1、肝癌药物发展简史2021作者：西北、细嗅蔷薇行业研究声明本报告仅供美柏医健（以下简称“本公司”）客户使用，版权归本公司所有。未经授权的转载，本公司不承担任何责任。本报告资料能找到出处都尽量注明，如有遗漏请联系我们。本报告是美柏医健团队采用桌面研究、专家沟通、市场调查等研究方法制作。本报告所载资料的来源被认为是可靠的，但受调研方法及收集范围的限制，本公司不保证其准确性或完整性，也不保证所包含的信息和建议不会发生任何变更。本报告中的信息、意见等均仅供客户参考，客户应当对本报告中的信息和意见进行独立评估。本公司不对使用本报告内容产生的任何直接或间接损失承担任何责任。目录引言4一、肝癌药物开发现状4二

2、、肝癌的流行病学研究6三、肝癌的治疗策略8四、肝癌的靶向疗法最新进展10五、肝癌的免疫疗法最新进展14六、国内本土肝癌药物竞争格局214链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新引言一、肝癌药物开发现状肝癌是中国发病率排第 4 位、死亡率排 2 位的恶性肿瘤，患者五年生存率只有 10%。肝癌有效治疗药物十分匮乏，索拉非尼的上市填补了肝癌一线靶向用药的空白，但是它也只能延长近 3 个月的总生存期，ORR 只有 2%-3%。随后上市的靶向药物如仑伐替尼、瑞戈非尼等也并没有带来显著的生存期改善获益。目前认为，肿瘤药物难开发的最主要原因在于其异质性。而肝癌恰恰是异质性最强的恶性肿瘤之一。由于肝癌的高度

3、异质性，迄今为止未找到肝癌相关的“癌基因依赖”，因此肝癌的分子靶向疗法经过十多年的开发也疗效甚微，且理论依据不足。随着免疫检查点抑制剂的上市，给靶向疗法不耐受患者或者产生耐药性的患者带来了希望。免疫检查点抑制剂（PD-1/L1、CTLA-4，LAG-3 等）、靶向 GPC3 的 CAR-T 疗法和 TCR-T 细胞疗法、肿瘤疫苗等其他免疫疗法成为肝癌研发的新探索方向。（1）肝癌患者生存率排末位与其他癌症相比，肝癌的治疗选择十分有限。肝癌不仅对放化疗不敏感，并且索拉非尼等靶向疗法的ORR 也只有 2%-3%。在所有类型肿瘤中，肝癌患者的五年生存率是最低的，只有 10.1%左右，远低于所有肿瘤患者

4、的平均五年生存率 30.9%。我国所有种类肿瘤患者的五年生存率对比见图 1。10.10%11.70%16.10%17.10%18.20%19.60%20.10%20.90%27.40%30.50%30.90%32.60%38.80%38.90%42.20%43.80%44.90%45.40%47.20%48%51.70%53.80%55.10%62%67.30%67.50%73.10%0.00%20.00%40.00%60.00%80.00%LiverPancreasLungBoneBrainLeukemiaGallbladderEsophagusStomachOther Thoracic O

5、rgansAllLymphomaMelanoma OvaryOral/PharynxNasopharynxAll othersCervix UteriColon,RectumTestisLarynxProstateUterusKidneyBladderThyroid GlandBreast图 1 中国各种类型癌症患者五年生存率对比来源：Cancer survival in China,20032005:A population-based study.Int.J.Cancer,136:1921-1930.5链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新（2）肝癌研发的高失败率美国 FDA 直到 2

6、007 年才批准上市肝癌的首个一线靶向药物索拉非尼（索拉非尼早在 2005 年底批准上市治疗肾癌），后又经过十多年才在 2018 年批准上市肝癌的第 2 个一线靶向药物仑伐替尼。肝癌药物研发的失败率极高，临床研发的终止比率高达74%。全球肝癌研发的药物在不同临床阶段的分布见图 2。肝癌药物临床开发的种类，包括：小分子靶向药、单克隆抗体、细胞疗法及核酸类药物等。各种类型药物开发的数量占比见图 3。（3）肝癌的高异质性国际上近年批准上市的肝癌靶向药物寥寥无几，众多 III 期临床研究以失败告终。异质性被认为是肿瘤不能被治愈的最主要原因，而肝癌是异质性最强的恶性肿瘤之一。肝癌的高度异质性，使其至今为

