早期阶段癌症治疗,用于更多的患者群体ADC作用机制可与其他治疗方式起协同作用,加强对肿瘤细胞的杀伤力作用机制可与其他治疗方式起协同作用,加强对肿瘤细胞的杀伤力ADC研发工作需要极广的生物学、化学和生产方面的专有技术及能力,涉及领域跨越生物制剂、小分子以及生物加研发工作需要极广的生物学、化学和生产方面的专有技术及能力,涉及领域跨越生物制剂、小分子以及生物加工。对工。对ADC的开发和生产需要日益增加,预期将
39、惠及具备全面集成端到端能力的生物制药公司的开发和生产需要日益增加,预期将惠及具备全面集成端到端能力的生物制药公司扩大适应症扩大适应症向前线治疗向前线治疗推进推进联合其他联合其他治疗方式治疗方式药企端到端药企端到端研发能力研发能力ADC药物企业药物企业未来研发方向未来研发方向资料来源:国联证券研究所ADC行业重点公司关注拥有关注拥有Best-in-class(BIC)产品的药企)产品的药企18 中国药企在中国药企在ADC药物领域具备组合创新优势药物领域具备组合创新优势ADC药物兴起时间较晚,中国药企通过“药物兴起时间较晚,中国药企通过“Fast-follow”策略有望享受行业红利。策略有望享受行
40、业红利。经过十余年研发,中国药企从抗体、连接子、载荷的研发到偶联技术上都积累了深厚的基础和经验,同时工程师红利不断助力中国药企提前和加速Fast-follow的入局起点和开发速度,在部分已知靶点的ADC产品开发上与海外差距较小。ADC药物研发属于组合创新,组合创新能力是我国药企最擅长的领域之一。药物研发属于组合创新,组合创新能力是我国药企最擅长的领域之一。经过多年积累,中国药企在已成药靶点的组合、工艺改进等工程技术手段上具备优势,能够挖掘出新颖的ADC分子结构,在降低靶点成药风险的同时也保证较高的成功率,能够开发出具备“Me better”甚至“Best-in-Class”潜力的产品。行业环境
41、促使中国药企谋求出海之路。行业环境促使中国药企谋求出海之路。国内药企受国内市场定价、支付端买单能力与意愿影响,具有较强的出海意愿:对外授权可以在短期内实现资金回笼,尽快推进后续研发动作;通过海外药企尤其是跨国药企的背书,授权方可以快速获得资本市场认可并加速融资;欧美市场更加成熟,创新药定价更高、支付体系更完善,通过授权可以快速打开海外市场。ADC领域关注拥有领域关注拥有Best-in-class产品的药企产品的药企最具代表性的潜在“最具代表性的潜在“Best in Class”ADC产品当属科伦博泰授权给默沙东的产品当属科伦博泰授权给默沙东的TROP2 ADC SKB-264。在分子结构设计上
42、,基于“Fast-follow”策略的SKB-264充分借鉴了Trodelvy和DS-1062这两款产品的优缺点,通过对连接子和有效载荷的结构改造提高了ADC分子稳定性,增强靶向能力并降低其脱靶和在靶脱瘤毒性,有望开发出“Best-in-Class”TROP-2 ADC产品。中国中国ADC产品产品具备具备BIC潜力的公司包括迈威生物(潜力的公司包括迈威生物(Nectin-4 ADC 9MW2821,全球进度前二)、翰森制药(,全球进度前二)、翰森制药(B7-H3 ADC HS-20093,全球进度,全球进度前二)、乐普生物(前二)、乐普生物(EGFR ADC MRG003,全球进度前二)、基石
43、药业(,全球进度前二)、基石药业(ROR1 ADC CS5001,全球进度前三)等,全球进度前三)等,其中翰森制药HS-20093与2023年12月与GSK达成合作协议,预计剩余几家公司的核心ADC产品在2024年同样有机会实现授权出海。资料来源:公司公告,国联证券研究所产品产品靶点靶点分子类型分子类型适应症(治疗管线)适应症(治疗管线)临床前临床前/IND筹筹备备a期期b期期/期期注册关键注册关键期期/期期NDA申请申请商业权利商业权利/合作方合作方SKB264Trop2ADCTNBC(2L+)大中华区大中华区/MSD(大中华区除外)(大中华区除外)TNBC(1L)联合联合/不联合不联合A1
44、67HR+/HER2-BC(2L+)EGFR突变型突变型NSCLC(TKI无效)无效)EGFR野生型野生型(1L)及及EGFR突变型(突变型(TKI无效)无效)NSCLC与可瑞达与可瑞达及及或化疗联用或化疗联用EGFR突变型突变型NSCLC(1L)与奥希替尼联用与奥希替尼联用EGFR野生型野生型NSCLC(1L)联合联合A167(联合(联合不联合铂类化疗)不联合铂类化疗)GC(2L+)OC(铂耐药)铂耐药)实体瘤(实体瘤(SCLC、UC、HNSCC及及EC)NPC(PD-(L)1复发性或难治性)复发性或难治性)CC(2/3L)与可瑞达与可瑞达及及或化疗联用或化疗联用UC(1L)与可瑞达与可瑞达
45、及及或化疗联用或化疗联用OC(2L维持)维持)与可瑞达与可瑞达及及或化疗联用或化疗联用CRPC(2L+)与可瑞达与可瑞达及及或化疗联用或化疗联用A166HER2ADCHER2+BC(3L+)已提交已提交NDA(附条件批准)(附条件批准)全球全球HER2+BC(2L+)HER2+GC(2L+)HER2+CRC(3L+)SKB315CLDN18.2ADC实体瘤实体瘤MSD 全球全球SKB410-ADC实体瘤实体瘤MSD(全球(全球/中国、香中国、香港、澳门除外)港、澳门除外)多达多达6项临床项临床前资产前资产-ADC实体瘤实体瘤科伦博泰:科伦博泰:前沿创新性药企,多热点领域均有布局前沿创新性药企,
46、多热点领域均有布局19科伦博泰在研科伦博泰在研ADC核心管线核心管线数据来源:科伦博泰公告,医药魔方,国联证券研究所 科伦博泰成立于科伦博泰成立于2016年,是一家具备从靶点发现、毒理连接子筛选、分子设计到年,是一家具备从靶点发现、毒理连接子筛选、分子设计到GMP生产能力的全平台化企业。生产能力的全平台化企业。其中SKB264、A166作为其ADC领域的的核心产品,SKB264定位于晚期单药疗法及早期联合疗法的一部分,主要用于实体瘤领域;A166则定位于晚期单药疗法,主要针对HER2阳性的实体瘤领域。科伦博泰:管线出海频繁,科伦博泰:管线出海频繁,ADC产品具备产品具备BIC潜质潜质20时间时
47、间项目汇总项目汇总产品类别产品类别靶点靶点受让方受让方金额金额2022-12六项临床前六项临床前ADC;SKB410ADCNectin-4等等Merck&Co.总交易金额94.75亿美元,首付款1.75亿美元,里程碑付款93亿美元2022-07SKB315ADCCLDN18.2Merck&Co.总交易金额9.36亿美元,首付款0.35亿美元,里程碑付款9.01亿美元2022-05SKB264ADCTrop2Merck&Co.总交易金额14.1亿美元,首付款0.47亿美元,里程碑付款13.63亿美元2021-03KL590586小分子RETEllipses-2018-08泰特利单抗泰特利单抗抗体
48、PD-L1和铂医药总交易金额3.57亿美元科伦博泰产品管线科伦博泰产品管线license out交易情况交易情况数据来源:医药魔方,科伦博泰公告,国联证券研究所 2018-2022年,科伦博泰共年,科伦博泰共11项产品项产品license out,其中,其中9项均为项均为ADC产品,主要合作方为产品,主要合作方为Merck,ADC总交易金额达总交易金额达118.21亿美元,首付款亿美元,首付款达达2.57亿美元。亿美元。SKB264:具备BIC潜质,国内就治疗局部晚期或转移性TNBC获得CDE突破性疗法认定,23年12月新药申请获CDE受理;海外默沙东已陆续启动3项三期临床,分别为EGFR突变
