1、 证 券 研 究 报证 券 研 究 报 告告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 未经许可，禁止转载未经许可，禁止转载 公司研究公司研究 医药医药 2022 年年 11 月月 25 日日 和黄医药（00013.HK）深度研究报告 推荐推荐（首次）（首次）小分子研发实力强劲，小分子研发实力强劲，国际化潜力国际化潜力巨大巨大 目标价：目标价：25.12 港港元元 当前价：当前价：17.12 港港元元 和黄医药成立于和黄医药成立于 2000 年，致力于开发治疗癌症与免疫疾病的创新药。年，致力于开发治疗癌症与免疫疾病的创新药。公司自主研发了 13 个抗肿瘤创新分

2、子药物，当前 3 款药物呋喹替尼、索凡替尼和赛沃替尼已获批上市，3 款药物安迪利塞、索乐匹尼布和他泽司他处于注册临床阶段，另有 6 款药物处于早期研发阶段。公司正在全球开展多项临床研究，包括 15 项注册/潜在注册研究，并且在中国建立了成熟的商业化团队，已经覆盖中国超过 3000 家肿瘤医院。FRESCO-2 达到终点，呋喹替尼国际化可期达到终点，呋喹替尼国际化可期。结直肠癌是全球第三大癌种，每年新增 193 万确诊患者，患者人群庞大。呋喹替尼是强效高选择性的 VEGFR抑制剂，相比同类产品具有疗效和安全性更好的竞争优势，于 2018 年在国内获批用于结直肠癌三线治疗。国际多中心注册临床研究

3、FRESCO-2 已达到 OS主要终点和 PFS 次要终点，有望支持呋喹替尼于欧美和日本获批上市。呋喹替尼出海可期，潜在市场空间大。联合奥希替尼，赛沃替尼市场潜力巨大。联合奥希替尼，赛沃替尼市场潜力巨大。MET 过度活化与多种癌症的发生密切相关，在 EGFR TKI 耐药的 NSCLC 患者中，MET 突变是最常见的耐药机制，MET 抑制剂有广阔的应用场景。据弗若斯特沙利文预测，2030 年，全球及中国的小分子 MET 抑制剂市场有望达到 162 亿美元和 48 亿美元。赛沃替尼是国内首款获批的选择性 MET 抑制剂，用于治疗 MET 外显子 14 跳变的NSCLC 患者。通过与阿斯利康合作，

4、赛沃替尼联合奥希替尼的多项中国和全球注册临床正在推进，有望支持赛沃替尼海外上市，市场潜力巨大。后续管线布局全面，覆盖血液瘤。后续管线布局全面，覆盖血液瘤。和黄医药在血液肿瘤领域进行了全面的布局，在研产品作用靶点互补，覆盖瘤种多样，能够最大程度发挥协同作用。其中三款药物安迪利塞、索乐匹尼布和他泽司他处于注册性临床阶段，HMPL-760、HMPL-306 和 HMPL-A83 三款产品处于早期临床研发阶段。投资建议投资建议：公司核心产品疗效优异，国际化潜力巨大。我们预计公司 2022-2024年的营业收入分别为 4.07、4.61 和 6.03 亿美元，同比增长 14.2%、13.5%和30.6%

5、；归母净利润为-2.32、-1.31 和-0.28 亿美元。根据 DCF 模型测算，给予公司整体估值 217 亿港元，对应目标价为 25.12 港元。首次覆盖，给予“推荐”评级。风险提示风险提示：临床进度不达预期，商业化表现不达预期，竞争格局变动，对外合作不达预期。主要财务指标主要财务指标 2021 2022E 2023E 2024E 主营收入(百万美元)356 407 461 603 同比增速(%)56.2%14.2%13.5%30.6%归母净利润(百万美元)-195-232-131-28 同比增速(%)-54.8%-19.0%43.5%79.0%每股盈利(美元)-0.23 -0.27 -0

6、.15 -0.03 市盈率(倍)-9.7-8.2-14.5-68.8 市净率(倍)1.9 2.5 3.0 3.2 资料来源：公司公告，华创证券预测 注：股价为2022年11月24日收盘价 证券分析师：刘浩证券分析师：刘浩 邮箱： 执业编号：S0360520120002 联系人：张艺君联系人：张艺君 邮箱： 公司基本数据公司基本数据 总股本(万股)86477.5 已上市流通股(万股)86477.5 总市值(亿港元)148.05 流通市值(亿港元)148.05 资产负债率(%)28.68 每股净资产(美元)0.93 12 个月内最高/最低价 59.80/11.36 市场表现对市场表现对比图比图(近

7、近 12 个月个月)-80%-60%-40%-20%0%20%和黄医药恒生指数华创证券研究所华创证券研究所 和黄医药（和黄医药（00013.HK）深度研究报告）深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 未经许可，禁止转载未经许可，禁止转载 投资投资主题主题 报告亮点报告亮点 本篇报告细致阐明了和黄医药核心产品的领先优势和国际化潜力，梳理了公司的产品管线进度和临床数据，论述了公司三款已上市产品呋喹替尼、赛沃替尼和索凡替尼的竞争格局、产品优势以及国际化潜力。投资投资逻辑逻辑 和黄医药小分子研发实力强劲，研发产品具备同类最优潜力。其中呋喹替尼国际多中心

8、注册临床已达主要终点，赛沃替尼正在与海外已获批产品奥希替尼开展多项联合疗法全球临床研究，均有望于海外上市，具备国际化竞争优势，市场潜力巨大。关键关键假设假设、估值估值与与盈利预测盈利预测 我们预计公司 2022-2024 年的营业收入分别为 4.07、4.61 和 6.03 亿美元，同比增长 14.2%、13.5%和 30.6%；归母净利润为-2.32、-1.31 和-0.28 亿美元。根据 DCF 模型测算，给予公司整体估值 217 亿港元，对应目标价为 25.12 港元。首次覆盖，给予“推荐”评级。2YbWuZrX8ZrVsR7N9R6MsQqQoMpNjMnMmNfQsQyQ7NnNwP

9、uOmQrQvPqMoO 和黄医药（和黄医药（00013.HK）深度研究报告）深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 3 目目 录录 一、一、和黄医药：领先的小分子靶向药创新药企和黄医药：领先的小分子靶向药创新药企.6 二、二、呋喹替尼：强效高选择性呋喹替尼：强效高选择性 VEGFR 抑制剂抑制剂.8（一）FRESCO：呋喹替尼三线治疗结直肠癌疗效积极.10（二）FRESCO-2：全球注册 III 期研究有望支持呋喹替尼海外上市.12（三）多项注册研究进一步拓展呋喹替尼应用场景.15 1、FRUTIGA：呋喹替尼联合紫杉醇二线治疗胃癌达到 PF

10、S 主要终点.15 2、联合信迪利单抗治疗晚期结直肠癌相比单药展现潜在优效.15 3、多项联合 PD-1 疗法正在推进.16 三、三、赛沃替尼：国内首款获批赛沃替尼：国内首款获批 MET 抑制剂抑制剂.17（一）MET 异常活化与多种癌症发生密切相关.17（二）赛沃替尼治疗原发性或耐药性 MET 驱动 NSCLC.19 1、国内获批治疗 MET 外显子 14 跳跃突变 NSCLC.19 2、与阿斯利康合作探索奥希替尼联合疗法潜力.20（三）赛沃替尼治疗 MET 驱动的肾癌和胃癌初步数据积极.22 四、四、索凡替尼：新型酪氨酸多激酶抑制剂索凡替尼：新型酪氨酸多激酶抑制剂.24 五、五、后续管线全

11、面布局血液瘤后续管线全面布局血液瘤.27 六、六、投资建议与盈利预测投资建议与盈利预测.28 七、七、风险提示风险提示.28 1、临床进度不达预期.28 2、商业化表现不达预期.28 3、竞争格局变动.29 4、对外合作不达预期.29 和黄医药（和黄医药（00013.HK）深度研究报告）深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 4 图表目录图表目录 图表 1 和黄医药发展历程.6 图表 2 和黄医药营业收入（百万美元）.7 图表 3 和黄医药创新产品销售额（百万美元）.7 图表 4 和黄医药研发、销售和管理费用（百万美元）.7 图表 5 和黄医药

12、研发管线.8 图表 6 VEGFR 单抗和小分子抑制剂作用机制.9 图表 7 全球 VEGFR 疗法市场（十亿美元）.9 图表 8 呋喹替尼销售额及增速.10 图表 9 呋喹替尼市场占有率.10 图表 10 美国不同癌种患者数.10 图表 11 不同癌种的生存率对比.10 图表 12 呋喹替尼期概念验证临床试验 PFS 数据.11 图表 13 FRESCO 研究 OS 数据.12 图表 14 FRESCO 研究 PFS 数据.12 图表 15 FRESCO 研究安全性与耐受性数据.12 图表 16 FRESCO-2 临床试验设计.13 图表 17 FRESCO-2 研究 OS 数据.13 图表