7、止没有发现相关的“癌基因依赖”，因此分子靶向疗法的疗效甚微。某项研究对 10 例乙肝相关肝癌患者的 55 个不同位置的肿瘤病灶进行基因检测和药敏测试。研究发现，同例患者不同位置的肿瘤组织的基因突变差异率为12%-68%。因此，肝癌中单个病灶的检测结果并不能完全反映患者肿瘤的全部特性。癌转移与肿瘤患者死亡密切相关，而肝癌的原发灶和转移灶之间的异质性与癌内的异质性既相似又不同。对于肝内转移灶，90%的基因突变与原发癌共有，而肺转移灶中仅有 38%-78%突变与原发癌相同。约 50%的肝癌患者初诊即为多发肿瘤，既可单克隆起源，也可多中心发生。研究发现，“多中心起源”的肝癌之间的突变谱和拷贝数变异谱几

8、乎完全不同，患者预后一般较好；“肝内转移癌（单中心）”与其来源的原发癌突变谱和拷贝数变异谱高度相似，患者预后一般较差。此外，多结节融合肝癌中不同结节来源的单个肿瘤细胞之间的突变谱和拷贝数变异几乎完全不同，提示了肝癌组织形态学的复杂性及其对肿瘤异质性的影响。肝癌微环境中免疫炎性细胞，在密度、位置分布、表型及功能状态等方面存在着显著差异。免疫微环境的异质性，使得不同肝癌患者的复发转移风险显著不同。肝癌细胞利用免疫细胞在组织中迁移和分化的时空特性，来对其进行动态驯化和编辑，导致了局部免疫抑制。其中趋化因子及其受体表达谱的差异决定了肝癌微环境免疫炎性细胞的种类、浸润程度、组织特异性分布与临床预后。目前

9、研究发现，肝癌通过 CXCR2-CXCL5 轴招募中性粒细胞、促进血管生成和癌转移；癌周微环境中巨噬细胞以癌为中心呈向心性梯度分布，受 CSF-1-CSF-1R 轴调控，以促进癌转移和耐药；CCL15 是肝癌微环境表达最图 2 全球肝癌临床在研/终止的药物分布/个来源：Datamonitor图 3 全球临床在研肝癌药物的种类占比来源：Datamonitor6链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新据 GLOBOCAN2020 统计，肝癌新发 90.6 万例，在所有癌症中排第 6 位。前 5 位分别是：乳腺癌、肺癌、结直肠癌、前列腺癌和胃癌。肝癌死亡人数 83 万例，低于肺癌的 179.6 万

10、例和结直肠癌的 93.5 万例，超过了乳腺癌和食管癌排第 3 位。肝癌的主要发病因素是乙肝病毒或者丙肝病毒的慢性感染，两者分别导致了 56%和 20%的肝癌患者死亡。自 20 世纪 70年代以来随着乙肝疫苗的引入，有效降低了东亚地区的肝癌发生率。中国从 1992 年开始全国范围内推广乙肝疫苗接种，2005 年实现了新生儿乙肝疫苗接种完全免费。2009-2011 年，对 2001 年之前出生的未完成接种的儿童实施了补种，累计补种 6831 万人。这一系列措施使大众乙肝病毒感染率大大降低。2006 年中国人群（1-59 岁）乙肝病毒表面抗原携带率为 7.18%，与 1992 年相比下降 26.4%

11、。丙肝特效药索非布韦于 2013 年底在美国批准上市治疗慢性丙肝感染，病毒清除率高达 96%，大大降低了丙肝感染导致的肝癌死亡人数。（2）中国肝癌流病分析中国高发癌症前 3 位分别是：肺癌、胃癌和结直肠癌；肝癌排第 4 位。中国癌症发病率排位情况见图 5。图 4 2018 年全球年龄标化的肝癌发病率（人/100,000）来源：GLOBOCAN 2018.Graph production:IARC(http:/gco.iarc.fr/today),World Health Organization.（1）全球肝癌流病分析中国肝癌发病率高居世界首位，是名副其实的肝癌大国。全球每年新发肝癌患者超 9

