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1、疫苗行业系列报告(疫苗行业系列报告(4 4)国产国产HPVHPV疫苗崛起,存量市场黄金十年疫苗崛起,存量市场黄金十年行业研究行业研究 深度报告深度报告医药生物医药生物 生物制生物制品品投资评级:超配(维持评级)投资评级:超配(维持评级)证券研究报告证券研究报告 | | 2022022 2年年0 03 3月月1818日日前言前言本期报告:本期报告:疫苗行业系列报告(疫苗行业系列报告(4 4):国产):国产HPVHPV疫苗崛起,存量市场黄金十年疫苗崛起,存量市场黄金十年本期我们将会讨论人乳头瘤病毒疫苗HPV。HPV疫苗是全球重磅品种,上市十五年来在宫颈癌防治领域取得了立竿见影的效果。国内于2017
2、年陆续批准进口MSD4/9价和GSK2价产品,2019年末国产双价HPV疫苗获批,次年WHO宣布2030加速消除宫颈癌战略,国内启动免费接种试点工作。我们认为国内HPV疫苗存量市场空间广阔,国产HPV疫苗崛起,携手智飞生物/默沙东高端品种,未来将是消化存量市场黄金十年。投资建议:买入万泰生物(投资建议:买入万泰生物(603392603392)、智飞生物()、智飞生物(300122300122)等。)等。往期报告:往期报告:疫苗行业系列报告(疫苗行业系列报告(1 1)新冠疫苗篇:全球疫情反复,国产疫苗正当时)新冠疫苗篇:全球疫情反复,国产疫苗正当时Delta突变株由于其高传染性,给全球抗疫带来了
3、不确定性。新冠疫苗采取多技术路径饱和式研发策略,mRNA、腺病毒载体、全病毒灭活、重组蛋白等四条技术路径累计10余款产品成功商业化。变异株增强传播性的同时,还削弱了疫苗保护力,需要在广泛接种高保护力疫苗的同时坚持非药物干预手段。高收入国家已启动加强免疫,中低收入国家首轮免疫需求仍未充分满足,新冠疫苗供需拐点未达到。短期关注加强针和国际化;长期视角回归产品和技术,新冠疫情使得mRNA疫苗等前沿技术加速验证并大规模使用,除新冠外,其他传染病、肿瘤免疫、抗体和蛋白替代治疗等领域也有巨大应用潜力等待发掘。疫苗行业系列报告(疫苗行业系列报告(2 2):拓展全新药物形态,):拓展全新药物形态,mRNAmR
4、NA技术大有可为技术大有可为我们以综述的形式,回顾了mRNA药物行业发展历程,并对其中关键技术以及专利和工艺壁垒进行了详细讨论;梳理了mRNA药物治疗领域、管线布局和研发进度,并对远期市场空间进行了测算;对比分析了海内外mRNA企业竞争格局和发展战略。我们认为mRNA作为一类全新的药物形态,其应用前景光明,市场空间广阔。短期看,新冠mRNA疫苗商业加速,有望持续贡献现金流;中长期维度,技术是行业成长的核心驱动力,看好创新能力强、能够多管线快速推进的平台型企业。疫苗行业系列报告(疫苗行业系列报告(3 3):):20302030消除狂犬病战略,“人用消除狂犬病战略,“人用+ +宠物用”狂苗双管齐下
5、宠物用”狂苗双管齐下全球狂犬病负担较重,2015年WHO联合三大国际组织提出“2030消除狂犬病”战略,海外多个国家依靠普及人用和动物用狂犬病疫苗,辅以犬只管理等手段成功消灭人间狂犬病。狂犬病疫苗从发明之初至今经历多次技术升级换代,目前Vero细胞狂苗使用广泛,WHO推荐金标准HDCV主要在发达国家使用,国内占比不断提升。康华生物是HDCV领军企业,在生产工艺、临床数据积累、学术推广和消费者教育以及终端覆盖等方面具有先发优势。成立子公司康华动保,代理销售动物用狂苗布局宠物疫苗市场,有望乘宠物经济热潮,开启第二增长曲线。康泰生物二倍体狂苗报产受理,有望贡献业绩增量。QYnUpXaZiXrZfWW
6、ZdU8OaObRnPpPsQoMfQpPtQfQsQpNbRrQnNvPrNsPxNoNwO报告摘要报告摘要HPVHPV疫苗是全球重磅品种疫苗是全球重磅品种宫颈癌是全球最常见的妇科恶性肿瘤之一,2020年全球发病和死亡病例数分别达到60.4万和34.2万例,我国贡献其中的约15-20%,宫颈癌负担较重。宫颈癌发病与HPV感染高度相关,HPV疫苗研发经历三十年,多国科学家共同努力,目前全球共有4款产品上市,其中默沙东的Gardasil系列2021年全球销售额达到56.73亿美元,首次超过辉瑞“沛儿13”成为全球最畅销非新冠疫苗产品。全球共同推进全球共同推进20302030加速消除宫颈癌战略加速
