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1、 和黄医药(00013)/医药生物/公司深度研究报告/2023.04.19 请阅读最后一页的重要声明!管线步入兑现期,国际化进程顺利 证券研究报告 投资评级投资评级:增持增持(首次首次)核心观点核心观点 基本数据基本数据 2023-04-19 收盘价(港元)27.20 流通股本(亿股)8.65 每股净资产(港元)0.92 总股本(亿股)8.65 最近 12 月市场表现 分析师分析师 张文录 SAC 证书编号:S01 联系人联系人 彭英骐 相关报告 创新能力已验证,商业化创新能力已验证,商业化阶段阶段产品有望持续放量产品有望持续放量:和黄医药成立于 2000年,是国内少数已
2、成功步入商业化阶段的创新型生物医药公司。截至目前,公司共有 12 款药品先后进入临床阶段,其中呋喹替尼、索凡替尼、赛沃替尼已被国家药品监督管理局批准上市,他泽司他获批于海南先行区使用。呋喹替尼、索凡替尼、赛沃替尼均已成功纳入医保,公司积极拓展已上市药品的适应症范围,临床进度处于领先位置,产品销售有望持续放量。呋喹替尼成功出海,呋喹替尼成功出海,国际化进程顺利国际化进程顺利:呋喹替尼的全球多中心试验FRESCO-2 达到临床终点,mOS、mPFS 分别达到 7.4m、3.7m。凭借着优异数据,公司于 2023 年 1 月与武田制药达成 11.3 亿美元的授出交易,包括 4 亿美元首付款和 7.3
3、 亿美元里程碑付款。公司已向美国 FDA 提交新药上市申请,预计欧洲和日本的上市许可申请于 2023 年递交。公司坚持探索索凡替尼出海路径,积极尝试 BD 的可能性,索凡替尼的日本桥接研究接近尾声,有望今年向日本药品和医疗器械局报产。管管线步入兑现期,线步入兑现期,布局布局血液瘤与自免领域血液瘤与自免领域:3 款核心资产(呋喹替尼、索凡替尼、赛沃替尼)的逾 10 项研究逐步进入临床后期,公司预计 3 年内提交上市申请,逐步拓展适应症范围。公司布局血液瘤与自免领域,索乐匹尼布用于 2L 治疗免疫性血小板减少症和安迪利塞用于 3L 治疗滤泡性淋巴瘤均已完成注册性临床的患者入组,预计 2023 年下
4、半年报产,他泽司他的国内桥接试验正在进行时,预计最早 2024 年向 NMPA 申请上市。投资投资建议建议:随着管线步入兑现期以及药品出海,公司业绩有望进入加速期。我们预计 2023-2025 年收入分别为 7.8/8.0/9.6 亿美元。首次覆盖,给予首次覆盖,给予“增持增持”评级。评级。风险提示:风险提示:临床试验进度及结果存在不确定性的风险、药品获批存在不确定性的风险、药品销售不及预期的风险、政策不确定性的风险等。盈利预测:盈利预测:Table_FinchinaSimple 币种(美元)2021A 2022A 2023E 2024E 2025E 营业总收入(百万)356 426 776
5、802 957 收入增长率(%)56.21 19.73 81.93 3.36 19.37 归母净利润(百万)-195-361-55-52 34 净利润增长率(%)-54.81-85.38 84.66 5.37 165.73 EPS(元/股)-0.23-0.42-0.06-0.06 0.04 PE-251.83-57.52-447.72-473.11 719.79 ROE(%)-19.72-59.12-9.97-10.42 6.41 数据来源:wind 数据,财通证券研究所 -55%-40%-25%-9%6%21%和黄医药恒生指数 谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 2 公司深度研
6、究报告/证券研究报告 1 公司简介:产品管线丰富,商业化成果显著公司简介:产品管线丰富,商业化成果显著.5 1.1 基本概况:成立二十余载,致力于满足全球未决医疗需求基本概况:成立二十余载,致力于满足全球未决医疗需求.5 1.2 管理层及股东情况管理层及股东情况.5 1.3 业务基本情况业务基本情况.7 2 呋喹替尼:差异化凸显,出海进程顺利呋喹替尼:差异化凸显,出海进程顺利.8 2.1 VEGFR 疗法市场广阔,呋喹替尼高度差异化疗法市场广阔,呋喹替尼高度差异化.8 2.2 3L 结直肠癌率先获批,竞争格局良好结直肠癌率先获批,竞争格局良好.9 2.3 2L 胃癌达到临床终点,胃癌达到临床终
7、点,3 年内提交多项新适应症补充申请年内提交多项新适应症补充申请.11 2.4 海外授权交易金额达海外授权交易金额达 11.3 亿美元,多国报产进行时亿美元,多国报产进行时.13 3 索凡替尼:治疗神经内分泌肿瘤的索凡替尼:治疗神经内分泌肿瘤的 Best-in-Class.13 3.1 神经内分泌肿瘤诊疗复杂,远期全球市场空间超神经内分泌肿瘤诊疗复杂,远期全球市场空间超 200 亿美元亿美元.13 3.2 独特双重机制,独特双重机制,NET 疗法的同类最优,覆盖疗法的同类最优,覆盖 G1/G2 全人群全人群.15 3.3 持续拓展适应症范围,坚持探索出海机会持续拓展适应症范围,坚持探索出海机会
8、.17 4 赛沃替尼:国内首款选择性赛沃替尼:国内首款选择性 MET 抑制剂抑制剂.17 4.1 赛沃替尼成功进入赛沃替尼成功进入 2022 年医保目录,具有先发优势年医保目录,具有先发优势.18 4.2 主攻肺癌领域,积极向其他实体瘤拓展主攻肺癌领域,积极向其他实体瘤拓展.19 5 自研自研+外购打造血液瘤与自免管线外购打造血液瘤与自免管线.21 5.1 靶向靶向 B 细胞信号通路,细胞信号通路,2 款自研产品预计款自研产品预计 2023 年下半年报产年下半年报产.21 5.2 引进成熟产品,丰富血液瘤管线,抢占市场先机引进成熟产品,丰富血液瘤管线,抢占市场先机.25 6 6 盈利预测与情景
9、分析盈利预测与情景分析.27 7 7 风险提示风险提示.29 图图 1.公司发展历程公司发展历程.5 图图 2.公司股权架构图公司股权架构图.6 图图 3.收入长期维持增长(百万美元)收入长期维持增长(百万美元).7 图图 4.已上市产品快速放量(百万美元)已上市产品快速放量(百万美元).7 图图 5.研发费用逐年走高(百万美元)研发费用逐年走高(百万美元).7 图图 6.2030 年年 VEGFR 疗法全球市场规模或超疗法全球市场规模或超 500 亿美元(十亿美元)亿美元(十亿美元).8 内容目录 图表目录 UZgUgVQVlZgVpMpMoM7NdN7NoMoOmOnOlOnNtPeRtR
10、pP7NqQzQvPsQmQuOpNoN 谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 3 公司深度研究报告/证券研究报告 图图 7.呋喹替尼靶向呋喹替尼靶向 VEGFR1/2/3.9 图图 8.全球全球/中国结直肠癌发病人数(万人)中国结直肠癌发病人数(万人).9 图图 9.瑞戈非尼肝毒瑞戈非尼肝毒性黑框警告性黑框警告.11 图图 10.2030 年年 NET 疗法的全球市场规模将达疗法的全球市场规模将达 215 亿美元(十亿美元)亿美元(十亿美元).15 图图 11.索凡替尼作用机制索凡替尼作用机制.15 图图 12.索凡替尼在神经内分泌瘤国内市场的占有率达到索凡替尼在神经内分泌瘤国内
11、市场的占有率达到 16%.16 图图 13.MET 受体酪氨酸激酶抑制剂机理受体酪氨酸激酶抑制剂机理.18 图图 14.国内的非小细胞肺癌患者的基因异常情况国内的非小细胞肺癌患者的基因异常情况.20 图图 15.一一/二代二代 EGFR TKI 获得性耐药原因总览获得性耐药原因总览.20 图图 16.PI3K 和和 Syk 的作用机理的作用机理.22 图图 17.EZH2 抑制剂的作用机理(抑制剂的作用机理(PRC2-dependent 和和 PRC2-independent).25 图图 18.他泽司他全球销售收入(百万美元)他泽司他全球销售收入(百万美元).25 表表 1.公司高级管理层介
12、绍公司高级管理层介绍.5 表表 2.3L 结直肠癌指南推荐治疗选择结直肠癌指南推荐治疗选择.10 表表 3.单药单药 3L 结直肠癌治疗非头对头疗效比较结直肠癌治疗非头对头疗效比较.10 表表 4.呋喹替尼联合免疫疗法在疗效上带来极大提升呋喹替尼联合免疫疗法在疗效上带来极大提升.11 表表 5.2L 胃癌指南推荐治疗选择胃癌指南推荐治疗选择.12 表表 6.抗血管生成抗血管生成+紫衫醇已显示卓越的治疗效果紫衫醇已显示卓越的治疗效果.12 表表 7.呋喹替尼研究管线汇总呋喹替尼研究管线汇总.13 表表 8.功能性神经内分泌肿瘤的诊断规范功能性神经内分泌肿瘤的诊断规范.14 表表 9.NEN 根据
13、分化程度可分为根据分化程度可分为 NET 和和 NEC.14 表表 10.索凡替尼国内索凡替尼国内 NET 竞争格局竞争格局.16 表表 11.常用常用 NET 治疗手段的疗效及安全性对比治疗手段的疗效及安全性对比.17 表表 12.索凡替尼研究管线汇总索凡替尼研究管线汇总.17 表表 13.不同癌种的不同癌种的 MET 通路异常情况通路异常情况.18 表表 14.MET 抑制剂国内竞争格局抑制剂国内竞争格局.19 表表 15.Exon14 跳变非小药品的疗效与安全性非头对头比较跳变非小药品的疗效与安全性非头对头比较.19 表表 16.SAVANNAH 临床临床 II 期数据期数据.21 表表
14、 17.赛沃替尼研究管线汇总赛沃替尼研究管线汇总.21 表表 18.国内国内 PI3K 靶点竞争格局靶点竞争格局.22 表表 19.PI3K 用于用于 3L 治疗滤泡性淋巴瘤非头对头比较治疗滤泡性淋巴瘤非头对头比较.23 表表 20.PI3K 抑制剂的临床开发以及商业化面临困境抑制剂的临床开发以及商业化面临困境.23 谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 4 公司深度研究报告/证券研究报告 表表 21.PI3K 抑制剂安全性比较抑制剂安全性比较.23 表表 22.安迪利塞研究管线汇安迪利塞研究管线汇总总.23 表表 23.国内国内 Syk 靶点竞争格局靶点竞争格局.24 表表 24
15、.Syk 抑制剂抑制剂 2L ITP 疗效非头对头比较疗效非头对头比较.24 表表 25.索乐匹尼布研究管线汇总索乐匹尼布研究管线汇总.24 表表 26.EZH2 国内竞争格局国内竞争格局.26 表表 27.他泽司他注册性临床数据他泽司他注册性临床数据.27 表表 28.他泽司他研究管他泽司他研究管线汇总线汇总.27 表表 29.盈利预测整理(经风险调整、百万美元)盈利预测整理(经风险调整、百万美元).28 表表 30.乐观与悲观情景分析乐观与悲观情景分析.29 谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 5 公司深度研究报告/证券研究报告 1 公司简介:公司简介:产品管线丰富,产品管线
