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1、 -1- 证券研究报告 2022 年 5 月 19 日 公司研究公司研究 “和”璧隋珠,“铂”采众长,推动变革性全新疗法“和”璧隋珠,“铂”采众长,推动变革性全新疗法 和铂医药-B(2142.HK)投资价值分析报告 买入买入(首次)(首次) 推陈出新,主攻肿瘤和推陈出新,主攻肿瘤和免疫性疾病的生物制药企业。免疫性疾病的生物制药企业。 公司是一家专注于创新药研发、商业化及全球运营的生物制药企业,主攻肿瘤、免疫性疾病方向。该类疾病患者人群众多,成因复杂,但现有疗法对患者群体的应答率有限,因此存在巨大的未满足需求。 公司立足于这类患者的需求,充分利用其强大的核心技术平台组合,快速打造出具有“同类首创
2、”或“同类最佳”潜力的产品管线。 出奇制胜,围绕专有技术和平台建立灵活商业模式。出奇制胜,围绕专有技术和平台建立灵活商业模式。 围绕 Harbour MiceHarbour Mice (全人源抗体药物产生平台,包括 H2L2, HCAb)和 HBICEHBICE (免疫细胞衔接双抗技术平台)三大核心技术平台,公司一方面通过内部研发进行创新,推出了HBM4003HBM4003(新型(新型 CTLA4CTLA4 抑制调节性抑制调节性 T T 细胞清除细胞清除双机制双机制)、HBM7008HBM7008(B7H4B7H44 4- -1BB1BB 双抗双抗)等兼具有效性和安全性的新一代抗体治疗方案;另
3、一方面,通过学术合作、 协同发现、 合资以及对外授权等多种方式与行业伙伴及学术机构进行积极合作,利用自有平台促进多个项目的开发, 最大限度地发挥平台价值。 2022年 4 月公司宣布与阿斯利康就在研产品 HBM7022HBM7022(CLDN18.2CLDN18.2CD3CD3 双抗双抗)的开发与商业化达成全球对外授权协议, 基于协议, 公司将获得 2,5002,500 万美元万美元的预付款和最高达 3.253.25 亿美元亿美元的里程碑付款,以及基于未来 HBM7022 销售额的特许权使用费。 长夜将明,核心产品巴托利单抗、特那西普上市在即。长夜将明,核心产品巴托利单抗、特那西普上市在即。
4、巴托利单抗巴托利单抗是可选择性结合并抑制 FcRn 受体的全人源单克隆抗体,可治疗由致病性免疫球蛋白抗体引发的多种自身免疫性疾病。2021 年 1 月,巴托利单抗针对治疗重症肌无力获得突破性治疗药物资格,并于 2021 年 9 月完成 IIIIII 期期临床试验的首例患者给药。特那西普特那西普是一种分子量仅为 19kDa 的肿瘤坏死因子受体-1(TNF-)片段,目前被开发为滴眼液用于治疗干眼。 基于眼部渗透性好、 TNF- 中和活性强以及使用舒适度高等优势,该产品具有成为针对干眼同类首创疗法的潜力,2021 年已完成中国地区的 IIIIII 期期临床试验首例患者给药,并在 2021 年年底实现
5、病人招募过半。巴托利单抗与特纳西普有望在 2023 年获批上市,成为公司商业化的良好开端。 盈利预测、估值与评级:盈利预测、估值与评级:我们预计公司 20222024 年的归母年内全面亏损总额分别为-1.25/ -1.29/ -1.14 亿美元,按照最新股本测算对应 EPS 分别为-0.16/ -0.17/ -0.15 美元。采用对公司管线的绝对估值作为主要估值参考,给予公司整体估值 4949 亿元亿元。按照 2022.05.18 港元兑人民币汇率=0.8589,换算为 5757 亿港亿港元元,按照最新股本 7.68 亿股换算为目标价 7.417.41 港元港元。首次覆盖,考虑到公司技术平台潜
6、力巨大,产品布局思路领先,给予“买入买入”评级。 风险提示:风险提示:研发进度不达预期风险;对外合作不达预期风险;竞争加剧风险。 公司盈利预测与估值简表公司盈利预测与估值简表 指标指标 20202020 2022021 1 20222022E E 20232023E E 20242024E E 营业收入(百万美元) 14.11 4.31 26.55 56.03 90.79 营业收入增长率 160.32% -69.46% 516.23% 111.06% 62.04% 净利润(百万美元) -296.64 -137.83 -125.16 -129.21 -114.12 EPS(美元) -1.69 -
7、0.19 -0.16 -0.17 -0.15 EPS(元) -10.77 -1.21 -1.04 -1.07 -0.95 资料来源:Wind,光大证券研究所预测,股价时间为 2022-05-18;注:美元兑人民币汇率=6.3712 当前价当前价/ /目标价:目标价:3.713.71/ / 7.417.41 港港元元 作者作者 分析师:林小伟分析师:林小伟 执业证书编号:S0930517110003 分析师:王明瑞分析师:王明瑞 执业证书编号:S0930520080004 联系人:张瀚予联系人:张瀚予 市场数据市场数据