49、NSCLC的期临床、子宫内膜癌/期临床、K药联合一线治疗NSCLC 期临床。SKB315:全球尚无CLDN18.2靶向疗法获批,该产品(期临床)在多个存在异质性CLDN18.2表达的临床前体内肿瘤模型中表现出良好的疗效及安全性。SKB410:该产品(期临床)在临床前研究中显示治疗窗口及安全性得到改善。SKB264:TNBC“Best-in-Class”,临床数据优越,临床数据优越数据来源:SABCS2022、SABCS2023,N Engl J Med.2021,医药魔方,国联证券研究所21 SKB264在三阴性乳腺癌领域临床数据优越,在三阴性乳腺癌领域临床数据优越,有望成为首款在中国取得批准
50、的国产有望成为首款在中国取得批准的国产Trop2 ADC。Trodelvy(Immunomedics)作为美国和中国唯一获批用于治疗晚期TNBC的Trop2 ADC,DS-1062(第一三共)和SKB264临床进度相当。SKB264多个评估指标数据良好,多个评估指标数据良好,ORR、mPFS、mOS临床数据优于临床数据优于Trop2同靶点品种。同靶点品种。SKB264 vs DS-1062 vs Trodelvy:ORR(42.4%vs 32.0%vs 35.0%),mPFS(5.7m vs 4.4m vs 5.6m),mOS(16.8m vs 13.5m vs 12.1m)。Trop2同靶点
51、同靶点主要产品针对三阴性乳腺癌的治疗效果主要产品针对三阴性乳腺癌的治疗效果药物名称药物名称DS-1062 SKB264Trodelvy研发公司研发公司第一三共科伦博泰科伦博泰Immunomedics(Gilead Sciences)临床试验临床试验NCT03401385NCT04152499NCT02574455适应症适应症mTNBCmTNBCmTNBC临床分期临床分期1期2期期3期治疗线数治疗线数平均接受过3线治疗平均接受过平均接受过3线治疗线治疗(89.8%),54%患者患者Trop2高表达高表达平均接受过包括紫杉醇在内的3线治疗患者分类患者分类HR-(TNBC)HR-(TNBC)HR-(
52、TNBC)平均随访时间平均随访时间-22.8 m17.7 m(5.8-28.1 m)患者人数患者人数4459235ORR32.0%42.4%35.0%DCR80.0%76.3%-mPFS4.4m(3.0-7.3)5.7m5.6m(4.3-6.3)mOS13.5m(10.1-16.3)16.8m12.1m(10.7-14.0)SKB264:HR+/HER2(low/-)乳腺癌领域挑战乳腺癌领域挑战 DS-8201王者地位王者地位资料来源:N Engl J Med 2022,ESMO 2023,ASCO 2022,医药魔方,公司公告,国联证券研究所22 SKB264同样发力于同样发力于HR+/HE
53、R2(low/-)乳腺癌领域,其在乳腺癌领域,其在TROP2 ADC领域同类最佳,领域同类最佳,PFS/DCR数据媲美数据媲美DS-8201。TROP2 ADC同靶点领域,同靶点领域,SKB264疗效最佳。疗效最佳。SKB264 vs DS-1062 vs Trodelvy:mPFS(11.1m vs 6.9m vs 5.5m),ORR(36.8%vs 36.4%vs 21.0%)。相较于地位领先的相较于地位领先的DS-8201而言,而言,SKB264在在PFS/DCR数据可以与之媲美。数据可以与之媲美。SKB264 vs DS-8201:mPFS(11.1m vs 10.1m),DCR(89
54、.5%vs 88.0%)。HR+/HER2 low/阴性不可切除阴性不可切除/转移性乳腺癌的转移性乳腺癌的ADC治疗效果治疗效果药物名称药物名称DS-8201(T-DXd)DS-1062(Dato-DXd)SKB-264Trodelvy治疗原理治疗原理HER2 ADCTROP-2 ADCTROP-2 ADCTROP-2 ADC研发公司研发公司第一三共第一三共科伦博泰科伦博泰Immunomedics(吉利德)临床试验临床试验NCT03734029TROPION-Breast01NCT04152499TROPiCS-02适应症适应症HER2 低表达转移性乳腺癌HR+/HER2-转移性乳腺癌HR+/
55、HER2(low/-)转移性乳腺癌转移性乳腺癌HR+/HER2-转移性乳腺癌临床分期临床分期3期3期1/2期期3期治疗线数治疗线数既往接受过1/2线化疗的 HER2 低表达转移性乳腺癌患者接受过1-2线化疗治疗79%患者接受过患者接受过2线化疗治疗线化疗治疗接受过2-4线化疗治疗患者分类患者分类HR+HR+HR+HR+试验方案试验方案5.4 mg/kg Q3W6mg/kg Q3W5 mg/kg Q2W10 mg/kg Q3W平均随访时间平均随访时间18.4m-8.2m患者人数患者人数33136538272ORR52.60%36.40%36.80%21.00%DCR88.00%-89.50%-m
56、PFS10.1m(9.5-11.5)6.9m(5.7-7.4)11.1m(5.4-13.1)5.5mmOS23.9m(20.8-24.8)Not reached-13.9mSKB264:NSCLC疗效显著,优于同靶点产品疗效显著,优于同靶点产品23科伦博泰科伦博泰SKB264(TROP2-ADC)第一三共第一三共Dato-Dxd(TROP2-ADC)适应症适应症EGFR野生型野生型NSCLCTKI耐药的耐药的EGFR突变型突变型NSCLCEGFR野生型NSCLCTKI耐药的EGFR突变型NSCLC(仅56.9%的患者具备EGFR突变)临床进展临床进展临床临床/期期临床期临床期IDNCT0415
57、2499TROPION-Lung01TROPION-Lung05患者描述患者描述平均接受过平均接受过2线治疗,包括线治疗,包括PD-1/PD-L150%至少经历过一次化疗失败至少经历过一次化疗失败既往接受过至少一线治疗71.5%的患者接受过3线治疗有效入组人数有效入组人数1920299137中位随访时间中位随访时间(m)11.5-15.2给药方案给药方案5mg/kg Q2W6mg/kg Q3W6mg/kg Q3WORR26%(5/19)60%(12/20)26.4%(21.5%-31.8%)35.8%DCR89%(17/19)100%(20/20)-78.8%mPFS(月)月)5.311.14
58、.4(4.2-5.6)mDOR 7.0 moOS80.40%66.70%-针对针对TKI耐药的耐药的EGFRmut NSCLC 后线治疗领域,后线治疗领域,Trop2 ADC SKB264临床数据具备优于同靶点产品临床数据具备优于同靶点产品Dato-Dxd的潜力。的潜力。Dato-Dxd未披露仅针对EGFR突变人群的疗效数据,因此采用整体人群(56.9%的患者具备EGFR突变)数据进行比较。SKB264 vs Dato-Dxd:ORR(60%vs 35.8%),DCR(100%vs 78.8%),此外,SKB264 mPFS达11.1m,Dato-Dxd mDoR仅7.0m。针对针对EGFR野
59、生型野生型NSCLC,SKB264主要终点主要终点mPFS优于优于Dato-Dxd,ORR数据相当。数据相当。SKB264 vs Dato-Dxd:mPFS(5.3 vs 4.4),ORR(26%vs 26.4%)。科伦博泰科伦博泰SKB264在在NSCLC领域同领域同Dato-Dxd临床进度和疗效的对比情况临床进度和疗效的对比情况资料来源:公司公告,ASCO 2023,ESMO 2023,Clinical trials,医药魔方,国联证券研究所迈威生物:迈威生物:ADC开发平台自有化,在研品种集中于实体瘤领域开发平台自有化,在研品种集中于实体瘤领域24迈威生物迈威生物ADC研发技术平台研发技