12、0 万例，中国患者占比近一半，其中80%为原发性肝癌。全球范围内，肝癌多发于东南亚、西太平洋地区和撒哈拉沙漠以南的某些非洲国家，50%地区的肝癌发病率在 30/10 万以上；而澳洲、欧美等地区属低发区，其发病率在 5/10 万以下。全球年龄标化的肝癌发病率分布见图 4 所示。高的趋化因子，特异性招募CCR1+单核细胞，构成“CCL15/CCL16-促癌微环境”正反馈环路。另外，非经典趋化因子“CCL19/CCL21-CCRL-1 轴”调控 CCR7+初始 Treg 样细胞在微环境的聚集和分布、并驯化微环境其他免疫细胞。二、肝癌的流行病学研究7链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新我国肝癌发

13、病呈明显地域性分布特征。浙江、广西、江苏等沿海地区，内蒙古和吉林是肝癌高发地区。从肝癌的地区分布特点来看，华东、华南和东北明显高于西北、西南和华北，沿海高于内地。这些地区肝癌高发的主要原因有：沿海地区气候炎热，为致癌物黄曲霉素的滋生创造了条件，增加了患肝癌的风险；沿海地区病毒性肝炎的感染率相对较高。一些农村居民喝沟塘水或受污染的水，也会增加患肝癌风险；东北地区的高发，可能是喝酒所导致的肝癌，长期饮酒会使肝细胞反复发生脂肪变性、坏死和再生，导致肝硬化，最终转化为肝癌，由肝硬化转化成肝癌的比例高达 70%。中国肝癌发病率和死亡率存在明显的城乡差异。农村肝癌发病率和死亡率均高于城市。2003-200

14、7 年中国农村肝癌粗发病率是城市的 1.51 倍，中标发病率是城市的 1.79 倍。农村肝癌粗死亡率是城市的 1.52 倍。中国癌症死亡率最高的肿瘤是肺癌，肝癌紧随其后排第 2 位，胃癌、食管癌和结直肠癌分列第 3、4、5 位。其他癌症的死亡排位情况见图 6。图 5 中国 2015 年和 2020 年各种癌症的发病人数/10,000来源：Chin Med J(Engl).2021 Apr 5;134(7):783791.图 6 中国 2015 年和 2020 年各种癌症的死亡人数/10,000来源：Chin Med J(Engl).2021 Apr 5;134(7):783791.8链 接 中

15、 国 与 海 外 医 健 创 新（3）趋势据临床研究显示，因饮食结构复杂，不健康饮食状况普遍，肝癌的发病率呈现逐年上升趋势。中国肝癌中标发病率 2010 年以前呈增长趋势，而后一直到2014年都趋于平缓，数据显示，中国肝癌粗发病率基本稳定，十年间肝癌粗发病率平均值为 27.75/10万，其中男性肝癌粗发病率约 40/10 万，女性粗发病率明显低于男性。女性粗发病率从 2006 年最低的 13.65/10 万上升到了2013 年的 15.25%/10 万。2005 年-2014年肝癌发病率变化趋势见图 7。据中国肿瘤登记中心统计，2005-2014 年肝癌粗死亡率介于 24.7/10 万26.6

16、7/10万，十年间平均值是 25.66/10 万。男性肝癌粗死亡率平均值为 37.02/10 万，高于女性肝癌的粗死亡率的平均值 13.82/10 万。中国肝癌死亡率 2005-2014 年间的变化趋势见图 8。（1）治疗指南糖尿病、NASH、乙肝等都有可能发展成肝癌。目前全球约有 1.3-2.1 亿例丙肝慢性感染，丙肝感染者中约 10%-40%进展成肝硬化，约 1%-5%进展成肝细胞癌(HCC)。中国肝细胞癌患者的抗 HCV 阳性率为 10%。据 2020 年发布的中国肝癌多学科综合治疗专家共识，Ia 期肝癌治疗方案是手术切除和消融；Ib 期和 IIa 期在此基础上增加TACE（经动脉化疗栓

17、塞）。Ia 期-IIa 期都涉及了肝移植。IIb 期-IIIb 期肝癌患者，一线治疗为：TACE、索拉非尼、仑伐替尼和 FOLFOX4（氟尿嘧啶+奥沙利铂+亚叶酸钙）。二线治疗为瑞戈非尼。IV 期肝癌患者的治疗，主要为对症支持、舒缓疗护和肝移植。此共识未涉及后来上市治疗肝癌的免疫疗法。中国肝癌临床分期的治疗路线见图 9。图 7 中国 2005-2014 年肝癌发病率变化趋势来源：肝癌流行现况和趋势分析 J.中国肿瘤,2020,29(3):185-191备注：Crude incidence，粗发病率；ASIRC，年龄标化发病率（以 2000 年中国人口标准统计）；ASIRW，年龄标化发病率（以世