8、 总股本(亿股) 7.68 总市值(亿港元): 28.49 一年最低/最高(港元): 3.08/12.40 近 3 月换手率: 0.40% 股价相对走势股价相对走势 收益表现收益表现 % 1M 3M 1Y 相对 6.86 -34.70 -38.91 绝对 2.28 -51.62 -63.43 资料来源:Wind 相关研报相关研报 创新药投资方法论:解析涨跌背后的与 创新药深度研究系列六(2022-01-22) 要点要点 -2- 证券研究报告 和铂医药和铂医药- -B B(2142.HK2142.HK) 投资聚焦投资聚焦 关键假设关键假设 1)核心产品盈利预测核心产品盈利预测: 巴托利单抗(巴托
9、利单抗(首个适应症为重症肌无力首个适应症为重症肌无力) 产品已于 2021 年 9 月完成 III 期临床试验的首例患者给药,进展较快,据此我们预计该药将于 2023 年上市; 定价参考同为单克隆抗体的利妥昔单抗注射液 (罗氏) 并结合产品用药疗程,我们预计产品上市首年人均年治疗费用为 15 万元; 鉴于产品诸多治疗优势,我们预计其上市首年的渗透率将达到 0.45%。 特那西普(特那西普(治疗中重度干眼治疗中重度干眼) 产品已于 2021 年 3 月完成中国地区的 III 期临床试验首例患者给药,并于2021 年年底实现过半的病人招募,据此我们预计该药将于 2023 年上市; 在环孢素滴眼液人
10、均年治疗费用的基础上,我们预计特那西普上市首年人均年治疗费用为 1.5 万元; 目前国内仅有 1 款获批上市的抗炎药物用于治疗中重度干眼, 竞争格局较好,结合产品诸多治疗优势,我们预计产品上市首年的渗透率约为 0.04%; 2)毛利率预测毛利率预测:参考国内上市同为单克隆抗体的信迪利单抗注射液 2021 年的毛利率,我们保守估计巴托利单抗的毛利率为 85%;参考国内上市同为 TNF-抑制剂的益赛普2021 年的毛利率,我们合理估计特那西普的毛利率为 80%。 我们我们的核心观点的核心观点 1)围绕 Harbour Mice、HBICE两大核心平台,公司已建立灵活且多样化的商业模式。一方面,通过
11、技术平台提升内部研发能力,加快创新产品的研发速度;另一方面, 通过技术平台积极开展与全球领先学术机构和优选行业伙伴的业务合作,实现优势互补最大化平台价值。 2)核心产品巴托利单抗、特那西普已进入临床开发后期阶段,有望为医疗需求严重未被满足的免疫性疾病提供针对性治疗。 巴托利单抗(首个适应症为重症肌无力):已于 2021 年 9 月完成 III 期试验的首例患者给药;表现出显著的 IgG 下降水平,不良事件发生率与安慰剂相当; 特那西普(治疗中重度干眼):已于 2021 年年底实现 III 期临床试验患者招募过半;展示出了持续而强大的治疗有效性,且耐受性良好。 股价上涨的催化因素股价上涨的催化因
12、素 长期股价催化剂长期股价催化剂:研发管线持续推进;产品陆续进入商业化阶段。 短期股价催化剂短期股价催化剂:核心产品获批上市;对外授权项目数持续扩大。 估值与目标价估值与目标价 公司的市值/研发费用在行业内属于较低水平,但考虑到不同企业的研发管线差异巨大, 因此我们采用对公司管线的绝对估值作为主要估值参考, 给予公司整体估值 49 亿元。按照 2022.05.18 港元兑人民币汇率=0.8589,换算为 57 亿港元,按照最新股本 7.68 亿股换算为目标价 7.41 港元。首次覆盖,考虑到公司技术平台潜力巨大,产品布局思路领先,给予“买入”评级。 qRqPnMtQwOmRsQmPxOsQoP
13、aQ9R8OpNmMpNmOlOmMnQkPpNoO6MqRqQwMoOmPMYrMqO -3- 证券研究报告 和铂医药和铂医药- -B B(2142.HK2142.HK) 目目 录录 1、 和铂医药:推陈出新,主攻肿瘤和免疫性疾病的生物制药企业和铂医药:推陈出新,主攻肿瘤和免疫性疾病的生物制药企业 . 5 5 2、 技术平台:独特抗体研发平台助力高效挖掘更优药物分子技术平台:独特抗体研发平台助力高效挖掘更优药物分子 . 9 9 2.1、 Harbour Mice:全人源抗体药物产生平台 . 10 2.2、 HBICE:免疫细胞衔接器双抗技术平台 . 12 2.3、 多个合作模式串联,最大限度