60、术平台药品名称药品名称靶点靶点适应症适应症最高研发阶段(全球)最高研发阶段(全球)最高研发阶段(中国)最高研发阶段(中国)9MW2821Nectin4尿路上皮癌期临床期临床宫颈癌I/II期临床-实体瘤I/II期临床I/II期临床9MW2921TROP2实体瘤I/II期临床I/II期临床7MW3711B7-H3实体瘤I/II期临床I/II期临床迈威生物迈威生物ADC研发管线研发管线 ADC药物开发平台根据第三代抗体偶联药物技术(桥连定点偶联技术和分散型定点偶联技术)构建。药物开发平台根据第三代抗体偶联药物技术(桥连定点偶联技术和分散型定点偶联技术)构建。相较于随机偶联,桥连定点偶联和分散型定点偶
61、联产物更加均一,具备更优的药代动力学和药理毒理特征。ADC药物开发平台主要优势:药物开发平台主要优势:1)可针对不同类型的高活小分子药物进行开发;2)适用于普通抗体IgG1,可直接使用天然抗体序列;3)ADC药物具有优秀的均一性,易于工艺简化与质量控制,能够显著扩大治疗窗口。IDDCTM平台已在多个在研品种中得到验证。平台已在多个在研品种中得到验证。其中,靶向Nectin-4的抗体偶联药物9MW2821是国内首个获批进入临床试验的Nectin-4的ADC药物;靶向 Trop-2 的抗体定点偶联药物 9MW2921 和靶向 B7-H3 的抗体偶联药物 7MW3711 均已进入临床试验阶段。资料来
62、源:公司官网,医药魔方,国联证券研究所9MW2821:国内首个:国内首个Nectin-4 ADC,单药疗效优越,单药疗效优越25尿路上皮癌领域尿路上皮癌领域ADC药物治疗数据对比药物治疗数据对比资料来源:公司公告,医药魔方,N Engl J Med.2023,ASCO2023,Clinical Trials,国联证券研究所公司公司迈威生物迈威生物Astellas Pharma/Seagen吉利德吉利德药物名称药物名称9MW2821Padcev(Enfortumab vedotin)Padcev(enfortumab vedotin)Padcev+KeytrudaTrodelvy(Sacituz
63、umab govitecan)靶点靶点/类型类型Nectin-4 ADCNectin-4 ADCNectin-4 ADCNectin-4 ADC+PD-1TROP2 ADC临床试验临床试验EV-301EV-201 Cohort 2EV-103TROPHY-U-01 Cohort 1临床阶段临床阶段I/II期期III期II期Ib/II期II期入组人数入组人数37(1.25 mg/kg)3018945113患者类型患者类型既往接受过免疫检查点抑制剂既往接受过免疫检查点抑制剂和铂类基础治疗失败的局部晚和铂类基础治疗失败的局部晚期不可切除或转移尿路上皮癌期不可切除或转移尿路上皮癌患者(三线)患者(三线
64、)既往接受过免疫检查点抑制剂和铂类基础治疗失败的局部晚期或转移尿路上皮癌(三线)既往接受过PD-1或PD-L1治疗失败的局部晚期或转移尿路上皮癌患者(二线)铂不耐受的局部晚期或转移尿路上皮癌(一线)既往接受过免疫检查点抑制剂和铂类基础治疗失败的局部晚期不可切除或转移尿路上皮癌(三线)随访时间(月)随访时间(月)11.113.49.1mPFS(月)月)5.555.85.4mOS(月)月)12.8814.726.110.9mDoR(月)月)7.3910.925.67.2ORR62.2%41%52%73%27%DCR91.90%72%61%AE(G3)90.5%/59.5%51%55%64%9MW2
65、821作为国内首个作为国内首个Nectin-4 ADC,在尿路上皮癌领域单药疗效,在尿路上皮癌领域单药疗效ORR、DCR显著优于显著优于Padcev和和Trodelvy,未来有望通过和,未来有望通过和PD-1/PD-L1联用于一线治疗。联用于一线治疗。翰森制药:翰森制药:B7-H3 ADC布局泛瘤种领域,临床进度靠前布局泛瘤种领域,临床进度靠前26药品名称药品名称研发机构研发机构疾病疾病全球阶段全球阶段中国阶段中国阶段vobramitamabduocarmazineMacroGenics去势抵抗前列腺癌;非小细胞肺癌;头颈部鳞状细胞癌;黑色素瘤;三阴性乳腺癌;卵巢癌;肾细胞癌;胰腺导管癌;肝细
66、胞癌II/III期临床临床前HS-20093豪森药业豪森药业软组织肉瘤软组织肉瘤;骨肉瘤骨肉瘤;头颈部鳞状细胞癌头颈部鳞状细胞癌;去势抵抗前列腺癌去势抵抗前列腺癌;小细胞肺癌小细胞肺癌;食管癌食管癌;实体瘤实体瘤;食管鳞状细胞癌食管鳞状细胞癌;非小细胞肺癌非小细胞肺癌II期临床期临床II期临床期临床YL201宜联生物去势抵抗前列腺癌;鼻咽癌;食管鳞状细胞癌;小细胞肺癌;非小细胞肺癌;实体瘤II期临床II期临床DS-7300Merck&Co.;DaiichiSankyo小细胞肺癌;鳞状非小细胞肺癌;去势抵抗前列腺癌;食管鳞状细胞癌II期临床II期临床7MW3711迈威生物实体瘤I/II期临床I/
67、II期临床DB-1311BioNTech;映恩生物实体瘤I/II期临床I/II期临床MHB088C明慧医药实体瘤I/II期临床I/II期临床IBI129信达生物实体瘤I/II期临床临床前BAT8009百奥泰实体瘤I期临床I期临床mirzotamabclezutoclaxAbbVie血癌;实体瘤I期临床临床前B7H3-ADC百济神州非小细胞肺癌;头颈癌;胃癌临床前临床前疾病疾病全球阶段全球阶段中国阶段中国阶段软组织肉瘤软组织肉瘤II期临床II期临床骨肉瘤骨肉瘤II期临床II期临床头颈部鳞状细胞癌头颈部鳞状细胞癌II期临床II期临床去势抵抗前列腺癌去势抵抗前列腺癌II期临床II期临床小细胞肺癌小细
68、胞肺癌II期临床II期临床食管癌食管癌II期临床II期临床实体瘤实体瘤II期临床I期临床食管鳞状细胞癌食管鳞状细胞癌II期临床-非小细胞肺癌非小细胞肺癌I期临床-资料来源:百济神州研发日,医药魔方,国联证券研究所 B7-H3在肿瘤组织中过表达,正常组织中表达有限,作为癌症免疫治疗的潜力靶点。在肿瘤组织中过表达,正常组织中表达有限,作为癌症免疫治疗的潜力靶点。B7-H3在T细胞活化过程中在免疫系统中发挥双重作用,作为T细胞共刺激/共抑制免疫调节蛋白,促进肿瘤迁移、侵袭、转移、耐药和代谢等促肿瘤功能。靶向靶向B7-H3 ADC布局泛瘤种领域,当前去势抵抗前列腺癌、小细胞肺癌等瘤种临床进度靠前,未来
69、该靶点在多个实体瘤领域具备潜在的布局泛瘤种领域,当前去势抵抗前列腺癌、小细胞肺癌等瘤种临床进度靠前,未来该靶点在多个实体瘤领域具备潜在的用药价值。用药价值。部分部分B7-H3 ADC产品临床布局情况产品临床布局情况翰森制药翰森制药HS-20093临床进度临床进度B7-H3高高表达表达子宫内膜子宫内膜癌癌肺鳞状细肺鳞状细胞癌胞癌食管鳞状食管鳞状细胞癌细胞癌肝细胞癌肝细胞癌肺腺癌肺腺癌卵巢癌卵巢癌结直肠癌结直肠癌B7-H3 中中位位/高值高值(H-得分得分101-300)89%84%80%43%39%25%23%B7-H3在不同癌种的表达情况在不同癌种的表达情况B7-H3 ADC:小细胞肺癌领域疗