13、 18 FRESCO-2 研究 PFS 数据.13 图表 19 FRESCO-2 研究安全性数据.14 图表 20 FRESCO 和 FRESCO-2 对比结果.14 图表 21 呋喹替尼、瑞戈非尼和 TAS-102 临床试验数据非头对头对比.15 图表 22 呋喹替尼联合信迪利单抗治疗结直肠癌数据.16 图表 23 呋喹替尼联合信迪利单抗试验数据.16 图表 24 呋喹替尼联合 PD-1 疗法开展的临床试验.16 图表 25 MET 作用机制.17 图表 26 不同癌种中 MET 的异常活化.17 图表 27 EGFR TKI 耐药机制.18 图表 28 EGFR TKI 耐药后不同突变比例

14、.18 图表 29 靶向 MET 药物研发进展.18 图表 30 全球小分子 MET 抑制剂市场（十亿美元）.19 图表 31 中国小分子 MET 抑制剂市场（十亿美元）.19 图表 32 赛沃替尼 II 期注册性临床疗效数据.20 图表 33 赛沃替尼 II 期注册性临床靶病灶缓解情况.20 和黄医药（和黄医药（00013.HK）深度研究报告）深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 5 图表 34 赛沃替尼开展的注册性临床研究.20 图表 35 TATTON 临床试验数据.21 图表 36 SAVANNAH 全球 II 期研究数据.22 图表

15、 37 SAFFRON 研究试验设计.22 图表 38 SAVOIR 研究试验结果.23 图表 39 CALYPSO 研究试验结果.23 图表 40 SAMETA 研究试验设计.23 图表 41 SOUND 研究试验设计.23 图表 42 VIKTORY 研究数据.24 图表 43 FGFR 信号通路作用机制.24 图表 44 CSF-1R 信号通路作用机制.24 图表 45 全球不同国家/地区 NENs 发病率.25 图表 46 全球各国消化系统 NENs 部位分布差异.25 图表 47 SANET-ep 研究 PFS 数据.26 图表 48 SANET-p 研究 PFS 数据.26 图表

16、49 索凡替尼联合 PD-1 疗法开展的临床试验.26 图表 50 和黄医药血液肿瘤管线布局.27 图表 51 和黄医药核心产品销售额预测（亿美元）.28 和黄医药（和黄医药（00013.HK）深度研究报告）深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 6 一、一、和黄医药：和黄医药：领先的小分子靶向药创新药企领先的小分子靶向药创新药企 和黄医药是一家处于商业化阶段的创新型全球生物医药公司，致力于发现、开发及商业化治疗癌症及免疫性疾病的靶向疗法。公司专注于创新医药研发逾 20 年，已自主研发了 13 个抗肿瘤创新分子药物，其中 3 款药物获批上市爱优

17、特（呋喹替尼胶囊）、苏泰达（索凡替尼胶囊）和沃瑞沙（赛沃替尼片）。和黄医药于 2000 年由和记黄埔有限公司创立，长江和记为公司的最终母公司。公司于 2002 年推出肿瘤与免疫业务，致力于开发治疗癌症与免疫疾病的新药。经过多年的发展，已经在中国组建了领先的药物研发团队。当前，公司正在全球开展超过 45 项临床研究，并且在中国和美国建立了商业化团队，在中国已经覆盖了超过 3000 家肿瘤医院。图表图表 1 和黄医药和黄医药发展历程发展历程 资料来源：公司官网，华创证券 公司执行董事、首席执行官兼首席科学官苏慰国博士在药物研发方面具有丰富的经验，苏博士曾在哈佛大学攻读化学博士学位，师从诺奖得主 E

18、.J.Corey 教授。在加入和黄前曾在辉瑞的研发部门工作，自 2005 年加入和黄医药以来，领导发掘了所有的小分子候选药物，在药物研发方面具有丰富的经验。公司的高级管理团队都曾在跨国药企担任过重要职位，拥有丰富的研发和销售经验。中国区首席医学官石明博士曾担任创胜集团的全球研发负责人兼首席医学官，将七个项目推向临床开发，石博士曾在诺华工作超过 15 年，担任过全球项目临床负责人。国际首席医学官 Marek Kania 博士曾在礼来任职超过 25 年，带领过多个肿瘤产品团队。首席运营官安凯伦曾在阿斯利康任职 24 年，在商业化和品牌业务方面具有非常丰富的经验。首席商务官陈洪曾担任百时美施贵宝中国

19、区的全国销售和营销总监。和黄医药 2021 年收入达到 3.56 亿美元，较 2020 年增长 56.21%。2022 年上半年，公司营收 2.02 亿美元，同比增长 28%。其中创新产品销售额由 2020 年约 3370 万美元增长至 9850 亿美元，主要来源于呋喹替尼销售额的增长以及 2021 年索凡替尼和赛沃替尼获批上市。2022 年上半年，创新产品销售额达到 8730 万美元，未来核心产品在海外获批上市有望推动销售收入稳步增长。和黄医药（和黄医药（00013.HK）深度研究报告）深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 7 图表图表 2

20、 和黄医药营业收入（百万美元）和黄医药营业收入（百万美元）图表图表 3 和黄医药和黄医药创新创新产品销售额（百万美元）产品销售额（百万美元）资料来源：公司官网，华创证券 资料来源：公司官网，华创证券 公司进一步加大研发投入，2021 年研发费用为 2.99 亿美元，同比增长 71.13%。2022年上半年研发费用达到 1.82 亿美元，同比增长 47.97%，主要用于扩展十一种创新肿瘤候选药物的研发和在美国和欧洲建立国际临床团队，为公司长期发展提供动力。图表图表 4 和黄医药研发、销售和管理费用（百万美元）和黄医药研发、销售和管理费用（百万美元）资料来源：公司官网，华创证券 经过二十年的深耕，

21、和黄医药在肿瘤和免疫领域建立了一系列的产品管线，目前已有自主研发的呋喹替尼、索凡替尼和赛沃替尼三款产品在中国获批上市，在海外也均处于临床后期阶段。此外，公司自 Epizyme 引进的他泽司他已在中国海南先行区上市。公司的其他在研管线中大部分为自主研发管线，所选择的靶点同质化竞争小，且有成为 first in class 或者 best in class 的潜力。和黄医药（和黄医药（00013.HK）深度研究报告）深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 8 图表图表 5 和黄医药和黄医药研发管线研发管线 资料来源：公司官网 二、二、呋喹替尼呋喹替

22、尼：强效强效高选择性高选择性 VEGFR 抑制剂抑制剂 血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）在癌症的发生发展的过程中发挥关键作用。增殖中的肿瘤细胞分泌大量的血管内皮生长因子刺激肿瘤周围血管的形成，这些新生的血管能够为肿瘤细胞提供更多的氧气和营养促进肿瘤细胞增殖。因此，通过抑制 VEGF/VEGFR 信号通路能够减少肿瘤周围血管的生成，从而抑制肿瘤生长，发挥抗肿瘤效果。据弗若斯特沙利文预测，2020 年全球已获批的 26 种 VEGFR 疗法（包括单克隆抗体 和黄医药（和黄医药（00013.HK）深度研究报告）深度研究报告 证监会审核

23、华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 9 及小分子）的市场约 200 亿美元，预期到 2025 年，全球 VEGFR 疗法市场将增至 337 亿美元，年复合增长率为 11.0%。图表图表 6 VEGFR 单抗和小分子抑制剂作用机制单抗和小分子抑制剂作用机制 图表图表 7 全球全球 VEGFR 疗法市场（疗法市场（十十亿美元）亿美元）资料来源：和黄医药招股书 资料来源：和黄医药招股书，华创证券 尽管 VEGFR 靶向疗法的抗肿瘤疗效已经在临床试验和真实世界应用中得到验证，然而仍存在提升和改善空间。较早一代的小分子 VEGFR 抑制剂，如舒尼替尼、索拉非尼、瑞戈非尼和帕

24、唑帕尼等选择性较差，能够同时抑制多种激酶，由此产生的副作用限制了药物的最大耐受剂量，导致对靶点的抑制效果不佳和/或抑制持续时间短。呋喹替尼是新一代小分子 VEGFR 抑制剂，能够强效且高选择性地靶向 VEGFR1、2、3，并且对所有其他激酶的抑制作用较弱或无抑制作用，在发挥特异性作用的同时能够减少不良反应的发生。呋喹替尼于 2018 年 9 月获中国国家药品监督管理局批准上市，适用于既往接受过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗的转移性结直肠癌患者，包括既往接受过抗 VEGF 治疗和/或抗表皮生长因子受体（EGFR）治疗（RAS 野生型）的患者，商品名为爱优特。自上市以来，呋喹替尼销售额快速增长，并