16、丰富,商业化成果显著商业化成果显著 1.1 基本概况:基本概况:成立二十余载,成立二十余载,致力于满足全球未决医疗需求致力于满足全球未决医疗需求 和黄医药成立于 2000 年,是中国少数拥自有药物发现引擎且成功步入商业化阶段的创新型生物医药公司。背靠强大的研发团队,公司致力于通过开发创新型药物以满足全球患者的未决医疗需求。图1.公司发展历程 数据来源:公司官网,和黄医药招股说明书,财通证券研究所 1.2 管理层及股东情况管理层及股东情况 管理层学术背景深厚,人员稳定。管理层学术背景深厚,人员稳定。公司首席执行官及首席科学官苏慰国博士,1982年在复旦大学取得化学理学学士学位后赴美修研,博士、博
17、士后师从哈佛大学诺贝尔奖得主 E.J.Corey 教授,后任职于辉瑞公司美国研发部门。公司首席运营官安凯伦为一名注册医生,拥有内科和药学高级资格,曾于阿斯利康任职 24 年,担任高级医疗、监管注册、药物警戒、研发和商业化的副总裁职务,在药物商业化领域有资深的实践经历。研发负责人及首席医学官石明博士、药物科学负责人吴振平博士曾在诺华、辉瑞等全球领先制药公司任职,拥有丰富的肿瘤/血液病产品的研制经验。公司高级管理团队稳定,5 位执行管理委员会成员中有 3 位于公司任职超过 15 年。表1.公司高级管理层介绍 姓名姓名 职位职位 入职年份入职年份 主要经历主要经历 苏慰国 执行董事、首席执行官兼首席
18、科学官 2005 年 苏博士自 2017 年起担任和黄医药执行董事,自 2022 年 3 月 4 日起担任和黄医药首席执行官。他亦自 2012 年起担任和黄医药执行副总裁兼首席科学官。加入和黄医药以来,苏博士带领进行所有药物的发现及研究,包括作为肿瘤免疫业务的关键领导人策划科学策略,亦负责发掘和黄医药管线中的每一种小分子候选药物。于 2005 年加入和黄医药前,苏博士于辉瑞公司美国研发部门工作。苏博士在上海复旦大学取得化学理学学士学位,及在哈佛大学师从诺贝尔奖得主 E.J.Corey 教授,在其指导下取得化学博士学位并从事博士后研究。郑泽锋 执行董事兼首席财务官 2008 年 郑先生自 201
19、1 年起担任和黄医药执行董事及自 2008 年起担任本公司首席财务官。于加入和黄医药前,郑先生于 2006 年底至 2008 年担任百时 谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 6 公司深度研究报告/证券研究报告 美施贵宝于中国的财务副总裁。他于阿德莱德大学取得经济学学士学位,主修会计学,并为澳大利亚及新西兰特许会计师公会的会员。石明 执行副总裁、研发负责人及首席医学官 2022 年 石明博士负责带领和黄医药的药物发现和临床开发战略和执行。于 2022年加入和黄医药前,石博士曾任创胜集团的全球研发负责人兼首席医学官。在此之前,石博士在诺华工作超过 15 年,担任过诺华全球项目临床负责
20、人,领导多个新型肿瘤/血液病产品的临床概念验证、全球关键试验、产品注册。石博士是美国临床肿瘤学学会、欧洲临床肿瘤学学会、美国血液学学会、美国癌症研究协会、中美医药协会的成员,也是美中抗癌协会(USCACA)的执行委员会成员。石博士还曾在美国国立卫生研究院前院长 Francis Collins 直线领导下担任遗传变异项目主任和密歇根大学医学院助理教授。石博士拥有南加州大学分子药理学和毒理学博士学位、哈佛大学医学院博士后。他在北京协和医学院完成其医学学位。安凯伦(Karen Atkin)执行副总裁兼首席运营官 2021 年 安凯伦医生为和黄医药执行副总裁兼首席运营官。于 2021 年加入和黄医药之
21、前,安凯伦医生于阿斯利康任职 24 年,曾任职务包括生物医药高级副总裁、全球感染、神经科学和自身免疫以及成熟品牌业务副总裁,印度尼西亚总裁,以及带领中国研发业务逾四年。安凯伦医生亦为一名注册医生,拥有伦敦大学学院的生理学、医学和外科三个学士学位,并获得了英国开放大学的工商管理硕士学位,是英国皇家内科医学院成员和英国药物医学院院士。吴振平 执行副总裁(药物科学与生产)2008 年 吴博士带领和黄医药的药物科学研发、生产,并负责全球供应链的战略、组织和运营。吴博士于 2008 年加入和黄医药,建立了药物科学部门,提升了公司的研发实力,为和黄医药建立了获现行良好生产规范(cGMP)认证的生产能力。吴
22、博士在药物发现及开发领域拥有逾 28 年经验。他过往职位包括:Phenomix Corporation(一间美国生物科技公司)药物科学高级主任、加利福尼亚的辉瑞全球研发部门药物开发主任、帕罗奥多市罗氏的团队负责人。他为中美生物技术与制药协会前主席及理事会会长。吴博士在香港大学取得博士学位,及在加利福尼亚大学欧文分校取得工商管理硕士学位。数据来源:和黄医药官网,财通证券研究所 公司股权结构公司股权结构较为较为稳定稳定。截至 2023 年 3 月 15 日,公众股东及公司董事分别持股达 59.63%、1.90%,长江和记实业有限公司(长江和记实业)持股比例达 38.47%,为公司第一大股东。长江和
23、记实业持股数量稳定,据 Wind 显示,长江和记实业自2019 年 9 月 30 日起持股数量无变化。图2.公司股权架构图 数据来源:Wind,财通证券研究所 注:截至 2023 年 3 月 15 日 谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 7 公司深度研究报告/证券研究报告 1.3 业务基本情况业务基本情况 收入收入呈长期增长趋势呈长期增长趋势,已上市已上市产品产品快速放量快速放量。2022 年公司实现收入 4.3 亿美元,同比增长 19.7%,主要受益于已上市的 3 款产品的放量。呋喹替尼(商品名:爱优特)、索凡替尼(商品名:苏泰达)和赛沃替尼(商品名:沃瑞沙)分别贡献收入 93
24、.5、32.3、41.2 百万美元。图3.收入长期维持增长(百万美元)图4.已上市产品快速放量(百万美元)数据来源:Wind,财通证券研究所 数据来源:和黄医药 2022 年年报演示材料,财通证券研究所 研发投入持续增加,研发投入持续增加,产品产品管线管线丰富丰富。公司重视研发创新,研发费用逐年走高,从2018 年的 1.1 亿美元上升至 2022 年的 3.9 亿美元,年复合增长率为 35.7。凭借公司强劲的研发实力以及公司对研发的重视程度。截至目前,公司共有 12 种创新肿瘤药正在全球开展临床研究,其中 4 款产品已成功在国内获批上市(包括于海南先行区上市的他泽司他)。图5.研发费用逐年走
25、高(百万美元)数据来源:Wind,财通证券研究所 谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 8 公司深度研究报告/证券研究报告 2 呋喹替尼:呋喹替尼:差异化凸显,出海进程顺利差异化凸显,出海进程顺利 2.1 VEGFR 疗法市场广阔,疗法市场广阔,呋喹替尼呋喹替尼高度差异化高度差异化 血管生成在肿瘤生长、进展和转移中起着关键作用,这一过程由血管内皮生长因子(VEGF)家族成员和相应受体(VEGFR)调节。抑制 VEGF/VEGFR 信号通路可以阻止血管在肿瘤周围生长,从而使肿瘤缺乏迅速生长所需的营养及氧气,达到肿瘤治疗的作用。VEGFR 抑制剂在全球范围内广受医患认可。据弗若斯特沙利
26、文估计,2020 年 VEGFR 疗法全球市场规模达到 200 亿美元,预计 2030 年市场规模将超 500 亿美元。图6.2030 年 VEGFR 疗法全球市场规模或超 500 亿美元(十亿美元)数据来源:弗若斯特沙利文,财通证券研究所 呋喹替尼主要作用的靶点是 VEGFR 激酶家族 VEGFR1/2/3,其可抑制 VEGFR 激酶的活性,抑制 VEGFR2/3 的磷酸化从而达到抑制内皮细胞的增殖及管腔形成的目的。在组织水平上观察,呋喹替尼可明显抑制鸡胚绒毛尿囊膜模型新生微血管的形成。呋喹替尼对 VEGFR 3 的选择性较非 VEGFR 激酶强约 250 倍,高度选择性的特性使其产生更少脱
27、靶毒性。谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 9 公司深度研究报告/证券研究报告 图7.呋喹替尼靶向 VEGFR1/2/3 数据来源:Zhang Y,Zou JY,Wang Z,Wang Y.Fruquintinib:a novel antivascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor for the treatment of metastatic colorectal cancer.Cancer Manag Res.,财通证券研究所 2.2 3L 结直肠癌率先获批,竞争格局良好结直肠癌率
28、先获批,竞争格局良好 我国结直肠癌发病人数快速增长,防治形势严峻。我国结直肠癌发病人数快速增长,防治形势严峻。根据全球疾病负担(GBD)数据库统计,2019 年全球结直肠癌发病人数高达 216.6 万人,其中国内发病人数约为 60.8 万,占 2019 年全球总发病人数的 28.1%。图8.全球/中国结直肠癌发病人数(万人)数据来源:GBD,财通证券研究所 面对国内庞大的面对国内庞大的 3L 结直肠癌人群,国内结直肠癌人群,国内治疗手段相对匮乏。治疗手段相对匮乏。据弗若斯特沙利文估计,在中国所有结直肠癌患者中,3L 治疗比例约 15%,患者的中位五年总生存率仅为 10.0%。目前,国内 3L
29、治疗结直肠癌主要以提升患者生存质量以及长期生存获益为目标,以抗 VEGFR、抗 EGFR、化疗为主,存在未决的医疗需求。谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 10 公司深度研究报告/证券研究报告 表2.3L 结直肠癌指南推荐治疗选择 分层分层 I 级推荐级推荐 II 级推荐级推荐 III 级推荐级推荐 三线 MSI-H/dMMR,一线、二线未使用免疫检查点抑制剂 免疫检查点抑制剂(PD-1/PD-LI 抑制剂)已接受过奥沙利铂和伊立替康治疗(MSS 或MSI-L/pMMR,RAS 和 BRAF 均野生型)西妥昔单抗伊立替康(之前未行西妥昔单抗治疗);瑞戈非尼;呋喹替尼;曲氟尿苷替匹