14、发掘平台潜力 . 14 3、 研发管线:立足于免疫性疾病与肿瘤满足迫切的临床需求研发管线:立足于免疫性疾病与肿瘤满足迫切的临床需求 . 1818 3.1、 免疫性疾病 . 18 3.1.1、 巴托利单抗(HBM9161)有望成为治疗多种自身免疫性疾病的突破性疗法 . 18 3.1.2、 特那西普(HBM9036)治疗干眼的潜在同类首创抗 TNF- 疗法 . 23 3.2、 肿瘤/肿瘤免疫 . 27 3.2.1、 HBM4003基于 HCAb 平台的新一代抗 CTLA-4 抗体 . 27 3.2.2、 HBM7008基于 HBICE平台的双特异性(B7H4 4-1BB)抗体 . 31 4、 盈利
15、预测、估值与评级盈利预测、估值与评级 . 3333 4.1、 关键假设及盈利预测 . 33 4.2、 相对估值 . 37 4.3、 绝对估值 . 37 4.4、 估值结论与投资评级 . 38 4.5、 股价驱动因素 . 39 5、 风险分析风险分析 . 3939 -4- 证券研究报告 和铂医药和铂医药- -B B(2142.HK2142.HK) 图目录图目录 图 1:公司发展历程 . 5 图 2:公司技术及业绩概览 . 8 图 3:传统抗体示意图 . 9 图 4:各类型抗体演变 . 10 图 5:H2L2 示意图 . 11 图 6:HCAb 示意图 . 12 图 7:不同结构和结合方式的 HC
16、Ab 分子 . 13 图 8:HBICE分子作用机制 . 14 图 9:基于核心技术平台的对外合作 . 17 图 10:巴托利单抗的作用机制 . 19 图 11:中国重症肌无力的药物市场规模(2015 年2030 年(估计) ) . 20 图 12:巴托利单抗 II 期临床显示快速、显著且持久的 IgG 降低效应 . 21 图 13:中国免疫性血小板减少症的药物市场规模(2015 年2030 年(估计) ) . 22 图 14:中国甲状腺相关性眼病的药物市场规模(2015 年2030 年(估计) ) . 23 图 15:中国中重度干眼的药物市场规模(2015 年2030 年(估计) ) . 2
17、4 图 16:特那西普(HBM9036)治疗机制 . 25 图 17:特那西普(HBM9036)临床 II 期试验的积极结果 . 26 图 18:HBM4003 作用机制 . 29 图 19:HBM4003 临床 I 期顶线数据 . 30 图 20:HBM7008 药物设计 . 32 图 21:巴托利单抗销售额预测(亿元) . 38 图 22:特那西普销售额预测(亿元). 38 表目录表目录 表 1:公司核心管理层介绍 . 5 表 2:公司研发管线 . 6 表 3:公司对外合作历程 . 15 表 4:国内有关重症肌无力的在研药品 . 20 表 5:PD-(L)1 抑制剂与 CTLA-4 抑制剂
18、的联药疗法对比单药疗法临床数据 . 28 表 6:CTLA-4 单抗的中国产品管线(不包括基于 CTLA-4 的双特异性) . 28 表 7:HBM4003 联合 PD-1 抗体治疗晚期实体瘤的临床进展 . 31 表 8:针对重症肌无力现有药品的治疗费用统计(部分) . 33 表 9:国内有关中重度干眼的已上市抗炎药品及在研管线 . 35 表 10:公司核心产品盈利预测 . 36 表 11:可比公司估值 . 37 表 12:公司产品绝对估值汇总 . 38 -5- 证券研究报告 和铂医药和铂医药- -B B(2142.HK2142.HK) 1 1、 和铂医药和铂医药:推陈出新,主攻肿瘤和免疫推陈
19、出新,主攻肿瘤和免疫性疾病的生物制药企业性疾病的生物制药企业 成立于 2016 年,和铂医药是一家专注于创新药研发、商业化及全球运营的生物制药企业,主攻肿瘤和免疫性疾病并创制具有巨大临床价值的生物新药。 免疫疗法因其优越的安全性和疗效, 越来越被行业认可并逐渐成为目前肿瘤治疗的核心方法。 然而由于肿瘤和免疫性疾病成因复杂, 现有疗法对于很大一部分患者群体的应答率并不高,因此该领域存在巨大的尚未被满足的临床需求。 公司立足于这类患者的需求,充分利用其强大的核心技术平台组合(Harbour Mice平台、HBICE平台以及单 B 细胞筛选技术平台),快速打造出具有“同类首创”或“同类最佳”潜力的产
20、品管线。 图图 1 1:公司发展历程:公司发展历程 资料来源:公司官网,光大证券研究所 管理层学术背景深厚,产业化经验丰富。管理层学术背景深厚,产业化经验丰富。 公司创始人, 董事长兼首席执行官王劲松博士为中国生物技术行业内广受认可的优秀专家,曾任职于赛诺菲并担任中国研发中心总裁和亚太区转化医学负责人,产学研经验相当丰富。 此外, 公司多名核心管理人员均属于制药领域的高精尖人才,学术背景十分深厚。 表表 1 1:公司核心管理层介绍:公司核心管理层介绍 姓名姓名 职位职位 年龄年龄 学历学历 个人简历个人简历 王劲松 创始人,董事长兼首席执行官 57 M.D. Ph.D. 中国药科大学分子药理学