18、界人口标准统计）图 8 中国 2005-2014 年肝癌死亡率变化趋势来源：肝癌流行现况和趋势分析 J.中国肿瘤,2020,29(3):185-191备注：Crude incidence，粗死亡率；ASIRC，年龄标化死亡率（以 2000 年中国人口标准统计）；ASIRW，年龄标化死亡率（以世界人口标准统计）三、肝癌的治疗策略 9链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新（2）化疗药肝癌具有高复发、高转移，高致死率的特点。肝细胞癌在原发性肝癌中最常见，占比超 85%。肝癌起病隐匿、早期诊断率低，这就使很多病人丧失了手术切除的机会。化疗药是晚期肝癌的重要治疗手段之一。不同种类化疗药物所产生的疗效

19、不同，毒副作用不一致，耐药性也会存在差异。肝癌化疗药的迭代主要围绕降低毒副作用和减缓耐药性这两点来开发。肝癌的化疗药按不同作用机制分类、代表药物、临床应用及毒副作用信息见表 1。图 9 中国肝癌临床分期及治疗路线来源：中国肝癌多学科综合治疗专家共识（2020 年）备注：HCC 为肝细胞癌；PS 为体力活动状态；CNLC 为中国肝癌分期；TACE 为经动脉化疗栓塞；FOLFOX4 为氟尿嘧啶、奥沙利铂、亚叶酸钙；UCSF 为美国加州大学旧金山分校。10链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新研究显示，肝癌对常用化疗药的敏感度较低，原因可能是肝癌细胞对化疗药存在普遍的内源性耐药。因此化疗药对肝癌

20、的杀伤作用并不理想。TACE 又会进一步诱导其产生获得性耐药，最终导致化疗失败。这当中的耐药机制非常复杂，包括多药耐药(MDR)、拓扑异构酶量和活性改变、病灶数目等。其中 MDR 在肝细胞癌进展中是产生耐药的最主要原因，它促使肿瘤部位外排药物、阻碍肿瘤细胞凋亡功能、刺激产生肿瘤干细胞等。因此，加大剂量或者改用杀伤能力更强的药物，将会给患者带来更大的负担，从而加重耐药性。与单纯化疗相比，多项试验表明 TACE 可显著延长肝癌患者的总生存期。目前 TACE 通常采用改良 Seldinger 方法，化疗药采用顺铂、阿霉素等，栓塞材料一般采用吸收性明胶海绵颗粒等，具有疗效确切、创伤小等优点。因此，TA

21、CE 是治疗不可切除肝癌的首选治疗方案。但是 TACE 也会引发多种并发症，其中严重并发症会延缓术后康复，最终影响患者预后。（1）靶向疗法抗肝癌上市进展近年肝细胞癌的系统治疗药物取得了很大进展。目前上市的靶向疗法主要为多靶点激酶抑制剂和抗血管增生类药物。多靶点激酶抑制剂上市品种均为口服小分子药物，包括索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼和卡博替尼。抗血管生成类抗肝癌药物，近年上市了抗体药物雷莫芦单抗。现有靶向疗法使大部分肝癌患者的中位总生存期延长到 1 年左右，并保证其维持良好的来源：化疗药治疗肝细胞癌的研究进展 J.国际药学研究杂志,2020,47(12):1088-1093.备注：FOLFOX4：

22、奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶四、肝癌的靶向疗法最新进展11链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新索拉非尼由德国公司拜耳研发，最先于 2005 年获得美国 FDA 的上市批准治疗肾癌。后于 2007 年底获得 FDA 的批准上市，用于不可切除肝细胞癌的治疗。索拉非尼的上市，结束了十年来 FDA 零上市肝癌系统治疗药的局面。2009 年索拉非尼在中国获批上市。肝癌由于早期症状不典型和诊断困难，基本上大部分患者确诊时已进展成局部晚期或远处转移肝癌。超过 85%的患者已经不适用于手术切除。而肝癌对化疗药物的治疗几乎不见效。索拉非尼的获批上市，延长了肝癌患者的总生存期（与安慰剂对照，mOS:10.7