30、嘧啶 临床研究 抗 HER2 治疗(HER2 扩增);曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗;西妥昔单抗伊立替康(之前接受过西妥昔单抗治疗);雷替曲塞(既往未接受此治疗);最佳支持治疗;其他局部治疗 已接受过奥沙利铂和 伊立替康治疗(MSS或 MSI-L/pMMR,RAS 或 BRAF 突变型)瑞戈非尼;呋喹替尼;曲氟尿苷替匹嘧啶 临床研究 伊立替康+西妥昔单抗+维莫非尼(RAS 野生/BRAF V600E 突变);BRAF 抑制剂+西妥昔单抗MEK 抑制剂(RAS 野生/BRAFV600E 突变);曲氟尿苷替匹嘧啶+贝伐珠单抗;雷替曲塞(既往未接受此治疗);最佳支持治疗;其他局部治疗 数据来源:202
31、2 版 CSCO 结直肠癌诊疗指南,财通证券研究所 呋喹替尼呋喹替尼单药在单药在 3L 治疗结直肠癌治疗结直肠癌中,临床价值已凸显。中,临床价值已凸显。FRESCO 研究是一项在中国开展的随机、双盲、安慰剂对照的多中心 III 期临床研究,用于评估呋喹替尼治疗 2L 标准化疗失败的转移性结直肠癌患者(mCRC)的疗效和安全性。实验结果验证呋喹替尼在国内人群中的临床价值,mOS、mPFS 分别达到 9.3m、3.7m。基于优异的临床数据,呋喹替尼于 2018 年 9 月被国家药品监督管理局(NMPA)批准上市用于单药治疗 3L 治疗结直肠癌。在非头对头与竞品的比较中,呋喹替尼可带来更好的 PFS
32、 获益。安全性方面,瑞戈非尼因肝毒性问题被 FDA 要求在药品说明书上添加黑框警告,TAS-102 也有重度骨髓抑制的问题;用药剂量方面,瑞戈非尼推荐剂量为每日 160mg,呋喹替尼则为每日 5mg。表3.单药 3L 结直肠癌治疗非头对头疗效比较 呋喹替尼呋喹替尼 瑞戈非尼瑞戈非尼 TAS-102 研究名称 FRESCO FRESCO-2 CONCUR CORRECT RECOURSE 入组人数 278 687 136 505 534 OS 9.3m 7.4m 8.8m 6.4m 7.1m PFS 3.7m 3.7m 3.2m 1.9m 2.0m 数据来源:T.W.Kim et al.,Con
33、cur:a Randomized,Placebo-Controlled Phase 3 Study of Regorafenib(Reg)Monotherapy in Asian Patients with Previously Treated Metastatic Colorectal Cancer(Mcrc)Annals of Oncology,ASCO,和黄医药2022 年年报演示材料,财通证券研究所 注:OS=Overall Survival 总生存期,PFS=Progression-free Survival 无进展生存期 谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 11 公司
34、深度研究报告/证券研究报告 图9.瑞戈非尼肝毒性黑框警告 数据来源:瑞戈非尼药品说明书,财通证券研究所 联用联用免疫治疗免疫治疗,提升治疗,提升治疗效果效果。一项对郑州大学第一附属医院从 2020 年 6 月至2022 年 3 月收治 mCRC 的回顾性研究显示,研究共收集 75 例 mCRC 患者的临床资料,实验组分为PD-1抑制剂联合呋喹替尼组(n=47)和呋喹替尼单药组(n=28)。呋喹替尼联合免疫治疗的 ORR、DCR、mPFS 从单药的 7.1%、67.9%、4.5m 分别提升至 14.9%、89.4%、6.4m。安全性方面,联合组除有较高的甲状腺功能减退发生率,其余不良反应发生率差
35、异无统计学意义(P0.05)。相比单药,呋喹联合免疫治疗在不影响后线患者生存质量的情况下,有极大的可能性可延长患者的生存期。公司正积极推进联合免疫治疗的临床方案,呋喹替尼联合替雷利珠单抗/信迪利单抗用于治疗结直肠癌的研究均已推进至临床 II 期。表4.呋喹替尼联合免疫疗法在疗效上带来极大提升 呋喹替尼 呋喹替尼+PD-1 给药方案 呋喹替尼 5mg/day,28days/cycle 卡瑞利珠单抗/信迪利单抗/帕博利珠单抗 200 mg、特瑞普利单抗 240 mg,21 days/cycle 入组人数 28 47 ORR 7.1%14.9%DCR 67.9%89.4%mPFS 4.5m 6.4m
36、 数据来源:陈璐璐,张利苹,李静文等.程序性死亡受体 1 抑制剂联合呋喹替尼后线治疗转移性结直肠癌的临床疗效和安全性研究J.中国全科医学,财通证券研究所 注:ORR=Objective Response Rate 客观缓解率,DCR=Disease Control Rate 疾病控制率 2.3 2L 胃癌达到临床终点胃癌达到临床终点,3 年内提交多项新适应症年内提交多项新适应症补充申请补充申请 国内胃癌患病人群庞大,后线治疗手段有限国内胃癌患病人群庞大,后线治疗手段有限。根据 WHO 数据显示,全球每年胃癌新发人数高达 109 万,其中中国患者约占 44%。2L 胃癌治疗方案有限,以紫杉醇、多
37、西他赛、伊立替康等化疗为主;无论 HER2 表达水平,抗血管生成+化疗治疗方案都已成为 2L 胃癌的最佳可选方案之一,雷莫西尤(VEGFR2)单抗+紫杉醇已进入2022 版 CSCO 胃癌诊疗指南。谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 12 公司深度研究报告/证券研究报告 表5.2L 胃癌指南推荐治疗选择 I 级推荐级推荐 II 级推荐级推荐 III 级推荐级推荐 二线 HER2 阳性(IHC 3+或 2+且FISH+)如既往应用过曲妥珠单抗,单药化疗(紫杉醇/多西他赛/伊立替康)紫杉醇联合雷莫西尤单抗 如既往铂类治疗失败且未接受过曲妥珠单抗,曲妥珠单抗联合单药紫杉醇 如既往未应用
38、过曲妥珠单抗,曲妥珠单抗联合蒽环类之外的其他二线化疗方案,鼓励参加临床研究 HER2 阴性 单药化疗(紫杉醇/多西他赛/伊立替康)紫杉醇联合雷莫西尤单抗 两药化疗,根据既往用药情况推荐伊立替康+5-FU,紫杉醇/多西紫杉醇+氟尿嘧啶类(5-FU/卡培他滨/替吉奥)白蛋白紫杉醇单药化疗 如既往未经铂类治疗失败,顺铂或奥沙利铂为基础的化疗 dMMR/MSIH,无论 HER2 状态 恩沃利单抗 替雷利珠单抗(既往未用过 PD-1/PD-L1单抗)帕博利珠单抗单药(既往未用过 PD-1/PD-L1 单抗)如既往用过 PD-1/PD-L1 单抗,根据 HER2 状态选择二线化疗 数据来源:2022 版
39、CSCO 胃癌诊疗指南,财通证券研究所 呋喹替尼呋喹替尼+紫杉醇紫杉醇临床价值得到初步验证临床价值得到初步验证。RAINBOW-Asia 研究共入组 440 位一线接受化疗(铂类+氟尿嘧啶类蒽环类)后疾病进展的胃癌患者,随机接受雷莫西尤单抗联合紫杉醇(n=294)或安慰剂联合紫杉醇(n=146)治疗。试验组的 mPFS和 mOS 分别达到 4.1m(vs 3.2m,HR=0.765)、8.7m(vs 7.9m,HR=0.743)。安全性良好,不良反应均以化疗毒性为主,与抗血管治疗相关的高血压发生率并没有显著增加。呋喹替尼联合紫杉醇的临床 Ib/II 期的 mPFS 和 mOS 分别达到 4.0
40、m和 8.5m。III 期临床试验阳性期临床试验阳性,2L 胃癌胃癌已已提交新适应症提交新适应症上市上市申请申请。FRUTIGA 研究是一项随机双盲的 III 期临床试验,共入组 703 名中国患者,以 1:1 的比例分别接受呋喹替尼和紫杉醇联合疗法或安慰剂加紫杉醇治疗。据公司公告显示,FRUTIGA 研究取得了阳性结果,PFS 达到终点;mOS 观察到改善,但按照预设的统计计划未取得统计学显著性;次要终点(ORR、DCR 和 DoR)亦均观察到具有统计学意义的显著改善。基于阳性结果,公司已于 2023 年 4 月提交 2L 胃癌的新适应症补充申请。表6.抗血管生成+紫衫醇已显示卓越的治疗效果
41、 治疗方案治疗方案 试验试验 地点地点 入组人数入组人数 mOS mPFS 临床阶段临床阶段 呋喹替尼联合紫杉醇 N/A 中国 28 8.5m 4.0m Ib/II 期 雷莫西尤联合紫杉醇 RAINBOW-Asia 亚洲(中国患者占 89.1%)294 8.7m 4.1m III 期 数据来源:ASCO GI,Wilke et al.,RAINBOW Study Group.Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric
42、 or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma(RAINBOW):a double-blind,randomised phase 3 trial.Lancet Oncol.,财通证券研究所 公司公司努力努力拓展适应症范围拓展适应症范围,目前正在开发包括子宫内膜癌、肾细胞癌、乳癌、宫颈癌、非小细胞肺癌等适应症。其中,2L 子宫内膜癌以 ORR 为主要终点的 II 期注册性临床已于 2021 年 10 月完成首例患者入组,我们预计公司 2024 年提交新适应症补充申请;2L 肾细胞癌以 PFS 为主要终点的注册性临床已于 2022 年 10 月完成首例
43、患者入组,我们预计公司最快 2025 年提交新适应症补充申请。谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 13 公司深度研究报告/证券研究报告 表7.呋喹替尼研究管线汇总 研究用药研究用药 适应症适应症 目标人群目标人群 研究名称研究名称 国家国家/地区地区 研发进展研发进展 呋喹替尼 结直肠癌 难治性 FRESCO-2 全球 III 期 呋喹替尼 结直肠癌,乳癌 一线/二线三阴性乳腺癌-美国 I/II 期 呋喹替尼+替雷利珠单抗 MSS-结直肠癌 三线-韩国/中国 II 期 呋喹替尼+替雷利珠单抗 实体瘤-韩国/中国 II 期 呋喹替尼 结直肠癌 三线或以上;化疗难治性 FRESCO
44、中国 已上市 呋喹替尼+紫杉醇 胃癌 二线 FRUTIGA 中国 III 期 呋喹替尼+信迪利单抗 子宫内膜癌-中国 II 期 呋喹替尼+信迪利单抗 肾细胞癌-中国 III 期 呋喹替尼+信迪利单抗 消化道肿瘤,NSCLC,宫颈癌-中国 I/II 期 呋喹替尼+信迪利单抗 结直肠癌-中国 II 期 呋喹替尼+替雷利珠单抗 结直肠癌-中国 I/II 期 数据来源:和黄医药官网,Insight,财通证券研究所 2.4 海外授权海外授权交易金额达交易金额达 11.3 亿美亿美元元,多国报产进行时,多国报产进行时 全球多中心临床数据优异,与武田制药达成海外授权。全球多中心临床数据优异,与武田制药达成海