70、效优越,:小细胞肺癌领域疗效优越,HS20093 ORR优于同靶点优于同靶点ADC27药物名称药物名称DS-7300(I-DXd)HS-20093AMG-119研发公司第一三共翰森制药Amgen作用机制B7-H3 ADCDLL3 CART适应症重度经治SCLC重度经治SCLCNSCLC(29)/SCLC(11)/sarcoma(9)/其他(4)复发/难治性小细胞肺癌临床分期1/2期1期1期1期治疗线数平均接受过2线治疗(1-7)47.2%(25/53)平均接受过3.2线治疗(1-12)至少接受过1铂类化疗方案平均随访时间11.7(4.6-12.9)8.2患者人数219405ORR52.4%(2
71、9.8-74.3)77.8%(7/9)35%25%CR4.8%PR47.6%77.8%35%25%DCR85%DOR5.9(2.8-7.5)-mPFS5.6(3.9-8.1)3.7(1.1-6.7)mOS12.2(6.4-NA)7.4(4.6-18.9)AE发生率100.0%100.0%100.0%三级以上AE36.4%资料来源:WCLC 2023,ASCO 2023,BMJ,国联证券研究所 针对小细胞肺癌领域,针对小细胞肺癌领域,HS-20093 vs DS-7300 vs AMG-119:ORR(52.4%vs 77.8%vs 25%)。)。目前尚无针对任何实体瘤中 B7-H3 的临床可用
72、疗法/药物,DS-7300和HS-20093初步临床结果获益良好,有望成为治疗小细胞肺癌的潜力疗法。小细胞肺癌领域不同产品临床数据对比小细胞肺癌领域不同产品临床数据对比翰森制药翰森制药B7-H4 ADC临床进度领先,同临床进度领先,同GSK达成许可协议达成许可协议28药品名称药品名称研发机构研发机构疾病疾病全球阶段全球阶段中国阶段中国阶段HS-20089GSK;豪森药业豪森药业子宫内膜癌;卵巢癌;腹膜癌;输卵管癌;实体瘤II期临床II期临床AZD8205AstraZeneca胆道癌;子宫内膜癌;卵巢癌;乳腺癌;输卵管癌;腹膜癌;三阴性乳腺癌;胆管癌;实体瘤I/II期临床I/II期临床SGN-B
73、7H4V Seagen(Pfizer)卵巢癌;HER2阳性乳腺癌;输卵管癌;子宫内膜癌;HR阳性乳腺癌;三阴性乳腺癌;非小细胞肺癌;腹膜癌;胆囊癌;胆管癌I期临床临床前XMT-1660MersanaTherapeutics三阴性乳腺癌;腹膜癌;子宫内膜癌;卵巢癌;输卵管癌I期临床临床前B7H4-ADC映恩生物映恩生物;百济百济神州神州乳腺癌临床前临床前BA3151BioAtla肿瘤临床前临床前LNCB74NextCure;LCB肿瘤临床前临床前疾病疾病全球阶段全球阶段中国阶段中国阶段子宫内膜癌子宫内膜癌II期临床II期临床卵巢癌卵巢癌II期临床II期临床腹膜癌腹膜癌II期临床II期临床输卵管癌
74、输卵管癌II期临床II期临床实体瘤实体瘤I期临床I期临床部分部分B7-H4 ADC产品临床布局情况产品临床布局情况翰森制药翰森制药HS-20089临床进度临床进度 B7-H4在正常组织中表达有限,在各种癌症中高度表达,在正常组织中表达有限,在各种癌症中高度表达,HS-20089在晚期实体瘤中具有良好的耐受性和抗肿瘤活性。在晚期实体瘤中具有良好的耐受性和抗肿瘤活性。HS-20089期临床数据(44例患者)良好:PR 24.2%,DCR 63.6%,未出现间质性肺炎的不良反应。翰森制药翰森制药B7-H4 ADC产品临床进度靠前,同产品临床进度靠前,同GSK签订许可协议,将美国、欧洲、日本等地区的商
75、业化权益授权给签订许可协议,将美国、欧洲、日本等地区的商业化权益授权给GSK。总交易金额达。总交易金额达15.7亿美元,首付款亿美元,首付款0.85亿美元,里程碑付款亿美元,里程碑付款14.85亿美元。亿美元。资料来源:医药魔方,ESMO 2023,国联证券研究所基石药业基石药业ROR1ROR1 ADCADC临床进展靠前,近期将更新安全性和有效性数据临床进展靠前,近期将更新安全性和有效性数据29药品名称药品名称研发机构研发机构疾病疾病全球阶段全球阶段中国阶段中国阶段zilovertamab vedotinVelosBio(Merck&Co.);University of California,
76、San Diego;OncternalTherapeutics套细胞淋巴瘤;弥漫性大B细胞淋巴瘤;Richter综合征;慢性淋巴细胞白血病;滤泡性淋巴瘤;B细胞淋巴瘤;卵巢癌;乳腺癌;非小细胞肺癌;胃癌;胰腺癌;尿路上皮癌;血癌III期临床II/III期临床NBE-002NBE-Therapeutics(Boehringer Ingelheim)三阴性乳腺癌I/II期临床临床前ABL202基石药业基石药业;ABL Bio;LCB实体瘤实体瘤;淋巴瘤淋巴瘤I期临床期临床I期临床期临床STRO-003Sutro Biopharma癌症临床前临床前WO2022253035科伦博泰生物癌症临床前临床前
77、anti-ROR ADCExelixis未知/待定临床前临床前bispecific anti-ROR1 ADC博锐生物血癌;实体瘤临床前临床前targeting ROR1 ADC糖岭生物未知/待定临床前临床前ROR1 ADC产品临床布局情况产品临床布局情况 ROR1 是一种在是一种在 DLBCL 中表达的癌胎跨膜蛋白,在相关疾病领域具有良好的治疗潜能。其中中表达的癌胎跨膜蛋白,在相关疾病领域具有良好的治疗潜能。其中zilovertamab vedotin已公布临床已公布临床期数据,期数据,主要针对接受过主要针对接受过2线治疗,并且在线治疗,并且在ASCT和和CAR T细胞治疗后出现疾病进展的患
78、者,入组达细胞治疗后出现疾病进展的患者,入组达98人,抗肿瘤活性良好,安全性可控。人,抗肿瘤活性良好,安全性可控。ORR 29%,DCR 42%,mDOR 3.0m,mPFS 2.5m,mOS 10.6m。资料来源:医药魔方,ASH 2023,国联证券研究所关注拥有关注拥有First-in-class(FIC)产品的药企)产品的药企30 CLDN18.2 ADC全球开发进度领先全球开发进度领先归因于胃癌在亚洲的高发病率,国内早于欧美启动对归因于胃癌在亚洲的高发病率,国内早于欧美启动对CLDN18.2这类靶点的这类靶点的ADC药物研究与开发,在产品开发进度上全球领先。药物研究与开发,在产品开发进
79、度上全球领先。目前国内已有5款CLDN18.2 ADC产品实现授权出海,包括康诺亚/乐普生物授权给阿斯利康的first-in-class产品CMG901。借助合作方阿斯利康的经验和资源优势,康诺亚/乐普生物有望快速推进产品临床进度,并在未来开发出全球首个上市的CLDN18.2 ADC产品。石药集团的SYSA1801开发进度仅次于CMG901,同时表现出了较好的安全性,未来也有望成为“Best-in-Class”产品。EFGR/HER3 双靶双靶ADC领域全球首创领域全球首创百利天恒的百利天恒的BL-B01D1作为全球首款作为全球首款 EGFR/HER3 双抗双抗ADC产品,近期也与产品,近期也
80、与BMS达成了重磅合作。达成了重磅合作。BMS将向百利天恒美国子公司SystImmune支付8亿美元的首付款,和最高可达5亿美元的近期或有付款;达成开发、注册和销售里程碑后,SystImmune将获得最高可达71亿美元的额外付款;潜在总交易额最高可达84亿美元。这个交易不仅打破了国产ADC对外授权金额的记录,也创造了国产创新药出海历史上最高的首付款和交易总额的记录。资料来源:公司公告,国联证券研究所康诺亚:聚焦自免肿瘤双赛道,有望成为成长为平台型康诺亚:聚焦自免肿瘤双赛道,有望成为成长为平台型pharma资料来源:医药魔方,公司公告,国联证券研究所31 公司成立于 2016 年,是一家专注于自
