1、脑癌药物发展简史2021作者：西北、细嗅蔷薇行业研究声明本报告仅供美柏医健（以下简称“本公司”）客户使用，版权归本公司所有。未经授权的转载，本公司不承担任何责任。本报告资料能找到出处都尽量注明，如有遗漏请联系我们。本报告是美柏医健团队采用桌面研究、专家沟通、市场调查等研究方法制作。本报告所载资料的来源被认为是可靠的，但受调研方法及收集范围的限制，本公司不保证其准确性或完整性，也不保证所包含的信息和建议不会发生任何变更。本报告中的信息、意见等均仅供客户参考，客户应当对本报告中的信息和意见进行独立评估。本公司不对使用本报告内容产生的任何直接或间接损失承担任何责任。目录前言4一、脑癌药物开发高风险4

2、二、脑癌的流行病学分析5三、脑癌的常规治疗8四、脑癌免疫疗法进展9五、继发性脑癌治疗进展19六、国内本土脑癌开发品种概括23其他284链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新一、脑癌药物开发高风险前言脑癌在所有种类肿瘤中的发病人数仅占 2%，发病率排名甚至没有进入前 10。脑癌难诊断、难治疗，一直是科学家们致力于攻克的焦点。脑癌分为原发性脑癌和继发性脑癌。继发性脑癌主要指其他部位肿瘤的脑转移，如肺癌脑转移、乳腺癌脑转移等。从发病部位上脑癌可分为：脑胶瘤、垂体腺瘤、神经鞘瘤、颅咽管瘤，脑膜瘤等。其中胶质瘤最普遍，占所有脑部肿瘤的 27%，在恶性脑部肿瘤中占比 80%。随着胶质瘤级别的升高，患者

3、的平均生存期逐步缩短。WHO II 级低级别胶质瘤患者有 6.5 年的生存期；WHO III 级间变性胶质瘤生存期降低到 3.2 年；WHO IV 级胶质母细胞瘤(GBM)的平均生存期只有 1.2 年。脑癌缺乏精准靶向治疗药，目前只有替莫唑胺(TMZ)和贝伐珠单抗 2 种药物获得美国 FDA 的上市批准用于 GBM 的系统治疗，存在着极大未满足临床需求。免疫检查点抑制剂、CAR-T、溶瘤病毒和肿瘤疫苗等免疫疗法，有望填补脑癌领域精准治疗的空白。（1）脑癌药物临床开发现状CNS（中枢神经系统）疾病，是指神经退行性疾病、功能性紊乱、CNS 感染等，包括阿尔茨海默症、帕金森症、抑郁症、精神分裂症、癫

4、痫，以及原发性脑瘤和脑转移癌等。相比于其他治疗领域，CNS 领域药物开发呈现出高风险的特点，从临床 I 期到上市的成功率仅为 8.4%。而肿瘤药物从临床 I 期到上市的成功率只有5.1%。脑癌药物既属于 CNS 领域，也属于肿瘤领域。因此，它的开发风险极大。据统计，脑癌药物的临床失败率近 60%，图 1统计了不同临床开发阶段及状态的脑癌药物个数，大部分脑癌药物在临床阶段终止开发。（2）脑癌领域药企竞争格局鉴于 CNS 脑癌药物开发的高风险，很少有 Biotech公司会贸然介入此领域，甚至不乏一些 MNC 关闭CNS 药物研发中心，比如 GSK 就于 2017 年关闭了 CNS 全球研发中心。图

5、 2 统计了脑癌临床试验开展数量 TOP10 的制药企业情况。TOP10 公司全部为 MNC，涉及默沙东、罗氏、诺华、BMS、辉瑞、阿斯利康、卫材等，并没有见到Biotech公司的身影。图 1 脑癌药物不同临床状态及阶段的数量分布/个来源：Datamonitor 数据库图 2 脑癌药物临床试验开展数量 TOP10 制药企业来源：Datamonitor 数据库892023253333366878826080100120GlaxoSmithKlineBayerEli LillyEisaiAstraZenecaPfizerBristol-Myers Squ

6、ibbNovartisRocheMerck&Co.All TrialsOngoing Trials临床终止,150,59%I期,31,12%II期,62,24%III期,11,4%上市申请,1,1%临床终止I期II期III期上市申请5链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新二、脑癌的流行病学分析虽然脑癌药物开发风险极大，但是存在着极大的市场空间。据统计，2014 年全球脑胶质瘤药物的市场规模达到 6.59 亿美元，2024 年将在此基础上增加到 33 亿美元，年复合增长率高达 17%。中国 Biotech 公司赞荣医药和壁辰医药均专注于脑癌药物的管线布局及研发。赞荣医药利用对 DMPK 的独

7、特理解，致力于开发原创性、高血脑屏障穿透力的小分子入脑抗癌药。其研发的 ZN-A-1041 是一款潜在的 HER2+晚期乳腺癌脑转移的治疗药，目前处于临床 I 期。壁辰医药同样专注于入脑抗癌药物的开发。其研发的 ABM-1310 是一款 BRAF 抑制剂，在临床前试验中显示出高穿脑活性，目前处于临床 I 期。此外，于今年递交了科创板 IPO 的索元生物，专注于肿瘤领域和 CNS 领域疾病开发药物，管线布局中涉及到 2 个脑癌品种：DB102（PI3K 抑制剂，一线 GBM，III 期）和 DB107（Toca511+Toca FC，溶瘤病毒与小分子组合药，二线 GBM，寻找生物标志物阶段）。这

8、两个品种均来自于引进及合作开发。索元生物管线还布局了精神分裂症、抑郁症、阿尔茨海默症等CNS 疾病。（3）脑癌药物开发难点血脑屏障1895 年，Ehrlich 博士首次发现血脑屏障(blood-brain barrier)现象。他将蓝色染料通过静脉注入动物体内后发现，除大脑外几乎所有器官都变成了蓝色。上世纪 60 年代电子显微镜出现后，科学家才直接观察到了血脑屏障。血脑屏障就是指脑毛细血管壁与神经胶质细胞形成的血液与脑组织之间的屏障，其主要由血管内皮细胞、星形胶质细胞、周细胞、细胞外连续的基底膜和细胞外基质及神经元构成。血脑屏障能够防止毒素及其他外源性有害物质进入脑内损害神经细胞，并且维持着脑

9、功能所需物质的摄入，使内环境稳定以维持神经细胞的正常功能。新生儿的血脑屏障尚未发育成熟。如大脑中的 P-gp（P-糖蛋白）表达在出生时非常有限，会随着年龄增长而逐步增加，并在 3-6 个月时达到成人水平。因为出生后血脑屏障上 P-gp 的表达量过低，吗啡会通过新生儿的血脑屏障并在大脑中蓄积，带来毒副作用。研究表明，母亲在哺乳期使用可待因会导致新生儿出现阿片类药物毒性，甚至危及生命。由于血脑屏障的存在，几乎所有的大分子和 98%以上的小分子药物都无法进入脑实质。药物分子进入脑实质主要通过以下途径：a.被动扩散，大部分小分子都是通过这一途径入脑，但是会受到主动外排的限制；b.通过细胞间隙入脑，这种

10、方式只适用于极性低分子量的化合物；c.脑内皮细胞表达的转运蛋白介导的摄取，如肽转运体、转铁蛋白受体等；d.脑内皮细胞表达的受体蛋白介导的转运，通过受体介导的转运方式能使大分子顺利入脑，如胰岛素受体可转运胰岛素样生长因子进入脑实质。通过内源性血脑屏障转运系统能有效的穿透血脑屏障并靶向脑部肿瘤进行药物递送，为脑癌的治疗提供了一种安全有效的方法。目前与脑癌相关研究最多的是 TfR1（转铁蛋白受体）、LAT1（大型中性氨基酸转运蛋白 1）、AChR（乙酰胆碱受体）、LRP1 和 LRP2（低密度脂蛋白受体）等。研究发现，CNS 疾病均会对血脑屏障产生影响，如原发性/转移性脑癌会造成血脑屏障的渗漏。临床

11、上也观察到脑瘤患者脑部的药物暴露量会更高。乳腺癌患者接受拉帕替尼治疗后，发生脑转移的患者脑部的拉帕替尼浓度高于未发生脑转移的患者脑部浓度。一些大分子抗体药物，如赫赛汀（曲妥珠单抗）在脑转移病人的脑脊液中蓄积更高。这些现象均说明脑部肿瘤会破坏血脑屏障的完整性。在脑癌新药研发中选择合适的动物模型起着至关重要的作用。大鼠 SOA(Short oral absorption)试验是筛选入脑化合物时常用的动物模型，通过比较化合物在大脑与血液的浓度比值来判断它的入脑程度。某研究中化合物的被动扩散较好，例如Papp（表观渗透系数）5*10-6 cm/s，也并非人体 P-gp 的底物，但在此大鼠模型中并未发现

12、足够的脑部暴露量，很可能的原因是该化合物是大鼠 P-gp 底物，尽管 P-gp 在人体和大鼠的同源性非常高，但仍然存在着种属差异。血脑屏障种属差异的存在，导致临床前动物试验并不能很好的指导人体脑癌药物临床研究。6链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新（1）发病率和死亡率a.趋势中国脑胶质瘤年发病率为 5-8/10 万，5 年病死率仅次于胰腺癌和肺癌。脑胶质瘤发病机制尚不明确，目前确定的危险因素包括：暴露于高剂量电离辐射和与罕见综合征相关的高外显率基因遗传突变。此外，亚硝酸盐食品、病毒或细菌感染等致癌因素也可能参与脑胶质瘤的发生。虽然脑癌的发病率显著低于其他细分瘤种，但是难诊断、难治疗，致死

13、率极高。2018 年全球各国脑癌的发病率见图 3。中国癌症患者 2000-2015 年间发病率的变化趋势见图 4。脑癌的发病率呈平缓升高趋势，女性相较男性而言增长较明显。中国癌症死亡率 2000-2015 年变化趋势见图 5。中国脑癌患者的死亡率在过去 15 年间几乎没有什么变化。图 4 中国各类癌症发病率 2000-2015 年变化趋势：A 男性；B 女性来源：Cancer incidence and mortality in China,2015,Journal of the National Cancer Center,https:/doi.org/10.1016/j.jncc.2020

14、.12.001图 3 全球 2018 年脑癌发病率（人/100,000）来源：The association between incidence and mortality of brain cancer and human development index(HDI):an ecological study.BMC Public Health 20,1696(2020).7链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新图 5 中国各类癌症死亡率 2000-2015 年变化趋势：A 男性；B 女性来源：Cancer incidence and mortality in China,2015,Jou

15、rnal of the National Cancer Center,https:/doi.org/10.1016/j.jncc.2020.12.001图 6 不同种类肿瘤的减寿年数对比来源：脑癌的流行病学分析 J.世界科学,2018(12):2+65.b.生存率脑癌患者的减寿年数约 22 年，在所有癌症减寿年数中排名第 4 位。前 3 位分别是：睾丸癌、宫颈癌和霍奇金淋巴瘤。分析其原因，主要是因为脑癌难诊断和治疗。脑癌的分级从最轻者（I 级）到侵袭力最强（IV 级），生存率呈下降趋势。I 级脑癌患者生存率最高，1 年生存率高达 96%，5 年生存率约 92.5%。IV 级脑癌患者的生存率最低