7、消除宫颈癌战略HPV疫苗在海外已有超过15年使用经验,对于宫颈癌预防效果立竿见影且经历了时间考验,WHO于2020年提出加速消除全球宫颈癌战略,包括中国在内的194个国家承诺在2030年前为90%以上的9-14岁女孩接种HPV疫苗。全球HPV市场呈哑铃型,高收入国家大多已将HPV纳入国家免疫规划,免费接种或拥有成熟医保支付体系,适龄人群渗透率高;低/中低收入国家依靠国际组织和HPV生产企业资助,享受较低采购价,覆盖率快速提升;国内于2017年陆续引进MSD4/9价和GSK2价产品,2019年末国产双价HPV疫苗获批,次年国内启动免费接种试点工作。国内国内HPVHPV千亿市场群雄逐鹿千亿市场群雄
8、逐鹿国内9-45岁适龄女性约3.6亿人(城市适龄女性约1.2亿人),从2017年国内引进HPV产品至今,批签发总量约6500万支,折合约2000万人份,整体人群渗透率约5.5%(城市适龄女性渗透率约16.5%)处于低位。以3针免疫程序、300元/支价格及50%存量渗透率计算,存量市场规模达1500亿。国产HPV企业崛起,多个9价管线推进至ph3临床,携手智飞生物代理默沙东高端品种,分享国内存量市场。风险提示:风险提示:产品销售不及预期;国内竞争加剧导致产品价格大幅下降;产能项目建设不达预期;研发管线进展不达预期或失败;与合作方无法续签或协议条款内容不达预期等风险。投资建议:短期看产能释放,中长
9、期关注产品升级和全球市场拓展投资建议:短期看产能释放,中长期关注产品升级和全球市场拓展国内HPV疫苗产品推广充分、消费者接种意愿高,存量市场空间广阔;2020年多个省市陆续提出HPV疫苗免费接种方案。短期2进口+3国产格局稳定,默沙东/智飞生物代理协议采购额维持高增速、万泰生物产能逐步释放,有望快速抢占各自目标市场份额;中长期来看,国内4家企业5个HPV产品处于ph3临床,有望于2025年前后陆续上市,形成2进口+5-6国产格局,2/3/4/9价产品差异化竞争,产品升级进度和国际市场拓展是核心驱动力。投资建议:建议买入万泰生物投资建议:建议买入万泰生物(603392603392)、智飞生物()
10、、智飞生物(300122300122)等。)等。HPVHPV疫苗是全球重磅品种疫苗是全球重磅品种0101全球:2030加速消除宫颈癌0202国内:千亿空间、群雄逐鹿0303投资逻辑0404目录目录宫颈癌是全球最常见的妇科恶性肿瘤之一宫颈癌是全球最常见的妇科恶性肿瘤之一图:全球全年龄人群癌症发病率和死亡率(单位:例图:全球全年龄人群癌症发病率和死亡率(单位:例/10/10万人)万人)资料来源:IARC,国信证券经济研究所整理注:*表示与人乳头状病毒(HPV)感染相关20202020年,全球约年,全球约60.460.4万宫颈癌病例和万宫颈癌病例和34.234.2万死亡病例,其发病率和死亡率在女性癌
11、症中均位居第四名,仅次于乳腺癌、万死亡病例,其发病率和死亡率在女性癌症中均位居第四名,仅次于乳腺癌、结直肠癌和肺癌。结直肠癌和肺癌。全球范围内,宫颈癌的特定年龄发病率在25岁以后开始上升,40-45岁达到高峰,全球15-44岁女性发病率达到10.6例/10万人(仅次于乳腺癌25.4例/10万人)。5中国是宫颈癌病例数最多的国家中国是宫颈癌病例数最多的国家我国每年约有宫颈癌新发病例我国每年约有宫颈癌新发病例1111万例,死亡病例万例,死亡病例5.95.9万例,分别占全球新发和死亡病例的总数的万例,分别占全球新发和死亡病例的总数的1515- -20%20%。宫颈癌发病率居国内女性恶性肿瘤第二位,仅
12、次于乳腺癌,并且整体呈现出年轻化趋势,已成为严重威胁女性健康的公共卫生问题。图:中国全年龄人群癌症发病率和死亡率(单位:例图:中国全年龄人群癌症发病率和死亡率(单位:例/10/10万人)万人)资料来源:IARC,国信证券经济研究所整理注:*表示与人乳头状病毒(HPV)感染相关6HPVHPV与宫颈癌等疾病高度相关与宫颈癌等疾病高度相关表:表:20152015年国内与年国内与HPVHPV相关的新发和死亡癌症病例数量数据相关的新发和死亡癌症病例数量数据肿瘤部位肿瘤部位新发病例数新发病例数与与HPVHPV相关相关新发病例数新发病例数占比占比死亡病例数死亡病例数与与HPVHPV相关相关死亡病例数死亡病例