45、外授权。FRESCO-2 是呋喹替尼一项全球进行的随机、双盲、安慰剂对照的针对 3L 以上结直肠癌的 III 期临床研究。根据公司在 2022 ESMO 披露的数据显示,mOS、mPFS 分别达到 7.4m、3.7m。优秀的临床数据为呋喹替尼的出海打下坚实的基础。2023 年 1 月,公司与武田制药达成呋喹替尼中国地区以外开发及商业化协议,协议约定了 11.3 亿美元的总交易金额,其中包括 4 亿美元的首付款和 7.3 亿美元的潜在里程碑付款。截至目前,公司已向美国 FDA 提交新药上市申请,预计欧洲和日本的上市许可申请于 2023年年内完成递交。3 索凡替尼:索凡替尼:治疗神经内分泌治疗神经
46、内分泌肿瘤肿瘤的的 Best-in-Class 3.1 神经内分泌肿瘤诊疗复杂,神经内分泌肿瘤诊疗复杂,远期全球市场空间超远期全球市场空间超 200 亿亿美元美元 神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasm,NEN)起源于肽能神经元和神经内分泌细胞,具有神经内分泌分化并表达神经内分泌标志物的特性。根据激素分泌及产生激素相关症状,神经内分泌肿瘤可分为功能性和非功能性;根据发病部位,可分为胰腺神经内分泌肿瘤(p-NEN)和非胰腺神经内分泌肿瘤(ep-NEN);根据分化程度,又可区分为神经内分泌瘤(neuroendocrine tumour,NET)和神经内分泌癌(neuroen
47、docrine carcinoma,NEC)。谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 14 公司深度研究报告/证券研究报告 表8.功能性神经内分泌肿瘤的诊断规范 内容内容 原发原发 NENs 部位部位 细胞来源细胞来源 相关激素相关激素 临床表现临床表现 检测指标检测指标 类癌综合征 常见:小肠 少见:肺、胸腺、胰腺、胃 肠嗜铬细胞(EC)5-羟色胺、前列腺索、速激肽、P 物质、激肽 腹泻、皮肤潮红、喘鸣、心脏瓣膜纤维化 24h 尿 5-HIAA 胰岛素瘤 胰腺 胰岛 B 细胞 胰岛素 Whipple 三联征 低血糖发作同时检测血糖、胰岛素、C 肽、胰岛素原 胃泌素瘤 常见:十二指肠
48、、胰腺 少见:胃 G 细胞(胃、十二指肠)异位分泌 胃泌素 卓艾综合征 空腹血清胃泌素 血管活性肠肽瘤 常见:胰腺 少见:胃、十二指肠 异位分泌 H 细胞(胃、十二指肠)血管活性肠肽 分泌性腹泻、低血钾、低胃酸 血清血管活性肠肽、电解质 胰高血糖素瘤 胰腺 胰岛 A 细胞 胰高血糖素 坏死性游走性红斑、高血糖、腹泻、体重减轻 血清胰高血糖素、血糖 异位 ACTH 综合征 常见:肺、胸腺 少见:胰腺 异位分泌 ACTH 库欣综合征 24h 尿 UFC,血清皮 质醇,血清 ACTH 数据来源:2021 版 CSCO 神经内分泌肿瘤诊疗指南,财通证券研究所 表9.NEN 根据分化程度可分为 NET
49、和 NEC 分级分级 分化分化 核分裂象计数(个核分裂象计数(个/2 平方毫米)平方毫米)Ki-67 指数(指数(%)NET G1 良好 2 20 20 NEC LCNEC 差 20 20 SCNEC 差 20 20 MiNEN 差或良好 不一 不一 数据来源:WHO,财通证券研究所 注:LCNEC=大细胞神经分泌癌,SCNEC=小细胞神经分泌癌,MiNEN=混合性神经内分泌-非神经内分泌肿瘤 NET 可起源于全身各个部位且患者症状与体征各异,需各科室联动,临床误诊率高,导致患者确诊时往往已到晚期。近些年,得益于全球内镜和生物标志物等诊断技术的进步以及各国治疗指南中明确制定了规范的临床诊断体系
50、,NET 诊断率得到快速提升。2020 年,NET 在美国的发病人数为 1.97 万、中国 7.13 万。据弗若斯特沙利文估计,2020 年全球 NET 疗法的全球市场规模为 60 亿美元,预计2030 年将扩张至 215 亿美元。谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 15 公司深度研究报告/证券研究报告 图10.2030 年 NET 疗法的全球市场规模将达 215 亿美元(十亿美元)数据来源:弗若斯特沙利文,财通证券研究所 3.2 独特双重机制,独特双重机制,NET 疗法的疗法的同类最优同类最优,覆盖覆盖 G1/G2 全人群全人群 索凡替尼具有抗血管生成和免疫调节双重作用,可产生
51、协同抗肿瘤活性。索凡替尼选择性抑制与 VEGFR、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)的激酶活性来阻断血管生成,同时通过抑制 CSF-1R 调节肿瘤相关巨噬细胞(TAM)促进免疫应答。图11.索凡替尼作用机制 数据来源:和黄医药招股书,财通证券研究所 谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 16 公司深度研究报告/证券研究报告 实现实现 G1&G2 神经内分泌神经内分泌瘤瘤全覆盖,全覆盖,国内国内市场市场占有率第二。占有率第二。目前 NET 的抗肿瘤增殖治疗方案包括生长抑素类似物(SSA)、索凡替尼、舒尼替尼、依维莫司。索凡替尼已被纳入 2021 年版 CSCO 神经内分泌肿瘤诊疗指南
52、,为胰腺/胃肠道 G1/G2和肺或胸腺典型类癌/不典型类癌的 I 级推荐。同时,索凡替尼也实现了对 G1/G2神经内分泌瘤的全覆盖。2022 年第三季度,索凡替尼在神经内分泌瘤国内市场的占有率达到 16%,超越舒尼替尼和依维莫司。表10.索凡替尼国内 NET 竞争格局 药品成分药品成分 公司公司 靶点靶点 适应症适应症 临床阶段临床阶段 奥曲肽 诺华制药 SSTR 胃肠胰神经内分泌肿瘤 已获批 索凡替尼 和黄医药 FGFR1|CSF1R|VEGFR-1|VEGFR-2|VEGFR-3 胰腺神经内分泌肿瘤,非胰腺神经内分泌肿瘤 已获批 依维莫司 诺华制药 mTOR 胰腺神经内分泌肿瘤 已获批 舒
53、尼替尼 辉瑞制药 VEGFR|PDGFR|FLT3|RET|KIT|CSF1R 胰腺神经内分泌肿瘤 已获批 兰瑞肽 益普生制药 SSTR2|SSTR5 胃肠胰神经内分泌肿瘤 III 期 安罗替尼 正大天晴 PDGFR|KIT|VEGFR|FGFR 胃肠胰神经内分泌肿瘤 III 期 数据来源:Insight,财通证券研究所 图12.索凡替尼在神经内分泌瘤国内市场的占有率达到 16%数据来源:和黄医药 2022 年年报演示材料,财通证券研究所 索凡替尼索凡替尼治疗治疗 ep-NET 疗效显著疗效显著,HR 值高达值高达 0.33(Hazard Ratio)。SANET-ep 研究是是一项随机、双盲
54、、安慰剂对照、多中心 III 期临床试验,共入组 198 例患者,实验组为索凡替尼单药(n=129)。实验组的 ORR、mPFS、治疗相关 SAE 分为别 10%、9.2m(HR=0.33)、25%。索凡替尼治疗索凡替尼治疗 p-NET 临床价值已验证,或为同类最佳。临床价值已验证,或为同类最佳。SANET-p 研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心 III 期临床试验,共入组 264 例患者,实验组为 谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 17 公司深度研究报告/证券研究报告 索凡替尼单药(n=113)。实验组的 ORR、mPFS、治疗相关 SAE 分为别 19%、10.9m(
55、HR=0.49)、22%。非头对头比较竞品:1)疗效略有提升:ORR 高于依维莫司和舒尼替尼(4.8%、9.3%),mPFS HR 值略高于依维莫司和舒尼替尼(0.35、0.42),因 SANET-p 入组较多 G2/多病灶数的患者。2)安全性优异:治疗相关 SAE 低于依维莫司和舒尼替尼(41%、27%)。舒尼替尼存在肝毒性问题,药品说明书上有黑框警告。NET 患者生存期较长,安全性为医生治疗的重要考量。表11.常用 NET 治疗手段的疗效及安全性对比 药品药品 研究名称研究名称/代码代码 适应症适应症 入组人数入组人数 ORR mPFS 治疗相关治疗相关 SAE 索凡替尼 SANET-p
56、胰腺神经内分泌肿瘤 113 19%10.9m 22%SANET-ep 非胰腺神经内分泌肿瘤 129 10%9.2m 25%依维莫司 RADIANT-3 胰腺神经内分泌肿瘤 207 4.8%11.0m 41%舒尼替尼 NCT00428597 胰腺神经内分泌肿瘤 86 9.3%11.4m 27%数据来源:和黄医药官网,Clinicaltrials.gov.,财通证券研究所 注:SAE=Serious Adverse Event 严重不良事件 3.3 持续拓展适应症范围,持续拓展适应症范围,坚持探索出海机会坚持探索出海机会 立足神经内分泌肿瘤,立足神经内分泌肿瘤,通过与通过与 PD-1 联用拓展适应
57、症范围。联用拓展适应症范围。目前,索凡替尼用于治疗 p-NET 和 ep-NET 分别于 2020 年 6 月和 2020 年 12 获批上市。同时,公司积极拓展 NEN 治疗边界,索凡替尼用于治疗 NEC 初现临床价值。索凡替尼+特瑞普利的 II 期单臂数据于 2021CSCO 公布,21 例可评患者的 ORR、DCR、mPFS、mOS 分别为 23.8%、71.4%、4.1m、10.3m。目前,索凡替尼联合特瑞普利用于治疗 2L NEC 已进入 III 期临床阶段,我们预计最早 2024 年提交新适应症申请。另外,索凡替尼联合特瑞普利用于治疗小细胞肺癌和胆管癌均已进入 II 期临床。表12
58、.索凡替尼研究管线汇总 研究用药研究用药 适应症适应症 目标人群目标人群 研究名称研究名称 国家国家/地区地区 研发进展研发进展 索凡替尼 神经内分泌瘤-日本 桥接研究 索凡替尼 胰腺神经内分泌瘤 不限 SANET-p 中国 已上市 索凡替尼 非胰腺神经内分泌瘤 不限 SANET-ep 中国 已上市 索凡替尼+特瑞普利单抗 神经内分泌癌-SURTORI-01 中国 III 期 索凡替尼+特瑞普利单抗 小细胞肺癌-中国 II 期 索凡替尼+特瑞普利单抗 胆管癌,实体瘤-中国 II 期 数据来源:和黄医药官网,Insight,财通证券研究所 坚持探索出海机会,日本桥接研究接近尾声。坚持探索出海机会