16、，1 年生存率为 26%，5年生存率只有 2.5%。早期诊断可以延长患者的生存时间。8链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新GBM（胶质母细胞瘤）是 CNS 脑部肿瘤里最常见的、侵袭性最高的恶性肿瘤，占所有原发性脑瘤的 15%，占所有胶质瘤的 54%。GBM 患者按基因型分为两类：IDH（异柠檬酸脱氢酶）野生型和突变型。90%的 GBM 患者呈 IDH 野生型，这类患者基本为临床上原发或新发 GBM，年龄多发于 55 岁以上；IDH 突变型占 10%，由低级别弥漫性胶质瘤发展而来，多发于年轻患者。目前 GBM 的标准治疗包括：手术切除、放疗、化疗和综合治疗。手术切除可延长患者的生存期，并获

17、得肿瘤标本用来进行病理学诊断和分子遗传学检测。为了最大范围安全切除肿瘤，常采用神经导航、术中神经电生理监测和术中 MRI 实时影像等新技术。放疗可杀灭或抑制肿瘤细胞，延长患者生存期，常规分割外照射是脑胶质瘤放疗的标准治疗。GBM 术后放疗联合 TMZ（替莫唑胺）同步并辅助化疗，已成为成人新诊断 GBM的标准疗法。美国 FDA 近年只批准了 2 种药物用于 GBM 患者的系统治疗：TMZ 获批上市用于新诊断 GBM 患者的治疗；贝伐珠单抗获批上市治疗复发性 GBM 患者。但是在现有疗法下，GBM 患者仅获得了 14.6 个月的中位生存期，5 年生存率低于 5%。（2）东西方差异尽管检测和治疗技术

18、都有所进步，但脑癌所致的死亡人数在过去 30 年内没有什么变化。澳大利亚、加拿大、法国、英国、美国的脑癌死亡率远远大于日本，这些国家脑癌死亡率呈平稳波动趋势，具体见图 7。包括中国、日本在内的亚洲国家，脑癌死亡率明显低于西方国家，可能是因为人口的基因差异。图 7 1980-2010 年六国脑癌死亡率变化趋势对比来源：脑癌的流行病学分析 J.世界科学,2018(12):2+65.三、脑癌的常规治疗9链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新（1）脑癌免疫疗法作用机制因为血脑屏障的存在，淋巴细胞极少能进入大脑。因此大脑被认为拥有“免疫特权”。但是随后研究发现，大脑并没有完全地和血液中的免疫细胞相隔

19、离。大脑中的抗原可以通过硬脑膜和脑膜中的淋巴管流入颈部淋巴结。小胶质细胞作为大脑的常驻免疫细胞，可以作为一种抗原呈递细胞(APC)起作用，并且颈部淋巴结中的 T 细胞被激活后可通过脑脊液(CSF)进入脑实质。GBM 肿瘤细胞通过多种方式发挥免疫抑制作用。一方面，GBM 肿瘤细胞可以分泌各种细胞因子或趋化因子，这些因子可以影响巨噬细胞极化，促进调节性 T 细胞募集，抑制 DC（树突状细胞）和 NK（自然杀伤）细胞的功能。另一方面，GBM 肿瘤细胞能够表达免疫抑制分子，如表达的 PD-L1 可阻止 T 细胞的增殖和活化。2021 年 Cancer Cell 发布了一项研究成果，揭示了脑癌中起关键作

20、用的生物图谱。丁莉教授团队对近百例 GBM 患者开展了调查分析，绘制了 GBM 发生发展过程中起关键作用的基因、蛋白、浸润细胞和信号通路的详细图谱。研究人员根据免来源：胶质母细胞瘤的治疗现状.临床医学进展,2020,10(12):2875-2882.备注：Gliadel：卡莫司汀聚合物晶片（可生物降解）；PCV：洛莫司汀+甲基苄肼+长春新碱；Gliadel（卡莫司汀聚合物晶片）可产生严重颅内感染、颅内高压和脑脊液泄漏等并发症。因此不作为临床推荐使用。四、脑癌免疫疗法进展表 1 胶质瘤患者适用的化疗药及靶向药汇总药物类别作用机制适应症疗效数据替莫唑胺（TMZ）DNA烷化剂靶向鸟嘌呤在O-6和N-

21、7的位置，阻止DNA的复制并破坏癌细胞GBMN=562对照试验；TMZ+放疗 vs放疗；OS：9.3 vs 7.6月；PFS：5.3 vs 3.9月；165例MGMT甲基化的患者：mOS：13.5 vs 7.7月189例MGMT非甲基化的患者：OS：10.0 vs 7.9月卡莫司汀（BCNU）亚硝基脲类药物通过抑制DNA的合成和修复来干预肿瘤的发生发展伴随/辅助TMZ方案Gliadel+放疗+TMZvs Gliadel+放疗2年生存率：39%vs 18%洛莫司汀（CCNU）硝脲类药物同上IDH突变WHO较低级别胶质瘤PCV联合放疗优于单纯放疗贝伐珠单抗（BEV）VEGF抗血管增生单用复发性GB

22、MORR：25.9%；mDOR：4.2月10链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新（2）PD-1/L1a.临床研究最新进展截至目前，全球上市的 PD-1/L1 抗体药物，均未获批用于脑胶质瘤的治疗；PD-1/L1 曾经针对 GBM 开展的 III 期临床也均以失败告终。CheckMate 143 是首个 PD-1 治疗 GBM 的大样本随机 III 期临床试验。对比 O 药（Nivolumab）和贝伐珠单抗的疗效数据，结果显示未达到主要临床终点 OS（mOS：9.8 月 vs 10.0 月；mPFS：1.5 月 vs 3.5 月）。但是在 MGMT 甲基化 GBM、且未使用皮质类固醇的患者

23、中，O 药与贝伐珠单抗对比的 mOS 为：17.0 月 vs 10.1 月，结果表明这类患者可能获益于免疫检查点抑制剂。但受样本量的限制，该部分患者是否能从 O 药治疗中获益仍需进一步临床研究。疫细胞的类型和数量，将 GBM 划分为 4 种不同类型。1 型 GBM 含有大量的巨噬细胞和少量 T 细胞；2 型含有中等数量的巨噬细胞；3 型含有大量的 T 细胞和少量的巨噬细胞；4 型为“免疫沙漠”，即不含有任何类型的免疫细胞或者数量很少。这一发现揭示了 GBM 患者大多对免疫治疗无明显疗效的原因。以巨噬细胞为目标的免疫疗法如 CD47 疗法等，可能对 1型有效，但是对 4 型无效。4 种不同免疫亚

24、群的存在，可能是 GBM 免疫治疗截至目前大样本 III 期临床均呈阴性的根本原因之一。GBM 的免疫疗法主要包括：免疫检查点抑制剂、疫苗、CAR-T 细胞疗法和溶瘤病毒疗法。未来 GBM 的治疗方向在于：免疫疗法，与放化疗，以及作用于肿瘤微环境的分子靶向治疗的联合应用。脑胶质瘤各种疗法的作用机制见图 8。图 8 脑胶质瘤的免疫疗法和靶向治疗来源：Management of Glioblastoma:State of the Art and Future Directions.CA CANCER J CLIN 2020;70:29931211链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新GBM 患

25、者中 MGMT 启动子未甲基化比例可高达 50-70%。MGMT 甲基化的 GBM 患者对放化疗敏感，这类患者的标准疗法为 Stupp 方案（同步放化疗+6 个周期 TMZ 辅助化疗）。而此方案对于 MGMT 未甲基化 GBM 患者的临床存在着争议。然而虽然存在争议，但是此类患者的优先治疗依然采用 TMZ。目前 MGMT 是否甲基化在高级别胶质瘤中可作为预后判断指标，但是不能作为治疗效果指标。一项针对新诊断 MGMT 未甲基化的 GBM 患者的 II 期/III 期临床试验（NCT04396860）正在进行中，旨在对比Ipilimumab+O 药+放疗联合疗法与 TMZ+放疗的疗效差异。K 药

26、治疗 GBM 的临床研究，除了单独使用 K 药，更多的是将 K 药与 TMZ、放疗及贝伐珠单抗的联合应用；K 药与 TMZ、放疗的联用主要治疗新诊断的 GBM 患者；与贝伐珠单抗的联用主要用于复发性 GBM 患者。截至目前获批上市的PD-L1抑制剂包括durvalumab，atezolizumab和avelumab，未曾开展针对脑胶质瘤的III期临床研究。在曾经开展的临床 I/II 期试验中，也并没有获得阳性结果。Durvalumab 曾经开展的一项 II 期临床（NCT02336165），共招募了 159 名 GBM 患者，这是全球首项 PD-L1 单抗用于 GBM 的临床研究。此项临床旨在

27、评价 Durvalumab 联用基础放疗对于新诊断MGMT未甲基化GBM患者的疗效，以及Durvalumab联用贝伐珠单抗用于复发性GBM的疗效。临床结果显示：Durvalumab 联合放疗治疗新诊断的 MGMT 未甲基化 GBM 患者疗效良好，40 名入组患者的中位随访时间为 24.5 个月（截CHECKMATE 498 是一项针对 MGMT 非甲基化新诊断 GBM 患者的 III 期临床，O 药联用放疗与 TMZ 联用放疗作对比的 OS 并无延长。而针对 MGMT 甲基化新诊断 GBM 患者的另一项 III 期临床 CHECKMATE548 结果显示，O 药+放疗+TMZ 组与 TMZ+放

28、疗组的 PFS 相比无延长，OS 结果未公布。默沙东曾经开展一项 II 期临床试验，研究 K 药（Pembrolizumab）与贝伐珠单抗联用治疗复发性 GBM 的疗效，最终获得了 4.1 个月的 mPFS 和 8.8 个月的 mOS。值得关注的是：新辅助 PD-1 单抗治疗能成功逆转复发性 GBM 肿瘤微环境的免疫抑制性，增强局部及全身的抗肿瘤免疫应答，提高局部免疫细胞浸润。NCT02550249是一项II期临床，旨在评价O药用作复发性GBM患者的新辅助治疗的疗效。临床结果显示：O 药成功激起了患者的免疫应答，增强了趋化因子的转录表达，提高了免疫细胞浸润数量；O 药作新辅助治疗后的 mPFS

29、 达 4.1 个月，mOS 达 7.3 个月；其中 2 例患者 PFS 分别达到 28.5 个月、33.3 个月。免疫检查点抑制剂（PD-1/L1、CTLA-4）已完成的极具代表性的临床研究，见表 2。表 2 免疫检查点抑制剂治疗 GBM 已完成的代表性临床研究药物临床入组/名mPFS（月）mOS（月）备注PembrolizumabII804.18.8K药和BEV联用于复发性GBM的首个临床试验IpilimumabII72NR7 vs 4首个ipilimumab治疗发生脑转移的黑色素瘤患者的、开放标签的临床研究NivolumabIII3691.5 vs 3.59.8 vs 10首个关于PD-1

30、治疗GBM的大样本随机临床研究（O药vs BEV）；未到达主要终点OS来源：Current Immunotherapies for Gliblastoma Multiforme.Frontiers in Immunology.11:603911.12链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新b.开发受阻的原因和趋势肿瘤细胞 PD-L1 表达强度、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、微卫星不稳定性（MSI）及 DNA 错配修复缺陷等，均会影响PD-1/L1 单抗的疗效。GBM 中 TIL 常呈耗竭状态，且数量较为稀少，而 TIL 的存在是免疫检查点抑制剂起效的基础。研究表明，具有高突变负荷、高新抗原负荷