25、于 2020 年 1 月成功纳入中国国家医保药品目录。2021 年全年销售额达到 7,100 万美元，较 2020 年增长 111%，2022 年上半年销售额达到 5,040 万美元，同比增长 25.7%。呋喹替尼的市场占有率也在快速提升，2022年第二季度的市场占有率已达到 43%。和黄医药（和黄医药（00013.HK）深度研究报告）深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 10 图表图表 8 呋喹替尼销售额及增速呋喹替尼销售额及增速 图表图表 9 呋喹替尼市场占有率呋喹替尼市场占有率 资料来源：公司官网，华创证券 资料来源：公司官网，华创证券

26、（一）（一）FRESCO：呋喹替尼三线治疗结直肠癌疗效积极：呋喹替尼三线治疗结直肠癌疗效积极 结直肠癌是原发于结肠或直肠的癌症，为全球第三大常见癌症。早期结直肠癌通常无症状，随着病灶的增大与并发症的发生才逐渐表现出症状。结直肠癌患者最先出现的症状以便血最多（占 48.6%），其次为腹痛（占 21.8%），很多患者发现时已经是晚期。据WHO 国际癌症研究机构发布的 2020年全球最新癌症负担的数据显示，全世界有超过 193万人被新确诊为结直肠癌，占全球新确诊癌症人数的 9.7%。在 2020 年，中国有超过 55万人新患结直肠癌，占中国新确诊癌症人数的 12.2%。在美国，2022 年估计将新增

27、 15.1万例结直肠癌新症以及 5.3 万例死亡。目前针对晚期结直肠癌的治疗方式主要为放疗和化疗，尚无有效的治疗方法，晚期结直肠癌的 5 年生存率仅有 14%。结直肠癌的末线治疗方案主要为靶向和免疫治疗，目前在国内只有瑞戈非尼获批用于治疗三线 mCRC，存在着大量未满足的需求。图表图表 10 美国不同癌种患者数美国不同癌种患者数 图表图表 11 不同癌种的生存率对比不同癌种的生存率对比 资料来源：公司官网 资料来源：公司官网 和黄医药于 2014 年启动了呋喹替尼用于 CRC 三线治疗的概念验证试验，这是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床 II 期试验，旨在比较呋喹替尼联合最佳支持治疗 和

28、黄医药（和黄医药（00013.HK）深度研究报告）深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 11 和安慰剂联合最佳支持治疗的药效及安全性，共招募 71 名晚期结直肠癌患者，其中 47名被随机分配至呋喹替尼组，24 名分配至安慰剂组。呋喹替尼组和安慰剂组的的中位无进展生存期（PFS）分别为 4.73 个月和 0.99 个月，风险比为 0.30（p0.001）；疾病控制率（DCR）分别为 68.1%和 20.8%（p0.001）。到数据收集截止日期为止，呋喹替尼组和安慰剂组的死亡率分别为 46.8%（22/47）和 62.5%（15/24），中位总生

29、存期（OS）分别为 7.6 个月和 5.5 个月。相比于安慰剂，呋喹替尼展现出显著的优效性。图表图表 12 呋喹替尼期概念验证临床试验呋喹替尼期概念验证临床试验 PFS 数据数据 资料来源：Xu RH,Li J,Bai Y,et al.Safety and efficacy of fruquintinib in patients with previously treated metastatic colorectal cancer:a phase Ib study and a randomized double-blind phase II study.J Hematol Oncol.在 I

30、I 期概念验证试验积极数据的支持下，和黄医药于 2014 年底启动了 FRESCO 研究。这是一项在中国开展的随机、双盲、安慰剂对照的多中心 III 期临床研究，旨在评估呋喹替尼治疗两线标准化疗失败的转移性结直肠癌患者的疗效和安全性，全国共 28 家研究中心参与完成。FRESCO 试验共入组 519 名患者。416 名拟接受治疗的患者按照 2：1的比例随机接受治疗周期为服药三周/停药一周，每天口服一次 5 毫克呋喹替尼并辅以最佳支持治疗（278 名患者）；或安慰剂辅以最佳支持治疗（138 名患者）。FRESCO 试验结果于 2018 年 6 月发表于美国医学会杂志(JAMA)。结果显示，与其他

31、疗法相比，FRESCO 达到所有主要及次要终点，包括 OS 及 PFS 显著改善。呋喹替尼治疗组和安慰剂组的中位 OS 分别为 9.30 个月和 6.57 个月，风险比为 0.65（95CI：0.51-0.83；双侧 p0.001）；中位 PFS 分别为 3.71 个月和 1.84 个月，风险比为 0.26（95CI：0.21-0.34；双侧 p0.001）。其他次要终点也有显著获益，呋喹替尼组和安慰剂组的DCR分别为62.2和12.3（p0.001），总体缓解率（ORR）分别为4.7和0（p=0.012）。和黄医药（和黄医药（00013.HK）深度研究报告）深度研究报告 证监会审核华创证券投

32、资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 12 图表图表 13 FRESCO 研究研究 OS 数据数据 图表图表 14 FRESCO 研究研究 PFS 数据数据 资料来源：Li J,Qin S,Xu RH,et al.,Effect of Fruquintinib vs Placebo on Overall Survival in Patients with Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer:The FRESCO Randomized Clinical Trial.JAMA.资料来源：Li J,Qin S,Xu RH,

33、et al.,Effect of Fruquintinib vs Placebo on Overall Survival in Patients with Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer:The FRESCO Randomized Clinical Trial.JAMA.此外，呋喹替尼展现出可控安全性和较低脱靶毒性。未观察到严重且致命的肝毒性。图表图表 15 FRESCO 研究安全性与耐受性数据研究安全性与耐受性数据 资料来源：公司官网 （二）（二）FRESCO-2：全球注册全球注册 III 期期研究有望支持呋喹替尼海外上市研究有

34、望支持呋喹替尼海外上市 FRESCO-2 研究是一项在美国、欧洲、日本及澳洲开展的全球多中心临床试验，旨在评估呋喹替尼加最佳支持治疗用于标准化疗及相关生物制剂治疗后疾病进展或对TAS-102 和/或瑞戈非尼（regorafenib）不耐受的转移性结直肠癌患者中的疗效和安全性。此研究共纳入来自美国、日本、欧洲、澳洲等 14 个国家 150 个临床研究中心的 691例难治性 mCRC 患者。FRESCO-2 研究设计与 FRESCO 研究基本相同，但样本量更大，且入组标准更加严格，要求入组患者需在此前接受过基于奥沙利铂、伊立替康、氟尿嘧啶的化疗，抗 VEGF 抗体或抗 EGFR 抗体治疗，以及在

35、TAS-102 和/或瑞戈非尼治疗后进展或不耐受。和黄医药（和黄医药（00013.HK）深度研究报告）深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 13 图表图表 16 FRESCO-2 临床试验设计临床试验设计 资料来源：公司官网 结果显示 461 名接受呋喹替尼治疗的患者的中位 OS 为 7.4 个月，而 230 名安慰剂组患者的中位 OS 为 4.8 个月（HR 为 0.66；95%CI 0.55 0.80；p0.001)。接受呋喹替尼治疗的患者的中位PFS为3.7个月，而安慰剂组患者的则为1.8个月（HR 0.32；95%CI 0.27 0.

36、39；p0.001）。呋喹替尼组的 DCR 为 55.5%，而安慰剂组为 16.1%。两组患者的中位随访时间均约为 11 个月。图表图表 17 FRESCO-2 研究研究 OS 数据数据 图表图表 18 FRESCO-2 研究研究 PFS 数据数据 资料来源：公司官网 资料来源：公司官网 FRESCO-2 研究中呋喹替尼的安全性特征与既往呋喹替尼临床试验中已知的特征一致。接受呋喹替尼治疗的患者中有 62.7%发生 3 级或以上不良事件，而接受安慰剂治疗的患者中则有 50.4%发生 3 级或以上不良事件。发生率超过 5%的 3 级或以上不良事件为高血压（13.6%，安慰剂组 0.9%）、乏力（7

37、.7%，安慰剂组 3.9%）和手足症候群（6.4%，安慰剂组 0%）。和黄医药（和黄医药（00013.HK）深度研究报告）深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 14 图表图表 19 FRESCO-2 研究安全性数据研究安全性数据 资料来源：公司官网，华创证券 呋喹替尼用于三线后治疗结直肠癌的疗效在中国注册临床 III 期研究 FRESCO 与全球注册 III 期研究 FRESCO-2 中高度一致，体现出相比安慰剂联合最佳支持治疗显著的临床获益。图表图表 20 FRESCO 和和 FRESCO-2 对比结果对比结果 资料来源：公司官网 将呋喹替

38、尼 FRESCO-2 研究的数据与已获批的三线疗法瑞戈非尼和 TAS-102 的数据进行非头对头对比，呋喹替尼相比对照组将中位总生存期和中位无进展生存期分别延长2.6 个月和 1.9 个月，展现出更强的优效性。安全性方面，呋喹替尼在 FRESCO-2 中未报告严重肝毒性或重度骨髓抑制等其他严重不良反应。根据 FRESCO-2 的积极数据，和黄医药计划将于 2023 年于美国、欧洲和日本完成上市申请的提交。和黄医药（和黄医药（00013.HK）深度研究报告）深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 15 图表图表 21 呋喹替尼、瑞戈非尼和呋喹替尼