13、数占比占比宫颈89.6%320202869089.6%口腔与咽喉44824566412.6%22400276412.3%口咽6964177625.5%359891725.5%阴茎4418221450.1%141570950.1%肛门4227372088.0%3069270188.0%阴道与外阴4154255761.6%151793361.5%资料来源:Cancer,doi:10.1002/cncr.32986,国信证券经济研究所整理HPV(Human Papilloma Virus,人乳头状瘤病毒)是一类环状双链DNA非包膜病毒,基因组长度为-8000个碱基对,主要表达6
14、个早期调控蛋白,包括复制蛋白(E1/E2/E4)和原癌蛋白(E5/E6/E7),以及2个晚期结构蛋白,主要(major)衣壳蛋白L1和次要(minor)衣壳蛋白L2。成熟病毒颗粒直径50-60nm,由72个L1蛋白组成20面体五聚体(360 copies),L2位于五聚体的中心(L2:L1=1:5-1:10),形成立体对称的蛋白质衣壳。根据E6、E7和L1基因序列的同源性对HPV进行分型(genotype),以90%同源性为标准,目前已鉴定出超过200种亚型。根据致病性不同,又可以被分为高危型(hrHPV)与低危型。高危型感染与宫颈癌、肛门癌、口咽癌等高度相关,其中高危型感染与宫颈癌、肛门癌、
15、口咽癌等高度相关,其中85%85%以上感染有以上感染有16/1816/18型型HPVHPV;低危型低危型HPVHPV主要诱发非恶性病变,其中主要诱发非恶性病变,其中90%90%生殖器疣与生殖器疣与6/116/11型型HPVHPV感染有关。感染有关。7图:图:L1L1和和L2L2单体包装成单体包装成HPVHPV- -VLPVLP资料来源:lancet,doi:10.1016/S1470-2045(14)71179-9,国信证券经济研究所整理HPVHPV与宫颈癌等疾病高度相关(续)与宫颈癌等疾病高度相关(续)图:图:HPVHPV感染引起宫颈癌疾病发展路径感染引起宫颈癌疾病发展路径资料来源:人乳头瘤
16、病毒疫苗临床应用中国专家共识,国信证券经济研究所整理80%的性活跃女性存在HPV感染,这当中约90%可以依靠自身免疫系统在1-2年内自然消退,少部分变为持续感染,最终约1%的患者发展至子宫颈癌。通常情况下,只有持续多年的高危型HPV感染才会引起细胞学异常改变,这种异常改变通常是缓慢和渐进式的,从HPV感染到宫颈癌产生,大概需要5-10年的时间。宫颈癌前驱病变/宫颈上皮不典型增生,在病理上称宫颈上皮内瘤变(CIN,Cervical Intraepithelial Neoplasia),通常又根据严重程度分成三级,各个级别癌前病变均有发展为浸润癌的可能性,级别越高进展可能性越大CIN1:病变局限在
17、上皮层的下1/3,即轻度宫颈不典型增生CIN2:病变局限在上皮层的1/2-2/3,即中度宫颈不典型增生CIN3:病变几乎累及全部上皮层,仅余1-2层表面的正常鳞状上皮,即重度宫颈不典型增生及宫颈原位癌8-10年1-2年0-5年- 90%-10%- 9%初始HPV感染持续感染1级宫颈上皮内瘤样病变(CIN1)2/3级宫颈上皮内瘤样病变(CIN2/3)宫颈癌HPV感染清除三十载攻克宫颈癌疫苗三十载攻克宫颈癌疫苗图:图:HPVHPV疫苗研发和商业化历程疫苗研发和商业化历程资料来源:Cancer Letters,doi:10.1016/j.canlet.2019.11.039,国信证券经济研究所整理H
18、PV疫苗主要诱导机体体液免疫反应,产生的中和性抗体在HPV进入机体时即可与病毒抗原结合,从而防止HPV感染。通过预防初次HPV感染和减少持续性HPV感染来阻断子宫颈癌前病变的发生和发展。19741974- -19871987年(探索期):年(探索期):德国人Harald zur Hausen否定HSV-2(单纯疱疹病毒2型)致病,在不同疣之间发现DNA杂交(说明存在多种亚型的乳头瘤病毒),并在宫颈癌样本中检测到HPV-16/18亚型,证明HPV与宫颈癌高度相关19911991- -20012001年(发明期):年(发明期):HPV会与宿主细胞基因整合,难以分离灭活,即使是减毒HPV仍含有原癌基