31、的肿瘤更易激发机体免疫。基于 Barresi 等的一项研究，在 1854 岁、野生型IDH 的 GBM 患者中分离出特殊的超突变（TML9 个突变/Mb）亚群，超突变患者 OS 与非超突变患者相比显著延长，提示 GBM 中的超突变患者具有更好的预后。PD-1/L1 抗体在针对 GBM 的 III 期临床研究中并没有表现出优效性。分析其原因，可能包括以下几点：肿瘤免疫原性不足；克服免疫抑制性微环境的能力不足；免疫检查点抑制剂不能通过血脑屏障并原位破坏免疫检查点信号等。因此，PD-1/L1疗法的联合应用可能对 GBM 的治疗更有效。2018 年哈佛大学的研究者发现，表达 PD-1 抗体（scFvP

32、D-1）的新型溶瘤性单纯疱疹病毒（oHSV）可以增强抗肿瘤效果。在临床前动物试验中，这种新型溶瘤病毒延长了 GBM 小鼠的中位生存期，而且诱导产生了抗肿瘤的记忆反应。这项发现为将溶瘤性 HSV-1 的肿瘤内局部应用与 PD-1 阻断的原位表达相结合的策略提供了支持。至 2018 年 11 月 5 日），1 年生存率达 50%。PD-1/L1 针对 GBM 正在开展的临床试验见表 3。表 3 PD-1/L1 针对 GBM 正在开展的临床试验免疫疗法/组合疗法适应症入组人数临床阶段状态NCT号Pembrolizumab+TMZ+放疗新诊断GBM4I/II进行中NCT02530502Pembroli

33、zumab复发性GBM18II进行中NCT02337686Pembrolizumab+/-BEV复发性GBM80II进行中NCT02337491Ipilimumab+Nivolumab+放疗 vs 新诊断MGMT启动子未甲基化的GBM485II/III进行中NCT04396860Durvalumab+HSRTvs HSRT复发性GBM112I/II进行中NCT02866747Ipatasertib+Atezolizumab晚期实体瘤（包含GBM患者）87I/II进行中NCT03673787Avelumab新诊断GBM30II进行中NCT03047473VXM01（疫苗）+Avelumab基础治

34、疗后进展的GBM患者30I/II进行中NCT03750071来源：Current Immunotherapies for Gliblastoma Multiforme.Frontiers in Immunology.11:603911.ClinicalTrials.gov备注：TMZ：替莫唑胺；BEV：贝伐珠单抗；HSRT：Hypofractionated stereotactic radiation therapy，即大分割立体定向放射治疗。13链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新图 9 CAR-T 细胞免疫疗法治疗脑癌的作用机理来源：Brain immunology and immu

35、notherapy in brain tumours.Nat Rev Cancer 20,1225(2020).综上，中国临床指南中不推荐抗 PD-1 疗法应用于 MGMT 非甲基化新诊断的 GBM 患者，也不推荐用于复发性 GBM 患者。目前抗 PD-1 新辅助治疗推荐用于复发性 GBM 患者的临床研究。（3）CAR-T 细胞疗法a.CAR-T 疗法发展历程CAR-T（嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法)，是一种通过人体自身免疫细胞来杀死肿瘤的免疫细胞疗法。先从癌症患者PBMC（外周血单个核细胞）中分离出 T 细胞；在实验室中将 T 细胞进行基因工程改造，具体是：抗 CD3 和抗 CD28 的抗

36、体刺激 T 细胞激活；利用基因工程将能特异识别肿瘤细胞的 CAR 结构转入 T 细胞；改造后的 T 细胞进行体外培养、扩增至治疗所需剂量，一般为十亿至百亿级别；化疗清淋预处理然后回输 CAR-T 细胞，观察疗效病严密监测不良反应。这就是 CAR-T 疗法的基本流程。2017 年，诺华研发的 CTL-019（商品名 Kymriah）获得美国 FDA 的批准上市，治疗急性淋巴细胞白血病，开创了免疫细胞治疗癌症的先河，CAR-T 细胞疗法自此进入商业化时代。CAR-T 技术发现于 1986 年，至今已有 30 多年的历史。2012年7岁白血病女孩埃米利的治愈，使CAR-T疗法引起了空前的关注。截至目

37、前，全球共批准上市了5款CAR-T疗法。据统计，难治性血液肿瘤患者在目前疗法没有特别有效的情况下，使用 CAR-T 疗法的有效率高达 50%-70%。CAR-T 疗法治疗脑癌的作用机制见下图 9。14链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新疗法临床入组/名mPFS（月）mOS（月）备注IL13Ra2-CAR-T cellsI3NR11首个靶向IL13Ra2的CAR-T疗法用于复发性GBM的安全性和可行性人体试验INNOCELL Immuncell-LCIII1808.122.5首个前瞻性、多中心随机对照的研究CIK细胞疗法用于新诊断GBM患者的临床试验CMV-specific T cells

38、I198.213.3首个CMV T细胞疗法用于复发性GBM的临床试验HER2-CAR-CMV-T cellsI163.524.5首个自体HER2-CAR-CMV-T细胞疗法用于GBM治疗的临床研究b.临床研究最新进展CAR-T 细胞疗法针对 GBM 的临床研究靶点主要为：HER2、IL13R2 和 EGFRv 等。首个自体 HER2-CAR-CMV-T细胞疗法用于 GBM 的临床试验中，取得了 24.5 个月的中位总生存期。这是一项入组了 16 名 GBM 患者的 I 期临床。首个靶向 IL13R2 的 I 期临床，共入组了 3 例复发性 GBM 患者。术后在患者瘤腔内注射 CART 细胞后，

39、1 例患者肿瘤细胞的 IL13R2 表达量下调，1 例患者的注射部位肿瘤坏死体积增加。mOS 达 11 个月。首个靶向 EGFRv CART 临床 I期试验，对 10 例 MGMT 非甲基化的复发性 GBM 患者静脉输注 CART 细胞，mOS 只有 8 个月。首个前瞻性、多中心随机对照的研究 CIK 细胞疗法用于新诊断 GBM 患者的 III 期临床中，取得了 22.5 个月的中位总生存期。针对 GBM 患者作细胞疗法研究的已完成的临床情况，见表 4。靶向 EGFRv 的 CAR-T 疗法，开展了一项 I/II 期临床研究（NCT01454596），入组患者为 EGFRvIII 阳性的恶性胶

40、质瘤，计划入组 107 人；针对新诊断 GBM 人群的 EGFRv CAR-T 疗法开展了一项 I 期临床（NCT02664363），计划入组 48人。更多的针对 GBM 进行的 CAR-T 细胞疗法临床试验信息，见表 5。来源：Current Immunotherapies for Gliblastoma Multiforme.Frontiers in Immunology.11:603911.备注：CMV：巨细胞病毒表 4 细胞疗法治疗 GBM 已完成的代表性临床研究15链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新细胞疗法适应症入组人数临床阶段状态NCT号EGFRvIII CAR-TEGFR

41、vIII阳性的恶性胶质瘤107I/II正在招募NCT01454596CAR-TMUC1阳性实体瘤20I/II正在招募NCT02617134CAR-pNK细胞MUC1阳性复发性/难治性实体瘤10I/II正在招募NCT02839954转基因 T 细胞复发性/难治性恶性胶质瘤135I正在招募NCT02208362CAR-THER2阳性肿瘤60I/II正在招募NCT02713984EGFRvIII CAR-TEGFRvIII阳性 GBM12I进行中NCT02209376EGFRvIII CAR-T新诊断GBM48I正在招募NCT02664363EGFRvIII CAR-T复发性GBM20I正在招募NC

42、T02844062HER2.CAR CMV-specific CTLsGBM16I进行中NCT01109095HER2 CAR-TGBM14I正在招募NCT02442297CAR-T复发性GBM20I正在招募NCT02937844b.开发受阻的原因和趋势综上，CART 疗法治疗脑癌的开发难点，与其他种类实体瘤具备的共性原因主要包括：肿瘤的异质性体现在不同患者对CAR-T 细胞疗法的响应率不同；实体瘤微环境不仅包含 Treg（调节性 T 细胞）、TAM（肿瘤相关巨噬细胞）等多种具有免疫抑制能力的细胞，还会过度表达 TGF、IL-10、IL-4 等细胞因子，而这些细胞因子具有免疫抑制作用。这些因素

43、构成的实体瘤微环境会显著降低 CAR-T 细胞的效力。因此如何避免实体瘤微环境中的免疫抑制，且长时间维持局部 CART细胞的水平便是需要解决的难题。而脑癌使用 CAR-T 治疗的特性问题在于，如何有效的透过血脑屏障进而发挥疗效，或者说如何有效输注细胞进入脑实质，如输入脑脊液治疗 GBM 等；此外，如何避免出现细胞因子风暴等严重副作用而又不影响 CAR-T 疗法的效力，则是 CAR-T 治疗所有肿瘤的普遍关注问题。因此，CAR-T 用于脑癌的治疗仍需要更多的临床探索研究。（4）肿瘤疫苗a.多肽疫苗多肽疫苗约由 8-30 个氨基酸组成。它们的结构设计中通常包括 TSA（肿瘤特异性抗原）或 TAA（

44、肿瘤相关抗原）。TSA来源于肿瘤细胞表达的突变体上，而非来自于正常细胞；TAA 则来源于肿瘤细胞和正常细胞中正常蛋白的过表达。与其他实体瘤不同的是，GBM 的突变水平相对较低，因此只有很少的 TSA 可以应用于抗脑癌多肽疫苗的结构设计中。抗脑癌研来源：Current Immunotherapies for Gliblastoma Multiforme.Frontiers in Immunology.11:603911.表 5 CAR-T 细胞疗法用于 GBM 研究的临床试验16链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新来源：Current Immunotherapies for Gliblas

45、toma Multiforme.Frontiers in Immunology.11:603911.备注：DC：树突状细胞；CMV：巨细胞病毒；HSPPC-96：热休克蛋白肽复合物 96；GSC：胶质瘤干细胞发的多肽疫苗包括单靶点疫苗、多靶点的复合疫苗及个体化疫苗。针对 GBM 设计的单靶点疫苗主要涉及 EGFRv、survivin 和 IDH 等靶点。Rindopepimut 是一种靶向于 EGFRv 位点的多肽疫苗，其联合 TMZ 治疗 EGFRv 阳性 GBM 患者的 III 期临床以失败告终，与单药 TMZ 相比联用疗法并没有增加患者的总生存期。SurVaxM 疫苗由美国 MimiVa

46、x 公司开发，是一款全球首创的模拟肽肿瘤疫苗，可以靶向 survivin 蛋白。Survivin 是一种抗凋亡蛋白，在多种恶性肿瘤中高表达，包括 95%的脑胶质瘤、多发性骨髓瘤、肾癌等。SurVaxM 疫苗能够同时激活 T 细胞和 B 细胞免疫，以及抗体介导的 survivin 通路抑制，从而发挥细胞和抗体介导的双重抗肿瘤作用。通过激活免疫系统杀死 survivin 阳性肿瘤细胞，阻止肿瘤增殖并起到预防或延缓肿瘤复发的作用。2019 年 ASCO 数据显示，在一项国际多中心 II 期临床试验（NCT02455557）中，SurVaxM 疫苗对新诊断 GBM 患者治疗的 mPFS 以及 mOS