59、,日本桥接研究接近尾声。尽管索凡替尼用于治疗 NET 获得美国 FDA 快速通道资格,2022 年 5 月 FDA 仍以种族多样性的理由驳回了索凡替尼美国的 NDA。公司仍积极探索出海路径,积极寻找 BD 的可能性,日本桥接研究也正处于尾声阶段,有望今年向日本医药品和医疗器械局报产。4 赛沃替尼:国内首款选择性赛沃替尼:国内首款选择性 MET 抑制剂抑制剂 谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 18 公司深度研究报告/证券研究报告 4.1 赛沃替尼成功进入赛沃替尼成功进入 2022 年医保目录年医保目录,具有先发优势,具有先发优势 c-Met(细胞间质上皮转换因子)是由间质上皮转化
60、因子(MET)基因编码而成的一种受体酪氨酸激酶,可与肝细胞生长因子(HGF)结合。c-MET 通路正常表达时可促进促进组织的分化与修复,当调节异常时则促进癌细胞的增殖与转移。MET 通路异常激活通常在实体瘤中发生,如肺癌、胃癌、结直肠癌等,通过非 HGF 依赖性机制发生,主要包括 MET 外显子 14 跳变、MET 扩增、重排和 MET 过表达。据弗若斯特沙利文估计,2030 年中国小分子 MET 抑制剂市场规模将达 48.5亿美元。图13.MET 受体酪氨酸激酶抑制剂机理 数据来源:Liang H,Wang M.MET Oncogene in Non-Small Cell Lung Canc
61、er:Mechanism of MET Dysregulation and Agents Targeting the HGF/c-Met Axis.Onco Targets Ther.2020 Mar 25;13:2491-2510,财通证券研究所 表13.不同癌种的 MET 通路异常情况 适应症适应症 扩增扩增 突变突变 过表达过表达 胃癌 10%1%41%头颈部癌 17-39%11%46%结直肠癌 10%3%65%乳头状肾细胞癌 64%17-33%55%透明细胞肾细胞癌 54%不适用 35%食道癌 8%1.4%92%前列腺癌 0%1.06%54%/83%数据来源:和黄医药招股书,财通证券研
62、究所 赛沃替尼是国内首款上市的选择性赛沃替尼是国内首款上市的选择性 MET 抑制剂,抑制剂,成功进入成功进入 2022 年医保目录年医保目录。目前,全球共有 4 款选择性 MET 抑制剂获批上市,分别为卡马替尼、特泊替尼、赛沃替尼、谷美替尼;国内仅有 2 款 MET 抑制剂获批,分别为赛沃替尼、谷美替尼。2021 年 6 月,赛沃替尼获 NMPA 批准上市用于治疗接受含铂化疗后疾病进展或无法耐受标准含铂化疗的 MET-14 跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌,成 谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 19 公司深度研究报告/证券研究报告 为国内首款 MET 抑制剂。2023 年 3
63、 月,赛沃替尼被列入 2022 新版医保目录,成为国内唯一进入医保的 MET 抑制剂。表14.MET 抑制剂国内竞争格局 药品名称药品名称 公司公司 最高最高进度进度 适应症适应症 是否进入医保是否进入医保 赛沃替尼 和黄医药 批准上市 非小细胞肺癌,乳头状肾细胞癌,胃癌,胃食管交界处癌等 是(2023 年 3 月)谷美替尼 上海海和 批准上市 非小细胞肺癌等 否 卡马替尼 诺华制药 申请上市 非小细胞肺癌,肝细胞癌,肝癌等 否 伯瑞替尼 浦润奥 申请上市 非小细胞肺癌,胶质瘤等 否 特泊替尼 默克制药 申请上市 非小细胞肺癌,肝细胞癌等 否 Telisotuzumab Vedotin 艾伯维
64、 临床 III 期 非鳞状非小细胞肺癌,非小细胞肺癌等 否 Onartuzumab 罗氏制药 临床 III 期 非小细胞肺癌,胃食管癌等 否 RC108 荣昌生物 临床 II 期 消化道癌等 否 ASKC202 奥赛康 临床 I 期 实体瘤等 否 QBH-196 华润三九 临床 I 期 实体瘤,胃癌等 否 SPH3348 上海医药 临床 I 期 实体瘤,非小细胞肺癌,肿瘤等 否 吉奈替尼 广生堂 临床 I 期 肝细胞癌,实体瘤等 否 SHR-A1403 恒瑞医药 临床 I 期 实体瘤等 否 HS-10241 豪森药业 临床 I 期 实体瘤,非小细胞肺癌等 否 数据来源:Insight,财通证券
65、研究所 4.2 主攻肺癌领域,主攻肺癌领域,积极向其他实体瘤拓展积极向其他实体瘤拓展 赛沃替尼用于治疗赛沃替尼用于治疗 Exon14 跳变非小细胞肺癌安全性优异,跳变非小细胞肺癌安全性优异,III 期确证性研究正在期确证性研究正在进行时。进行时。赛沃替尼用于治疗 Exon14 跳变非小细胞肺癌的单臂注册性临床以 ORR为终点,总分析集 ORR 达到 43%,可评估集 ORR 达到 49%。安全性优异,肾毒性较小,3 级 TRAE 约为 46%。III 期确证性研究于 2021 年 8 月完成首例患者入组,预计 2024 年申报并同时扩展适应症至一线。表15.Exon14 跳变非小药品的疗效与安
66、全性非头对头比较 药品名称 临床试验编号 入组人数 ORR mDoR DCR mPFS mOS 3 级 TRAE 赛沃替尼 NCT02897479 总分析集(N=70)43%8.3m 83%6.8m 12.5m 46%卡马替尼 Geometry Mono-1 初治患者(N=28)68%12.6 个月-75%经治患者(N=69)41%9.7 个月 特泊替尼 VISION 初治患者(N=69)62%NE 80%15.9m 22.7m 34%经治患者(N=51)51%12.6m 73%13.8m 19.6m 谷美替尼 GLORY 初治患者(N=44)71%15.0m 89%11.7m NE 54%经
67、治患者(N=35)60%8.3m 77%7.6m 16.2m 伯瑞替尼 NCT02896231 总分析集(N=11)67%-27%数据来源:Insight,阿斯利康官网,石药集团官网,财通证券研究所 谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 20 公司深度研究报告/证券研究报告 公司主攻肺癌领域公司主攻肺癌领域,5 项研究并行推进项研究并行推进。除了已上市的 Exon14 跳变非小细胞肺癌适应症,公司于全球范围内开展的肺癌相关临床研究共计 5 项,包括 SOUND 研究(联合度伐利尤单抗用于治疗MET驱动/EGFR野生型非小细胞肺癌)、SANOVO研究(联合奥希替尼用于 1L 治疗 M
68、ET+/EGFRm 非小细胞肺癌)、SACHI 研究(联合 奥 希 替 尼 用 于 2L 治 疗 MET+/EGFR TKI 难 治 性 非 小 细 胞 肺 癌)、SAFFRON&SAVANNAH 研究(联合奥希替尼用于治疗 2/3L 治疗 MET+/EGFRm非小细胞肺癌)。EGFR TKI 耐药的患者人群庞大。耐药的患者人群庞大。根据中国肿瘤登记中心数据显示,2015 年国内新发肺癌 78.7 万例,占所有恶性肿瘤发病的 20%,其中非小细胞肺癌约占 85%。EGFR 为非小细胞肺癌最常见的驱动基因(海外 EGFR 阳性率约 10-15%)。国内非小细胞肺癌患者 EGFR 突变比例更高,M
69、ao L et al.的研究发现,国内非小细胞肺癌患者 EGFR/MET 突变的占比分别为 41%、3%。MET 扩增为接受 EGFR TKI治疗后出现获得性耐药的重要原因,使用一/二代 EGFR TKI 后耐药的患者中,MET 扩增的比例约 10%;使用三代 EGFR TKI 后耐药的非小细胞癌患者中,MET扩增的占比为 5-50%。图14.国内的非小细胞肺癌患者的基因异常情况 图15.一/二代 EGFR TKI 获得性耐药原因总览 数据来源:Mao L et al.Mutation Spectrum of EGFR From 21,324 Chinese Patients With Non
70、-Small Cell Lung Cancer(NSCLC)Successfully Tested by Multiple Methods in a CAP-Accredited Laboratory.Pathol Oncol Res.2021 Apr 7,财通证券研究所 数据来源:Wang,Q.,Yang,S.,Wang,K.et al.MET inhibitors for targeted therapy of EGFR TKI-resistant lung cancer.J Hematol Oncol 12,63(2019),财通证券研究所 赛沃替尼赛沃替尼针对治疗针对治疗 EGFR T
71、KI 获得性获得性耐药耐药相关的相关的临床价值已临床价值已得到得到初步验证。初步验证。在2022 WCLC 上,公司展示了赛沃替尼联合奥希替尼用于治疗 2/3L 治疗MET+/EGFRm 非小细胞肺癌的 II 期临床(SAVANNAH)数据,高 MET 水平组的 ORR、DCR、mPFS 分别达到 49%、74%、7.1m;低 MET 水平组的 ORR、DCR、mPFS 为 9%、43%、2.8m。谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 21 公司深度研究报告/证券研究报告 表16.SAVANNAH 临床 II 期数据 试验组试验组 1 试验组试验组 2a 试验组试验组 2b 试验组
72、试验组 3 生物标志物 IHC 50+和/或 FISH 5+lHC 90+和/或 FISH 10+Patients with lower levels of MET 入组人数 193 108 87(未接受化疗)77 ORR 32%49%52%9%mDoR 8.3m 9.3m 9.6m 6.9m DCR 61%74%75%43%mPFS 5.3m 7.1m 7.2m 2.8m 3 级 TRAE 45%(最常报告的包括肺栓塞、呼吸困难、中性粒细胞减少和肺炎)数据来源:阿斯利康官网,2022 WCLC,财通证券研究所 赛沃替尼赛沃替尼用于用于 2L 胃癌的疗效与安全性显著,胃癌的疗效与安全性显著,公
73、司积极公司积极探索探索胃癌和胃癌和乳头状肾细胞乳头状肾细胞癌癌的临床效益。的临床效益。在在 2023 AACR 上,公司公布了赛沃替尼用于 2L 治疗 MET+胃癌的 II 期临床临床数据。研究共入组 20 例患者,ORR 高达 45%,安全性方面,只有 1 名患者因 4 级肝功能异常而停止治疗,没有患者因 TRAE 而死亡。除此之外,赛沃替尼+度伐利尤单抗用于治疗乳头状肾细胞癌的研究已经进入临床 III 期,预计最早 2026 年递交上市申请。表17.赛沃替尼研究管线汇总 研究用药研究用药 适应症适应症 目标人群目标人群 研究名称研究名称 国家国家/地区地区 研发进展研发进展 赛沃替尼+奥希