39、、瑞戈非尼和 TAS-102 临床试验数据非头对头对比临床试验数据非头对头对比 资料来源：公司官网 （三）（三）多项注册研究进一步拓展呋喹替尼应用场景多项注册研究进一步拓展呋喹替尼应用场景 1、FRUTIGA：呋喹替尼联合紫杉醇二线治疗胃癌达到呋喹替尼联合紫杉醇二线治疗胃癌达到 PFS 主要终点主要终点 FRUTIGA 研究是一项随机双盲 III 期临床试验，旨在评估呋喹替尼联合紫杉醇治疗二线晚期胃癌或胃食管结合部（GEJ）腺癌的疗效和安全性。研究计划纳入对一线标准化疗无应答的患者。研究的主要疗效终点为 OS 和 PFS，次要疗效终点包括 ORR、DCR、疾病缓解时间和生存质量评分。该试验已于

40、 2017 年 10 月启动。约 700 名患者按照 1:1的比例随机分配，接受呋喹替尼联合紫杉醇或安慰剂联合紫杉醇治疗。和黄医药于 2022 年 11 月 14 日宣布 FRUTIGA 研究取得了阳性结果，达到了 PFS 的主要终点，另一个主要终点 OS 未取得统计学显著性，但在中位 OS 上观察到改善。在次要终点包括 ORR、DCR 和 DoR 上均观察到具有统计学意义的显著改善。此外，呋喹替尼在 FRUTIGA 研究中的安全性特征与既往研究中观察到的一致。和黄医药正在进行进一步的分析，并将提交至国家药监局，有望用于支持呋喹替尼新适应症的审评。2、联合信迪利单抗治疗晚期结直肠癌联合信迪利单

41、抗治疗晚期结直肠癌相比单药展现相比单药展现潜在优效潜在优效 一项评估呋喹替尼联合信迪利单抗治疗晚期结直肠癌的 I/II 期试验结果于 2021 年ASCO 发布，结果显示呋喹替尼联合信迪利单抗能够显著的延长晚期结直肠癌患者的中位 PFS。和黄医药（和黄医药（00013.HK）深度研究报告）深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 16 图表图表 22 呋喹替尼联合信迪利单抗治疗结直肠癌数据呋喹替尼联合信迪利单抗治疗结直肠癌数据 资料来源：公司官网 3、多项联合多项联合 PD-1 疗法正在推进疗法正在推进 和黄医药与信达及百济神州订立合作协议，共同

42、探索呋喹替尼与 PD-1 单克隆抗体联合疗法在其他癌种中的安全性、耐受性和疗效。和黄医药启动了一项开放标签、多中心、非随机的 II 期研究，以评估呋喹替尼与信迪利单抗联合疗法治疗晚期宫颈癌、子宫内膜癌、胃癌、肝细胞癌、非小细胞肺癌或肾细胞癌患者的安全性和疗效。部分队列的初步数据已在 2021 年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会和中国临床肿瘤学会（CSCO）年会上公布。基于这项临床的积极数据，公司将呋喹替尼联合信迪利单抗治疗晚期子宫内膜癌队列扩展为超过 130 名患者的单臂注册性 II 期研究。2022 年 10 月 28 日，和黄医药在中国启动呋喹替尼联合信迪利单抗治疗晚期肾细胞癌的 II/I

43、II 期研究，评估联合疗法对比阿昔替尼或依维莫司单药疗法用于二线治疗晚期肾细胞癌的疗效和安全性，研究预计纳入约 260 名患者。合作伙伴百济神州已启动一项开放标签、多中心的 II 期研究，以评估呋喹替尼与替雷利珠单抗联合疗法治疗晚期或转移性、不可切除的胃癌、结直肠癌或非小细胞肺癌患者的安全性和疗效。和黄医药在美国启动了一项开放标签、多中心、非随机、Ib/II 期研究，在晚期难治性三阴性乳腺癌、子宫内膜癌和结直肠癌中探索联合疗法的疗效。图表图表 23 呋喹替尼联合信迪利单抗试验数据呋喹替尼联合信迪利单抗试验数据 图表图表 24 呋喹替尼联合呋喹替尼联合 PD-1 疗法开展的临床试验疗法开展的临床

44、试验 资料来源：公司官网 资料来源：公司官网 和黄医药（和黄医药（00013.HK）深度研究报告）深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 17 三、三、赛沃替尼赛沃替尼：国内首款获批国内首款获批 MET 抑制剂抑制剂（一）（一）MET 异常活化异常活化与多种癌症发生密切相关与多种癌症发生密切相关 MET 是一种受体酪氨酸激酶，在哺乳动物的生长发育过程中发挥重要调控作用。原发性 MET 基因异常主要包括 MET 扩增、MET14 号外显子跳跃突变和 MET 过表达等，而继发性 MET 基因异常则多为 EGFR 突变患者使用 EGFR-TKI 治疗

45、后出现的获得性耐药突变。MET 基因的异常活化与多种癌症的发生与发展密切相关，包括肾癌、肺癌、胃癌、结直肠癌及食管癌等，主要的作用途径包括促进肿瘤的增长、存活、侵袭、转移和抑制细胞死亡及促进肿瘤血管的生长。在新诊断的非小细胞肺癌患者中，约有 2%-3%的患者伴有 MET 外显子 14 跳跃突变。MET 小分子抑制剂已被多种实验证明可以有效的治疗由MET 基因异常引起的癌症。图表图表 25 MET 作用机制作用机制 图表图表 26 不同不同癌种中癌种中 MET 的异常活化的异常活化 资料来源：和黄医药招股书 资料来源：和黄医药招股书 肺癌是世界各国发病率和死亡率较高的恶性肿瘤之一。近年来中国肺癌

46、的发病率和死亡率呈明显上升趋势，据中国国家癌症中心统计，2016 年我国肺癌发病率和死亡率均居恶性肿瘤首位，其中新发病例约 82.8 万，死亡病例约 65.7 万。肺癌通常分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），其中 80-85%为非小细胞肺癌。大部分（约 75%）非小细胞肺癌患者在确诊时已是晚期，亚洲人群中存在 EGFR 突变的患者比例超过 40%。目前已有三代 EGFR-TKI 用于肺癌患者的治疗，患者使用后会出现耐药突变，导致治疗无效，疾病发生进展。其中 MET 突变就是主要的一种突变类型，约 7-15%的患者发生MET 扩增，因此 MET 抑制剂也有望用于治疗 EGFR

47、-TKI 耐药的 NSCLC 患者。和黄医药（和黄医药（00013.HK）深度研究报告）深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 18 图表图表 27 EGFR TKI 耐药机制耐药机制 图表图表 28 EGFR TKI 耐药后不同突变比例耐药后不同突变比例 资料来源：Antonio Passaro et al.,Overcoming therapy resistance in EGFR-mutant lung cancer.资料来源：Antonio Passaro et al.,Overcoming therapy resistance in

48、EGFR-mutant lung cancer.目前 FDA 已经批准了两款针对 MET 突变的小分子抑制剂，中国首款获批的 MET抑制剂是和黄医药研发的赛沃替尼。此外，EGFR/c-MET 双抗 Amivantamab 已获批上市，另一款双抗 MCLA-129 和 c-MET ADC 药物 Telisotuzumab vedotin 处于临床研发阶段。图表图表 29 靶向靶向 MET 药物研发进展药物研发进展 药物名称药物名称 公司公司 适应症适应症 临床阶段临床阶段 药物类型药物类型 Capmatinib 诺华/因赛特 NSCLC 2020 年 5 月获批 小分子 Tepotinib 默克

49、 NSCLC 2021 年 2 月获批 小分子 Savolitinib 和黄医药 NSCLC 2021 年 6 月获批 小分子 Bozitinib Apollomics NSCLC II 期 小分子 TPX-0022 Turning Point 实体瘤 I 期 小分子 Glumetinib 海和生物 NSCLC Ib/II 期 小分子 AL2846 正大天晴 NSCLC II 期 小分子 Amivantamab Genmab、杨森 NSCLC 2021 年 5 月获批 双抗 Telisotuzumab vedotin 艾伯维 NSCLC II 期 ADC MCLA-129 Merus NSCL

50、C 及其他实体瘤 I/II 期 双抗 资料来源：药渡网，华创证券 据弗若斯特沙利文预测，由于 2021 年后具有高选择性的 MET 抑制剂首次上市，全球及中国的市场规模将出现快速增长，预期到 2030 年，全球及中国的小分子 MET 抑制剂市场将从 2025 年的 65 亿美元及 19.7 亿美元增长至 162 亿美元及 48 亿美元，年复合增长率为 20%及 19.7%。和黄医药（和黄医药（00013.HK）深度研究报告）深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 19 图表图表 30 全球小分子全球小分子 MET 抑制剂市场（十亿美元）抑制剂市