21、博士,哈佛大学公共卫生学院 Laurie Glimcher 博士实验室分子免疫学的博士后。在创立和铂医药前,王博士曾任职于赛诺菲,担任中国研发中心总裁和亚太区转化医学负责人,以及还曾担任哈佛医学院的主治医师和临床研究员。 -6- 证券研究报告 和铂医药和铂医药- -B B(2142.HK2142.HK) Humphrey Gardner 首席医学官 - M.D. 剑桥大学生物化学学士及医学学士、 布兰迪斯大学生物信息学硕士、 哈佛医学院贝斯以色列医院的解剖病理学住院实习医师、 麻省理工学院白头生物医学研究所的博士后。 Gardner 医生深耕临床开发及转化医学领域超过 30 年, 其中包括20
22、多年的制药行业经验及 10多年的学术科研经验。加入公司前,其曾任 Silicon Therapeutics 的首席医学官、Evelo Biosciences 的肿瘤内科主任以及诺华、阿斯利康、渤健的重要领导职务。 陈颖颖 首席财务官 47 Ph.D. MBA 明尼苏达大学化学工程博士、密歇根大学工商管理硕士、迈阿密大学化学和工程物理学士。加入公司前,陈博士曾任 GF Investments Hong Kong 和 CMBC International 的董事总经理、医疗健康负责人, 全面领导两家机构的医疗健康领域投资业务, 以及曾在多个全球大型投资银行担任医疗健康领域的高级管理岗位,如瑞银投资
23、银行(纽约) 、德意志银行(香港) 。此外,陈博士还曾在辉瑞全球研发中心从事研发工作。 徐伟豪 首席战略官 39 M.D. 哥伦比亚商学院金融和会计硕士。徐先生在全球生物科技行业、资本市场、股权投资和财务管理方面拥有 15 年经验。加入公司前,曾担任康宁杰瑞、CASI Pharmaceuticals 和 111 Inc.的首席财务官;在投资领域,曾在 Matthews International 等多家国际投资机构担任基金经理,负责全球股权投资。 戎一平 高级副总裁 药物发现负责人 - Ph.D. 加入公司前, 戎博士曾在赛诺菲亚太研发中心担任肿瘤项目研究副总监、 在强生中国药物发现中心担任转
24、化研究小组负责人以及在罗氏研发中心担任生物制剂发现项目负责人。 阙红 首席技术官 57 Ph.D. 印第安那大学化学系生物分析化学博士。加入公司前,阙红博士曾任美国辉瑞制药、基因泰克、药明生物以及信达生物等多个公司的首席科学家和研发高管, 参与、 领导多款抗体药及蛋白药的开发和上市。迄今为止,阙博士于 CMC 领域已积累了超过 25 年的经验,包括蛋白质治疗药物的工艺开发和 cGMP 生产。 陶晓路 高级副总裁 转化开发部负责人 48 Ph.D. 天普大学药学院博士、 中国药科大学学士和硕士。 加入公司前, 陶博士曾在基石药业担任副总裁,先声药业担任执行总监,建立并领导这两家公司的药物代谢、药
25、代动力及临床药理学部门。回国前,陶博士曾在美国安斯泰来制药、百时美施贵宝和诺华工作,从事临床药理学和药物计量学领域,担任自高级科学家至总监职位。 刘礼乐 高级副总裁 技术平台负责人 苏州营运的负责人 59 - 中国白求恩医科大学(现为吉林大学)放射学学士。加入公司前,刘医师曾任尚华医药生物制品(睿智化学)的副总裁和药物发现负责人以及 GenScript(金斯瑞)抗体部门的运营副总裁。 资料来源:公司 2021 年年报,光大证券研究所整理 研研发发管线管线依托独特平台,涉足适应症依托独特平台,涉足适应症众多众多。 公司免疫产品管线免疫产品管线由战略性选定风险较低的潜在同类首创或同类最佳疗法组成,
26、目标是为医疗需求严重未被满足的免疫性疾病提供针对性治疗, 其中核心项目为巴托利单抗(HBM9161)和特那西普(HBM9036); 基于公司抗体平台内部开发的肿瘤管线肿瘤管线主要针对免疫沙漠型、 免疫排斥型及炎症型肿瘤,旨在克服现有单一或联合疗法的治疗局限性,其中核心项目为HBM4003、HBM7008 以及其他基于 HCAb 的双特异性新型标靶药。 表表 2 2:公司公司研发管线研发管线 项目名项目名 靶标靶标 合作伙伴合作伙伴 适应症适应症 临床前临床前 INDIND 临床临床 I I 期期 临床临床 I II I 期期 临床临床 I III II 期期 权益权益 免疫性疾病免疫性疾病 巴