81、主发现及开发自体免疫及肿瘤治疗创新生物疗法的生物科技公司,深度布局生物制药全产业链,拥有高效集成的内 部研发实力,自主创新能力覆盖分子发现、工艺开发、转化医学、临床开发到商业 化生产药品开发全周期,加速推动抗体药物研发的源头创新。全球首创全球首创ADC新药新药CMG901(Claudin 18.2 ADC)于)于2023年年2月月23日以超日以超11亿美金总价成功授权给阿斯利康。亿美金总价成功授权给阿斯利康。CMG901作为全球首个作为全球首个获得临床试验批准的药物,具备先发优势,目前正在全球开展临床试验研究,多项适应症处于临床获得临床试验批准的药物,具备先发优势,目前正在全球开展临床试验研究
82、,多项适应症处于临床I期。期。CLDN18.2 靶向靶向ADC竞争格局竞争格局药品名称药品名称研发机构研发机构疾病疾病全球阶段全球阶段中国阶段中国阶段IBI343信达生物;Synaffix(Lonza)胃食管交界处癌;实体瘤;胃癌II期临床II期临床LM-302Turning Point;礼新医药胃食管交界处癌;胆道癌;胰腺癌;胃癌;消化道癌症;实体瘤II期临床II期临床RC118荣昌生物胃食管交界处癌;卵巢癌;食管癌;胰腺癌;胃癌;胆管癌;实体瘤I/II期临床I/II期临床SHR-A1904恒瑞医药实体瘤;胰腺癌I/II期临床I期临床SO-N102Sotio胃癌;胰腺癌;胃食管交界处癌I/I
83、I期临床临床前XNW27011信诺维实体瘤I/II期临床I期临床ATG-022;德琪医药实体瘤I期临床I期临床CMG901康诺亚康诺亚;AstraZeneca;美雅珂美雅珂(乐普生物乐普生物)实体瘤实体瘤;胰腺癌胰腺癌;胃癌胃癌;胃食管交界处癌胃食管交界处癌I期临床期临床I期临床期临床CMG901:全球首个进入临床的靶向:全球首个进入临床的靶向 Claudin 18.2 ADC 资料来源:康诺亚2022年推介材料,康诺亚公司招股书,国联证券研究所32 CMG901 由一个以由一个以 Claudin 18.2 为靶点的人源化单克隆抗体为靶点的人源化单克隆抗体(CM311)、一个可裂解连接子和一种
84、有效的细胞毒性载荷(、一个可裂解连接子和一种有效的细胞毒性载荷(MMAE)组成。)组成。通过将抗原特异性抗体与细胞毒性有效载荷连接,抗体偶联药物可以特异性地向肿瘤细胞提供高效的化学疗法。CMG901 是世界上第一个进入临床开发阶段的也是最领先的 Claudin 18.2 抗体偶联药物。靶点介绍:靶点介绍:CLDN18.2蛋白属于CLDNs家族成员,是CLDNs18的亚型之一,它是一种CD20样分化的蛋白,尽管在正常组织中表达高度受限,在多种原发性恶性肿瘤发生发展过程中往往出现异常高表达。最初被发现能持续、稳定地高表达于多种胃癌组织,但随后研究表明,其也能在乳腺癌、结肠癌、肝癌、头颈癌、支气管癌
85、以及非小细胞肺癌等多种原发恶性肿瘤中异常激活和过度表达,尤其好发于消化系统恶性肿瘤,包括胃癌(70%),胰腺癌(50),食管癌(30)等。CMG901结构示意图结构示意图CMG901作用机制作用机制全球进度前二全球进度前二Claudin-18.2 ADC 药物临床数据对比(药物临床数据对比(2023 ASCO更新)更新)资料来源:ASCO 2022,ASCO 2023,康诺亚推介材料,国联证券研究所33 CMG901安全性和耐受性良好安全性和耐受性良好,仅2.2 mg/kg组1例患者发生剂量限制性毒性,剂量递增成功至剂量递增成功至3.4 mg/kg,且尚未达到最大耐受剂量(MTD);未发生导致
86、给药剂量降低、治疗终止和死亡的药物相关未发生导致给药剂量降低、治疗终止和死亡的药物相关AE,绝大多数不良事件(AEs)为1级或2级;3/27例例(11.1%)患者发生患者发生3级药物相关不良级药物相关不良事件事件,没有发生,没有发生4级及以上药物相关不良事件。级及以上药物相关不良事件。在入组患者基线类似(平均为3线)的前提下,康诺亚CMG901的Ia期数据在8例G/GEJ受试者上展现了较优的ORR(75%)和DCR(100%),mPFS和mOS数据尚未成熟。药物名称药物名称SYSA1801CMG901CT041作用靶点Claudin-18.2 ADCClaudin-18.2 ADCClaudi
87、n-18.2 CAR-T研发公司石药集团康诺亚康诺亚科济药业适应症胃癌胃癌胃癌/胃食管结合部腺癌胃食管结合部腺癌胃癌/胃食管交界处癌/胰腺癌临床进展临床I期临床临床I期期临床I/II期IDNCT05009966(part 1)NCT04805307NCT04581473有效入组人数173114患者基线33%患者3线平均平均3线(线(1-5线)线)85.7%既往接受过二线,14.3%至少接受过3线试验方案0.5、1、2、2.5、3mg/kg,Q3W2.2 mg/kg,Q3W(3+3)2.5-3.75108细胞(3+3)ORR47.1%41.9%57.1%DCR64.7%71.0%-三级以上AE发
88、生率24.20%54%(8%患者脱落)患者脱落)7.1%(3级CRS)0%(3级ICANS)DLT2例CLDN 18.2 ADC临床数据临床数据百利天恒:多抗创新型药企,具备百利天恒:多抗创新型药企,具备FIC重磅重磅ADC药物药物资料来源:百利天恒招股说明书,国联证券研究所34 百利天恒是一家集药品研发、生产与营销一体化的现代生物医药企业,拥有化学制剂与中成药制剂业务板块和创新生物药板块,具备小百利天恒是一家集药品研发、生产与营销一体化的现代生物医药企业,拥有化学制剂与中成药制剂业务板块和创新生物药板块,具备小分子化学药、大分子生物药及抗体偶联药物(分子化学药、大分子生物药及抗体偶联药物(A
89、DC药物)的全系列药物研究开发生产能力。其中药物)的全系列药物研究开发生产能力。其中ADC药物的研发和生产由多特生物进行。药物的研发和生产由多特生物进行。公司公司ADC技术平台技术平台技术名称技术名称技术说明技术说明技术优势技术优势payload-接头技术接头技术接头用于将Payload连接在抗体上,保证 ADC 药物在体内的稳定。常见类型为 Mc 接头公司的 Ac 接头技术平台,较之于Mc 接头:可有效避免药物分子的脱落,在血浆中具有高稳定性,可保证毒素在体内循环中的稳定;采用该接头与抗体偶联形成的 ADC 药物亲水性更好,更少聚集;在体内具有更高的抗肿瘤活性payload-小分子毒素技小分
90、子毒素技术术小分子毒素用于杀灭肿瘤细胞。公司开发了具有不同机制类型、不同活性的小分子毒素库具有不同的作用机制,具有毒素和抗体协同抑制肿瘤效应;具有不同的结构类型特征;开发有与之配套的多手性合成、放大制备等工艺payload-释放技术释放技术释放技术使 ADC 在体内循环过程中,不释放毒素保持稳定,而在到达肿瘤部位后,高效的释放出毒素杀伤肿瘤细胞具有不同释放机制的释放单元,如酶切型、pH 敏感型、羟基快速释放型等;可搭配不同类型的毒素,实现最佳匹配;具有旁观者效应及免疫原性细胞死亡(ICD)效应;偶联位点技术偶联位点技术公司通过生物信息学手段进行分子建模、分析,并利用抗体工程技术对抗体分子进行定
91、点改造,获得一系列具有自主知识产权的定点偶联位点,可以将 Payload 定点偶联在抗体的特定位点上抗体稳定性好,聚集体含量较低且表达量较高,易于生产;偶联位点的溶剂可及性好,偶联效率高、可以得到的 DAR 值高的 ADC 分子(可实现DAR=2/8/10,或双毒 DAR=2+8),且高 DAR 值下无 CMC 问题;偶联后的得到的 ADC 分子聚集体含量低、分子稳定性高、血浆稳定性好、偶联后抗体的亲和力不受影响定点偶联技术定点偶联技术指将 Payload 定点连接于抗体上的技术。通过蛋白工程手段,获得可以定点偶联的抗体分子,然后将抗体特定偶联位点阻遏物去除、抗体再氧化、偶联反应等步骤、将Pa