74、替尼 NSCLC EGFRm/MET+;奥希替尼难治性 SAVANNAH 全球 II 期 赛沃替尼+奥希替尼 NSCLC EGFRm/MET+;奥希替尼难治性 SAFFRON 全球 III 期 赛沃替尼+度伐利尤单抗 PRCC MET+SAMETA 全球 III 期 赛沃替尼 NSCLC MET 外显子 14 跳跃突变-中国 已上市 赛沃替尼 NSCLC MET 外显子 14 跳跃突变 确证性研究 中国 III 期 赛沃替尼+奥希替尼 NSCLC 初治,MET+/EGFRm SANOVO 中国 III 期 赛沃替尼+奥希替尼 NSCLC 二线,MET+/EGFR TKI 难治性 SACHI 中
75、国 III 期 赛沃替尼 胃癌 二线,MET+-中国 II 期 赛沃替尼+度伐利尤单抗 NSCLC MET 驱动;EGFR 野生型 SOUND 中国 II 期 数据来源:和黄医药官网,Insight,财通证券研究所 注:NSCLC=Non Small Lung Cancer 非小细胞肺癌,PRCC=papillary renal cell carcinoma 乳头状肾细胞癌 5 自研自研+外购打造血液瘤外购打造血液瘤与自免与自免管线管线 5.1 靶向靶向 B 细胞信号通路,细胞信号通路,2 款款自研产品自研产品预计预计 2023 年下半年报产年下半年报产 PI3K 是 B 细胞信号通路中的激酶
76、,参与 B 细胞中 BCR 的信号转导,并控制体内 B 细胞的发育和成熟。目前已经在临床验证中证实 PI3K抑制剂对血液瘤具有疗效。安迪利塞(HMPL-689)是一款公司自研的 PI3K 新型高选择性小分子抑制剂,在临床应用上,高选择性可一定程度上减少由免疫抑制引起严重感染的风险。谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 22 公司深度研究报告/证券研究报告 图16.PI3K 和 Syk 的作用机理 数据来源:和黄医药招股书,财通证券研究所 国内共国内共有有 2 款靶向款靶向 PI3K药品药品获批上市,获批上市,赛道竞争激烈赛道竞争激烈。截至目前,国内共有 10款 PI3K 相关抑制剂
77、进入临床阶段,其中恒瑞医药的林普利塞和石药集团的度恩西布已成功上市,信达生物的帕萨利司和拜耳医药的库潘尼西处于上市申请阶段,已上市/已申报适应症扎堆 3L 滤泡性淋巴瘤。和黄医药的安迪利塞、正大天晴的TQ-B3525、圣和药业的赛博利塞均处于临床 II 期阶段,且均纳入拟突破性治疗品种。表18.国内 PI3K 靶点竞争格局 药品名称药品名称 靶点靶点 公司公司 最高进度最高进度 适应症适应症 林普利塞 PI3K 恒瑞医药 批准上市 3L 滤泡性淋巴瘤等 度恩西布 PI3K|PI3K 石药集团 批准上市 3L 滤泡性淋巴瘤等 帕萨利司 PI3K 信达生物 申请上市 3L 滤泡性淋巴瘤等 库潘尼西
78、 PI3K|PI3K 拜耳医药 申请上市 3L 滤泡性淋巴瘤等 安迪利塞 PI3K 和黄医药 临床 II 期 2L 边缘区淋巴瘤,3L 滤泡性淋巴瘤等 TQ-B3525 PI3K|PI3K 正大天晴 临床 II 期 滤泡性淋巴瘤等 赛博利塞 PI3K 圣和药业 临床 II 期 边缘区淋巴瘤,滤泡性淋巴瘤等 ZX-101A PI3K|PI3K 征祥医药 临床 I/II 期 慢性淋巴细胞白血病,小淋巴细胞淋巴瘤,非霍奇金淋巴瘤等 BGB-10188 PI3K 百济神州 临床 I/II 期 慢性淋巴细胞白血病,淋巴瘤,非小细胞肺癌,黑色素瘤,实体瘤,B 细胞肿瘤等 HEC89736PTSA PI3K
79、 东阳光药业 临床 I 期 B 细胞肿瘤等 数据来源:Insight,财通证券研究所 安迪利塞安迪利塞疗效良好,纳入突破性治疗药物品种。疗效良好,纳入突破性治疗药物品种。根据公司于 2021 ESMO 公开的 Ib期数据,单药 3L 治疗滤泡性淋巴瘤(n=22)的 ORR、CR、CBR 分别达到 82%、91%、36%,展现出良好的应答率。2021 年 9 月,安迪利塞被 CDE 纳入 3L 滤泡性淋巴瘤突破性治疗药物。2L 治疗边缘区淋巴瘤(n=22)的 ORR、CBR 分别达到 50%、100%。谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 23 公司深度研究报告/证券研究报告 表19
80、.PI3K 用于 3L 治疗滤泡性淋巴瘤非头对头比较 药品名称药品名称 研究名称研究名称/代码代码 试验设计试验设计 入组人数入组人数 ORR 安迪利塞 NCT03128164 单药单臂 22 82%林普利塞 NCT04370405 单药单臂 83 80%度恩西布 NCT04707079 单药单臂 23 83%帕萨利司 NCT04298879 单药单臂 61 87%库潘尼西 Chronos-1 单药单臂 104 59%数据来源:2021 ESMO,Insight,财通证券研究所 安全性优势明显,或有同类最佳的潜力。安全性优势明显,或有同类最佳的潜力。PI3K/参与免疫细胞信号转导,对免疫细胞的
81、成熟和免疫系统的正常功能十分重要,抑制PI3K/会导致免疫功能下降,增加用药者的感染等风险,因此安全性是 PI3K 抑制剂临床价值的重要评估因素。因安全性以及其他因素,海外已有至少 5 款 PI3K 抑制剂发生撤销上市/适应症或者遭到 FDA 拒绝上市的事件。安迪利塞安全性优势明显,肝毒性、消化道毒性等不良反应率较竞品有明显降低。表20.PI3K 抑制剂的临床开发以及商业化面临困境 公司公司 药品名称药品名称 时间时间 事件事件 拜耳医药 库潘尼西 2022 年 1 月 28 日 向 EMA 撤回库潘尼西的边缘区淋巴瘤适应症上市申请 Secura Bio 度恩西布 2022 年 4 月 13
82、日 向 FDA 撤销 FL 的适应症 Gilead 艾代拉利司 2022 年 5 月 26 日 向 FDA 撤回 FL/SLL 的上市申请 TG Therapeutics 厄布利塞 2022 年 6 月 7 日 因安全隐患 FDA 正式撤市 MEI Pharma Zandelisib 2022 年 5 月 24 日 上市申请遭 FDA 拒绝 数据来源:EMA,FDA,Federal Register,MEI Pharma 官网,财通证券研究所 表21.PI3K 抑制剂安全性比较 安迪利塞 艾代拉利司 库潘尼西 度恩西布 样本人数 90 146 168 442 中性粒细胞减少(AE/3 级 AE
83、)29%/11%53%/28%32%/29%63%/43%腹泻(AE/3 级 AE)11%/2%47%/14%36%/5%50%/23%ALT 升高(AE/3 级 AE)27%/0%50%/19%NA/2%40%/8%AST 升高(AE/3 级 AE)19%/0%41%/12%NA/2%37%/6%因 AE 停止治疗 5.60%23%24%35%数据来源:和黄医药官网,财通证券研究所 目前,安迪利塞用于 3L 治疗 FL 的 IIb 期研究已于 2023 年 2 月完成患者招募,预计 2023 年下半年报产;2L MZL 的适应症预计 2024 年提交新适应症上市申请。表22.安迪利塞研究管线
84、汇总 研究用药研究用药 适应症适应症 目标人群目标人群 国家国家/地区地区 研发进展研发进展 安迪利塞 滤泡性淋巴瘤 复发性/难治性 中国 II 期 安迪利塞 边缘区淋巴瘤 复发性/难治性 中国 II 期 数据来源:和黄医药官网,Insight,财通证券研究所 谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 24 公司深度研究报告/证券研究报告 Syk 在免疫细胞中广泛表达,是 B 细胞激活信号转导过程中最重要的激酶,作为B 细胞受体信号转导分子参与多种信号转导途径,其磷酸化会导致 PI3K/Akt、Ras/ERK 等下游通路的激活。索乐匹尼布(HMPL-523)是一种小分子、强效、选择性的
85、口服 Syk 抑制剂,于 2022 年 1 月被 NMPA 纳入突破性治疗药物品种。全球仅有全球仅有 1 款款 Syk 靶向药获批上市,索乐匹尼布靶向药获批上市,索乐匹尼布在在国内国内临床临床占据先发优势占据先发优势。目前,全球共有 21 款 Syk 抑制剂进入临床阶段,福他替尼是全球唯一获批上市的 Syk 抑制剂。国内方面,索乐匹尼布是国内唯一一款进入临床 III 期的 Syk 抑制剂,2L免疫性血小板减少症已于 2022 年 12 年完成患者入组,预计 2023 年下半年报产。国内其余 4 款 Syk 候选物均处于相对早期阶段,包括石药集团的 SYHX1901、欧康维视的 OT-202、正
86、大天晴的 TQB3473、Rigel 的福他替尼。表23.国内 Syk 靶点竞争格局 药品名称药品名称 靶点靶点 公司公司 最高最高进度进度 适应症适应症 索乐匹尼布 SYK 和黄医药 临床 III 期 免疫性血小板减少症,霍奇金/非霍奇金淋巴瘤,温抗体型自身免疫性溶血性贫血 SYHX1901 JAK|SYK 石药集团 临床 II 期 斑块状银屑病,系统性红斑狼疮,类风湿关节炎 OT-202 SYK 欧康维视生物 临床 II 期 干眼症 TQB3473 SYK 正大天晴 临床 I 期 血液肿瘤 福他替尼 SYK Rigel/橘生药品 批准临床 免疫性血小板减少症 数据来源:Insight,财通
87、证券研究所 初期临床数据优异,有望成为全球初期临床数据优异,有望成为全球 BIC 的的 Syk 抑制剂。抑制剂。索乐匹尼布的 ESLIM-01是一项采用随机双盲、安慰剂对照的 Ib/II 期临床研究,总应答率和持续应答率分别高达 80%、40%;福他替尼在 FIT1 和FIT2 研究中的持续应答率分为 18%、16%。表24.Syk 抑制剂 2L ITP 疗效非头对头比较 药品名称药品名称 研究名称研究名称/代码代码 适应症适应症 入组人数入组人数 总应答率总应答率 持续应答率持续应答率 索乐匹尼布 ESLIM-01 免疫性血小板减少症 20 80%40%福他替尼 FIT1 51 N/A 18
88、%FIT2 50 N/A 16%数据来源:Insight,和黄医药官网,财通证券研究所 目前,索乐匹尼布用于治疗免疫性血小板减少症(ITP)的 III 期注册性临床试验正在进行中。此外,索乐匹尼布用于治疗霍奇金/非霍奇金淋巴瘤的试验在美国及欧洲 I 期剂量递增研究即将完成;索乐匹尼布用于治疗温抗体型自身免疫性溶血性贫血已进入概念验证阶段。表25.索乐匹尼布研究管线汇总 研究用药研究用药 适应症适应症 目标人群目标人群 研究名称研究名称 国家国家/地区地区 研发进展研发进展 索乐匹尼布 霍奇金/非霍奇金淋巴瘤-美国/欧洲 I 期 索乐匹尼布 免疫性血小板减少症 复发性/难治性 ESLIM-01