27、托利单抗(HBM9161) FcRn Hanall 重症肌无力 大中华 视神经脊髓炎谱系疾病 甲状腺相关性眼病 免疫性血小板减少症 慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病 天疱疮 特那西普(HBM9036) TNF Hanall 干眼 大中华 全球 HBM9378 - TSLP 全球 -7- 证券研究报告 和铂医药和铂医药- -B B(2142.HK2142.HK) 无 HBM9022 AbbVie SARS-COV-2 无 肿瘤肿瘤 HBM4003 CTLA-4 - 黑色素瘤,肝细胞癌,肾细胞癌及其他晚期实体瘤(单药治疗) 全球 黑色素瘤,肝细胞癌,神经内分泌肿瘤/癌及其他晚期实体瘤(联合治疗) 非小
28、细胞肺癌及其他晚期实体瘤(联合治疗) HBM7022 Claudin18.2CD3 阿斯利康 实体瘤 无 HBM1007 CD73 - 实体瘤 全球 HBM7020 BCMACD3 华兰基因 多发性骨髓瘤 除中华 HBM7008 B7H4x4-1BB - 实体瘤 全球 HBM1022 CCR8 - 实体瘤 全球 HBM1020 B7H7 - 实体瘤 全球 资料来源:公司官网,光大证券研究所 截至 2022 年 04 月 10 日 构建全球创新生态体系,引领下一代创新药新发展构建全球创新生态体系,引领下一代创新药新发展。 领先行业的抗体技术平台领先行业的抗体技术平台 Harbour Mice平台
29、能够产生全人源抗体 (H2L2) 以及全人源重链抗体 (HCAb) 。基于 HCAb 平台,公司还延伸开发了免疫细胞衔接器平台(HBICE)用于研制新一代的双特异性抗体,以实现传统药物联合无法达到的抗肿瘤疗效。 强大高效的强大高效的肿瘤免疫方案肿瘤免疫方案 依托于自研的核心技术平台,公司不断内部研发创新,推出了 HBM4003(新型CTLA4 抑制调节性 T 细胞清除)、HBM7008(B7H44-1BB 双抗)等兼具有效性和安全性的新一代抗体治疗方案。 多项产品已实现重大进展多项产品已实现重大进展 核心产品巴托利单抗与特纳西普有望于 2023 年获批上市,成为公司商业化的良好开端。巴托利单抗
30、是可选择性结合并抑制 FcRn 受体的全人源单克隆抗体,可治疗由致病性免疫球蛋白抗体引发的多种自身免疫性疾病; 特那西普是一种肿瘤坏死因子受体-1(TNF-)片段,被开发为滴眼液用于治疗干眼。 全球商业拓展持续发力中全球商业拓展持续发力中 2022 年 4 月,公司宣布与阿斯利康就在研产品 HBM7022(CLDN18.2CD3 双抗)的开发与商业化达成全球对外授权协议。基于协议,公司将获得 2,500 万美元的预付款和最高达 3.25 亿美元的里程碑付款,以及基于未来 HBM7022 销售额的特许权使用费。 此次协议的签署意义重大, 代表了全球制药龙头企业对公司技术平台和创新能力的认可。 -
31、8- 证券研究报告 和铂医药和铂医药- -B B(2142.HK2142.HK) 图图 2 2:公司技术及业绩概览公司技术及业绩概览 资料来源:公司 2021 年年报,光大证券研究所整理 -9- 证券研究报告 和铂医药和铂医药- -B B(2142.HK2142.HK) 2 2、 技术平台:技术平台:独特抗体研发平台助力独特抗体研发平台助力高效高效挖掘挖掘更优药物分子更优药物分子 传统的治疗性单克隆抗体以 IgG 类免疫球蛋白为主。 IgG 是呈 Y 形结构的异源四聚体蛋白, 由二硫键连接而成的两条重链和两条轻链组成。每一条链均具有两个区域:恒定区(C)和可变区(V)。轻、重链的可变区(VL、
32、VH 区)会与抗原结合,而末端则具有细胞毒性等生物活性或与细胞 Fc 受体结合。 图图 3 3:传统传统抗体示意图抗体示意图 资料来源:公司招股说明书,光大证券研究所 直至 1980 年,抗体生产主要通过实验小鼠及其他实验动物进行的动物免疫法。然而通过实验小鼠得到的抗体属于人类的外源性蛋白,会引起人体免疫原性反应,因此安全性不佳。自此多种人源化技术陆续开发,用人类自身的抗体去替代鼠源抗体鼠源抗体序列的主要部分。其中,嵌合抗体嵌合抗体(人源恒定区替代鼠源恒定区)和人人源化抗体源化抗体(将鼠源 CDR 区移植到人源 层)最为知名,但这两种抗体仍不能完全消除免疫原性,还可能会严重弱化抗原结合的亲和力
33、。时至今日,源自转基因小鼠的全人源化全人源化抗体抗体是目前降低抗体药物免疫原性的先进技术。 -10- 证券研究报告 和铂医药和铂医药- -B B(2142.HK2142.HK) 图图 4 4:各类型抗体演变:各类型抗体演变 资料来源:公司招股说明书,光大证券研究所 基于全人源抗体的诸多优势,并围绕具有全球独家权利的 Harbour Mice平台,公司已建立起包括单 B 细胞克隆、二代测序、生物信息学、免疫接种技术、蛋白质科学、酵母/噬菌体/哺乳动物细胞展示技术和抗体工程技术等在内的全人源全人源化化抗体药物发现全平台抗体药物发现全平台技术技术体系体系,助力高效开发潜在更优的药物分子。 2.12.