19、因。1991年昆士兰大学的周健和Ian Frazer利用纯化的L1、L2衣壳蛋白首次成功组装HPV16 VLPs(Viron-like particles,病毒样颗粒);美国国立癌症研究研究所的Douglas Lowy和John Schiller构建牛乳头瘤病毒(BPV)实验平台,利用非致癌HPV16的L1衣壳蛋白单独组装HPV VLP,并首次完成HPV16 L1 VLP疫苗临床试验20062006- -20192019年(商业化):年(商业化):Gardasil、Cervarix、Gardasil9和Cecolin等产品先后获批上市,WHO发布加速消除宫颈癌全球战略,全球194个国家计划在2
20、030年实现90%的女孩在15岁前完成HPV疫苗接种919741974- -79797062006200720072008200820019 GSK Cervarix(希瑞适)上市默沙东Gardasil9(佳达修9)上市 默沙东Gardasil(佳达修)上市 H. zur Hausen发现HPV与宫颈癌的相关性 发现HPV16/18基因型,HPV原癌基因致病机理揭示 首个HPV感染的流行病学研究 昆士兰大学的Jian Zhou和Ian Frazer首次制备HPV VLPs Douglas Lowy和John
21、 Schiller首次进行HPV VLP疫苗安全性和免疫原性研究H. zur Hausen由于发现HPV导致宫颈癌获得诺贝尔生理学和医学奖 万泰生物Cecolin(馨可宁)上市全球共有全球共有4 4款款HPVHPV疫苗上市疫苗上市表:全球已上市表:全球已上市HPVHPV疫苗产品对比疫苗产品对比通用名通用名2vHPV2vHPV4vHPV4vHPV9vHPV9vHPV商品名Cervarix(希瑞适)Cecolin(馨可宁)Gardasil(佳达修)Gardasil9(佳达修9)生产企业GSK万泰生物Merck表达体系昆虫细胞-杆状病毒大肠杆菌酿酒酵母VLPs620g30g1140g40g1620g
22、40g40g60g1820g20g20g40g3120g3320g4520g5220g5820g佐剂AS04:MPL(50g)+AHS(500g)AHSAAHS(225g)AAHS(500g)适用年龄女性9岁男性9岁女性9岁女性9岁男性9岁女性9岁男性9岁适应症子宫颈癌外阴癌前病变阴道颈癌前病变 子宫颈癌前病变生殖器官湿疣肛门癌阴道癌外阴癌宫颈癌保护效力70%70%70%90%FDA批准时间FDA批准适用人群9-25岁女性-9-26岁男性/女性9-45岁男性/女性NMPA批准时间20018NMPA批准适用人群9-45岁女性9-45岁女性20-45
23、岁女性16-26岁女性免疫程序0/1/60/2/60/2/60/2/6中标价(元/支)5803297981298资料来源:各产品说明书,FDA,NMPA,国信证券经济研究所整理注1:MPL-单磷酰基脂质A,AHS-氢氧化铝盐,AAHS-无定形羟基磷酸铝硫酸盐注2:馨可宁9-14岁仅接种2剂,间隔6-12个月10商业化商业化HPVHPV疫苗可对覆盖型别提供高效保护疫苗可对覆盖型别提供高效保护表:海外三款表:海外三款HPVHPV疫苗临床研究数据疫苗临床研究数据GardasilGardasil9Cervarix15/1615/16- -2626岁女性岁女性4-6个月HPV16/18感染96%na94
24、%6个月HPV31/33/45/52/58感染18%96%na6个月HPV31感染46%96%77%6个月HPV33感染NS99%45%6个月HPV45感染NS97%74%6个月HPV51感染nana17%6个月HPV52感染NS97%na6个月HPV58感染NS95%naHPV16/18引起的CIN 2+98%na98%HPV31引起的CIN 2+70%100%88%HPV33引起的CIN 2+NS100%68%HPV39引起的CIN 2+NSna75%HPV45引起的CIN 2+NSNS82%HPV51引起的CIN 2+NSna54%HPV52引起的CIN 2+NS100%naHPV58引
25、起的CIN 2+NSNSna任何HPV亚型引起的CIN 2+22%63%62%任何HPV亚型引起的CIN 3+43%na93%任何HPV亚型引起的AISnana100%2525岁以上女性岁以上女性6个月HPV16/18感染85%na91%6个月HPV31感染nana66%6个月HPV45感染nana71%资料来源:Gynecologic Oncology,doi:10.1016/j.ygyno.2017.04.004,各临床研究,产品说明书,国信证券经济研究所整理注:NS,not significant;na,not applicable/availableHPV VLPs 诱发强烈的体液免疫