51、场（十亿美元）图表图表 31 中国小分子中国小分子 MET 抑制剂市场（十亿抑制剂市场（十亿美元）美元）资料来源：和黄医药招股书，华创证券 资料来源：和黄医药招股书，华创证券 （二）（二）赛沃替尼治疗赛沃替尼治疗原发性或耐药性原发性或耐药性 MET 驱动驱动 NSCLC 1、国内获批治疗国内获批治疗 MET 外显子外显子 14 跳跃突变跳跃突变 NSCLC 赛沃替尼（沃瑞沙）是一种强效、高选择性的口服 MET 酪氨酸激酶抑制剂，可阻断因突变（例如外显子 14 跳跃突变或其他点突变）或基因扩增而导致的 MET 受体酪氨酸激酶信号通路的异常激活。赛沃替尼于2021年6月获中国国家药品监督管理局批准

52、上市，用于治疗接受全身性治疗后疾病进展或无法接受化疗的 MET 外显子 14 跳跃突变的非小细胞肺癌患者，是中国目前针对 MET 外显子 14 唯一获批的疗法。自上市以来，超过 4000名新患者接受了赛沃替尼治疗，2022 年上半年销售额为 2330 万美元，相比 2021 年下半年的 1590 万美元增长 46%，放量迅速。目前公司正在为赛沃替尼进入 2023 年国家医保目录作准备，未来随着进入国家医保以及新适应症获批，销售额有望稳步增长。赛沃替尼在中国获批是基于一项在既往全身治疗失败或无法接受化疗的 MET 外显子 14 跳变 NSCLC 患者中开展的 II 期注册性研究，共入组 70 名

53、受试者，接受每日一次赛沃替尼治疗，直到出现疾病进展或出现不可耐受的毒性。截止 2021 年 6 月 28 日，8例患者仍在治疗中，14 例（20%）患者的治疗时间超过 18 个月。ORR 和 DCR 分别达到42.9%和 82.9%。中位随访时间为 28.4 个月时，70 例患者的中位 OS 为 12.5 个月，18 和24 个月 OS 率分别为 42%和 31%。安全性方面，整体耐受性良好，32 例（45.7%）患者报告了3 级的治疗相关不良事件，最常见的是 AST 升高（12.9%），ALT 升高（10.0%）和外周水肿（8.6%）。目前，赛沃替尼单药治疗 MET 外显子 14 跳变 NS

54、CLC 患者的 III 期确证性试验正在进行中，首例患者已于 2021 年 9 月成功入组。和黄医药（和黄医药（00013.HK）深度研究报告）深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 20 图表图表 32 赛沃替尼赛沃替尼 II 期注册性临床疗效数据期注册性临床疗效数据 图表图表 33 赛沃替尼赛沃替尼 II 期注册性临床期注册性临床靶病灶缓解情况靶病灶缓解情况 资料来源：公司官网 资料来源：公司官网 2、与阿斯利康合作探索奥希替尼联合疗法潜力与阿斯利康合作探索奥希替尼联合疗法潜力 和黄医药与阿斯利康于 2011 年达成一项全球许可和合作协议，

55、共同推进赛沃替尼的开发和商业化。赛沃替尼在中国的开发由和黄医药主导，并由阿斯利康主导其海外开发和在全球的商业化。目前正在开展 7 项注册性临床研究，包括 3 项全球研究和 4 项中国研究。图表图表 34 赛沃替尼开展的注册性临床研究赛沃替尼开展的注册性临床研究 资料来源：公司官网 TATTON 研究是一项全球性的 Ib/II 探索研究，共招募了超过 220 名既往曾接受过任何 EGFR TKI 治疗的伴有 MET 扩增、EGFR 突变的非小细胞肺癌患者，结果显示在接受第一/二代 EGFR TKI 治疗后疾病进展的三个患者队列中，ORR 为 62-67%，中位 PFS 为9.0-11.1个月。而

56、在接受过第三代EGFR TKI治疗后疾病进展的患者队列中，ORR为33.3%，中位 PFS 为 5.5 个月。该试验的结果为推进全球 II/III 期注册性研究提供了支持。和黄医药（和黄医药（00013.HK）深度研究报告）深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 21 图表图表 35 TATTON 临床试验数据临床试验数据 资料来源：公司官网 和黄医药与阿斯利康开展了一项全球 II 期研究 SAVANNAH，针对既往曾接受奥希替尼治疗的伴有 MET 扩增或过表达的 EGFR 突变 NSCLC 患者，除持续接受奥希替尼治疗以外，同时接受 300

57、mg 每日一次、300 mg 每日两次或 600 mg 每日一次的赛沃替尼治疗。这项研究共招募 294 例受试者，其中符合高 MET 异常水平的患者占经中心实验室入组检测总数的 34%。数据截止时间为 2021 年 8 月 27 日，结果显示随着 MET 异常水平升高，疾病缓解率有提高的趋势。此次分析结果的所有患者中，ORR 为 32%，中位 DoR 为 8.3 个月，中位PFS 为 5.3 个月。而在符合高 MET 异常水平阈值的患者中（n=108），ORR 为 49%，中位 DoR 为 9.3 个月，中位 PFS 为 7.1 个月。安全性数据方面显示联合治疗的安全性与既往研究一致。目前 S

58、AVANNAH 研究仍在进行当中，并将继续评估加速批准的可能性。基于以上研究的出色结果，阿斯利康开展了赛沃替尼联合奥希替尼的 III 期注册性临床 SAFFRON 研究，针对既往曾接受奥希替尼一线或二线治疗作为最近治疗后疾病进展、伴有 EGFR 突变、MET 驱动的局部晚期或转移性 NSCLC 患者，其中伴有更高 MET 异常水平的患者将被前瞻性地纳入研究。SAFFRON 研究将评估赛沃替尼与奥希替尼联合疗法对比培美曲塞加铂类双药化疗（标准疗法）的疗效及安全性已于 2022 年中开始患者招募，计划招募约 324 名受试者。和黄医药在国内主导开展了两项赛沃替尼联合奥希替尼治疗非小细胞肺癌患者的

59、III期研究：SACHI 研究及 SANOVO 研究。SACHI 研究针对接受 EGFR-TKI 治疗后进展的伴有 MET 扩增的 EGFR 突变阳性的 NSCLC 患者，计划入组 250 名受试者，分别给予赛沃替尼联合奥希替尼治疗或者培美曲塞联合顺铂/卡铂治疗，首例患者已于 2021 年 11 月入组。SANOVO 研究则针对 MET 阳性的未接受治疗的不可切除或转移性 EGFR 突变阳性的 NSCLC 患者，试验组给予赛沃替尼联合奥希替尼治疗，对照安慰剂联合奥希替尼，首例患者已于 2021 年 9 月入组。和黄医药（和黄医药（00013.HK）深度研究报告）深度研究报告 证监会审核华创证券

60、投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 22 图表图表 36 SAVANNAH 全球全球 II 期研究数据期研究数据 图表图表 37 SAFFRON 研究试验设计研究试验设计 资料来源：公司官网 资料来源：公司官网 （三）（三）赛沃替尼治疗赛沃替尼治疗 MET 驱动的驱动的肾癌肾癌和胃癌初步数据积极和胃癌初步数据积极 MET 基因的异常活化不仅存在于肺癌患者当中，还广泛存在于其他癌症当中，例如肾癌及胃癌。乳头状肾细胞癌是肾癌中第二大亚型，占比约 15%-20%，2020 年全球新增4.85 万例患者。MET 异常活化在乳头状肾细胞癌中较为常见，扩增、突变和过表达的发生率分别为

61、 64%、17-33%和 55%。阿斯利康开展了一项联合英飞凡（PD-L1 抗体，度伐利尤单抗）用于治疗 MET 驱动且不可切除的局部晚期或转移性乳头状肾细胞癌的全球 III 期研究，此研究的开展是基于 SAVOIR 单药疗法和 CALYPSO 联合疗法出色的研究结果。SAVOIR 研究是一项全球 III 期研究，对比赛沃替尼单药疗法与舒尼替尼单药疗法在MET 驱动的乳头状肾细胞癌患者中的疗效和安全性。该试验于 2017 年 6 月启动，共入组了 60 名受试者。赛沃替尼表现出了出色的疗效，ORR 为 27，而舒尼替尼组的 ORR则为7，两组的中位PFS分别为7.0个月和5.6月（HR 0.7