47、分别为 15.5 个月和 30.5 个月。而接受标准疗法的新诊断 GBM 患者的 5 年生存期低于 5%，mOS为 14.6 个月，SurVaxM 延长了一倍以上的中位生存期。此项研究结果给 GBM 患者治疗带来了新希望。2019 年 11 月，复星医药与 MimiVax 公司签订 SurVaxM 疫苗的独家许可协议。复星医药和 MimiVax 将共同开发 SurVaxM 在美国和中国的商业化。根据协议，MimiVax 还将获得 1000 万美元的预付款，这将部分用于即将在中美进行的关键性临床试验。IMA-950 含有 11 个肿瘤相关肽，是一种新型的 GBM 特异性治疗疫苗。临床 I 期结果

48、显示，在 HLA-A2 阳性的新诊断GBM 患者中，免疫应答率达 30%。其中发生注射部位反应的患者 mOS 明显高于未发生注射部位反应的患者：26.7 月 vs 13.2 月。采用个体差异多靶点疫苗 PPV（personalized peptide vaccine）的首个期临床试验以失败告终。研究者针对每位患者的抗原表达情况，在 12 种抗原肽中选取 4 种制备疫苗，对 88 例复发性 GBM 进行治疗，试验组和安慰剂组的 PFS 和 OS 均无明显差别。此外研究发现，SART2-93 为临床获益的不利因素，SART2-93 阴性的患者相对 OS 较长。针对 GBM 研究的疫苗已完成的代表性

49、临床试验，见表 6表 6 疫苗治疗 GBM 已完成的代表性临床研究疫苗临床入组/名mPFS（月）mOS（月）备注RindopepimutIII745820.1首个EGFRvIII靶向疗法用于新诊断GBM患者的临床研究IMA950I45NR15.3评价生物学有效性和临床可行性DCs vaccineII2612.723.4放疗前给予疫苗治疗CMV pp65 DCs vaccineI1125.341.1为CMV pp65基因修饰的DC疫苗治疗GBM提供证据支持SurVaxM peptide vaccineI917.686.6SurVaxM用于复发恶性胶质瘤的首个临床研究CDX-110II655.52

50、1.8CDX-110与TMZ及放疗联用治疗GBM的多中心二期临床HSPPC-96 vaccineI/II414.59.5HSPPC-96疫苗用于复发恶性胶质瘤治疗的临床研究GSCs derived mRNA transfected DCs vaccineI2023.125.5首个评估靶向胶质瘤干细胞的主动免疫疗法的可行性、安全性的临床研究17链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新来源：Current Immunotherapies for Gliblastoma Multiforme.Frontiers in Immunology.11:603911.b.DC 疫苗DC（树突状细胞）是人体

51、内重要的抗原递呈细胞之一。DC 细胞转运至淋巴结，通过 MHC 类和类分子提呈肿瘤抗原给 CD8+T 细胞和 CD4+T 细胞，诱导肿瘤特异性免疫反应。人体中枢神经系统中缺乏 DC 细胞，研究者将 DC 细胞进行体外改造、扩增后回输给患者，有望增强免疫系统识别及杀伤胶质瘤的能力。胶质瘤存在多种TAA（肿瘤相关抗原）的过表达，如 HER2，IL13R2，gp100，MAGE-1，TRP-2 和 AIM-2，利用这些 TAA 致敏自体 DC 细胞制成疫苗并回输。这就是DC 疫苗治疗 GBM 的基本原理。一项临床研究入组了 16 名新诊断 GBM 患者，给予自体 DC 疫苗注射后 6 名患者没有肿瘤

52、复发迹象，mPFS 和 mOS 分别达 16.9 个月和 38.4 个月。此研究证实自体 DC 疫苗能有效杀伤胶质瘤细胞。在一项 DC 疫苗用于 GBM 治疗的 IIa 期临床试验（NCT01567202）中，结果显示 IDH1 野生型、TERT 突变和 B7H4 低表达的 GBM 患者均能从 DC 疫苗激活的特异性主动免疫中获益，且安全性良好。而后在一项国际多中心的 III 期临床（NCT0045968）中，DC 疫苗能够显著提高GBM 患者的生存期。接受 DC 疫苗治疗后，30%的患者生存期超过 30 个月，24.2%的患者生存期超过 36 个月。DC 疫苗 AV-GBM-1 进行了一项二

53、期临床，主要用于新诊断 GBM 患者的研究。AV-GBM-1 由自体 DC 携带着自体肿瘤抗原组成，这些抗原是从术后肿瘤组织中分离出来的。57 名患者在半年时间内注射了 8 剂 AV-GBM-1 疫苗。2021 年公开的临床结果显示，使用此疫苗治疗后的 mPFS 达 10.4 个月，明显高于标准疗法（放疗+TMZ 治疗 mPFS 为 6.9 个月）。VBI-1901 是一款抗 CMV（巨细胞病毒）疫苗，于 2021 年 6 月获得美国 FDA 授予的快速通道资格，用于治疗首次复发性 GBM 患者。CMV 抗原在 90%以上的 GBM 中特异性表达，而在正常大脑细胞不表达。一项 IIa 期临床试

54、验中，一组 10名患者使用 VBI-1901+GM-CSF（粒细胞巨噬细胞刺激因子）佐剂治疗后 1 年总生存率为 60%，半年总生存率为 80%，疾病控制率达 40%。另一组 9 名患者使用 VBI-1901+GSK 的 AS01B 佐剂系统治疗后，半年总生存率为 89%。GBM 患者复发后的治疗手段少，历史对照数据表明半年总生存率约 60%，1 年的总生存率约 30%。针对 GBM 正在开展的 DC 疫苗的部分临床试验见表 7。表 7 DC 疫苗针对 GBM 患者开展的临床试验DC疫苗适应症入组人数临床阶段状态NCT号DC疫苗+TMZGBM辅助疗法20I/II正在招募NCT02649582P

55、ersonalized Cellular VaccineGBM20I/II正在招募NCT02709616DC疫苗GBM100II正在招募NCT01567202DC疫苗GBM辅助疗法50II进行中NCT02772094DC Migration新诊断GBM100II正在招募NCT02366728疫苗新诊断GBM150II正在招募NCT02465268DC疫苗脑癌60II进行中NCT01204684DC疫苗新诊断GBM136II正在招募NCT03395587AV-GBM-1新诊断GBM55II进行中NCT03400917多肽疫苗+Poly-ICLC（TLR激动剂）+BEV复发性GBM30II已停止N

56、CT0275436218链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新图 10 Delytact 抗脑癌的作用机理来源：Oncolytic HSV-1 G207 Immunovirotherapy for Pediatric High-Grade Gliomas.N Engl J Med 2021;384:1613-1622.（5）溶瘤病毒a.溶瘤病毒发展历程及上市产品溶瘤病毒的研发历程已经走过 30 年。1991 年，哈佛大学医学院通过对 HSV-1（单纯疱疹病毒）进行基因工程改造，能够使其在胶质瘤细胞中选择性复制并且在动物模型中表现出良好的疗效，至此进入通过基因改造病毒基因组开发溶瘤病毒抗肿瘤

57、的新时代。2005 年，由上海三维生物公司开发的重组人 5 型腺病毒注射液在中国批准上市，用于鼻咽癌患者的后线治疗。美国 FDA 于 2015 年批准上市了首个溶瘤病毒产品，即安进基于 HSV-1 病毒开发的 T-VEC（Imlygic）用于治疗晚期黑色素瘤患者。至此，众多 MNC 纷纷加入溶瘤病毒的战局中来。脑瘤在临床治疗上由于对放化疗不敏感，再加上血脑屏障的影响，使得治疗手段非常有限，因此能够选择性杀伤肿瘤的溶瘤病毒是一种潜在的治疗手段。2021年日本批准上市了全球首款用于原发性脑瘤的溶瘤病毒疗法：Delytact（teserpaturev/G47）。此次批准基于一项 II 期单臂试验，受

58、试者为经过放疗和 TMZ 治疗后难治性或复发性的 GBM 患者。试验的中期结果显示，Delytact 达到了一年生存率的主要终点。此次批准是条件性限时批准。Delytact 是由日本第一三共和东京大学基于 HSV-1 联合开发的一款溶瘤病毒。通过对 HSV 基因组进行基因工程修饰，增强 Delytact 在肿瘤细胞中复制的选择性，并且在肿瘤细胞裂解的同时激活人体的抗肿瘤免疫反应，从而增强溶瘤病毒的抗肿瘤活性。此疗法曾获得日本厚生劳动省授予的先驱疗法认定。Delytact 作用机理见图 10。b.临床研究最新进展目前针对 GBM 开展临床研究的溶瘤病毒种类多样，包括腺病毒（如 VB111 等）、

59、风疹病毒（如 MVCEA 等）、单纯疱疹病毒（如 HSV G207 等）、重组非致病性脊髓灰质炎鼻病毒嵌合体（PVSRIPO）、逆转录病毒（如 TOCA 511）等。2018 年美国杜克大学的研究人员，将 PVSRIPO 病毒进行改造后用于复发性 GBM 的治疗。在其开展的 I 期临床中，共入组了 61 名患者。经过改造后的病毒能特异性入侵 CD155 表达的胶质瘤细胞，并增殖最终导致肿瘤细胞的裂解。溶瘤病毒治疗组的中位生存期达 12.5 个月，与历史疗法相比并无显著提高。但是治疗组 2 年和 3 年的生存率均达到 21%，而历史生存率只有 4%。表明经过溶瘤病毒治疗后，生存率提高到原来的 5

60、 倍。美国癌症研究协会（AACR）2021 年会上，公布了一项针对儿童脑瘤的重磅临床结果。这项 I 期临床共入组了 12 名 7-18岁的高级别胶质瘤患者，旨在评价溶瘤病毒 G207 的疗效和安全性。G207 是一款基于 HSV-1 改造的溶瘤病毒，结果显示其在治疗儿童和青少年高级别胶质瘤的 mOS 达到 12.2 个月，与常规治疗相比生存期延长了 1-2 倍。儿童脑瘤患者中有8%-10%的人群属高级别胶质瘤。这部分儿童患者，在接受标准放化疗后 3 年无事件生存率仅为 11%-22%，并且复发后的平均生存期只有 5.6 个月。此外，常规疗法可能会对儿童患者的大脑发育造成不可逆损伤。受限于胶质瘤

61、体细胞突变低、肿瘤高异质性、免疫沉默以19链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新五、继发性脑癌治疗进展（1）NSCLC 脑转移治疗进展临床上发现的大部分继发性脑癌的原发癌是肺癌，近 30%患者存在 NSCLC（非小细胞肺癌）合并脑转移。NSCLC 发生及血脑屏障等多种因素，儿童高级别胶质瘤的治疗亟需新突破。而此项试验表明溶瘤病毒有望用于儿童高级别胶质瘤的治疗。G207 溶瘤病毒针对复发性 GBM 患者的 II 期试验预计在今年启动，可关注后续进展。然而针对 GBM 的溶瘤病毒的临床研究并不是一帆风顺的。基于逆转录病毒开发 TOCA 511 溶瘤病毒虽然在 I 期临床中疗效数据表现良好，但是