26、反应,抗体滴度通常是自然感染的10-100倍,目前已商业化的4款HPV疫苗对16/18型相关的持续感染和癌前病变等均有极高的保护效力,以及5-10年的保护时长。2价HPV疫苗Cervarix由于AS04佐剂加持,对于16/18型以外的型别也有一定的交叉保护能力,对任何HPV亚型引起的CIN 2+保护效力达到62%,接近Gardasil9(63%),远高于Gardasil(22%)。HPV疫苗抗体滴度呈年龄特异性,即年龄较小时发生的免疫反应可产生更高的抗体滴度;同时,各个社会的初次性行为的平均年龄差异很大,为确保疫苗接种者得到保护,9-14岁青少年都应作为主要的免疫人群。11表:馨可宁对表:馨可
27、宁对1818- -4545岁女性人群不同疾病终点的保护效力岁女性人群不同疾病终点的保护效力研究终点研究终点CecolinCecolin(实验组)实验组)戊肝疫苗戊肝疫苗(对照组)(对照组)保护效力保护效力N N病例数病例数N N病例数病例数HPV16/18感染相关的高度癌前病变(CIN2/3或AIS)32770326110100%HPV16/18感染相关的癌前病变(CIN1/2/3或AIS)32770326114100%HPV16/18持续性感染(6个月以上)32.7%HPV16/18持续性感染(12个月以上)35.3%资料来源:产品说明书,国信证券
28、经济研究所整理注:CIN:cervical intraepithelial neoplasia,宫颈上皮内瘤变;AIS:adenocarcinoma in situ,宫颈原位腺癌问题一:问题一:HPVHPV疫苗有效性是否还有提升空间?疫苗有效性是否还有提升空间?更高价:通过覆盖更多亚型以提高疫苗保护效力更高价:通过覆盖更多亚型以提高疫苗保护效力Gardasil9包括7个高危亚型,可以覆盖90%宫颈癌病例(16/18覆盖70%,31/33/45/52/58覆盖20%)和80%宫颈高度病变,目前临床阶段的更高价次产品对保护效力提升有限,同时可能提升工艺难度和生产成本。佐剂系统:通过新型佐剂增强免疫
29、应答水平佐剂系统:通过新型佐剂增强免疫应答水平Cervarix使用AS04佐剂(MLPA,TLR4激动剂),对于HPV31/33/45/51型相关的CIN2+保护率达到88/68/82/54%;Gardasil仅对HPV31具有交叉保护,CIN2+保护率为70%。目前,国内瑞科生物布局临床前管线REC604a/b(4价/9价)采用新型佐剂系统。优化抗原设计:基于衣壳蛋白优化抗原设计:基于衣壳蛋白L2L2进行抗原设计进行抗原设计HPV衣壳蛋白L2序列相对L1更加保守,单价疫苗可诱导广谱的交叉保护,但其免疫原性和诱导中和抗体水平低于L1(10 x),目前全球仅有2A Pharma(2AP01,ph
30、1)、PapiVax(TA-CIN,ph1)等几家企业位于临床早期阶段。表:表:20002000- -20122012年国内宫颈癌高危型年国内宫颈癌高危型HPVHPV分布分布metameta研究研究ICCICC(文章数文章数=13=13)SCCSCC(文章数文章数=11=11)ADCADC(文章数文章数=6=6)检测例数检测例数阳性例数阳性例数粗率(粗率(% %)检测例数检测例数阳性例数阳性例数粗率(粗率(% %)检测例数检测例数阳性例数阳性例数粗率(粗率(% %)HPV整体5081451388.8%1522143194.0%15012784.7%HPV16HPV3293
31、32973.8%73.8%228622861744174476.3%76.3%24424412912952.9%52.9%HPV18HPV9359313.1%13.1%2286228622822810.0%10.0%24424411611647.5%47.5%HPV31HPV301303.4%3.4%53.3%3.3%1911911 10.5%0.5%HPV33HPV333224.1%4.1%94294243434.6%4.6%1811811 10.6%0.6%HPV353221150.5%1048101.