92、yload 偶联在抗体的特定位置上,再将游离 Payload 去除获得高纯度的 ADC 分子,公司利用DOE 方法,通过一系列的小试工艺实验,开发出适合不同抗体/位点/Payload 组合的定点偶联工艺能实现 Payload 的定点偶联,提高ADC 药物的质量均一性和稳定性;改善药物分子的药代动力学性质;降低 ADC 分子毒性,提高临床用药安全性;公司的 ADC 分子具有富集肿瘤效应;ADC 药物评价及筛药物评价及筛选技术选技术由 ADC 药物分子性能表征分析、ADC 分子作用机制研究、体外药效评价、体内药效评价等几部分组成。用于系统的进行 ADC 药物体内外药理学和药效学评价与筛选全面覆盖抗
93、体、毒素、Payload 等不同结构和类型分子的活性筛选;全链条评价体系,可以独立完成ADC 药物从苗头化合物至完整 ADC药物全程研发的评价与筛选BL-B01D1:全球首创:全球首创EGFRHER3 ADC资料来源:百利天恒招股说明书,国联证券研究所35 BL-B01D1 是公司自主研发的全球是公司自主研发的全球First-in-class的的EGFR和和HER3的双抗的双抗ADC药物,药物,可实现针对可实现针对 EGFR 依赖肿瘤的靶向杀伤并防止依赖肿瘤的靶向杀伤并防止 HER3 引起的耐药。引起的耐药。作用机制:作用机制:BL-B01D1 是具有抗肿瘤活性的重组人源化双特异性抗体药物偶联
94、药物,一方面可同时结合肿瘤细胞上的 EGFR 和 HER3,实现对两个肿瘤相关靶点的同时阻断,以此获得靶向性和增强的抗肿瘤活性;另一方面,BL-B01D1 分子经 EGFR、HER3 的结合、内吞作用后进入细胞内部,由水解酶酶切释放小分子毒素 ED04(拓扑异构酶抑制剂),阻止肿瘤细胞的 DNA 复制和 RNA 合成,并破坏 DNA 结构,从而进一步杀伤肿瘤细胞。药物特点及优势:药物特点及优势:a)大分子:大分子:可同时靶向并阻断EGFR和HER3通路,抗体部分是SI-B001,是基于公司SEBA技术平台自主研发的重组人源双特异性抗体;b)小分子:小分子:毒素具有更强的肿瘤杀伤活性,BL-B0
95、1D1 的小分子毒素部分为 ED04,是公司基于小分子毒素技术平台合成的、具有自主知识产权的喜树碱类似物,可 通过破坏 DNA 结构,实现对肿瘤细胞的直接杀伤;c)Payload:自主研发的Ac的接头具有更优的稳定性,Ac接头相较于市面上常见的Mc接头具有更好的稳定性,能有效避免药物分子的脱落,保证毒素在体内循环中的稳定性。ADC药物分子设计药物分子设计BL-B01D1在在NSCLC中的疗效同单靶点中的疗效同单靶点HER3 ADC对比更为显著对比更为显著36BL-B01D1(EGFR x HER3 ADC)U3-1402(HER3 ADC)研发公司研发公司百利天恒第一三共适应症适应症EGFR突
96、变型NSCLCEGFR野生型NSCLCSCLCNPCHNSCCEGFR激活突变NSCLC亚组临床进展临床进展临床I期临床I期临床I期临床I期临床I期全球多中心临床1期IDNCT05194982NCT04619004患者基线患者基线3(1-7)2(1-8)2(1-2)3(1-9)3(1-7)3(1-11)患者描述患者描述所有人之前都有EGFR TKI,89%(34/38)患者之前有第三代EGFR TKI,74%(28/38)患者之前接受一线铂类为基础化疗(PBC)所有患者之前都有PBC,90%(45/50)患者之前有PD-1/L1和PBC既往接受过三代EGFR-TKI有效入组人数有效入组人数38
97、5072413225209治疗方案治疗方案5.6mg/kg Q3W5.6mg/kg Q3WPR242208129.3%(40/102)28.7%(31/78)PD431/319.1%(13/102)19.6%(11/78)ORR63.2%44.0%14.3%45.8%7.7%29.8%29.2%DCR89.5%94.0%85.7%100%76.9%73.8%(80/102)72.7%(59/78)mPFS5.5m(5.1-5.9)5.5m(5.1-6.4)mOS11.9m(11.2-13.1)11.9m(10.9-13.1)资料来源:ASCO 2023,ESMO 2023,国联证券研究所BL-
98、B01D1在在NSCLC领域同领域同U3-1402临床数据对比临床数据对比其他拥有差异化竞争优势产品的药企其他拥有差异化竞争优势产品的药企37 满足海外药企差异化管线需求满足海外药企差异化管线需求针对较为成熟的靶点,当目标适应症具备足够市场潜力时,开发进度靠前的创新药可作为拼图填补海外药企在特定疾病领域的产品空缺,针对较为成熟的靶点,当目标适应症具备足够市场潜力时,开发进度靠前的创新药可作为拼图填补海外药企在特定疾病领域的产品空缺,往往也容易获得海外药企的认可和买单。往往也容易获得海外药企的认可和买单。考虑到HER2、TROP-2和B7H3等靶点蛋白在实体瘤中存在特异性高表达,并与多种恶性肿瘤
99、的进展、转移和不良预后相关,我们认为以HER2(携载DXd类毒素)、TROP-2和B7H3为靶点的ADC药物未来有望突破泛瘤种,会是海外药企在丰富和补全现有抗肿瘤药物管线的重要拼图。拥有此类拥有此类ADC产品、在产品、在2024年有望实现授权出海的药企主要有恒瑞医药(年有望实现授权出海的药企主要有恒瑞医药(SHR-A1811:携载:携载DXd类类TOP-1抑制剂毒素的抑制剂毒素的HER2 ADC,潜,潜在“在“Me-better”产品;产品;SHR-A2009:HER3 ADC;SHR-A1921:TROP-2 ADC)等。)等。资料来源:公司公告,国联证券研究所恒瑞医药:老牌药企厚积薄发,先
100、行布局恒瑞医药:老牌药企厚积薄发,先行布局ADC赛道赛道资料来源:公司公告,国联证券研究所38 恒瑞医药作为国内的老牌药企,具有行业领先的制药全面集成平台,已前瞻性地广泛布局多个治疗领域,并向纵深发展。公司在肿瘤领域有丰富的研发管线,覆盖激酶抑制剂、抗体偶联药物(ADC)、肿瘤免疫、激素受体调控、DNA修复及表观遗传、支持治疗等广泛研究领域。公司建立了国家级企业技术中心和博士后科研工作站、国家分子靶向药物工程研究中心、“国家重大新药创制”专项孵化基地,并通过持续的创新研发投入开发了多个创新的世界一流的技术平台。在在ADC药物领域,公司药物领域,公司已有已有8个新型、具有差异化的个新型、具有差异
101、化的ADC分子成功获批临床分子成功获批临床,抗,抗HER2 ADC产品产品SHR-A1811快速进入临床快速进入临床III期研究阶段。期研究阶段。公司公司ADC技术平台技术平台基于替康类毒素,基于替康类毒素,ADC 平台已经有多个分子进入临床前和临床开发平台已经有多个分子进入临床前和临床开发正在进一步开发具有自主知识产权的新一代定点偶联技术,以提高正在进一步开发具有自主知识产权的新一代定点偶联技术,以提高 ADC 的均一性的均一性正在开发具有不同作用机制的新型细胞毒载荷(正在开发具有不同作用机制的新型细胞毒载荷(Payloads),可针对不同类型的肿瘤,应用相应敏感的小分子毒,),可针对不同类