89、中国 III 期 索乐匹尼布 wAIHA 不限-中国 II/III 期 数据来源:和黄医药官网,Insight,财通证券研究所 谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 25 公司深度研究报告/证券研究报告 5.2 引进引进成熟产品成熟产品,丰富血液瘤管线丰富血液瘤管线,抢占市场先机,抢占市场先机 EZH2 是 PeG 蛋白家族的主要成员之一,为 PRC2(polycomb repressive complex 2,多梳蛋白抑制复合物)的催化亚基。通过 SET 结构域催化组蛋白 H3 第 27 位赖氨酸残基(H3K27)三甲基化,以保持下游靶基因的沉默状态。EZH2 还可通过非 PRC
90、2 依赖的方式引起非组蛋白的甲基化以及通过直接与其它因子形成转录复合物,激活下游的目标基因转录。EZH2 在多种肿瘤中均发现为高表达并且会促进癌症发生和恶变,其中包括血液瘤、胃癌、乳腺癌等。图17.EZH2 抑制剂的作用机理(PRC2-dependent 和 PRC2-independent)数据来源:Kang N,Eccleston M,Clermont PL,Latarani M,Male DK,Wang Y,Crea F.EZH2 inhibition:a promising strategy to prevent cancer immune editing.Epigenomics.20
91、20 Aug;12(16):1457-1476.doi:10.2217/epi-2020-0186.Epub 2020 Sep 17.PMID:32938196;PMCID:PMC7607396.,财通证券研究所 他泽司他是由美国 Epizyme 公司研发的一款 EZH2 抑制剂,通过抑制过度活跃的EZH2 功能,抑制肿瘤细胞增殖。他泽司他已获美国 FDA 批准上市,用于治疗上皮样肉瘤(ES)和滤泡性淋巴瘤(FL)。据 Epizyme 年报披露,他泽司他的全球2020/2021 年全球产品销售收入分别达到 0.12 和 0.31 亿美元。图18.他泽司他全球销售收入(百万美元)数据来源:Epi
92、zyme 年报,财通证券研究所 谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 26 公司深度研究报告/证券研究报告 超超 3 亿美金引进他泽司他,已于海南先行区使用。亿美金引进他泽司他,已于海南先行区使用。2021 年 8 月,和黄医药以超 3亿美金的对价(2500 万美元的首付款、不超过 1.1 亿美元的开发和监管里程碑付款、不超过 1.75 亿美元的销售里程碑付款,以及额外的特许权使用费)与 Epizyme达成合作,和黄医药获得在大中华区对他泽司他进行研发及商业化的权利。2022年 5 月,他泽司他的临床急需进口药品申请获得海南省卫生健康委员会和海南省药品监督管理局批准,于海南先行区开
93、始临床使用,用于治疗 ES 和 FL。国内无同靶点药品获批,有望正式成为国内首款国内无同靶点药品获批,有望正式成为国内首款 EZH2 抑制剂。抑制剂。全球共有 2 款EZH2 抑制剂获批上市,分别为 Epizyme 的他泽司他和第一三共的伐美妥司他。他泽司他用于 3L 治疗 FL 的桥接试验已于 2022 年 7 月开始入组,预计 2024 年可正式报产。除此之外,国内共有 4 款 EZH2 抑制剂进入临床阶段,分别为信诺维的XNW5004、上海海和的HH2853、恒瑞医药的SHR2554、辉瑞制药的PF 06821497。表26.EZH2 国内竞争格局 药品名称药品名称 靶点靶点 公司公司
94、最高最高进度进度 适应症适应症 他泽司他 EZH2 和黄医药 临床 III 期 滤泡性淋巴瘤,弥漫性大 B 细胞淋巴瘤,套细胞淋巴瘤,外周 T 细胞淋巴瘤等 XNW5004 EZH2 信诺维 临床 I/II 期 去势抵抗性前列腺癌等 HH2853 EZH1|EZH2 上海海和 临床 I/II 期 外周 T 细胞淋巴瘤,非霍奇金淋巴瘤等 SHR2554 EZH2 恒瑞医药 临床 I/II 期 去势抵抗性前列腺癌,B 细胞淋巴瘤,胆道癌,三阴性乳腺癌等 PF 06821497 EZH2 辉瑞制药 临床 I 期 滤泡性淋巴瘤,小细胞肺癌,去势抵抗性前列腺癌等 数据来源:Insight,财通证券研究所
95、 全球首款全球首款上皮样肉瘤上皮样肉瘤靶向药,纳入靶向药,纳入 CSCO 指南。指南。目前,上皮样肉瘤的治疗方案主要为外科手术、放射疗法、化疗,且治疗效果较差。他泽司他作为全球首款上皮样肉瘤靶向药,向患者提供治疗的替代方案。根据他泽司他的注册性临床数据显示,试验共入组 62 人,ORR、mPFS、mOS 分别达到 15%、5.5m、19.0m,治疗相关的 SAE 仅为 3%。基于临床价值以及未决的患者需求,他泽司他已成功进入指南。在 2021 版 CSCO 软组织肉瘤诊疗指南中,他泽司他被列为 ES 的唯一推荐(2L 治疗,III 级推荐)。治疗治疗 FL 临床价值显著,临床价值显著,预计预计
96、 2024 年正式年正式 NDA。他泽司他单药治疗 r/r 滤泡性淋巴瘤疗效显著,EZH2 突变组的 ORR、mPFS 分别达到 69%、13.8m;EZH2 野生组的 ORR、mPFS 为 35%、11.1m。目前,3L 治疗 FL 的桥接研究已于 2022 年 7月在国内开始入组,公司预计 3L 滤泡性淋巴瘤 2024 年正式申报 NDA。全球 Ib/III期的全球多中心研究 SYMPHONY-1 正在进行中,中国部分由和黄医药负责。根据 SYMPHONY-1 中期数据显示(n=44),他泽司他用于治疗复发性/难治性 FL的 ORR 和 CR 高达 97.6%、51.2%。谨请参阅尾页重要
97、声明及财通证券股票和行业评级标准 27 公司深度研究报告/证券研究报告 表27.他泽司他注册性临床数据 药品名称药品名称 临床阶段临床阶段 适应症适应症 入组人数入组人数 ORR mPFS mOS SAE 他泽司他 II 期 转移性或局部晚期上皮样肉瘤 62 15%5.5m 19.0m 3%II 期 滤泡性淋巴瘤 EZH2 突变(n=45)EZH2 野生(n=54)69%35%13.8m 11.1m N/A 4%数据来源:Insight,财通证券研究所 表28.他泽司他研究管线汇总 研究用药研究用药 适应症适应症 目标人群目标人群 研究名称研究名称 国家国家/地区地区 研发进展研发进展 他泽司
98、他 上皮样肉瘤,滤泡性淋巴瘤-中国 已上市 他泽司他 滤泡性淋巴瘤 复发性/难治性 SYMPHONY-1 全球 III 期 他泽司他 滤泡性淋巴瘤 三线-中国 桥接研究 他泽司他+安迪利塞 淋巴瘤 复发性/难治性-中国 II 期 数据来源:和黄医药官网,Insight,财通证券研究所 6 6 盈利预测盈利预测与情景分析与情景分析 由于公司未盈利,我们采用风险调整 DCF 模型给公司管线进行估值。假设 WACC为 11.1%、永续增长率为 4.0%,仅考虑已经进入临床的核心适应症。核心资产销售预测核心资产销售预测 呋喹替尼:呋喹替尼:我们预计 2L 胃癌、2L 子宫内膜癌、2L 肾细胞癌分别于
99、2023、2024、2025 年申报上市;预计 2032 年呋喹替尼收入将达 4.8 亿美元。索凡替尼:索凡替尼:我们预计神经内分泌瘤 2023 年的收入增速超 40%,神经内分泌癌于2024 年申报上市;未假设索凡替尼潜在的出海可能性对应的收入;预计 2032 年索凡替尼收入约 1.9 亿美元。赛沃替尼:赛沃替尼:我们预计 MET 外显子 14 跳跃突变的确证性临床将于 2024 年申报,并拓展至 1L;预计 2L 胃癌、EGFR TKI 耐药 NSCLC 于 2024 年申报,1L c-met 扩增/EGFRm NSCLC 于 2026 年申报,海外最早 2024 年 NDA;预计 203
100、2 年赛沃替尼收入约 3.6 亿美元。他泽司他他泽司他:我们预计他泽司他的国内桥接研究将于 2024 年申报;我们未考虑他泽司他在海南先行区的销售收入;预计 2032 年他泽司他收入约 0.2 亿美元。索乐匹尼布索乐匹尼布&安迪利塞安迪利塞:我们预计索乐匹尼布&安迪利塞最早 2023 年下半年报产;预计 2032 年索乐匹尼布&安迪利塞的收入分别为 1.5 亿美元、0.5 亿美元。谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 28 公司深度研究报告/证券研究报告 表29.盈利预测整理(经风险调整、百万美元)药品药品 适应症适应症 风险因素风险因素 2023E 2024E 2025E 呋喹替
101、尼 3L 结直肠癌 100%125 145 162 2L 胃癌 85%-124 170 呋喹替尼境内终端销售 125 270 332 呋喹替尼境内收入 94 202 249 3L 结直肠癌 80%-301 449 呋喹替尼境外终端销售 -呋喹替尼境外收入 -45 67 呋喹替总收入 94 247 316 索凡替尼 神经内分泌瘤 100%46 67 82 神经内分泌癌 85%-6 索凡替尼总收入 46 67 87 赛沃替尼 MET 外显子 14 跳变 NSCLC 100%55 65 68 EGFR TKI 耐药 NSCLC 85%-83 1L c-met 扩增/EGFRm NSCLC 70%-2
102、L MET+胃癌 70%-51 赛沃替尼境内终端销售 55 65 202 赛沃替尼境内收入 27 33 101 2/3L 奥希替尼耐药 NSCLC 70%-赛沃替尼境外终端销售 -赛沃替尼境外收入 -赛沃替尼总收入 27 33 101 他泽司他 3L 滤泡性淋巴瘤 90%-6 他泽司他境内终端销售 -6 他泽司他境内收入 -5 他泽司他总收入 -5 索乐匹尼布 2L 免疫性血小板减少症 70%-27 42 索乐匹尼布总收入 -27 42 安迪利塞 3L 滤泡性淋巴瘤 70%-5 12 2L 边缘区淋巴瘤 70%-3 安迪利塞总收入 -5 16 交易回款&其他 320 120 71 肿瘤/自免合