62、其首个 III 期临床以失败告终。临床结果表明：术后复发 GBM 患者使用 TOCA 511+TOCA FC 治疗，未能延长患者的生存期（试验组 vs 标准治疗组的 OS：11.1 个月 vs 12.2 个月）。TOCA511 是一种编码胞嘧啶脱氨酶基因的逆转录病毒载体，注入瘤体后入侵胶质瘤细胞，随后会表达胞嘧啶脱氨酶，这种酶能将通过血脑屏障的 TOCA FC（5-氟胞嘧啶）转变成 5-FU（5-氟尿嘧啶），从而消除血脑屏障对 5-FU 的限制。索元生物于 2020 年收购了基因治疗先驱 Tocagen 公司（TOCA.US）的核心资产，包括逆转录病毒复制载体平台和相关管线产品的全球权益。由此

63、获得了 Toca 511 和 Toca FC 药物组合（现名 DB-107）除中国（包括港澳台）以外的全球权益。索元生物计划通过其特有的全基因扫描技术平台，寻找经独立验证的可预测药效的生物标志物，进而重新开展以生物标志物为指导的 DB-107 国际多中心临床研究。DB-107 目前正在处于寻找生物标志物阶段。据 Cortellis 数据库记载，此项交易金额仅有 115 万美元。VB111针对复发性GBM患者的III期临床GLOBE同样以失败告终。VB-111与贝伐珠单抗联用组的疗效不如贝伐珠单抗组。mOS 对比为：6.8 个月 vs 7.9 个月；mPFS 对比为：3.4 个月 vs 4.7

64、个月。VB111 是一种基于腺病毒改造的搭载了 FASTNF 受体 1 嵌合基因的溶瘤病毒，通过双重机制抗肿瘤。它入侵胶质瘤细胞后会表达一种 TNF 受体和 Fas 构成的融合蛋白。这种融合蛋白能够导致内皮细胞的凋亡，抑制血管增生，从而导致胶质瘤细胞死亡并且释放肿瘤特异性新抗原。另外，腺病毒能够激活机体的免疫反应，招募 T 淋巴细胞到胶质瘤附近。c.开发受阻的原因临床上溶瘤病毒治疗脑癌仍然需要攻克众多难关，主要问题包括：如何进行颅内多次给药；如何克服给药后病毒复制引发局部炎症反应导致的脑水肿；单次给药的临床终点如何设计；静脉给药如何突破血脑屏障并且靶向性地到达肿瘤部位等。d.溶瘤病毒与免疫疗法

65、联用OncoMyx Therapeutics 基于粘液瘤病毒开发的一款新型溶瘤病毒疗法。其在 SITC 2020 会议上公布的临床前数据首次证实，溶瘤病毒与免疫检查点抑制剂联合静脉或瘤内给药后，能显著减缓多种肿瘤的生长，而且联用时抗肿瘤效果更佳。OncoMyx 通过基因编辑使粘液瘤病毒携带了 3 个基因：1 个调节 T 细胞和 NK 细胞活性以及招募的细胞因子基因、1 个可重塑肿瘤微环境以及消除肿瘤细胞对 T 细胞免疫抑制的基因，以及 1 个促炎因子基因。新基因编辑后的粘液瘤病毒抗癌效果增强。这种多基因粘液瘤病毒与 PD-1 或 PD-L1 抑制剂联合使用时，增加了 CD8/Treg 细胞和

66、M1/M2 巨噬细胞比例，增强了抗肿瘤免疫作用。此款溶瘤病毒在 GBM 动物模型 C57BL/6J 中，呈现了良好的抗肿瘤活性。与 TMZ 联用治疗时显著提高了小鼠的生存期。综上，溶瘤病毒治疗脑瘤未来的开发方向主要是与其他疗法的联合应用。溶瘤病毒激活机体抗肿瘤免疫反应的特性意味着，如果溶瘤病毒与其他免疫疗法如 PD-1/L1 等免疫检查点抑制剂联用，极有可能提高抗癌效力。此外，对溶瘤病毒进行转基因改造使其携带更有效的免疫治疗基因组合，有望增强溶瘤病毒的单药疗效。20链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新来源：非小细胞肺癌脑转移治疗进展 J.中国现代医生,2020,58(14):182-18

67、7,192.备注：此表只挑选了 EGFR-TKI 代表药物作疗效对比，且疗效数据来源于文献披露的若干临床结果。脑转移后自然生存期只有 1-2 个月，传统的手术、立体定向放疗及全脑放疗也只能达到 3-6 个月的生存期。这类患者的治疗方式，主要包括手术、放化疗、靶向治疗及免疫治疗等。临床上的标准疗法为放疗，但是治疗效果欠佳。靶向药与放化疗联合应用、免疫疗法等开始成为探索的主要方向。a.EGFR-TKI 治疗肺癌脑转移 单用 EGFR-TKI 治疗肺癌脑转移EGFR-TKI的上市，极大提高了EGFR突变阳性NSCLC患者的生存期。目前临床应用的EGFR-TKI包括吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼、阿法替

68、尼、奥希替尼等。以吉非替尼为代表的第一代 EGFR-TKI，只对 EGFR L858R 和 exon19 del 突变的肺癌患者有效。经过吉非替尼治疗后约 80%的患者会出现 T790M 突变，对第一代 EGFR-TKI 产生耐药，以奥希替尼为代表的第三代 EGFR-TKI 应运而生。多项临床研究表明 EGFR-TKI 对 NSCLC 脑转移患者的疗效，明显优于放化疗。表 8 对比了 EGFR-TKI 药物治疗 NSCLC 脑转移患者的疗效数据。EGFR-TKI 与放疗联用研究发现，全脑放疗联合 EGFR-TKIs 治疗 NSCLC 脑转移患者，能够延长患者无进展生存期，获得更高临床疗效。某项

69、研究共收治了 80 名 NSCLC 脑转移患者。这些患者均接受相同全脑放疗，观察组每天服用吉非替尼持续治疗 1 个月；对照组给予含铂类为主的二联方案化疗，持续化疗 2 个周期（1 个化疗周期为 3 周）。此研究表明吉非替尼与放疗联用可以产生协同的生物学效应。吉非替尼是一种脂溶性良好的 EGFR 抑制剂，可以一定程度的通过血脑屏障，能够有效治疗NSCLC 脑转移灶。吉非替尼能够阻断细胞周期，抑制新生血管的生成，加快肿瘤细胞的凋亡，同时放疗提高了血脑屏障的通透性，有利于吉非替尼通过血脑屏障。结果显示，观察组治疗后总有效率为 65%，明显高于对照组的 47.5%，差异有统计学意义；同时观察组无进展生

70、存期、总生存时间均长于对照组。PFS 对比为 12.23 vs 9.88（月）；OS 对比为 28.54 通用名治疗人群治疗策略疗效吉非替尼EGFR阳性NSCLC脑转移单用mOS：15.9-21.9月；mPFS：6.6-14.5月；ORR：83%-87.8%；阿法替尼EGFR阳性NSCLC脑转移阿法替尼vs全身化疗mPFS：11.1 vs 5.4月；优于全身化疗奥希替尼T790M突变NSCLC脑转移奥希替尼vs铂类+培美曲塞化疗mPFS：8.5 vs 4.2月；优于化疗组晚期EGFR阳性NSCLC奥希替尼vs吉非替尼等标准EGFR-TKI疗法mPFS：18.9 vs 10.2月晚期EGFR阳性

71、NSCLC脑转移奥希替尼vs吉非替尼等标准EGFR-TKI疗法mPFS：15.2 vs 9.6月表 8 EGFR-TKI 对 NSCLC 脑转移患者的疗效对比21链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新vs 23.41（月）。b.免疫疗法治疗肺癌脑转移PD-1/L1、CTLA-4 等免疫检查点抑制剂相继上市以来，免疫疗法已经成为驱动基因突变阴性晚期 NSCLC 脑转移的重要治疗方法。O 药（Nivolumab，PD-1 抗体）已经批准上市作为驱动基因突变阴性的晚期 NSCLC 免疫疗法。在一项 O 药与多西他赛作对照治疗 NSCLC 患者的研究中，O 药与多西他赛相比有更长的中位生存期（mO

72、S：12.2 vs 9.4/月），3/4 级不良反应发生率 10%，远低于多西他赛的 54%。回顾性研究中发现 O 药在治疗晚期 NSCLC 脑转移患者与无脑转移患者的生存获益相似。K药（Pembrolizumab，PD-1抗体）同样已经批准上市作为PD-L1阳性或者不限定PD-L1阳性的晚期NSCLC的一线疗法。耶鲁大学一项 II 期临床试验，入组了 34 例 NSCLC 脑转移患者，共有 18 例患者完成随访，mOS 达到 7.7 个月，颅内及整体 ORR 均为 33%，可见 K 药对于 NSCLC 脑转移患者颅内外病灶的 ORR 是一致的。Di 等报道了 2 例 EGFR 阴性的晚期 N

73、SCLC 脑转移患者接受 K 药治疗后获得了部分缓解，且无明显相关不良事件发生。以上研究均验证了 K 药在 NSCLC脑转移治疗上的有效性。然而 K 药与其他治疗方式联用能否给 NSCLC 脑转移患者带来更大疗效，仍需进一步研究。Atezolizumab 是一种人源化的 PD-L1 单克隆抗体，通过阻断 PD-L1 与 PD-1/B7-1 的结合而重新激活机体抗肿瘤免疫反应。它已经批准上市用于晚期 NSCLC 的治疗。一项 III 期临床研究，旨在评估 Atezolizumab 对照多西他赛用于一二线治疗失败的晚期 NSCLC 患者的疗效对比，共入组了 85 名 NSCLC 脑转移患者。结果显

74、示，Atezolizumab 治疗组与多西他赛化疗组相比，疾病进展风险降低了 39%，死亡风险减少 45%，且有显著总生存获益。目前关于免疫疗法治疗 NSCLC 脑转移患者的临床数据较少，缺乏大样本的临床数据支持，因此免疫疗法对于 NSCLC 脑转移患者的疗效仍需要进一步探索。（2）乳腺癌脑转移治疗进展乳腺癌是女性最为常见的恶性肿瘤，10%-20%的晚期乳腺癌患者会发生脑转移。BCBM(乳腺癌脑转移）占所有继发性脑癌的 15%-20%，仅次于肺癌。BCBM 的病理分型以 TNBC（三阴性乳腺癌）和 HER2 阳性为主。BCBM 的发生发展的具体机制不明。肿瘤细胞与神经元和胶质细胞的相互作用在脑

75、转移灶的增长中起着关键作用。BCBM 的局部治疗手段包括手术、立体定向放射外科治疗（SRS）和全脑放射治疗（WBRT）。局部治疗对脑转移灶的针对性更强、起效更快，但是不良反应较为严重。系统治疗主要包括：化疗、内分泌治疗、免疫疗法及靶向治疗等。针对不同分型的乳腺癌脑转移，采取的系统治疗有所区别。a.HER2 阳性 BCBM 治疗进展HER2 阳性 BCBM 的治疗药物主要为 HER2 靶向药以及酪氨酸激酶抑制剂。HER2 靶向药主要包括：单克隆抗体、ADC 和HER2 小分子抑制剂。上市的 HER2 靶向抗体药物：曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1（ADC，曲妥珠单抗偶联微管抑制剂 DM1）和