32、0%19100.0%HPV393841320.8%104890.9%19121.0%HPV45HPV453841384175752.0%2.0%94294222222.3%2.3%1911912 21.0%1.0%HPV514456140.3%166380.5%18100.0%HPV52HPV52445644562382385.3%5.3%2255.7%5.7%.4%9.4%HPV563841120.3%167120.1%23400.0%HPV58HPV584526.9%6.9%228622861291295.6%5.6%244
33、24410104.1%4.1%HPV5944561192.7%2286622.7%24420.8%HPV683841230.6%167160.4%24431.2%HPV73445620.0%228620.1%24400.0%HPV82445630.1%228610.0%24400.0%资料来源:中华肿瘤防治杂志,国信证券经济研究所整理注:蓝色加粗为9价HPV覆盖高危亚型;ICC:浸润性宫颈癌,SCC:宫颈鳞癌,ADC:宫颈腺癌12问题二:表达体系发展路在何方?问题二:表达体系发展路在何方? GSK使用杆状病毒(Baculovirus,BV)转染昆虫细胞生产L1 VLP,重组BV具有一定免疫原性
34、,会诱导先天免疫反应(innate immune),因此需要充分去除重组BV和细胞DNA等杂质,导致生产系统相对复杂,产能难以大规模扩展。为解决表达系统瓶颈,2019年6月,GSK与万泰生物签署关于新一代宫颈癌疫苗的开发和商业化的合作协议,利用万泰生物大肠杆菌原核表达疫苗抗原技术,结合GSK新型佐剂系统研发新一代HPV疫苗。 Merck使用稳定的L1重组酿酒酵母生产体系,酿酒酵母以葡萄糖/半乳糖作为碳源,安全不会产生内毒素,但难以进行高密度培养,工艺相对简单、发酵周期短,蛋白质表达具有一定的翻译后加工和糖基化修饰,但与动物细胞内糖基化有一定差别(超糖基化),产物蛋白占总蛋白比例以及分泌效率均不
35、高。为了进一步优化酵母表达体系,后发企业也有使用毕赤酵母(上海泽润、上海所)、汉逊酵母(瑞科生物、上海博唯、印度血清所)等。 万泰沧海和康乐卫士使用大肠杆菌表达系统,大肠杆菌的遗传背景和生理特性研究彻底,繁殖能力强,且其蛋白表达水平一般较真核系统高,且下游工艺简单、易于控制,相对于酵母,杆状病毒/昆虫细胞等真核表达系统而言,更加高效。表:不同表:不同VLPVLP生产平台特点对比生产平台特点对比大肠杆菌大肠杆菌(E.coliE.coli)酵母酵母(YeastYeast)杆状病毒杆状病毒/ /昆虫细胞昆虫细胞(Baculovirus/insect cellBaculovirus/insect ce
36、ll)生产成本VLP生产水平VLP复杂性优点 表达水平高 成本低 培养条件简单 可拓展性强 转化操作简单 表达水平高 成本低 培养条件简单 翻译后修饰 无内毒素 生产速度快 有效组装成VLPs颗粒 广泛的翻译后修饰 糖基化与哺乳动物细胞相似 无内毒素缺点 蛋白折叠性较差 易形成包涵体 与真核系统密码子体系不同 翻译后修饰少 内毒素 非分泌型表达,需要细胞破碎 糖基化不同于哺乳动物细胞 产量低于细菌表达系统 培养基昂贵 需要大量病毒 亲肽的分泌通路低效 病毒侵染会导致细胞裂解和潜在的表达蛋白降解 需要额外去除杆状病毒工艺资料来源:New Biotechnology,doi:10.1016/j.n
37、bt.2017.07.010,国信证券经济研究所整理13问题三:临床终点之辩,持续感染问题三:临床终点之辩,持续感染vsvs癌前病变?癌前病变?癌前病变癌前病变HPV从感染发展至宫颈癌的进程长达10-20年,同时出于伦理学的考虑,HPV预防性疫苗在临床研究中也不可能以宫颈癌作为临床评价的有效性终点。因此,目前已上市的HPV疫苗上市前临床研究均使用高级别宫颈上皮内瘤变/CIN作为主要临床终点。万泰生物2价HPV产品Cecolin在HPV-PRO-003研究随访至第42月(中位数时间42.5月)完成期中分析,主要临床终点HPV16/18相关CIN2/3、AIS或宫颈癌保护效力为100%。持续感染持