23、 个月 vs 7.9 个月）。使患者的客观缓解率从 1%提高到 2%。且临床研究表明，口服索拉非尼的病人耐受性良好，很少有患者因副作用而终止服用此药。已上市的治疗不可切除肝癌的靶向药物，除索拉非尼外，还有日本卫材公司研发的仑伐替尼。仑伐替尼最先于 2015 年获得美国 FDA 的上市批准治疗甲状腺癌，随后 2016 年获得 FDA 批准治疗肾细胞癌；2018 年 8 月被 FDA 批准上市作为不可切除肝细胞癌患者的一线疗法。临床研究表明，不管是患者的总生存期，还是无进展生存期，以及客观响应率，仑伐替尼都要优于索拉非尼。仑伐替尼作为肝癌一线疗法的批准，打破了索拉非尼长达十年的肝癌一线垄断的格局。

24、仑伐替尼与索拉非尼对照，中位总生存期从 12.3 个月提高到 13.6 个月，中位无进展生存期从 3.6 个月增高达 7.3 个月，客观响应率从 6.5%提高到 18.8%。对于索拉非尼出现耐药的患者，还可以选择二线治疗药，如：2017 年 FDA 批准上市的瑞戈非尼、2019 年获批上市的卡来源：Systemic treatment of hepatocellular carcinoma.An EASL position paper.Journal of Hepatology,2021.备注：TTP：疾病进展时间；OS：总生存期；PFS：无进展生存期；ORR：客观缓解率；AE：不良事件；HF

25、SR：手-足皮肤反应；post-SOR：索拉非尼治疗后；AFP：甲胎蛋白肝功能能接受序贯治疗。全球批准上市的抗肝癌靶向疗法的关键临床研究结果见表 2。12链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新b.GPC3 全球开发概述研究发现，GPC3 阳性肝癌患者的 5 年生存率较 GPC3 阴性患者更低。GPC3 成为肝细胞癌患者切除后，预测复发和总生存期的一种潜在的生物标记物。GPC3 低表达的患者预后通常好于 GPC3 高表达患者。目前全球范围内尚无 GPC3 靶向药物获批上市。全球临床开发的 GPC3 靶向疗法的种类分布见图 11。博替尼，和 2019 年获批上市的抗血管增生的抗体药物雷莫芦单抗

26、，以及免疫疗法（在下一章会作详细介绍，此处不赘述）。（2）GPC3 靶向疗法抗肝癌进展a.GPC3 作用机制概述GPC3 全称为磷脂酰肌醇蛋白聚糖 3，属于硫酸乙酰肝素糖蛋白家族中的一员。它是由蛋白质、脂质和糖三者共价连接的复杂糖复合物,通过糖基磷脂酰肌醇锚定于细胞膜表面。GPC3 在正常胚胎组织中（包括肝脏和胎盘）高表达，而在成年人正常组织中表达非常低或不表达。研究发现，GPC3 在肝癌组织中特异性高表达，存在于 70%-80%的肝细胞癌患者中；且 GPC3 通过影响 Wnt 和 YAP 等信号通路控制肝细胞癌细胞的增殖，进而影响肿瘤的生长和转移。因此 GPC3 是一种潜在的肝癌治疗靶点。G

27、PC3参与多种信号通路，在肿瘤细胞生长中发挥重要生物学功能。一方面，GPC3抑制经典Wnt信号通路(Wnt/-catenin)，同时激活非经典 Wnt 信号通路(Wnt/JNK)。另一方面，在 Hedgehog(Hh)信号通路中，GPC3 可与 Hh 结合，导致 Hh 失去与其受体 Ptc 的结合能力。Ptc 会抑制 Smo 蛋白活性，从而抑制下游通路。GPC3 相关的信号通路见图 10。图 10 GPC3 相关信号转导通路来源：Chen et al.Clin Trans Med(2017)6:18.DOI 10.1186/s40169-017-0146-513链 接 中 国 与 海 外 医