34、1、 Harbour MiceHarbour Mice :全人源抗体药物产生平台:全人源抗体药物产生平台 目前在美国获批的抗体绝大多数是全人源化抗体, 全人源化抗体相较传统抗体而言,其亲和力和成药性更好。 利用 Harbour Mice转基因小鼠平台能够产生全人源治疗性抗体, 并且相较于传统方式产生的全人源化抗体, 其省去了冗长的抗体人源化过程, 为筛选候选药物分子提供了足够的灵活性和多样性。此外,公司还能高效整合单 B 细胞克隆高通量筛选和 Harbour Mice平台, 更大程度地提高了研发的效率,并有效降低了成本。 公司转基因小鼠平台包括:H2L2H2L2 平台平台和 HCAbHCAb
35、平台平台。 H2L2H2L2 平台平台:领先业界的全:领先业界的全 IgGIgG 抗体发现平台抗体发现平台 通过 H2L2 平台可以快速且大规模地生成具有经改良全人源可变区的两重链两轻链免疫球蛋白抗体(H2L2),实现体内亲和力成熟及降低免疫原性的功能。 公司已经开发出可以直接利用胚胎干细胞产生转基因 H2L2 小鼠的技术, 该技术可以避免自嵌合体的产生,且省去了冗长的小鼠基因敲除过程。此外,通过将种类繁多的酵母菌人工染色体注入小鼠中, 能够产生一系列具有不同 V 基因多样性的近亲系小鼠。经改造的 H2L2 小鼠在面对抗原刺激时,会在体内产生高亲和力及靶向特定抗原的人源抗体,其免疫原性风险低。
36、 -11- 证券研究报告 和铂医药和铂医药- -B B(2142.HK2142.HK) 图图 5 5:H2L2H2L2 示意图示意图 资料来源:公司招股说明书,光大证券研究所 在具有与正常小鼠相同的免疫反应基础上,H2L2 小鼠含有多元的人源 V 基因,可以产生具有人类 kappa 轻链及大鼠 IgG1、IgG2b、IgG2c 及 IgM 重链同种亚型的抗体。 利用 H2L2 平台可以提高发现及验证人源抗体可行性的速度, 从而改善药物早期开发的整体效率。基于该平台,公司已开发出多种新型抗体,其中主要项目为HBM1007HBM1007 和和 H HBM9378BM9378,其中 HBM1007
37、正处于 CMC 及临床前开发阶段,HBM9378 的 IND 已获批。 HCAbHCAb 平台:新一代的仅重链抗体发现平台平台:新一代的仅重链抗体发现平台 HCAb 平台是一个独特的抗体平台, 可产生新型全人源“仅重链”抗体 (HCAb) 。此外,该平台还是全球第一个产生并应用于治疗性抗体发现的 HCAb 转基因小鼠平台。 公司 HCAb 转基因小鼠可以产生全新的全人源重链抗体(HCAb)。与传统完整的抗体不同, HCAb 仅含有两条重链, 缺失两条轻链, 因此其分子量仅为传统 IgG抗体的一半, 但是具有和 IgG 抗体类似的药代动力学特性和 Fc 介导的效应功能,而且不需要人源化或其他额外
38、的抗体工程改造。 基于 HCAb 不含轻链的特性,其最大限度地解决了轻链错配和异源二聚化的问题,使得这一技术平台能够开发出常规抗体平台难以实现的产品。其次,HCAb可转换为最小的抗原结合蛋白,即仅有 VH 域的单域抗体,单域抗体的分子量较小(13 至 15kDa),肿瘤穿透性较传统抗体更好;此外单域抗体可与狭窄或隐藏的抗原区段结合,而传统 IgG 抗体可能无法触及这些区段。 -12- 证券研究报告 和铂医药和铂医药- -B B(2142.HK2142.HK) 图图 6 6:H HCAbCAb 示意图示意图 资料来源:公司招股说明书,光大证券研究所 通过 HCAb 平台产生的抗体一般包含以下特性
39、: 1)良好的溶解度以及热稳定性良好的溶解度以及热稳定性:HCAb 小鼠产生的抗体具有可溶性、非聚集性、热稳定性等优良的生物物理特性,这些特性使得 HCAb 既可以用作常规抗体的简化代替品,又可以用于机制更复杂的抗体相关产品的组成部分; 2)良好的重链可变区多样性良好的重链可变区多样性:HCAb 小鼠通过选用高表达频率、高可溶性的人抗体 V-基因序列来产生具有序列多样性的重链抗体库,以针对不同的抗原或者抗原上的不同结合表位; 3)优异的生物学活性优异的生物学活性:通过 HCAb 平台产生的抗体具有从纳摩尔到皮摩尔范围的高亲和力,并显著高于从其它技术平台如天然噬菌体展示文库得到的产品; 4)快速