38、续感染2014年,WHO/IARC发布预防HPV疫苗试验的主要终点专家小组报告,建议将宫颈或肛门内大于等于6个月的HPV持续感染,作为临床试验的替代终点指标来评估疫苗有效性。2016年,WHO立场文件中再次提出关于HPV疫苗的实验技术规范,建议将有效性评价标准更改为持续感染。欧盟和日本等国家/地区也已接受HPV持续感染作为评价终点的研究结果。人类感染HPV病毒是常态,不同国家和地区感染率在20-40%,人体自身免疫系统能够清除50%的CIN1和20-30%的CIN2病变,标准提前可能导致最终有效率的估计准确度下降。同时,国内目前HPV管线ph3临床设计均同时选取CIN2+和PI12为主要临床终
39、点,未来可以根据监管机构要求进行灵活调整。表:默沙东表:默沙东GardasilGardasil国内外临床研究和随访时间梳理国内外临床研究和随访时间梳理研究研究分期分期研究设计和随访时间研究设计和随访时间女性受试者女性受试者N N年龄组年龄组P005ph2a随机双盲、安慰剂对照、多中心研究,平均随访4.0年239116-26岁P007ph2b随机双盲、安慰剂对照、多中心、剂量研究,平均随访3.0年55116-26岁P013ph3随机双盲、安慰剂对照、多中心研究,平均随访3.0年544216-26岁P015ph3随机双盲、安慰剂对照、多中心研究,平均随访3.0年1215716-26岁P041ph3
40、随机双盲、安慰剂对照研究,随访至第78个月(6.5年)300620-45岁资料来源:clinicaltrials,chinadrugtrials,国信证券经济研究所整理注:P041研究地点为中国,其他为全球多中心14HPV疫苗是全球重磅品种0101全球:全球:20302030加速消除宫颈癌加速消除宫颈癌0202国内:千亿空间、群雄逐鹿0303投资逻辑0404目录目录WHOWHO推荐宫颈癌三级预防,推荐宫颈癌三级预防,20302030年目标“年目标“9090- -7070- -9090”2020年11月17日,WHO发布加速消除宫颈癌的全球战略,包括中国在内的194个成员国承诺将会在2030年前
41、实现:90%90%的女孩在15岁前完成HPV疫苗接种(我国女性高危型HPV感染呈现15-24岁和40-44岁双峰分布,9-14岁女孩是HPV疫苗接种的首要推荐人群)70%70%的妇女在35岁和45岁之前接受高效检测方法筛查(我国从2009年开始将农村妇女宫颈癌检查项目列入国家重大公共卫生服务项目)90%90%确诊宫颈疾病的女性得到标准治疗和正确的疾病管理16图:图:WHOWHO建议通过疫苗接种、筛查和治疗等三级预防路径推动全球实现消除宫颈癌的目标建议通过疫苗接种、筛查和治疗等三级预防路径推动全球实现消除宫颈癌的目标资料来源:NEJM,doi:10.1056/NEJMp058171,国信证券经济
42、研究所整理 一级预防:一级预防:90%的女性在15岁前完成HPV疫苗接种 二级预防:二级预防:70%的女性在35岁前接受高水平宫颈癌筛查,并在45岁复测 三级预防:三级预防:90%被确诊患有宫颈癌的女性得到治疗全球全球HPVHPV覆盖分布呈哑铃型覆盖分布呈哑铃型图图:GaviGavi资助国家引进资助国家引进HPVHPV疫苗情况疫苗情况资料来源:UNICEF,国信证券经济研究所整理高收入国家高收入国家(HICs,high income countries):纳入NIP并获得政府推荐,免费接种/医保支付迅速提升适龄人群渗透率,小年龄组增量市场驱动。低低/ /中低收入国家中低收入国家(LLMICs,
43、low and lower middle income countries):2007-2010年PATH(Program for Appropriate Technology in Health)在印度等四个国家开展HPV疫苗试点推广;2009年,Merck发起GAP(Gardasil Access Program),在20多个LLMICs试点推广HPV疫苗;2011年,Gavi(The Global Alliance for Vaccines and Immunisation,全球疫苗免疫联盟)开始资助HPV疫苗,目前共有71个LLMICs接受了Gavi的资助。17美国:年龄组和性别组不断