76、DS-8201（ADC，曲妥珠单抗偶联拓扑异构酶 I 抑制剂 deruxtecan）。曲妥珠单抗在未接受过放疗的 BCBM 患者的脑脊液与血浆中的浓度比为 1 420，放疗或手术可使其比例增加，但效果有限。对于软脑膜转移患者，可通过鞘内注射曲妥珠单抗使其绕过血脑屏障从而在脑脊液中达到起效浓度，从而延长生存期。22链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新通用名靶点临床试验临床结果LapatinibEGFR/HER2LANDSCAPELapatinib+卡培他滨联用；CNS ORR：65.9%NeratinibEGFR/HER2/HER4NEfERT-TNeratinib+紫杉醇 vs 曲妥珠单

77、抗+紫杉醇；CNS复发进展率：8.3%vs 17.3%；TBCRC022Lapatinib治疗后发生脑转移，给予neratinib 联用卡培他滨；CNS ORR：49%；PFS：5.5个月NALANeratinib+卡培他滨 vs Lapatinib+卡培他滨；CNS总累积发病率：22.8%vs 29.2%；TucatinibHER2HER2CLIMBTucatinib联用组 vs安慰剂联用组；PFS：7.6 vs 5.4月；1年无进展生存率：24.9%vs 0；PyrotinibEGFR/HER2/HER4NCT02973737Pyrotinib+卡培他滨 vs 安慰剂+卡培他滨；CNS进展

78、率：73.3%vs 87.5%；CNS发生进展时间：168天 vs 127 天；AbemaciclibCDK4/6NCT02308020单用Abemaciclib治疗；PFS：4.4个月；颅内临床受益率：25%；TalazoparibPARP1/2EMBRACATalazoparib vs 化疗（卡培他滨、艾日布林、吉西他滨或长春瑞滨）；PFS：8.6 vs 5.6月；ORR：62.6%vs 27.2%；在临床 I 期试验中（NCT00543504），10 例 BCBM 患者中 6 例 PFS 超过半年，其中 1 例 PFS 超过 1 年，且未发生脑转移相关的不良反应。帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+

79、紫杉醇是目前 HER2 阳性乳腺癌的一线标准疗法。研究表明，帕妥珠单抗联用曲妥珠单抗与单用曲妥珠单抗对比，发生脑转移的时间延长（15 vs 11.9 月），且脑转移患者的总体生存期也显著延长（OS：34.4 vs 26.3 月）。临床上 T-DM1 作为 HER2 阳性晚期乳腺癌的二线标准疗法使用。III 期临床中（EMILIA 试验），入组了 95 例接受过治疗、无症状的 BCBM 患者。结果显示：与拉帕替尼联合卡培他滨相比，T-DM1 显著延长了 BCBM 患者的总生存期（OS：26.8 vs 12.9 月）。此外，T-DM1 联合放疗、高能聚焦超声治疗、马西替坦等都在 BCBM 中取得了

80、较好的疗效。DS-8201是继T-DM1上市后的第2款HER2靶向ADC品种。在II期临床试验DESTINY-Breast01中，184例既往接受过T-DM1治疗的转移性乳腺癌患者，经过 DS-8201 治疗后 mPFS 达 16.4 个月，ORR 达 60.9%；其中 24 例既往接受过治疗、无脑转移相关症状的 BCBM 患者，mPFS 达 18.1 个月。小分子 TKI 对于 BCBM 的治疗进展见表 9，主要涉及 HER2 小分子抑制剂、CDK4/6 抑制剂和 PARP1/2 抑制剂等。b.HR 阳性 BCBM 治疗进展HR 阳性乳腺癌的治疗手段主要为内分泌疗法。但是内分泌疗法对于 BC

81、BM 的作用尚不明确。虽然他莫昔芬亲脂性较强，表 9 酪氨酸激酶抑制剂对 BCBM 的疗效来源：乳腺癌脑转移系统治疗的研究进展 J.上海交通大学学报（医学版）2021,41(5):671-677.23链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新容易通过血脑屏障，但是脑转移发生时患者可能已经对内分泌疗法耐药了。并且脑转移灶中 HR 的表达状态有 40%与原发灶是不一致的。约50%的HR阳性乳腺癌患者经过内分泌治疗后出现耐药，这种情况下使用CDK4/6抑制剂去进一步治疗。目前上市的 CDK4/6 抑制剂中，Abemaciclib 的血脑屏障渗透力较强。一项 II 期临床结果显示，经过多线治疗后的 B

82、CBM患者给予 Abemaciclib 治疗，CNS 的 ORR 为 6%，mPFS 为 4.4 个月，临床获益率 25%。c.TNBC 脑转移治疗进展TNBC 侵袭性强，预后极差。主要采用化疗、抗血管生成药物，PARP 抑制剂和免疫疗法等。化疗药方面，研究表明顺铂联合依托泊苷、环磷酰胺、长春瑞滨和吉西他滨对 BCBM 患者有效。一项 II 期临床证实，伊立替康联合 TMZ 治疗脑转移或软脑膜转移进展的患者有效。抗血管生成药物方面，阿帕替尼和贝伐珠单抗等在多种亚型 BCBM 中都呈现出较好的疗效。在某项 II 期试验中贝伐珠单抗联合卡铂或者联合依托泊苷和顺铂，CNS 的 ORR 分别达 63%

83、和 77%。PARP 抑制剂中 Talazoparib 在某项临床研究中与化疗对比在 BCBM 患者中的无进展生存期显著延长（8.6 个月 vs 5.6 个月），ORR 提高（62.6%vs 27.2%）。免疫疗法中，在某项 TNBC 的 III 期临床中入组的 902 例 TNBC 患者中，61 例是脑转移患者，采用 Atezolizumab/安慰剂+白蛋白紫杉醇治疗。结果显示，与安慰剂组相比，Atezolizumab 组的 PD-L1 阳性患者的总生存期延长（OS：25 个月vs 18 个月），但 PD-L1 阴性的患者几乎没有生存获益（19.7 个月 vs 19.6 个月）。胶质母细胞瘤

84、（GBM）是最致命的脑肿瘤类型，占所有原发性脑肿瘤的 15和所有神经胶质瘤的 54，年发病率为 10万之 5。标准治疗主要为手术切除和放化疗。标准疗法的中位生存期是 14.6 个月，平均 5 年生存率小于 5。脑癌缺乏精准靶向治疗药，存在着极大未满足临床需求。国内本土药企针对 GBM 作的管线布局，主要涉及分子靶向疗法、免疫检查点抑制剂、细胞免疫疗法等方向。表 10 汇总了国内药企针对 GBM 所作的品种布局。六、国内本土脑癌开发品种概括24链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新药物靶点公司适应症临床阶段卡瑞利珠单抗PD-1恒瑞医药霍奇金淋巴瘤-上市；GBM（II）上市PaxalisibP

85、I3K抑制剂；mTOR抑制剂；AKT抑制剂基因泰克（原研）；Kazia Therapeutic；先声药业GBMII/IIIDB102（Enzastaurin）PI3K/AKT/PKC抑制剂Lilly（原研）；索元生物GBM；弥漫性大B细胞淋巴瘤IIIOnatasertibmTOR1/2Celgene Corp；德琪医药多发性骨髓瘤；NSCLC；GBM等IIASC-40FAS抑制剂3-V Biosciences（原研）;歌礼生物GBM；非酒精性脂肪肝IIIBozitinib伯瑞替尼c-Met/HGFR抑制剂Crown Bioscience（原研）；北京浦润奥生物胶质瘤；NSCLCIIBoxiti

86、nib Hydrochloride盐酸博昔替尼c-Met/HGFR抑制剂东阳光药业肺癌；胶质瘤；乳腺癌等I无进展RX108Na+/K+ATPase抑制剂润新生物GBMIIMefuparib Hydrochloride盐酸美呋哌瑞PARP1辰欣药业；中科院上海药物研究所去势抵抗性前列腺肿瘤；胶质瘤等IIGimatecan吉马替康TOP1抑制剂李氏大药厂（香港）有限公司；兆科药业腹膜癌;卵巢上皮癌；胶质瘤等IIACT001STAT3抑制剂；NF-B抑制剂天津尚德药缘科技脑转移肿瘤I/IIAT-101Bcl-2亚盛医药GBM；慢性淋巴细胞白血病等II无进展ZN-A-1041HER2抑制剂赞荣医药HE

87、R2+晚期乳腺癌脑转移IABM-1310BRAF抑制剂壁辰医药晚期实体瘤IZSP-1602SMO拮抗剂广东众生药业股份有限公司胰腺癌；胶质瘤；转移性上皮癌等ICipromedegib环咪德吉SMO拮抗剂恒瑞医药实体瘤IEpitinib Succinate琥珀酸依吡替尼EGFR拮抗剂和记黄埔医药GBM；NSCLCIZotiraciclibCDK9；JAK2；FLT3杏国新药股份有限公司（原研）；兆科（广州）肿瘤药物有限公司；胶质瘤I表 10 国内本土脑癌研发品种临床进展25链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新KX2-361微管蛋白聚合抑制剂;SRC抑制剂香雪新药；Kinex（原研）胶质瘤I

88、Temozolomide Hexyl Ester替莫唑胺酯烷化剂天士力医药集团股份有限公司黑色素瘤；GBM无进展（IND）Buthionine Sulphoximine丁磺氨酸GCLC抑制剂美国国立癌症研究所；辽宁蓝天制药有限公司非小细胞肺癌；胶质瘤;卵巢癌等无进展（NDA）SDT-101马来酸盐N/A苏州锦生药业有限公司实体瘤；GBM；乳腺癌ISYHA-1813N/A上海润石医药科技有限公司肺癌；甲状腺癌；胶质瘤等I来源：Pharmacodia 数据库及公开信息；此表仅呈现针对脑癌开发的国内本土在研品种，或有遗漏欢迎读者学习交流。备注：TOP1：DNA 拓扑异构酶 I；GCLC：Gamma-

89、glutamylcysteine synthetase inhibitors，-谷氨酰半胱氨酸合成酶抑制剂；（1）PI3K/AKT/mTOR 抑制剂PI3K（磷脂酰肌醇 3-激酶）在人体中参与多种细胞功能的调节，包括细胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等。PI3K 位于众多重要信号通路的关键信号位，通过活化下游 AKT、mTOR 等位点形成的 PI3K-AKT-mTOR 通路，可促进肿瘤细胞运动及转移。PI3K 通路几乎介导了 50%恶性肿瘤的发生。PI3K 靶点抑制剂一直是全球各大制药公司的开发热点。PI3K 分为 I 型、型和型，只有 I 型与肿瘤关系最为密切，II 型、III 型主要控制膜运

90、输、间接调节信号转导等功能。I 型 PI3K 包括 4 个催化亚基：PI3K、PI3K、PI3K、PI3K。PI3K、PI3K 在多种细胞中表达，PI3K、PI3K 仅在免疫系统中表达。I 型 PI3K 的 4 个催化亚基的结构相似且下游通路大体一致，如果单纯抑制单一亚型可能会因为肿瘤细胞内的代偿机制而产生耐药。因此早期各大药企主要围绕 pan-PI3K 抑制剂进行开发。但是经过临床研究发现 pan-PI3K 抑制剂会引发严重的毒副作用。究其原因是，该靶点相关通路不仅控制着很多肿瘤的标志性特性以及肿瘤微环境的维护，而且在正常组织中也发挥着重要作用。大部分推进至临床后期的 pan-PI3K 抑制