28、健 创 新全球 GPC3 靶向疗法开发管线中，CAR-T 疗法品种占比达 57%；双特异性抗体品种占比 22%。此外，TCR-T 疗法、单抗、寡核苷酸类、CAR-NK 和疫苗领域也有所涉及。其中双特异性抗体的开发聚焦在 CD3/GPC3 双靶点上。c.GPC3 靶向疗法抗肝癌最新进展GPC3 抗体GPC3 抗体研发领域，进度最快的是 Codrituzumab(GC33)。它曾开展了一项 II 期临床(NCT01507168)，旨在评估 GC33在晚期转移性肝细胞癌患者的有效性。结果显示，GC33 与安慰剂作对照在患者的总生存期和无进展生存期上均没有显著差异。GC33 与安慰剂对比的 mPFS

29、为 2.6 个月 vs1.5 个月，mOS 为 8.7 个月 vs10 个月。但是此项临床的亚分析结果表明，GC33 可以改善 GPC3 过表达肝细胞癌患者的预后。在一项 I 期临床(NCT00976170)研究中，旨在评价 GC33 联用索拉非尼治疗晚期肝细胞癌患者的疗效和安全性。由于是单臂试验，且试验结果并没能体现出两药联用优于索拉非尼单用。然而，Chugai 制药并没有终止 GC33 的开发。其在不久前刚开展了一项 I 期临床试验(NCT04928677)，旨在评估 GC33 在 GPC3 过表达实体瘤患者中的安全耐受性和 PK 数据Chugai 制药在 GC33 的基础上还开发了一款靶

30、向 CD3/GPC3 的双特异性抗体，即 ERY974。ERY974 抗体带有 2 个不同的可变区，其中一个识别肿瘤抗原 GPC3，另一个用于结合表达 CD3 抗原的 T 细胞。双特异性抗体在 T 细胞和肿瘤细胞之间构成了免疫突触，将 T 细胞召集到肿瘤部位，从而激活 T 细胞免疫机制，介导 T 细胞杀伤 GPC3 过表达的肿瘤细胞。与 CAR-T 和免疫检查点抑制剂对比，双特异性抗体不依赖 CAR 和 TCR，无需 MHC 复合物提呈抗原。在曾经开展的 ERY974 剂量爬坡 I 期试验中，共入组 29 例受试者，剂量范围为 0.003-0.81g/kg。结果显示，20%以上的患者出现 CR

31、S 反应和发热。0.81g/kg 剂量被证实不耐受。剂量低于 0.81g/kg 时，ERY974 耐受性良好，经过类固醇和抗 IL-6R 治疗后毒副作用可控。近期刚开展了一项新的 I 期临床(NCT05022927)研究，旨在评价 ERY974 联用阿替利珠单抗(PD-L1)及贝伐珠单抗(VEGF)用于晚期肝细胞癌患者的安全耐受性和初步疗效数据。目前正在招募受试者。GPC3 靶向疫苗图 11 全球在研 GPC3 靶向疗法各类别药物分布/个来源：Cortellis 数据库备注：此统计已去除终止开发品种、无进展品种；此统计包括了临床前开发阶段的品种。14链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新五

32、、肝癌的免疫疗法最新进展肿瘤治疗的多肽疫苗中，树突状细胞能够识别癌细胞来源的特定分子，并诱导细胞毒性 T 淋巴细胞(CTL)对癌细胞的杀伤。目前基于 HLA-A24 和 HLA-A2 限制性表位开发的 GPC3 疫苗，临床研究已经开展。在一项 II 期临床(UMIN000002614)试验中，入组了手术切除或射频消融治疗后的肝细胞癌患者。35 例术后接种疫苗组和 33 例单独手术治疗对照组的 1 年复发率为：28.6%vs54.3%(P=0.346)，2 年复发率为：39.4%vs54.5%(P=0.983)，即两组差异无统计学意义。但是，GPC3阳性患者的结果显示疫苗组（25 例）的复发率显

33、著低于对照组（21 例）。1 年复发率分别为：24%vs48%(P=0.047)，2年复发率对比为：52.4%vs61.9%(P=0.387)。临床结果证实，GPC3 肽疫苗对于接受手术切除或射频消融治疗的肝细胞癌患者可能具有辅助治疗的作用。此外，文献报道 PD-1/L1 抗体可以增强疫苗诱导的 CTLs 的免疫应答，能提高 GPC3 肽疫苗的抗肿瘤作用。这为临床上GPC3 疫苗联用免疫检查点抑制剂提供了理论基础。GPC3 细胞疗法靶向 GPC3 的细胞疗法，主要包括 CAR-T 疗法和 TCR-T 疗法。因为国际上 TCR-T 疗法目前尚未批准上市，而 CAR-T疗法已经有多款产品批准上市。