44、拓展,付费模式影响接种意愿美国:年龄组和性别组不断拓展,付费模式影响接种意愿图:美国图:美国1313- -1717岁青少年岁青少年HPVHPV疫苗接种率数据疫苗接种率数据2006.06:ACIP推荐11-12岁女性接种3针4价HPV,13-26岁既往未接种人群进行补种,4价HPV年龄组最低可至9岁2009.10:FDA批准4价HPV用于9-26岁男性预防6/11型感染引起的生殖器疣,并获得ACIP推荐2014.12:FDA批准9价HPV上市,用于9-26岁女性和9-15岁男性2015.12:FDA拓展9价HPV男性16-26岁年龄组2016.10:ACIP推荐9-14岁青少年采用2针法2018
45、.08:FDA批准9价HPV扩展27-45岁年龄组180%10%20%30%40%50%60%70%80%90%2006200720082009200001920202021女性(女性(1 1针)针)女性(女性(2 2针)针)女性(女性(UTDUTD)男性(男性(1 1针)针)男性(男性(2 2针)针)男性(男性(UTDUTD)表:美国表:美国1313- -1717岁青少年不同支付方式下岁青少年不同支付方式下HPVHPV接种接种率数据率数据Private Private Insurance Insurance OnlyOnly(
46、n=12004) (n=12004) AnyAny- -MedicaidMedicaid(n=5937) (n=5937) Other Other InsuranceInsurance(n=1539) (n=1539) UninsuredUninsured(n=683) (n=683) 女性(1针)75.8% 80.0% 75.7%70.9%女性(UTD)61.7%62.9%56.0%51.7%男性(1针)70.8%78.8%68.6%61.2%男性(UTD)55.7%59.4%54.1%34.9%资料来源:CDC,国信证券经济研究所整理注:UTD:1)已接种2/3针;2)在15岁生日前接种第
47、1针;3)接种2针且间隔大于5个月默沙东默沙东HPVHPV疫苗销售经历多个阶段疫苗销售经历多个阶段图:图:20062006- -20202020年默沙东年默沙东HPVHPV疫苗全球销售数据(单位:百万美元)疫苗全球销售数据(单位:百万美元)资料来源:公司年报,国信证券经济研究所整理 20062006- -20102010年:本土存量市场消化。年:本土存量市场消化。2006.04美国FDA批准Gardasil上市,次年在全美纳入商业保险并通过CDC采购后迅速放量达峰,随着增量市场(13-17岁女性)饱和、存量市场(18-26岁)消化难以进一步开拓,美国销售数据大幅下降 20112011- -20
48、142014年:拓展男性组,新兴市场扩容。年:拓展男性组,新兴市场扩容。2010年ACIP推荐4价HPV用于9-26岁男性,2011年陆续进入拉美、亚太等新兴市场,日本销售增长,海外市场(欧洲/美国以外)销售扩容 20152015- -20202020年:九价升级,美国本土平稳,国际市场提速。年:九价升级,美国本土平稳,国际市场提速。2014.12美国FDA批准Gardasil9上市,次年在美国升级迭代4价HPV;2016.10ACIP建议9-14岁青少年采取2针法,次年美国销售额下滑;2018年FDA批准9价HPV扩展27-45岁年龄组,美国销售额恢复增长;2017/18年国内分别引进4价/
49、9价HPV,国际市场销售提速19235 1,481 1,403 1,118 988 1,209 1,631 1,831 1,738 5538839374340500025003000350040004500200620072008200920000192020全球全球美国美国国际市场国际市场Gardasil/Gardasil9 Gardasil/Gardasil9 美国各年龄美国各年龄/ /性别组渗透率估算性别组渗透率估算表:表:200620
50、06- -20202020年默沙东年默沙东4 4价价/9/9价价HPVHPV疫苗美国各年龄疫苗美国各年龄/ /性别组渗透率估算性别组渗透率估算Gardasil/Gardasil 9Gardasil/Gardasil 92006200620072007200820082009200920000000020全球23589887323083SPMSD7.5476