103、计 487 499 639 其他收入-国控和黄 289 303 318 营业收入 776 802 957 数据来源:财通证券研究所测算 乐观与悲观情景乐观与悲观情景分析分析 乐观乐观情景:情景:乐观情景下,我们假设 FDA 对国产创新药的监管态度较为宽松,则呋喹替尼和赛沃替尼海外获批的成功率分别为 95%、90%;假设呋喹替尼申报以及商业化进程超预期,则我们认为呋喹替尼里程碑回款可能性为 95%;假设药品营销及分销业务开展情况超预期,规模效应更加明显,则我们认为其他业务收入 yoy 谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 29 公司深度研究报告/证券研究报告 为 15%;假设索乐匹尼
104、布在真实世界的临床价值得到医生和患者的高度认可,或存在较好的 off-label 使用情况,则我们认为乐匹尼布 32E 渗透率可达 35%。在乐观情景下,我们得到 2032E 营业收入 18.3 亿美元。基准情景:基准情景:基准情景下,我们假设呋喹替尼海外获批成功率为 80%;呋喹替尼里程碑回款可能性为80%;赛沃替尼海外获批成功率为70%;其他业务收入yoy为10%;索乐匹尼布 32E 渗透率为 27%。在基准情景下,我们得到 2032E 营业收入 17.1 亿美元。悲观悲观情景:情景:悲观情景下,我们假设 FDA 对国产创新药的监管态度趋严,则呋喹替尼和赛沃替尼海外获批的成功率分别为 60
105、%、55%;假设呋喹替尼申报节奏以及武田制药方面商业化推进不及预期,则我们认为呋喹替尼海外交易的里程碑回款可能性为 60%;假设药品营销及分销业务模式转换,市场竞争加剧,则我们认为其他业务收入 yoy 为-5%;假设索乐匹尼布在真实世界的临床价值未得到医生和患者的认可,市场上非同靶点产品竞争激烈,则我们认为乐匹尼布 32E 渗透率为 18%。在悲观情景下,我们得到 2032E 营业收入 16.5 亿美元。表30.乐观与悲观情景分析 价值影响价值影响因素因素 呋喹替尼海外获批呋喹替尼海外获批成功率成功率 呋喹替尼里程碑呋喹替尼里程碑回款可能性回款可能性 赛沃替尼海外赛沃替尼海外获批成功率获批成功
106、率 其他业务其他业务收入收入 yoy 索乐匹尼布索乐匹尼布32E 渗透率渗透率 乐观情景 95%95%90%15%35%基准情景 80%80%70%10%27%悲观情景 60%60%55%-5%18%数据来源:财通证券研究所测算 7 7 风险提示风险提示 临床试验进度及结果存在不确定性临床试验进度及结果存在不确定性的风险的风险。医药研发投入大、研发周期长,存在不确定性,即使我们在模型中考虑了产品的研发成功率,仍存在研发进展不及预期、审评审批进度不及预期甚至研发失败的风险。药品获批存在不确定性药品获批存在不确定性的风险的风险。医药审评存在一定不确定性,体现在审评进度以及审评过程中存在增补的情况,
107、因此产品上市存在迟于预期甚至审评不通过的风险。药品销售不及预期药品销售不及预期的风险的风险。模型中的销售峰值测算基于一定的假设条件,存在因疾病谱发生变化、用药习惯改变等导致销售不及预期的风险;创新药产品放量速度和销售峰值受医保谈判影响,存在医保谈判失败或降价超过预期的风险。政策不确定性的风险。政策不确定性的风险。国内医药行业处于快速变革期,临床审评、医保支付体系等政策存在不确定性的风险。谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 30 公司深度研究报告/证券研究报告 公司财务报表及指标预测公司财务报表及指标预测 资产负债表资产负债表(百万美元百万美元)2022A 2023E 2024E
108、2025E 利润表利润表(百万美元百万美元)2022A 2023E 2024E 2025E 流动资产流动资产 840 832 789 870 营业收入营业收入 426 776 802 957 现金 313 289 228 298 其他收入 0 0 0 0 应收账款及票据 98 109 120 135 营业成本营业成本 311 251 284 322 存货 57 55 59 52 销售费用 44 80 84 102 其他 372 380 382 385 管理费用 92 155 152 172 非流动资产非流动资产 190 216 234 250 研发费用 387 334 321 306 固定资产
109、 76 97 111 124 财务费用-9 1 1 2 无形资产 9 14 19 22 除税前溢利除税前溢利-361-56-53 41 其他 105 105 105 105 所得税 0 0 0 6 资产总计资产总计 1,029 1,048 1,024 1,120 净利润净利润-360-56-53 35 流动负债流动负债 354 409 417 459 少数股东损益 0-1-1 0 短期借款 0 0 0 0 归属母公司净利润归属母公司净利润-361-55-52 34 应付账款及票据 71 96 94 121 其他 283 313 323 338 EBIT-408-43-40 55 非流动负债非流
110、动负债 39 59 79 99 EBITDA-399-32-25 71 长期债务 18 38 58 78 EPS(元)-0.42-0.06-0.06 0.04 其他 21 21 21 21 负债合计负债合计 393 467 495 557 普通股股本 86 86 86 86 主要财务比率主要财务比率 2022A 2023E 2024E 2025E 储备 526 470 418 453 成长能力成长能力 归属母公司股东权益归属母公司股东权益 610 555 503 537 营业收入 19.73%81.93%3.36%19.37%少数股东权益 27 26 25 26 归属母公司净利润-85.38%
111、84.66%5.37%165.73%股东权益合计股东权益合计 637 581 528 563 获利能力获利能力 负债和股东权益 1,029 1,048 1,024 1,120 毛利率 27.04%67.71%64.54%66.41%销售净利率-84.62%-7.13%-6.53%3.60%现金流量表现金流量表(百万美元百万美元)2022A 2023E 2024E 2025E ROE-59.12%-9.97%-10.42%6.41%经营活动现金流经营活动现金流-269 6-35 97 ROIC-62.20%-7.01%-6.79%7.24%净利润-361-55-52 34 偿债能力偿债能力 少数
112、股东权益 0-1-1 0 资产负债率 38.13%44.57%48.41%49.75%折旧摊销 9 12 15 17 净负债比率-46.35%-43.18%-32.18%-39.08%营运资金变动及其他 83 50 4 45 流动比率 2.37 2.04 1.89 1.90 速动比率 2.21 1.90 1.75 1.78 投资活动现金流投资活动现金流 297-50-45-45 营运能力营运能力 资本支出-37-38-33-33 总资产周转率 0.36 0.75 0.77 0.89 其他投资 333-12-12-12 应收账款周转率 4.70 7.50 7.00 7.50 应付账款周转率 5.
113、54 3.00 3.00 3.00 筹资活动现金流筹资活动现金流-83 19 19 18 每股指标(元)每股指标(元)借款增加-9 20 20 20 每股收益-0.42-0.06-0.06 0.04 普通股增加-48 0 0 0 每股经营现金流-0.31 0.01-0.04 0.11 已付股利 0-1-1-2 每股净资产 0.71 0.64 0.58 0.62 其他-26 0 0 0 估值比率估值比率 现金净增加额现金净增加额-64-24-61 70 P/E-57.52-447.72-473.11 719.79 P/B 34.00 44.64 49.29 46.13 EV/EBITDA-51.
114、28-772.72-976.13 343.57 资料来源:资料来源:wind 数据,财通证券研究所数据,财通证券研究所 谨请参阅尾页重要声明及财通证券股票和行业评级标准 31 公司深度研究报告/证券研究报告 分析师承诺分析师承诺 作者具有中国证券业协会授予的证券投资咨询执业资格,并注册为证券分析师,具备专业胜任能力,保证报告所采用的数据均来自合规渠道,分析逻辑基于作者的职业理解。本报告清晰地反映了作者的研究观点,力求独立、客观和公正,结论不受任何第三方的授意或影响,作者也不会因本报告中的具体推荐意见或观点而直接或间接收到任何形式的补偿。资质声明资质声明 财通证券股份有限公司具备中国证券监督管理
115、委员会许可的证券投资咨询业务资格。公司评级公司评级 买入:相对同期相关证券市场代表性指数涨幅大于 10%;增持:相对同期相关证券市场代表性指数涨幅在 5%10%之间;中性:相对同期相关证券市场代表性指数涨幅在-5%5%之间;减持:相对同期相关证券市场代表性指数涨幅小于-5%;无评级:由于我们无法获取必要的资料,或者公司面临无法预见结果的重大不确定性事件,或者其他原因,致使我们无法给出明确的投资评级。行业评级行业评级 看好:相对表现优于同期相关证券市场代表性指数;中性:相对表现与同期相关证券市场代表性指数持平;看淡:相对表现弱于同期相关证券市场代表性指数。免责声明免责声明 本报告仅供财通证券股份
116、有限公司的客户使用。本公司不会因接收人收到本报告而视其为本公司的当然客户。本报告的信息来源于已公开的资料,本公司不保证该等信息的准确性、完整性。本报告所载的资料、工具、意见及推测只提供给客户作参考之用,并非作为或被视为出售或购买证券或其他投资标的邀请或向他人作出邀请。本报告所载的资料、意见及推测仅反映本公司于发布本报告当日的判断,本报告所指的证券或投资标的价格、价值及投资收入可能会波动。在不同时期,本公司可发出与本报告所载资料、意见及推测不一致的报告。本公司通过信息隔离墙对可能存在利益冲突的业务部门或关联机构之间的信息流动进行控制。因此,客户应注意,在法律许可的情况下,本公司及其所属关联机构可
117、能会持有报告中提到的公司所发行的证券或期权并进行证券或期权交易,也可能为这些公司提供或者争取提供投资银行、财务顾问或者金融产品等相关服务。在法律许可的情况下,本公司的员工可能担任本报告所提到的公司的董事。本报告中所指的投资及服务可能不适合个别客户,不构成客户私人咨询建议。在任何情况下,本报告中的信息或所表述的意见均不构成对任何人的投资建议。在任何情况下,本公司不对任何人使用本报告中的任何内容所引致的任何损失负任何责任。本报告仅作为客户作出投资决策和公司投资顾问为客户提供投资建议的参考。客户应当独立作出投资决策,而基于本报告作出任何投资决定或就本报告要求任何解释前应咨询所在证券机构投资顾问和服务人员的意见;本报告的版权归本公司所有,未经书面许可,任何机构和个人不得以任何形式翻版、复制、发表或引用,或再次分发给任何其他人,或以任何侵犯本公司版权的其他方式使用。信息披露信息披露