102、型的肿瘤,应用相应敏感的小分子毒,并有望克服出现的并有望克服出现的 ADC 的耐药性;同时通过探索非细胞毒类载荷(的耐药性;同时通过探索非细胞毒类载荷(Payloads)靶向肿瘤组织以及非肿瘤治疗分子)靶向肿瘤组织以及非肿瘤治疗分子与药物类型(与药物类型(Modalities),拓展新的治疗领域和适应症,实现更多样的),拓展新的治疗领域和适应症,实现更多样的 ADC 产品布局产品布局123恒瑞医药:老牌药企厚积薄发,先行布局恒瑞医药:老牌药企厚积薄发,先行布局ADC赛道赛道资料来源:医药魔方数据库,国联证券研究所39公司公司ADC在研管线在研管线药品名药品名靶点靶点疾病疾病全球阶段全球阶段中国
103、阶段中国阶段trastuzumab rezetecan;SHR-A1811HER2HER2阳性乳腺癌;HER2低表达乳腺癌;胃癌;胃食管交界处癌;实体瘤;HR阳性乳腺癌;三阴性乳腺癌;癌症脑转移;妇科肿瘤;癌症;乳腺癌;涎腺癌;非小细胞肺癌;HER2激活突变实体瘤;结直肠癌;胃癌或胃食管交界处癌III期临床III期临床SHR-A1921;SHR-1921TROP2涎腺癌;实体瘤;癌症II期临床II期临床SHR-A1904CLDN18.2实体瘤;胰腺癌I/II期临床I期临床SHR-A1912CD79bB细胞淋巴瘤I/II期临床I/II期临床SHR-A2009HER3实体瘤;乳腺癌;非小细胞肺癌I
104、/II期临床I/II期临床SHR-A1201HER2乳腺癌;HER2阳性乳腺癌I期临床I期临床SHR-A1403;HTI-1403;HTI-1066c-Met实体瘤I期临床I期临床SHR-A2102nectin-4实体瘤I期临床I期临床SHR-A1307EGFR实体瘤临床前临床前WO2021121204CEA癌症临床前临床前WO2021147993TROP2实体瘤临床前临床前WO2021190583PSMA前列腺癌临床前临床前WO2021190586B7-H3肿瘤临床前临床前WO2022166779TNF-自身免疫性疾病临床前临床前SHR-A1811:靶向:靶向HER2 ADC疗效显著疗效显著
105、40DS-8201SHR-A1811研发公司第一三共第一三共恒瑞医药恒瑞医药适应症HER2+乳腺癌HER2 low乳腺癌HER2+乳腺癌HER2 low乳腺癌已公布临床数据NCT03529110(DESTINY-Breast03)NCT03734029(DESTINY-Breast 04)NCT04446260临床分期临床III期临床III期临床I期临床III期治疗线数二线二线及以上患者基线中位治疗线数为2(1-3)HER2 IHC 3+90%,2+10%接受过其他抗HER2治疗的患者比例100%,接受过其他HER2 ADC 治疗的患者比例3次试验方案5.4mg/kg(Q3W)1.08.0mg
106、/kg(Q3W)1.08.0mg/kg(Q3W)患者人数261ORR79.00%52.30%81.80%82.40%58.70%51.60%DCR96.60%87.10%mPFS28.8m9.9mAE发生率99.00%99.50%97.20%97.20%三级以上AE56.00%52.60%52.40%52.40%主要AE发生率间质性肺病(ILD):15%(三级1%,没有四级、五级,中位ILD出现时间为8.1m);三级以上AE:白细胞减少(6%)、呕吐(7%)、疲劳(6%)、中性粒细胞减少(16%)间质性肺病或肺炎12.1%,其中0.8%五级,1.3%三级不良反应导致死亡:
107、3.8%,药物导致死亡0.5%。三级以上:中性粒细胞减少(13.7%),贫血(8.1%)疲劳(7.5%),恶心呕吐(4.6%)250例既往接受过中位3线治疗的转移性乳腺癌患者接受了剂量递增、PK扩展、有1例患者经历了DLT.治疗相关死亡3例(1.2%),8例(3.2%)患者报告了ILD资料来源:AACR 2023,The Lancet,N Engl J Med.2022,国联证券研究所荣昌生物:具备全球化视野的创新型生物药企荣昌生物:具备全球化视野的创新型生物药企41候选药物候选药物靶点靶点适应症适应症临床前临床前IND期期期期关键关键/期期NDA上市上市RC48HER2HER2表达胃癌表达胃
108、癌HER2表达尿路上皮癌表达尿路上皮癌联合联合PD-1治疗围手术期治疗围手术期HER2表达浸润性膀胱癌表达浸润性膀胱癌联合联合PD-1治疗一线尿路上皮癌治疗一线尿路上皮癌联合吉西他滨膀胱灌注非肌层浸润性膀胱癌联合吉西他滨膀胱灌注非肌层浸润性膀胱癌HER2低表达乳腺癌低表达乳腺癌HER2阳性乳腺癌伴肝转移阳性乳腺癌伴肝转移HER2低及不表达尿路上皮癌低及不表达尿路上皮癌HER2表达妇科恶性肿瘤表达妇科恶性肿瘤HER2表达黑色素瘤表达黑色素瘤联合治疗围手术期联合治疗围手术期HER2表达乳腺癌表达乳腺癌联合治疗一线联合治疗一线HER2表达胃癌表达胃癌联合联合PD-1治疗宫颈癌治疗宫颈癌联合放疗治疗联
109、合放疗治疗HER2表达实体瘤表达实体瘤RC88间皮素间皮素晚期恶性实体瘤晚期恶性实体瘤联合联合PD-1治疗晚期恶性实体瘤治疗晚期恶性实体瘤RC108c-MET多种恶性实体瘤多种恶性实体瘤晚期消化系统恶性肿瘤晚期消化系统恶性肿瘤联合联合TKI治疗非小细胞肺癌治疗非小细胞肺癌联合联合PD-1治疗除非小细胞肺癌外的实体瘤治疗除非小细胞肺癌外的实体瘤多种实体瘤多种实体瘤RC118CLDN18.2多种恶性实体瘤多种恶性实体瘤联合联合PD-1治疗多种恶性实体瘤治疗多种恶性实体瘤美国美国 公司作为少数拥有全面集成ADC平台的生物制药公司之一,内部能力涵盖ADC开发及生产的全过程。公司具有完整的ADC技术平台
110、:ADC连接子及载荷优化的筛选平台;专有桥接(Thiel-bridge)偶联技术;连接子、载荷及偶联工艺开发;连接子、载荷及连接载荷的GMP合成;ADC的DS和DP的GMP生产。资料来源:荣昌生物公司官网,国联证券研究所荣昌生物在研管线情况荣昌生物在研管线情况维迪西妥单抗(维迪西妥单抗(RC48):中国首个原创抗体偶药物):中国首个原创抗体偶药物42 维迪西妥单抗(维迪西妥单抗(RC48)是由荣昌生物研发的中国首个原创抗体偶联()是由荣昌生物研发的中国首个原创抗体偶联(ADC)药物。)药物。靶向HER2,是我国首个获得美国FDA、中国药监局突破性疗法双重认定的ADC药物,RC48(胃癌适应症)
111、于2021年6月获NMPA附条件批准上市,2021年12月被纳入国家医保药品目录;RC48(尿路上皮癌)于2021年12月获上市批准。维迪西单抗(维迪西单抗(RC48)结构)结构商业化不断推进。商业化不断推进。截至2023H1,肿瘤商业化团队近600人,已准入超过600家医院。维迪西妥单抗多条管线进入收获期。维迪西妥单抗多条管线进入收获期。维迪西妥单抗已被纳入 2022 年中国临床肿瘤学会(CSCO)指南用于治疗 HER2 表达晚期转移性胃癌三线治疗的II类推荐,以及用于治疗晚期尿路上皮癌(mUC)一线治疗的III级推荐、二线及三线治疗的II级推荐。多条临床管线已经进入成熟期。海外授权:海外授
112、权:海外权益授权给全球ADC龙头龙头Seagen,总金额高达,总金额高达26亿美亿美元,首付款元,首付款2亿美元和里程碑付款、从高个位数到百分之十五以上的梯亿美元和里程碑付款、从高个位数到百分之十五以上的梯度销售提成获得了维迪西妥单抗的全球(亚太区除外)独家许可协议,度销售提成获得了维迪西妥单抗的全球(亚太区除外)独家许可协议,交易额一度刷新中国制药企业单品种海外授权的最高纪录。公司已于 2022 年上半年在美国开展 一项国际多中心、多臂、开放标签的 II 期关键性临床试验,以评估维迪西妥单抗 作为治疗一线化疗失败后 HER2 表达 UC 患者的疗效,该项临床试验正在进行中。资料来源:荣昌生物