62、1;95%CI 0.37-1.36;p=0.313）。CALYPSO 研究是一项研究者发起的开放标签 I/II 期研究，评估了赛沃替尼与度伐利尤单抗联合治疗肾细胞癌患者的安全性和疗效。在 ASCO 2021 年年会上，和黄医药公布了该研究中 41 名乳头状肾细胞癌患者的分析数据，所有患者 ORR 为 29%，其中 14 名MET 驱动的患者中 ORR 达到 57%，中位 DoR 为 9.4 个月，中位 PFS 为 10.5 个月，中位OS 为 27.4 个月，相比整体人群展现出更优的临床获益。在该研究中没有出现新的安全信号。和黄医药（和黄医药（00013.HK）深度研究报告）深度研究报告 证监

63、会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 23 图表图表 38 SAVOIR 研究试验结果研究试验结果 图表图表 39 CALYPSO 研究试验结果研究试验结果 资料来源：公司官网 资料来源：公司官网 基于 SAVOIR 单药疗法和 CALYPSO 联合疗法出色的研究结果，阿斯利康启动了一项关键性的 III 期研究 SAMETA，评估赛沃替尼联合度伐利尤单抗相比舒尼替尼或度伐利尤单抗单药治疗 MET 驱动乳头状肾细胞癌的疗效和安全性，该研究的首位受试者已于2021 年 10 月入组。此外，和黄医药还开展了一项赛沃替尼联合度伐利尤单抗治疗 EGFR/ALK/ROS1

64、 野生型非小细胞肺癌的中国探索性研究。图表图表 40 SAMETA 研究试验设计研究试验设计 图表图表 41 SOUND 研究试验设计研究试验设计 资料来源：公司官网 资料来源：公司官网 和黄医药还开展了一项赛沃替尼单药疗法治疗 MET 扩增的晚期或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌患者的 II 期研究，旨在评估赛沃替尼在至少接受过一线标准治疗后疾病进展的局部晚期或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌患者中的疗效、安全性和药代动力学特征。首例患者已于 2021 年 7 月入组。该项临床试验是基于在亚洲开展的多项赛沃替尼治疗 MET 驱动胃癌的 II 期研究，例如 VIKTORY 研究。VIKTORY 是一项

65、在韩国开展的研究者发起 II 期伞式临床研究，共有 715 名胃癌患者接受测序后纳入分子驱动的患者组，在其中 20 例伴有 MET 扩增的 和黄医药（和黄医药（00013.HK）深度研究报告）深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 24 胃癌患者中，经过赛沃替尼单药治疗，ORR 达到 50%。图表图表 42 VIKTORY 研究数据研究数据 资料来源：公司官网 四、四、索凡替尼索凡替尼：新型新型酪氨酸多激酶抑制剂酪氨酸多激酶抑制剂 索凡替尼（surufatinib）是和黄医药自主开发的一种新型的口服酪氨酸激酶抑制剂，具有抗血管生成和免疫调节双重

66、活性。索凡替尼能够特异性抑制血管内皮生长因子受体VEGFR-1、-2、-3，成纤维细胞生长因子受体 FGFR1 及集落刺激因子-1 受体 CSF-1R 激酶。VEGFR 和 FGFR 信号通路均可以介导肿瘤血管的生成。FGFR 信号通路调节多种基本的生物过程，包括发育、血管生成及组织再生，FGFR 功能障碍导致的发育障碍被认为和肿瘤的发生密切相关。CSF 是一种细胞因子，可以通过其受体 CSF-1R 控制肿瘤相关巨噬细胞的增殖、分化、迁移及存活。肿瘤相关巨噬细胞会抑制 T 细胞的增殖和活化并在肿瘤微环境中引起免疫抑制，因此通过抑制 CSF-1R 能够起到抑制肿瘤相关巨噬细胞的作用，从而调节肿瘤

67、微环境，提高肿瘤治疗的疗效。索凡替尼可通过抑制 VEGFR和 FGFR 以阻断肿瘤血管生成，并可 CSF-1R 调节肿瘤相关巨噬细胞，促进机体对肿瘤细胞的免疫应答。图表图表 43 FGFR 信号通路作用机制信号通路作用机制 图表图表 44 CSF-1R 信号通路作用机制信号通路作用机制 资料来源：公司官网 资料来源：公司官网 索凡替尼于 2020 年 12 月 29 日获国家药监局批准用于治疗非胰腺神经内分泌瘤；2021 年 6 月 16 日又获国家药监局批准用于治疗胰腺神经内分泌瘤，同年 12 月通过医保 和黄医药（和黄医药（00013.HK）深度研究报告）深度研究报告 证监会审核华创证券投

68、资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 25 谈判成功纳入国家医保药品目录。2021 年实现销售额 1160 万美元，2022 年上半年受纳入国家医保推动，销售额达到 1360 万美元，同比增长 69%，约有 7,500 名新患者接受治疗，同比增长 280%。神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs）是一类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞且具有神经内分泌标记物、能够产生生物活性胺和（或）多肽激素的肿瘤。NENs 的临床表现多样，大部分 NENs 生物行为表现为惰性，恶性程度低，预后较好；但部分具有高侵袭性及转移性，预后差。NENs 的高度异质性

69、为临床诊治带来了诸多挑战。神经内分泌瘤通常分为胰腺神经内分泌瘤（pNET）和胰腺外（非胰腺）神经内分泌瘤（epNET）。与其他肿瘤相比，神经内分泌瘤的生存期相对较长，美国一项发表在JAMA的研究显示，NENs 患者中位生存期为 9.3 年，局限期 NENs 患者的中位生存期较长，常常超过 30 年，而存在区域转移和远处转移的 NENs 患者中位生存期明显缩短，分别为 10年及 12 个月。据弗若斯特沙利文估计，2020 年美国神经内分泌瘤新诊断病例为 19,000例，法国、德国、意大利、西班牙和英国约有 140,000 名神经内分泌瘤患者。在日本，2016 年约新增 6,700 例胃肠胰神经内

70、分泌肿瘤新症。在中国，每年新增约 34,000 名晚期神经内分泌瘤患者。图表图表 45 全球不同国家全球不同国家/地区地区 NENs 发病率发病率 图表图表 46 全球各国消化系统全球各国消化系统 NENs 部位分布差异部位分布差异 资料来源：徐艳玲等神经内分泌肿瘤的流行现状 资料来源：徐艳玲等神经内分泌肿瘤的流行现状 针对一般的神经内分泌瘤，手术是常规的治疗方法，局部不可切除或转移性的神经内分泌瘤一般采用综合治疗的方法。目前使用的靶向治疗药物主要包括括依维莫司（mTOR 抑制剂）、舒尼替尼（酪氨酸激酶抑制剂）和索凡替尼（酪氨酸激酶抑制剂），舒尼替尼通常适用于分化较好的进展期患者，索凡替尼在疗

71、效相似情况下不良反应更小，更加具有优势。索凡替尼在中国的获批是基于 SANET-ep 研究和 SANET-p 研究。SANET-ep 研究是一项在中国晚期非胰腺神经内分泌瘤患者中开展的 III 期临床试验，在中期分析中成功达到 PFS 这一预设的主要终点，索凡替尼治疗组和安慰剂组的中位 PFS 分别为 9.2 个月和3.8 个月。安全性方面，最常见的 3 级或以上治疗相关不良事件是高血压（36%和 13%）、蛋白尿（19%和 0%）和贫血（5%和 3%）。SANET-p 研究是一项在中国晚期胰腺神经内分泌瘤患者中开展的 III 期临床试验，在中期分析中成功达到 PFS 这一预设主要疗效终点。研

72、究显示索凡替尼将患者疾病进展或死亡风险降低了 51，中位 PFS 为 10.9 个月，而安慰剂组患者则为 3.7 个月。索凡替尼展示可控的安全性，并与先前研究中的观察结果一致。和黄医药（和黄医药（00013.HK）深度研究报告）深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 26 图表图表 47 SANET-ep 研究研究 PFS 数据数据 图表图表 48 SANET-p 研究研究 PFS 数据数据 资料来源：Xu J,Shen L,Zhou Z,et al.Surufatinib in advanced extrapancreatic neuroen

73、docrine tumours(SANET-ep):a randomised,double-blind,placebo-controlled,phase 3 study.资料来源：Xu J,Shen L,Bai C,et al.Surufatinib in advanced pancreatic neuroendocrine tumours(SANET-p):a randomised,double-blind,placebo-controlled,phase 3 study.基于这两项研究结果，和黄医药向 FDA 和欧洲药监局（EMA）递交了上市申请，2022 年 4 月收到了 FDA 对新药

74、上市的完整回复函，FDA 认为基于两项成功的中国 III 期研究以及一项美国桥接研究的数据包尚不足以支持药品现时于美国获批。该完整回复函中表明，需要纳入更多代表美国患者人群的国际多中心临床试验（MRCT）来支持美国获批。随后公司也主动撤回了欧洲上市许可申请。目前公司正在与 FDA 和 EMA 商讨获得审批注册的发展方向。和黄医药于2021年9月在日本启动了一项索凡替尼用于治疗晚期神经内分泌瘤的注册性桥接研究，该研究是一项两阶段、开放标签研究，预计将招募约 34 名患者。在研究的第一阶段，复发或难治性非血液恶性肿瘤患者将接受 28 天每日一次 300mg 给药治疗，并评估索凡替尼的安全性及耐受性