40、和高效的抗体发现快速和高效的抗体发现:由于单一重链的分子特性,公司可以不通过杂交瘤等复杂的传统技术,而是通过小鼠免疫产生的抗体库来快速发现重链抗体分子。此外,全人源抗体还免去了耗时、费力的抗体人源化过程; 5)广泛的应用前景广泛的应用前景:HCAb 平台可以开发多种分子结构形式的单域抗体、双特异性和多特异性抗体、抗体药物偶联物、CAR-T 或其他 VH 单域衍生产品,应用十分广泛。 公司 HCAb 平台能够改造并产生多特异性、多格式的抗体,从而有助于开发新一代的抗体治疗方案,藉而更好地应对未获满足的病患需求。基于该平台,公司已开发出多种肿瘤免疫疗法组合,并以 CTLA-4 单克隆抗体 HBM4
41、003HBM4003 为主导,其单药治疗正处于临床 II 期。 2.22.2、 HBICEHBICE :免疫细胞衔接器双抗技术平台免疫细胞衔接器双抗技术平台 HCAb 平台能够产生高度多样化和稳定的全人源重链抗体及其衍生的全人源单域抗体, 在该平台基础上, 公司可以利用具有更小的分子量和更少的蛋白多肽链的简单结构去构建新颖的多特异性抗体,借此 HBICE平台(基于 HCAb 的免疫细胞衔接器平台)应运而生,其能帮助更快速地开发多种类型的多特异性抗体。 -13- 证券研究报告 和铂医药和铂医药- -B B(2142.HK2142.HK) 免疫细胞衔接器是指透过连接免疫细胞及肿瘤细胞的作用机制而形
42、成的双特异性抗体群,其后会触发信号级联反应来破坏肿瘤细胞。目前,在癌症治疗领域全球获批上市的三种双特异性抗体中,有两种为免疫细胞衔接器(Catumaxomab于 2009 年获欧洲药品管理局审批/ Blinatumomab 于 2014 年获美国 FDA 审批),并且有关双特异性抗体的临床试验中 80%均属于此类。 公司独特的 HBICE分子基于免疫细胞衔接器的原理,可以同时特异性地识别肿瘤细胞上的肿瘤相关抗原和免疫细胞上的 CD3 分子或者其他共刺激分子。HBICE分子将免疫细胞和肿瘤细胞拉近在一起,从而高效地有选择性地激活肿瘤微环境中的免疫细胞, 并防止了外周免疫细胞的非特异性活化。 此外
43、, HBICE平台具有良好的灵活性, 可以设计出具有不同结构和结合方式的分子, 以实现那些依靠组合疗法无法实现的分子作用机制。 图图 7 7:不同结构和结合方式的:不同结构和结合方式的 HCAbHCAb 分子分子 资料来源:公司官网,光大证券研究所整理 HBICE分子可以通过不同的途径来激活免疫细胞。 一方面, 靶向 CD3 的 HBICE分子以非 MHC 限制的方式来激活 T 细胞(第一信号),进而克服因肿瘤细胞MHC 下调或抗原递呈细胞耐受引起的免疫逃逸机制。另一方面,靶向共刺激分子(4-1BB)的 HBICE分子可引起肿瘤相关抗原介导的共刺激分子的交联以及下游信号传导通路的激活(第二信号
44、),为 T 细胞的完全激活提供了共刺激信号,进而充分活化 T 细胞,提高其杀伤肿瘤的效力。 -14- 证券研究报告 和铂医药和铂医药- -B B(2142.HK2142.HK) 图图 8 8:HBICEHBICE 分子作用机制分子作用机制 资料来源:公司招股说明书,光大证券研究所整理 公司 HBICE平台能够开发联合疗法无法轻易实现的、具有杀伤肿瘤作用的双特异性免疫细胞衔接抗体。基于该平台,公司已研制出多种双特异性抗体,其中核心项目 HBM7008HBM7008 可透过 4-1BB 的协同刺激信号,在 T 细胞协同刺激及肿瘤增生抑制方面显示出高效, 并且安全性同样出色, 已进入临床开发阶段。