113、公司官网,公司公告,国联证券研究所RC48针对尿路上皮癌领域治疗效果显著针对尿路上皮癌领域治疗效果显著43公司公司Astellas Pharma/Seagen吉利德吉利德荣昌生物荣昌生物药物名称药物名称Padcev(Enfortumabvedotin)Padcev(enfortumabvedotin)Padcev+KeytrudaTrodelvy(Sacituzumab govitecan)维迪西妥单抗靶点靶点/类型类型Nectin-4 ADCNectin-4 ADCNectin-4 ADC+PD-1TROP2 ADCHER2 ADC 临床试验临床试验EV-301EV-201 Cohort 2
114、EV-103TROPHY-U-01 Cohort 1临床阶段临床阶段III期II期Ib/II期II期II期入组人数入组人数301894511343患者类型患者类型既往接受过免疫检查点抑制剂和铂类基础治疗失败的局部晚期或转移尿路上皮癌(三线)既往接受过PD-1或PD-L1治疗失败的局部晚期或转移尿路上皮癌患者(二线)铂不耐受的局部晚期或转移尿路上皮癌(一线)既往接受过免疫检查点抑制剂和铂类基础治疗失败的局部晚期不可切除或转移尿路上皮癌(三线)既往接受至少一线系统化疗失败且HER2过表达(二线/三线)随访时间(月)随访时间(月)11.113.49.120.5mPFS(月)月)5.555.85.46
115、.9mOS(月)月)12.8814.726.110.913.9mDoR(月)月)7.3910.925.67.27.3ORR41%52%73%27%51.20%DCR72%61%AE(G3)51%55%64%51%尿路上皮癌领域不同药物治疗效果尿路上皮癌领域不同药物治疗效果资料来源:医药魔方,N Engl J Med.2023,ASCO 2023,Clinical Trials,ASCO 2022,国联证券研究所盈利预测与投资建议盈利预测与投资建议44股票股票证券简称证券简称股价股价(元元)EPS(元(元)PE(X)2023E2024E2025E2023E2024E2025E6990.HK科伦博
116、泰生物科伦博泰生物104.00-1.26-2.17-1.40-75-44-68688062.SH迈威生物迈威生物31.35-2.04-1.82-0.89-15-17-353692.HK翰森制药翰森制药14.080.460.520.602824212616.HK基石药业基石药业2.17-0.42-0.230.08-5-9262162.HK康诺亚康诺亚45.85-1.24-2.02-1.58-33-21-26688506.SH百利天恒百利天恒144.77-1.5412.43-2.65-.SH恒瑞医药恒瑞医药43.980.730.881.07605041688331.SH荣
117、昌生物荣昌生物57.45-1.84-1.18-0.42-31-49-138重点公司重点公司Wind一致预期情况一致预期情况资料来源:Wind,国联证券研究所 备注:收盘时间以2023.12.26为准风险提示风险提示 研发不及预期:研发不及预期:医药行业创新属性较强,需要不断研发新产品进行迭代升级,若研发失败,存在研发不及预期的风险。临床数据不及预期:临床数据不及预期:伴随临床试验人群规模不断扩大,临床数据具备不确定性,若未达到主要临床终点或存在严重的安全性事故,则会导致临床数据不及预期。上市后销售不及预期风险:上市后销售不及预期风险:由于产品的销售依赖院内/院外渠道,学术推广能力等,若企业在渠
118、道和推广能力较弱,则存在销售不及预期的风险。同靶点竞争加剧的风险同靶点竞争加剧的风险。ADC药物的靶点主要布局于肿瘤高表达靶点领域,例如HER2和Trop2,当下可开发新靶点越来越少,存在同靶点竞争加剧的风险。分析师声明分析师声明本报告署名分析师在此声明:我们具有中国证券业协会授予的证券投资咨询执业资格或相当的专业胜任能力,本报告所表述的所有观点均准确地反映了我们对标的证券和发行人的个人看法。我们所得报酬的任何部分不曾与,不与,也将不会与本报告中的具体投资建议或观点有直接或间接联系。评级说明评级说明投资建议的评级标准投资建议的评级标准评级评级说明说明报告中投资建议所涉及的评级分为股票评级和行业
119、评级(另有说明的除外)。评级标准为报告发布日后6到12个月内的相对市场表现,也即:以报告发布日后的6到12个月内的公司股价(或行业指数)相对同期相关证券市场代表性指数的涨跌幅作为基准。其中:A股市场以沪深300指数为基准,新三板市场以三板成指(针对协议转让标的)或三板做市指数(针对做市转让标的)为基准;香港市场以摩根士丹利中国指数为基准;美国市场以纳斯达克综合指数或标普500指数为基准;韩国市场以柯斯达克指数或韩国综合股价指数为基准。股票评级买入相对同期相关证券市场代表指数涨幅20%以上增持相对同期相关证券市场代表指数涨幅介于5%20%之间持有相对同期相关证券市场代表指数涨幅介于-10%5%之
120、间卖出相对同期相关证券市场代表指数跌幅10%以上行业评级强于大市相对同期相关证券市场代表指数涨幅10%以上中性相对同期相关证券市场代表指数涨幅介于-10%10%之间弱于大市相对同期相关证券市场代表指数跌幅10%以上一般声明一般声明除非另有规定,本报告中的所有材料版权均属国联证券股份有限公司(已获中国证监会许可的证券投资咨询业务资格)及其附属机构(以下统称“国联证券”)。未经国联证券事先书面授权,不得以任何方式修改、发送或者复制本报告及其所包含的材料、内容。所有本报告中使用的商标、服务标识及标记均为国联证券的商标、服务标识及标记。本报告是机密的,仅供我们的客户使用,国联证券不因收件人收到本报告而
121、视其为国联证券的客户。本报告中的信息均来源于我们认为可靠的已公开资料,但国联证券对这些信息的准确性及完整性不作任何保证。本报告中的信息、意见等均仅供客户参考,不构成所述证券买卖的出价或征价邀请或要约。该等信息、意见并未考虑到获取本报告人员的具体投资目的、财务状况以及特定需求,在任何时候均不构成对任何人的个人推荐。客户应当对本报告中的信息和意见进行独立评估,并应同时考量各自的投资目的、财务状况和特定需求,必要时就法律、商业、财务、税收等方面咨询专家的意见。对依据或者使用本报告所造成的一切后果,国联证券及/或其关联人员均不承担任何法律责任。本报告所载的意见、评估及预测仅为本报告出具日的观点和判断。
122、该等意见、评估及预测无需通知即可随时更改。过往的表现亦不应作为日后表现的预示和担保。在不同时期,国联证券可能会发出与本报告所载意见、评估及预测不一致的研究报告。国联证券的销售人员、交易人员以及其他专业人士可能会依据不同假设和标准、采用不同的分析方法而口头或书面发表与本报告意见及建议不一致的市场评论和/或交易观点。国联证券没有将此意见及建议向报告所有接收者进行更新的义务。国联证券的资产管理部门、自营部门以及其他投资业务部门可能独立做出与本报告中的意见或建议不一致的投资决策。特别声明特别声明在法律许可的情况下,国联证券可能会持有本报告中提及公司所发行的证券并进行交易,也可能为这些公司提供或争取提供投资银行、财务顾问和金融产品等各种金融服务。因此,投资者应当考虑到国联证券及/或其相关人员可能存在影响本报告观点客观性的潜在利益冲突,投资者请勿将本报告视为投资或其他决定的唯一参考依据。版权声明版权声明未经国联证券事先书面许可,任何机构或个人不得以任何形式翻版、复制、转载、刊登和引用。否则由此造成的一切不良后果及法律责任有私自翻版、复制、转载、刊登和引用者承担。评级评级说明和声明说明和声明