75、；第二阶段，将评估索凡替尼治疗局部晚期或转移性神经内分泌瘤患者的疗效。目前已进入研究的第二阶段，预计将于 2023 年公布研究结果后与日本医药品和医疗器械局（PMDA）讨论。此外，和黄医药和君实、信达及百济达成了多个合作协议，以评估索凡替尼与 PD-1单克隆抗体联合疗法的安全性、耐受性和疗效。和黄医药于 2021 年 9 月启动了一项索凡替尼与特瑞普利单抗联合疗法的中国 III 期研究 SURTORI-01，旨在评估该联合疗法对比FOLFIRI 方案用于治疗既往接受一线化疗后疾病进展或出现无法耐受毒性的晚期神经内分泌癌患者的安全性和疗效，计划纳入约 200 名受试者，首名患者已于 2021 年

76、 9 月 18日接受治疗。图表图表 49 索凡替尼联合索凡替尼联合 PD-1 疗法开展的临床试验疗法开展的临床试验 资料来源：公司官网 和黄医药（和黄医药（00013.HK）深度研究报告）深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 27 五、五、后续管线全面布局血液瘤后续管线全面布局血液瘤 和黄医药在血液肿瘤领域进行了全面的布局，在研产品作用靶点互补，覆盖瘤种多样，能够最大程度发挥协同作用。其中三款药物安迪利塞、索乐匹尼布和他泽司他处于注册性临床阶段，HMPL-760、HMPL-306 和 HMPL-A83 三款产品处于早期临床研发阶段。图表图表

77、50 和黄医药血液肿瘤管线布局和黄医药血液肿瘤管线布局 资料来源：公司官网 安迪利塞（HMPL-689）是高选择性的强效 PI3K（磷酸肌醇-3 激酶异构体）抑制剂。PI3K 是一种脂质激酶，是 B 细胞受体下游信号通路的重要激酶，与多种 B 细胞淋巴瘤的发生密切相关。目前和黄医药已启动安迪利塞的国内注册临床，正在招募患者，预计将于 2022 年底和 2023 年上半年完成滤泡性淋巴瘤及边缘区淋巴瘤的患者招募。此前公布的概念验证研究结果显示，在 76 名疗效可评估的患者中，ORR 达到 54%，其中CR 率为 12%。在滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤患者中，ORR 分别达到 82%和 50%。安迪

78、利塞的全球临床试验也正在稳步推进。索乐匹尼布（HMPL-523）是一种选择性的小分子口服脾酪氨酸激酶（Syk）抑制剂。Syk 是 B 细胞受体和 Fc 受体信号传导通路下游关键的激酶，能够用于多种 B 细胞淋巴瘤及自身免疫疾病的治疗。目前和黄医药已经在国内启动索乐匹尼布治疗免疫性血小板减少症的注册研究，以及温抗体型自身免疫性溶血性贫血的 II/III 期研究，同时全球临床试验也在 9 个惰性非霍奇金淋巴瘤中进行剂量扩展研究。他泽司他（商品名达唯珂）是和黄医药自 Epizyme 公司引进的 EZH2 抑制剂，该药物已于 2020 年获得 FDA 加速批准，用于治疗晚期上皮样肉瘤患者和某些复发难治

79、性滤泡性淋巴瘤的患者。2021 年 8 月，和黄医药获得了在大中华区开展他泽司他研究、开发、生产及商业化的权益，2022 年 5 月，他泽司他已作为临床急需进口药品获批在海南博鳌先行区使用。和黄医药已启动单药疗法桥接研究，用于三线以上治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤，首例患者于 2022 年 7 月入组。此外，和黄医药还主导 Epizyme 的SYMPHONY-1 研究的中国部分，应该和瑞复美及利妥昔单抗联用用于二线治疗滤泡性淋 和黄医药（和黄医药（00013.HK）深度研究报告）深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 28 巴瘤，首例患者已于20

80、22年9月入组。和黄医药还计划开展与安迪利塞的联合疗法研究，已获得临床批件。六、六、投资建议与盈利预测投资建议与盈利预测 根据公司的核心产品研发进度、适应症人群和渗透率假设，我们对销售额进行了预测，包括：1.产品上市时间。公司计划将于 2023 年提交呋喹替尼在欧美和日本上市申请，于 2024年提交赛沃替尼一线治疗 EGFR 突变 MET+和二线治疗 EGFR TKI 难治性 MET+NSCLC适应症上市申请，于2025年提交赛沃替尼治疗二/三线奥希替尼难治性MET+NSCLC 及 MET 驱动的 PRCC 适应症上市申请，据此预测产品上市时间。2.适应症人群。根据公司招股书、GLOBOCAN

81、 以及 SEER 提供的癌症发病率数据预测相应的适应症人群。3.渗透率。根据相应产品当前渗透率及竞争格局预测未来渗透率水平。预计公司三款核心产品的销售总额将于 2030 年达到 17.74 亿美元的峰值，具体销售额预测见下表：图表图表 51 和黄医药核心产品销售额预测（亿美元）和黄医药核心产品销售额预测（亿美元）2018 2019 2020 2021 2022E 2023E 2024E 2025E 2026E 2027E 2028E 2029E 2030E 2031E 呋喹替尼 0.02 0.18 0.34 0.71 1.09 1.36 2.33 3.54 4.99 6.37 7.28 7.9

82、4 8.47 8.51 赛沃替尼 0.00 0.00 0.00 0.16 0.49 0.69 0.89 1.12 3.68 5.36 6.78 7.57 7.99 5.93 索凡替尼 0.00 0.00 0.00 0.12 0.35 0.73 1.00 1.23 1.26 1.30 1.27 1.31 1.28 0.38 总销售额 0.02 0.18 0.34 0.99 1.94 2.77 4.22 5.90 9.93 13.03 15.33 16.82 17.74 14.82 资料来源：公司官网，华创证券预测 我们预计公司 2022-2024 年的营业收入分别为 4.07、4.61 和 6.

83、03 亿美元，同比增长14.2%、13.5%和 30.6%；归母净利润为-2.32、-1.31 和-0.28 亿美元。根据 DCF 模型测算，给予公司整体估值 217 亿港元，对应目标价为 25.12 港元。首次覆盖，给予“推荐”评级。七、七、风险提示风险提示 1、临床进度不达预期临床进度不达预期 目前公司的核心产品仍有多项适应症处于临床研发阶段，研发进度将影响新适应症的获批时间，最终对产品销售额产生影响。2、商业化表现不达预期商业化表现不达预期 产品销售情况对公司的盈利具有重大影响。和黄医药（和黄医药（00013.HK）深度研究报告）深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证

84、监许可（2009）1210 号 29 3、竞争格局变动竞争格局变动 公司在研产品的适应症领域有其他公司候选产品处于研发后期，竞品的上市将改变竞争格局，可能对公司产品销售造成影响。4、对外合作不达预期对外合作不达预期 公司多款产品对外授权跨国药企，合作情况将对公司授权收入造成影响。和黄医药（和黄医药（00013.HK）深度研究报告）深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 30 附录：财务预测表附录：财务预测表 资产负债表资产负债表 利润表利润表 单位：百万美元 2021 2022E 2023E 2024E 单位：百万美元 2021 2022E 2

85、023E 2024E 现金及现金等价物 378 528 430 396 营业营业总总收入收入 356 407 461 603 应收款项合计 165 160 194 246 主营业务收入 356 407 461 603 存货 36 29 30 32 其他营业收入 0 0 0 0 其他流动资产 633 286 304 356 营业总支出营业总支出 684 685 649 691 流动资产合计 1,212 1,003 958 1,030 营业成本 258 256 253 258 固定资产净额 41 57 71 84 营业开支 426 429 395 434 权益性投资 76 105 107 96 营

86、业利润营业利润-328-278-187-89 其他长期投资 0 0 0 0 净利息支出-1-3-3-2 商誉及无形资产 15 19 22 25 权 益 性 投 资 损 益 61 60 61 61 土地使用权 13 12 11 10 其 他 非 经 营 性 损 益 -10-1-2-5 其他非流动资产 16 13 11 12 非经常项目前利润非经常项目前利润-276-216-126-30 非流动资产合计 161 206 222 227 非 经 常 项 目 损 益 121 30 38 47 资产资产总总计计 1,373 1,209 1,180 1,257 除税前利润除税前利润-155-186-88

87、18 应付账款及票据 41 41 41 41 所得税 12 14 7-1 短期借贷及长期借贷当期到期部分 27 27 27 27 少数股东损益 28 32 36 47 其他流动负债 244 187 201 217 持续经营净利润持续经营净利润-195-232-131-27 流动负债合计 312 255 269 285 非 持 续 经 营 净 利 润 0 0 0 0 长期借贷 0 100 150 190 净利润净利润-195-232-131-28 其他非流动负债 21 15 17 18 优先股利及其他调整项 0 0 0 0 非流动负债合计 21 115 167 208 归 属 普 通 股 东 净