45、HBM7020HBM7020结合抗 BCMA VH 域与改造 CD3 结合域,用于治疗多发性骨髓瘤,目前处于临床前开发及 CMC 阶段。H HBM7022BM7022,全球授权阿斯利康,采用二价高亲和力抗CLDN18.2 和单价低亲和力 CD3 结构,具备高杀伤活性,降低细胞因子风暴风险,同时展现出良好的安全性、药代动力学特征和可开发性。 2.32.3、 多多个合作模式个合作模式串联,串联,最大限度发掘平台潜力最大限度发掘平台潜力 Harbour Mice和 HBICE平台都具有挖掘更优抗体的巨大潜能,此外还能极大加快抗体发现和新药研发的速度。目前,公司主要通过学术合作、协同发现、合资以及对外
46、授权等方式与多家药企及学术机构开展合作, 利用自有的独特平台促进多个开发项目, 发掘其他或扩充战略及地理主导的合作关系, 最终有利于从平台衍生出更多的临床价值,并更充分地展示平台相关潜力。 1) 学术合作学术合作。 在学术合作模式下, 公司一般授予顶级研究机构 (如 Mount Sinai,乌特勒支大学及伊拉斯姆斯医学中心等)使用 Harbour Mice技术的权利。学术合作伙伴通常通过靶点发现和临床前研究为公司提供支援。 2)协同发现协同发现。 在协同发现模式下,公司与合作伙伴(如 Dana-Farbe、Vir Biotechnology、百图生科、正大天晴、科伦以及 Yinuoke 等)一
47、起研发商业可行的候选药物,双方协作筛选靶点、使用 Harbour Mice平台产生全人源抗体,并完成临床前和临床开发工作,最后再根据研发计划,安排下一步商业化产品。 -15- 证券研究报告 和铂医药和铂医药- -B B(2142.HK2142.HK) 3)合资合资。 公司会与在特定疾病或技术领域上拥有独特知识产权或 know-how的公司建立合资关系(如恩凯赛药),共同探索创新项目。目前,公司已在多个领域成立合资项目, 旨在与内研产品形成协同发展, 从而充分发挥公司核心技术平台的创造潜力。 4)对外授权对外授权。 在对外授权模式下,公司一般会授予合作伙伴(如阿斯利康、艾伯维、礼来以及辉瑞等)在
48、授权许可期限内使用公司平台开发多个项目的权利,并无须披露项目性质。 此外, 公司有时会将和铂抗体平台产生的在研项目对外授权予合作方(如阿斯利康),并且根据对外授权的模式,公司可向合作方收取预付款、里程碑付款以及根据销售净额计算的特许使用权费等。 表表 3 3:公司对外合作历程:公司对外合作历程 合作模式合作模式 描述描述 合作对象合作对象 时间时间 具体内容具体内容 学术学术/ / 技术技术合作合作 结合研发机构早期发现和转化能力的优势与公司技术平台和临床开发的优势,将有潜力的药物靶点快速推进到下一个研发阶段。 Wistar 研究所 (美国) 2018.06.05 此项战略合作将公司专有的H2
49、L2转基因小鼠平台与Wistar研究所国际领先的肿瘤生物学、感染与免疫学专长相结合,加速全人源单克隆抗体新药研发。 荷兰鹿特丹伊拉斯姆斯大学医学中心 (Erasmus MC) 2019.06.13 公司与荷兰鹿特丹伊拉斯姆斯大学医学中心宣布,双方已签订为期十年的谅解备忘录,以推动双方在基础医学、转化医学和临床医学的研究。根据该备忘录,公司将利用其在鹿特丹的实验室促进与伊拉斯姆斯医学中心多部门学者的科学合作。 Mount Sinai (美国) 2020.03.06 公司与纽约西奈山医疗系统(Mount Sinai Health System)宣布,双方达成多年期、多方面的战略合作,基于公司拥有全
50、球专利的 H2L2 全人源抗体产生平台, 针对肿瘤免疫等多种疾病的预防与治疗共同研发创新全人源抗体药物及抗 SARS-CoV-2 病毒抗体等。 南开大学 2021.05.10 公司与南开大学饶子和院士、郭宇教授课题组共同研究开发的新型冠状病毒中和性抗体完成初步临床前研究,相关研究成果“Structural basis for SARS-CoV-2 neutralizing antibodies with novel binding epitopes”在线发表于国际知名期刊“PLOS Biology”。 协同发现协同发现 利用 Harbour Mice技术平台的全人源抗体发现能力及临床开发优势,