91、剂均以失败告终。只有拜耳的 Copanlisib 于 2017 年获得美国 FDA 的上市批准，用于治疗复发性滤泡性淋巴瘤。以及阿诺医药的 BKM120 处于临床三期（头颈癌）。此后，众多药企转而开发特异性 PI3K 抑制剂以降低副作用。截止目前，全球共批准上市了 5 款 PI3K 抑制剂。分别为：Idelalisib（吉利德，PI3K）、Copanlisib（拜耳，PI3K/）、Duvelisib（Secura Bio，PI3K/）、Alpelisib（诺华，PI3K）和 Umbralisib（TG Theraps，PI3K）。上市 PI3K 抑制剂获批的适应症，只涉及淋巴瘤和乳腺癌，尚未涉

92、及脑癌等其他肿瘤。Paxalisib 是一款 PI3K/AKT/mTOR 通路小分子抑制剂，因其出色的血脑屏障穿透能力，在一项 II 期试验中，针对术后切除、经过TMZ等初始放化疗的GBM患者，给予Paxalisib作辅助治疗，表现出更好的疗效。mOS达17.7个月，mPFS达8.5个月。已知 TMZ 标准治疗仅能达到 12.7 个月的 mOS 和 5.3 个月的 mPFS。因此，Paxalisib 有望获批上市作为复发难治性 GBM患者的一线疗法。先声药业于2021年3月与Kazia Therapeutic签订独家许可协议，获得Paxalisib在大中华地区（中国大陆、香港、澳门和台湾）所有

93、适应证开发及商业化权益。Kazia 保留其他所有地区开发和商业化权利，并将按计划继续推动包括在中国开展的 GBM AGILE 关键研究。Kazia 将获得 1100 万美元首付款，针对 GBM 适应症 Kazia 将获得 2.81 亿美元的里程碑付款；针对 GBM 以外的适应症，Kazia 还将进一步获得里程碑付款。此外，先声药业将再向 Kazia 支付其商业销售额的 13%作为特许权使用费。此项交易金额破 19 亿元人民币。至此，先声药业开始介入脑癌管线布局。索元生物正在美国、中国、加拿大同步进行 DB102 的 III 期临床（ENGAGE）。在新诊断 GBM 并且 DGM1 阳性的患者中

94、，26链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新评估 DB102 联用 TMZ 同步放化疗加辅助化疗方案对照安慰剂的 OS 优效性。计划国内入组 100 人，国际入组 318 人。FDA 曾于 2020 年授予 DB102 治疗 GBM 的快速审评通道。DB102 是一款全球首创的 PI3K/AKT/PKC 小分子抑制剂，能够直接诱导肿瘤细胞死亡且阻碍肿瘤细胞增殖，以及间接抑制肿瘤诱导的血管生成。索元生物于 2014 年从礼来获得此品种的全球开发、生产和销售的全部权利（包含所有的知识产权）。礼来曾开展了60多项DB102针对多种肿瘤的临床研究，共计 3000 多名患者接受其治疗，获得大量的安全

95、性及疗效数据。但是在关键性的 III 期 PRELUDE 临床中并未达到预期疗效。索元生物对 PRELUDE 临床样本进行大规模的基因组学分析后，发现可预测药效的生物标志物 DGM1，DGM1 阳性患者在服用 DB102 后其生存期有显著改善。随后索元生物开展 DB102 用于一线治疗 DLBCL 的国际多中心的临床 III 期试验（ENGINE）。2021年4月索元生物将DB102的部分海外权益授权给Aytu BioPharma，获得1亿美元的里程碑及销售提成。DB102 如获成功，将用于一线治疗 GBM。国内有多家药企均开发了 PI3K 抑制剂，包括索元生物、信达生物、正大天晴、和记黄埔等

96、，但是目前开发的肿瘤适应症大多集中在淋巴瘤和乳腺癌等。预测国内将由先声药业或索元生物开启 PI3K 抑制剂在脑癌领域的破冰。国内 PI3K 领域竞争格局见表 11。（2）MET 抑制剂MET（间质上皮转化因子）编码的蛋白 c-MET，是可以与 HGF（肝细胞生长因子）结合的一种受体酪氨酸激酶。c-MET通路正常表达时促进组织的分化与修复，调节异常时导致肿瘤细胞的增殖与转移。MET 通路异常包括 MET 14 号外显子跳跃突变、MET 扩增、重排和 MET 蛋白过表达。MET 通路异常激活在脑癌、肺癌、肝癌等多种实体瘤中发生。表 11 国内 PI3K 竞争格局药物公司靶点临床阶段适应症Paxal

97、isib先声药业/KaziaPI3K/mTORII/IIIGBMDB102（Enzastaurin）索元生物/礼来（原研）PI3K/AKT/PKC-IIIGBM；DLBCLBuparlisib阿诺医药pan-PI3KIII头颈癌；GBM-终止Parsaclisib信达生物/Incyte（原研）PI3KIII原发性血小板增多症;骨髓纤维化;真性红细胞增多症Tenalisib同润生物/Rhizen Pharmaceuticals（原研）PI3K/IICLL；NHLSHC014748M圣和药业PI3KIIFL；MBCLBEBT-908必贝特医药PI3K/HDACIIDLBCL；CLLTQ-B3525

98、正大天晴PI3K/IIFL；MCLHMPL-689和记黄埔医药PI3KIIMBCL；FLBGB-10188百济神州PI3KI实体瘤；B细胞恶性肿瘤CYH33上海海和药物；中科院上海药研所PI3KI晚期实体瘤；乳腺癌HEC68498 Sodium东阳光药业PI3K/mTORI晚期实体瘤BPI-21668贝达药业PI3KI晚期实体瘤HS-10352翰森制药PI3KI晚期乳腺癌AL58922爱德程PI3K/mTOR临床前肿瘤来源：公开信息整理，或有遗漏欢迎补充交流。备注：DLBCL：弥漫性大B细胞淋巴瘤；CLL：慢性淋巴细胞白血病；NHL：非霍奇金淋巴瘤；FL：滤泡性淋巴瘤；MBCL：边缘区 B 细

99、胞淋巴瘤；MCL：套细胞淋巴瘤27链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新全球迄今为止共批准上市了 2 款 MET 抑制剂：诺华的卡马替尼（Capmatinib）和默克的特泊替尼（Tepotinib）。卡马替尼于 2020 年 5 月获得美国 FDA 批准上市，一线及后线治疗 MET 14 外显子跳跃突变的转移性 NSCLC 患者。特泊替尼于同年 3 年在日本获批上市治疗 MET 14 外显子跳跃突变的不可切除的晚期复发性或转移性 NSCLC 患者。卡马替尼曾经开展的一项联合 BKM120（PI3K 抑制剂，III 期）治疗复发性 GBM 的 I/II 期临床研究（NCT01870726），

100、最终因联用疗效不佳而中断。卡马替尼正在进行一项 Ib 期临床研究（NCT02386826），旨在评价其联用贝伐珠单抗治疗 GBM 的疗效和安全性，预计 2022 年完成临床。另一款上市的 MET 抑制剂特泊替尼，目前尚未开展 GBM 或其他脑癌的临床研究。此外，辉瑞开发的多靶点（MET/ALK/Ros1）小分子上市药物克唑替尼，针对 GBM 开展的临床研究处于 I 期。武田制药上市的卡博替尼同为一款多靶点（MET/VEGFR1/VEGFR 2/VEGFR3/ROS1/RET/AXL/NTRK/KIT）激酶抑制剂，其针对脑癌、脑转移的临床研究处于 II 期。我们可关注已上市的 MET 抑制剂未来

101、在脑癌领域是否能取得突破。国内药企对 MET 抑制剂的开发，涉及小分子、单抗、双抗及 ADC 等。包括：沃利替尼（和黄医药，上市），伯瑞替尼（浦润奥生物）、谷美替尼（海和生物）、HS-10241（豪森药业），博昔替尼（东阳光），SHR-A1403（恒瑞，ADC）、HLX55（复宏汉霖，单抗）以及 MCLA-129（贝达药业引进，EGFR/c-MET 双抗）等。目前只有沃利替尼获批上市治疗NSCLC。和黄医药针对沃利替尼的开发适应症，主要为 NSCLC 和胃癌及胃食管癌，目前尚未涉及脑癌。其他临床在研的MET 小分子抑制剂中，只有伯瑞替尼和博昔替尼针对脑癌开展了临床试验。而这几款 MET 靶向的

102、抗体药物目前均处于临床 I 期，也并未开展针对脑癌的相关临床研究。MET 小分子抑制剂伯瑞替尼，最初由 Crown Bioscience 研发，后来浦润奥生物与 CBT pharmaceuticals（从 Crown Bioscience 剥离）达成了合作开发协议，由浦润奥负责国内开发，CBT 负责除中国以外地区的开发。它于 2021 年 2 月被 CDE 纳入突破性治疗品种，用于 c-MET 外显子 14 突变的 NSCLC 的治疗。伯瑞替尼开展了一项 II/III 期临床试验（CTR20181664），旨在评价其用于 ZM 融合基因阳性继发性 GBM 的疗效和安全性。此试验计划招募 84

103、名受试者，对照组是替莫唑胺/顺铂/依托泊苷，以 OS 为主要试验终点，以 PFS、ORR 为次要终点，目前正在进行中。ZM 融合基因是继发性 GBM 恶性进展的关键驱动因子。伯瑞替尼通过抑制其下游的 c-Met 从而发挥抗肿瘤作用。此外，伯瑞替尼针对NSCLC 的临床研究处于临床 II 期。东阳光药业开发的博昔替尼，同为一款 MET 小分子抑制剂。目前处于临床 I 期，开发的适应症包括胶质瘤在内的多种实体瘤。然而，东阳光已经很久未披露此品种的临床进展及开发计划，因此它的最新进展目前未可知。（3）PD-1/L1 抗体恒瑞医药研发上市的卡瑞利珠单抗（PD-1），于 2019 年获得 NMPA 的批

104、准上市，用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者的治疗。卡瑞利珠单抗针对 NSCLC、乳腺癌等的开发处于临床 III 期，针对 GBM 的开发处于临床 II 期。一项 II 期临床（NCT04952571），旨在评价卡瑞利珠单抗联用贝伐珠单抗治疗复发性 GBM 患者的疗效和安全性。计划招募 94 名受试者，主要临床终点为半年无进展生存率，次要临床终点为 OS、PFS、ORR 等。此项临床预计2024 年底完成。另一项 II 期临床（NCT04888611），旨在评价卡瑞利珠单抗单用或与 DC 疫苗联用作为复发性 GBM 的新辅助治疗。此临床研究计划招募 40 人，预计 20

105、24 年初完成试验。恒瑞还开展了一项 II 期研究（NCT04583020），旨在评价卡瑞利珠单抗对于新诊断 GBM 患者的疗效。计划招募 42 人，预计 2023 年底完成试验。国际上 PD-1/L1 曾经开展的针对 GBM 的 III 期临床试验，均以失败告终。国内自主研发上市的 PD-1 药企中除了恒瑞以外，其他几家如百济神州、君实生物、信达生物和康方生物等，目前均未对自家的 PD-1 品种开展针对脑癌的临床研究，大多集中在 NSCLC、乳腺癌等市场空间更大的瘤种上。恒瑞的策略则是采用 PD-1 与贝伐珠单抗、DC 疫苗等其他免疫疗法相组合，可关注其针对 GBM 开展的多项 II 期临床