88、 利 润归 属 普 通 股 东 净 利 润 -195-232-131-28 负债负债总总计计 333 370 436 493 EPS(摊薄)-0.23 -0.27 -0.15 -0.03 归 属 母 公 司 所 有 者 权 益 987 755 624 597 少数股东权益 53 84 120 167 股东权益总计股东权益总计 1,040 839 744 764 主要财务比率主要财务比率 负债及股东权益总计负债及股东权益总计 1,373 1,209 1,180 1,257 2021 2022E 2023E 2024E 成长能力成长能力 营业收入增长率 56.2%14.2%13.5%30.6%现金

89、流量表现金流量表 归属普通股东净利润增长率-54.8%-19.0%43.5%79.0%单位：百万美元 2021 2022E 2023E 2024E 获利能力获利能力 经营活动现金流经营活动现金流-204 -294 -171 -73 毛利率 27.5%37.1%45.1%57.2%净利润-195 -232 -131 -28 净利率-54.7%-57.0%-28.4%-4.6%折旧和摊销 7 7 9 10 ROE-26.5%-26.6%-19.0%-4.5%营运资本变动 7 -39 -23 -44 ROA-18.6%-18.0%-11.0%-2.3%其他非现金调整-24 -30 -26 -12 偿

90、债能力偿债能力 投资活动现金流投资活动现金流-306 -57 -30 -21 资产负债率 24.3%30.6%36.9%39.2%资本支出-16 -30 -30 -30 流动比率 3.9 3.9 3.6 3.6 长期投资减少 63 -28 -2 11 速动比率 3.8 3.8 3.4 3.5 少数股东权益增加-10 0 0 0 每股指标（元）每股指标（元）其他长期资产的减少/(增加)-343 1 2 -2 每股收益-0.23 -0.27 -0.15 -0.03 融资活动现金流融资活动现金流 650 501 103 60 每股经营现金流-0.24 -0.34 -0.20 -0.08 投资收益 0

91、 100 50 40 每股净资产 1.14 0.87 0.72 0.69 股利分配 0 0 0 0 估值比率估值比率 普通股增加 14 0 0 0 P/E-9.7-8.2-14.5-68.8 其他投资活动产生的现金流量净额 636 401 53 20 P/B 1.9 2.5 3.0 3.2 资料来源：公司公告，华创证券预测 和黄医药（和黄医药（00013.HK）深度研究报告）深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 31 医药组团队介绍医药组团队介绍 所长助理、首席研究员：高岳所长助理、首席研究员：高岳 北京大学生物技术专业学士，北京大学西方经济

92、学硕士、香港大学金融学硕士。曾任职于瑞银证券、海通证券、长江证券。2020 年加入华创证券研究所。2015 年新财富最佳分析师第一名团队成员，2016 年新财富最佳分析师第二名团队成员。2020 年新财富最佳分析师第四名。首席研究员：郑辰首席研究员：郑辰 复旦大学金融学硕士。曾任职于中海基金、长江证券。2020 年加入华创证券研究所。2020 年新财富最佳分析师第四名。高级研究员：刘浩高级研究员：刘浩 南京大学化学学士、中科院有机化学博士，曾任职于海通证券、长江证券。2020 年加入华创证券研究所。2020 年新财富最佳分析师第四名团队成员。高级研究员：李婵娟高级研究员：李婵娟 上海交通大学会

93、计学硕士。曾任职于长江证券。2020 年加入华创证券研究所。2020 年新财富最佳分析师第四名团队成员。分析师：黄致君分析师：黄致君 北京大学硕士，2020 年加入华创证券研究所。助理研究员：万梦蝶助理研究员：万梦蝶 华中科技大学工学学士，中南财经政法大学金融硕士，医药金融复合背景。2021 年加入华创证券研究所。助理研究员：张艺君助理研究员：张艺君 清华大学生物科学学士，清华大学免疫学博士。2022 年加入华创证券研究所。助理研究员：朱珂琛助理研究员：朱珂琛 中南财经政法大学金融硕士。2022 年加入华创证券研究所。助理研究员：胡怡维助理研究员：胡怡维 美国哥伦比亚大学硕士。2022 年加入

94、华创证券研究所。和黄医药（和黄医药（00013.HK）深度研究报告）深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 32 华华创证券机构销售通讯录创证券机构销售通讯录 地区地区 姓名姓名 职务职务 办公电话办公电话 企业邮箱企业邮箱 北京机构销售部 张昱洁 副总经理、北京机构销售总监 张菲菲 公募机构副总监 侯春钰 高级销售经理 刘懿 高级销售经理 过云龙 高级销售经理 侯斌 销售经理 车一哲 销售

95、经理 蔡依林 销售经理 刘颖 销售经理 顾翎蓝 销售助理 深圳机构销售部 张娟 副总经理、广深机构销售总监 汪丽燕 高级销售经理 董姝彤 销售经理 巢莫雯 销售经理 张嘉慧 销售经理 邓洁 销售经理 王春丽 销售助理 上海机构销售部 许彩霞 上海机构销售总监 曹静婷 销售副总监

96、51 官逸超 销售副总监 黄畅 资深销售经理 -2552 吴俊 高级销售经理 李凯 资深销售经理 张佳妮 高级销售经理 邵婧 高级机构销售 蒋瑜 销售经理 施嘉玮 销售经理 朱涨雨 销售助理 李凯月 销售助理 私募销售组 潘亚琪 销售总监 汪子阳 高级销售经理 江赛专 高级销售经理 汪戈

97、 销售经理 宋丹玙 销售经理 王卓伟 销售助理 075582756805 和黄医药（和黄医药（00013.HK）深度研究报告）深度研究报告 证监会审核华创证券投资咨询业务资格批文号：证监许可（2009）1210 号 33 华创行业公司投资评级体系华创行业公司投资评级体系(基准指数沪深基准指数沪深 300)公司投资评级说明：公司投资评级说明：强推：预期未来 6 个月内超越基准指数 20%以上；推荐：预期未来 6 个月内超越基准指数 10%20%；中性：预期未来 6 个月内相对基准指数变动幅度在-10%10%之间；回避：预期未来 6 个月内相对基

98、准指数跌幅在 10%20%之间。行业投资评级说明：行业投资评级说明：推荐：预期未来 3-6 个月内该行业指数涨幅超过基准指数 5%以上；中性：预期未来 3-6 个月内该行业指数变动幅度相对基准指数-5%5%；回避：预期未来 3-6 个月内该行业指数跌幅超过基准指数 5%以上。分析师声明分析师声明 每位负责撰写本研究报告全部或部分内容的分析师在此作以下声明：分析师在本报告中对所提及的证券或发行人发表的任何建议和观点均准确地反映了其个人对该证券或发行人的看法和判断；分析师对任何其他券商发布的所有可能存在雷同的研究报告不负有任何直接或者间接的可能责任。免责声明免责声明 。本公司不会因接收人收到本报告

99、而视其为客户。本报告所载资料的来源被认为是可靠的，但本公司不保证其准确性或完整性。本报告所载的资料、意见及推测仅反映本公司于发布本报告当日的判断。在不同时期，本公司可发出与本报告所载资料、意见及推测不一致的报告。本公司在知晓范围内履行披露义务。报告中的内容和意见仅供参考，并不构成本公司对具体证券买卖的出价或询价。本报告所载信息不构成对所涉及证券的个人投资建议，也未考虑到个别客户特殊的投资目标、财务状况或需求。客户应考虑本报告中的任何意见或建议是否符合其特定状况，自主作出投资决策并自行承担投资风险，任何形式的分享证券投资收益或者分担证券投资损失的书面或口头承诺均为无效。本报告中提及的投资价格和价

100、值以及这些投资带来的预期收入可能会波动。本报告版权仅为本公司所有，本公司对本报告保留一切权利。未经本公司事先书面许可，任何机构和个人不得以任何形式翻版、复制、发表、转发或引用本报告的任何部分。如征得本公司许可进行引用、刊发的，需在允许的范围内使用，并注明出处为“华创证券研究”，且不得对本报告进行任何有悖原意的引用、删节和修改。证券市场是一个风险无时不在的市场，请您务必对盈亏风险有清醒的认识，认真考虑是否进行证券交易。市场有风险，投资需谨慎。华创证券研究所华创证券研究所 北京总部北京总部 广深分部广深分部 上海分部上海分部 地址：北京市西城区锦什坊街 26 号 恒奥中心 C 座 3A 地址：深圳市福田区香梅路 1061 号 中投国际商务中心 A 座 19 楼 地址：上海市浦东新区花园石桥路 33 号 花旗大厦 12 层 邮编：100033 邮编：518034 邮编：200120 传真： 传真： 传真： 会议室： 会议室： 会议室：