106、结果。28链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新（4）细胞免疫治疗科济生物的管线中有一款靶向 EGFRvIII 的 CAR-T 产品（KJ-C2112），主要针对 GBM 作开发，目前还未开展临床研究。马力喏也有一款靶向 EGFRvIII 的 CAR-T 产品，主要针对 GBM 作开发，但是目前临床开展情况未知。一项 I 期临床（NCT03347097），旨在评价一种 PD1-TIL 细胞疗法对于复发性 GBM 的疗效和安全性，目前尚未启动招募。此项研究由上海细胞治疗研究院和华山医院的研究者发起。基因改造 TIL 疗法、TIL 疗法联合其他免疫治疗等，将会是胶质瘤免疫治疗的一个新方向。B7

107、-H3 CAR-T 疗法已经进入临床阶段，目前有 2 项针对 GBM 的临床研究，一项是针对复发难治性 GBM 患者的临床试验（NCT04077866），另一项是针对儿童胶质瘤（NCT04185038）的试验。这两项临床预计分别于 2024 年和 2026 年完成试验，后续可跟进临床最新进展。茂行科技是一家聚焦于脑部肿瘤通用型 CAR-T 研发的公司，2021 年 8 月刚完成天使+轮融资。在一项由 PI 发起的临床试验中，经茂行科技研发的通用型 CAR-T 治疗的 3 例复发性 GBM 患者，ORR（客观有效率）达 100%。据披露目前该公司布局了多个针对脑部肿瘤的靶点管线，但均处于临床前早

108、期开发阶段。肿瘤电场治疗仪爱普盾 在 2020 年 5 月获得中国 NMPA 的上市批准，与 TMZ 联用治疗新诊断 GBM 患者，以及单一用于复发性 GBM 的治疗。它的原理是通过低强度、中频的交流电场，作用于微管蛋白从而干扰肿瘤细胞有丝分裂，促使肿瘤细胞的凋亡并抑制肿瘤增殖。一项国际多中心临床试验显示，相比于单用 TMZ 治疗，电场疗法联用 TMZ 治疗新诊断GBM，mOS 由 16 个月延长至 20.9 个月，五年生存率由 5%提升至 13%。而后中国开展的电场治疗 GBM 的临床试验中，共入组 29 名新发 GBM 患者，15 名复发 GBM 患者。结果显示，新发 GBM 患者 mPF

109、S 为 6.4 个月，mOS 尚未达到；复发GBM患者mPFS达到4.5个月，mOS达8.6个月；在安全性方面，最常见的不良反应是轻度至中度皮肤刺激，均为I-II级。再鼎医药于 2018 年从 Novocure 公司获得了爱普盾 的大中华区的独家商业化与开发合作授权。据披露，再鼎为此次独家授权合作支付了 1500 万美元，加上后续研发支持等费用，最终将达到 7800 万美元，分成约为净销售额的 10%至15%。据再鼎 2020 年报披露，爱普盾 的销售收入达 1640 万美元，是再鼎医药目前营收的主要来源之一。【参考文献】1.脑胶质瘤诊疗规范（2018 年版）2.汪红艳，刘煜.受体介导靶向恶性

110、脑胶质瘤递送系统的研究进展 J.药物资讯,2018,7(2):27-32.3.脑癌的流行病学分析 J.世界科学,2018(12):2+65.4.S.Zhang,K.Sun,R.Zheng et al.,Cancer incidence and mortality in China,2015,Journal of the National Cancer Center,https:/doi.org/10.1016/j.jncc.2020.12.0015.Khazaei,Z.,Goodarzi,E.,Borhaninejad,V.et al.The association between incid

111、ence and mortality of brain cancer and human development index(HDI):an ecological study.BMC Public Health 20,1696(2020).https:/doi.org/10.1186/s12889-020-09838-46.Sampson,J.H.,Gunn,M.D.,Fecci,P.E.et al.Brain immunology and immunotherapy in brain tumours.Nat Rev Cancer 20,1225(2020).7.Wang et al.Prot

112、eogenomic and metabolomic characterization of human glioblastoma.Cancer Cell.2021,39(4):509-528.https:/doi.org/10.1016/j.ccell.2021.01.0068.Management of Glioblastoma:State of the Art and Future Directions.CA CANCER J CLIN 2020;70:2993129.李壮,杨军,苏文.胶质母细胞瘤的治疗现状 J.临床医学进展,2020,10(12):2875-2882.其他10.Perr

113、y,J.R.,Laperriere,N.,OCallaghan,C.J.,et al.(2017)Short-Course Radiation plus Temozolomide in Elderly Patients with Glioblastoma.The New England Journal of Medicine,376,1027-1037.11.Reardon DA,Brandes AA,Omuro A,et al.Effect of Nivolumab vs Bevacizumab in Patients With Recurrent Glioblastoma:The Chec

114、kMate 143 Phase 3 Randomized Clinical Trial.JAMA Oncol(2020).doi:10.1001/jamaoncol.2020.102412.王镔,赵刚.脑胶质瘤免疫治疗的进展与展望 J.中国微侵袭神经外科杂志,2018,23(11):523-526.DOI:10.11850/j.issn.1009-122X.2018.11.014.13.Current Immunotherapies for Gliblastoma Multiforme.Frontiers in Immunology.11:603911.doi:10.3389/fimmu.20

115、20.60391114.Schalper KA,RodriguezRuiz ME,DiezValle R,et al.Neoadjuvant nivolumab modifies the tumor immune microenvironment in resectable glioblastomaJ.Nat Med,2019,25(3):470476.DOI:10.1038/s45.15.Cloughesy TF,Mochizuki AY,Orpilla JR,et al.Neoadjuvant antiPD1 immunotherapy promotes a surv

116、ival benefit with intratumoral and systemic immune responses in recurrent glioblastomaJ.Nat Med,2019,25(3):477486.DOI:10.1038/s47.16.Barresi V,Simbolo M,Mafficini A,et al.Ultra-mutation in IDH wild-type glioblastomas of patients younger than 55 years is associated with defective mismatch

117、repair,microsatellite instability,and giant cell enrichmentJ.Cancer(Basel),2019,11(9):1279.DOI:10.3390/cancers11091279.17.Arming an Oncolytic Herpes Simplex Virus Type 1 with a Single-chain Fragment Variable Antibody against PD-1 for Experimental Glioblastoma Therapy.Clin Cancer Res;25(1):290-29918.

118、Heimberger,A.B.,Hlatky,R.,Suki,D.,et al.(2005)Prognostic Effect of Epidermal Growth Factor Receptor and EGFRvIII in Glioblastoma Multiforme Patients.Clinical Cancer Research,11,1462-1466.https:/doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-04-173719.Schuster J,Lai RK,Recht LD,Reardon DA,Paleologos NA,Groves MD,et a

119、l.A phase II,multicenter trial of rindopepimut(CDX-110)in newly diagnosed glioblastoma:the ACT III study.Neuro Oncol(2015)17:85461.doi:10.1093/neuonc/nou34820.中国医师协会脑胶质瘤专业委员会,上海市抗癌协会神经肿瘤分会.中国中枢神经系统胶质瘤免疫和靶向治疗专家共识（第二版）J.中华医学杂志,2020,100(43):3388-3396.DOI:10.3760/-02117.21.Narita Y,Arakaw

120、a Y,Yamasaki F,et al.A randomized,doubleblind,phase trial of personalized peptide vaccination for recurrent glioblastomaJ.Neuro Oncol,2019,21(3):348359.DOI:10.1093/neuonc/noy200.22.Liau,L.M.,Ashkan,K.,Tran,D.D.et al.First results on survival from a large Phase 3 clinical trial of an autologous dendr

121、itic cell vaccine in newly diagnosed glioblastoma.J Transl Med 16,142(2018).23.Batich K A,Mitchell D A,Healy P,et al.Once,Twice,Three Times a Finding:Reproducibility of Dendritic Cell Vaccine Trials Targeting Cytomegalovirus in GlioblastomaJ.Clinical Cancer Research,2020,26(20):clincanres.1082.2020.

122、24.Kotaro Sugawara,et al.Efficacy of a Third-Generation Oncolytic Herpes Virus G47 in Advanced Stage Models of Human Gastric Cancer.Molecular Therapy Oncolytics,2020,17:205-215.25.Desjardins A,Gromeier M,Herndon JE 2nd,et al.Recurrent glioblastoma treated with recombinant poliovirusJ.N Engl J Med,20

123、18,379(2):150161.DOI:10.1056/NEJMoa1716435.26.Gregory K.Friedman,M.D.,James M.Johnston,et al.Oncolytic HSV-1 G207 Immunovirotherapy for Pediatric High-Grade Gliomas.N Engl J Med 2021;384:1613-1622.DOI:10.1056/NEJMoa202494727.Cloughesy TF,Petrecca K,Walbert T,et al.Effect of Vocimagene Amiretrorepvec

124、 in Combination With Flucytosine vs Standard of Care on Survival Following Tumor Resection in Patients With Recurrent High-Grade Glioma:A Randomized Clinical Trial.JAMA Oncol.2020;6(12):19391946.28.Rahman MM,McFadden G.Oncolytic Virotherapy with Myxoma Virus.Journal of Clinical Medicine.2020;9(1):17

125、1.https:/doi.org/10.3390/jcm901017129.全脑放疗联合 EGFR-TKIs 与联合化疗在非小细胞肺癌脑转移治疗中的疗效评价.30.杨沛,蔡永广.非小细胞肺癌脑转移治疗进展 J.中国现代医生,2020,58(14):182-187,192.31.张佳玲,张凤春,徐迎春.乳腺癌脑转移系统治疗的研究进展 J.上海交通大学学报（医学版）,2021,41(5):671-677.DOI:10.3969/j.issn.1674-8115.2021.05.019.服务客户咨询业务美柏资本是一家专注于中国医疗健康领域的跨境咨询投行，是美柏医健旗下重要的业务组成部分。美柏资本业务

126、涵盖咨询业务（战略及管线咨询、BD咨询、其他国际化咨询）和投行业务（许可交易顾问、投融资顾问、并购交易顾问）。关于美柏资本助力中国药企 对接全球项目联系我们张晓嘉投行业务刘文正战略及管线咨询BD咨询提供战略及产品管线规划、技术平台或项目机会可行性评估；产品价值评估、行业研究及分析，产品定价和市场准入准备，新产品上市策划等服务。引进咨询：包括资产搜索、尽职调查、估值咨询、交易咨询。出让咨询：包括合作伙伴搜索、尽职调查、估值咨询、交易咨询。包括海外研发中心/工厂设立考察咨询、国际化品牌PR/IR咨询、海外办公室设立咨询、国际人才引进咨询等服务。其他国际化咨询许可交易顾问投融资顾问专业的医药博士团队，深度挖掘优质资产，我们对中国及全球医药市场有深刻的理解，卓越的谈判能力，最终为客户提供最大价值。专业的项目评估能力，丰富的投资者关系，为客户提供股权配售、投资尽调、估值模型搭建及测算等业务。包含海外人才及项目在中国设立合资公司(joint venture)，以及公司的出售、剥离或合并等。并购交易顾问扫码关注美柏医健、了解全球医健资讯扫码关注美柏资本、获取行研报告电子版美柏医健全球办公室旧金山、休斯顿、赫尔辛基、伦敦、波哥大、利马、北京、上海、深圳、南京、苏州、西安网址：https:/