34、所以目前大部分药企的研发重点仍然是 CAR-T 疗法，旨在实现 GPC3 靶向疗法在肝癌领域的新突破。国内靶向 GPC3 的 CAR-T 疗法研发，在全球范围内开发进度不落后于国际 MNC，个别公司甚至处于领先水平。国内GPC3 靶向细胞疗法会在第六章详细概括，故此处不赘述。（1）肝癌微环境免疫抑制肝脏是最常见的癌转移靶器官，肝脏细胞和免疫细胞共同组成“促转移微环境”。肝癌发生发展均与微环境密切相关：微环境紊乱会促进肝癌的发生，而微环境免疫炎症反应的失衡是微环境紊乱最关键机制之一。肝脏微环境还决定了肝癌病理类型。在凋亡微环境下，通过免疫炎症表观调控最终形成肝细胞癌；坏死微环境下，通过免疫炎症表

35、观调控最终形成胆管细胞癌。在肝癌微环境中，T 细胞中 NKG2D 及 IFN 表达下调。Treg 通过 TGF-、IL-10 抑制 T 细胞的杀伤能力，从而导致免疫激活与免疫抑制失衡，最终发生免疫耐受。微环境 PD-L1 高表达与预后较差显著相关，而 PD-L1 诱导以 Treg 为主的促癌微环境形成。癌细胞免疫抑制与PD-L1/L2高表达显著相关。B7-H3在肝癌细胞及微环境免疫细胞特异性表达上调，B7-H3 高表达导致免疫细胞杀伤及增殖能力下降。免疫细胞可同时表达多种免疫检查点分子，是多种联合治疗方案开发的基础。既往研究显示，PD1+CD8+T 细胞可进一步分为 TIM3+和 TIM3-两

36、个亚群。肝癌细胞与免疫细胞共同构建了促癌微环境。通过招募炎症细胞、抑制抗肿瘤免疫反应、促进血管生成/促进肿瘤耐药最终导致肝癌的发生、侵袭和转移。免疫疗法在肝癌治疗的应用进度，落后于肺癌、乳腺癌等肿瘤。目前有所作为的主要为上市的免疫检查点抑制剂，未来免疫疗法与靶向疗法、放化疗等其他疗法的联合应用是肝癌的主要研究方向。（2）PD-1/PD-L1 抗肝癌最新进展肝细胞癌患者接受索拉非尼等一线疗法后，中位总生存期只有 1 年左右。在接受索拉非尼治疗后进展的晚期患者可供选择15链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新极其有限，后线疗法存在迫切的临床需求。随着免疫检查点抑制剂的相继面世，肝细胞癌患者迎来

37、了免疫疗法的新治疗方案。截至目前，美国 FDA 共批准 4 款免疫检查点抑制剂的单用或联用疗法上市一线/二线治疗肝细胞癌，分别是：阿替利珠单抗(PD-L1)联用贝伐珠单抗(VEGF)，伊匹木单抗(CTLA-4)联用O药(Nivolumab，PD-1)，以及单用K药(Pembrolizumab，PD-1)或者单用 O 药。目前 BMS 已经撤回 O 药单用治疗肝癌的疗法。O 药曾于 2017 年 9 月获得美国 FDA 的加速批准，用于对索拉非尼耐药的肝癌患者的二线治疗。这是首个被批准用于肝癌的免疫疗法。此次加速批准主要基于 I/II 期临床试验 CheckMate-040 的结果。结果显示，O

38、RR 达 15%-20%，DCR 达58%-64%，mOS 达 15.6 个月。但是在后续的确证性临床 III 期试验 CheckMate-459 中，主要终点 OS 没有达到统计学意义。因此，FDA 肿瘤咨询委员会以 5：4 反对了 O 药的加速批准。此次失败的原因，可能为：免疫检查点 PD-1 抑制剂调整患者体内的免疫反应需要时间，而晚期肝癌患者身体机能较差，导致很多患者无法坚持到免疫系统的正常化就发生疾病进展。但 BMS 并没有终止 O 药在肝癌领域的开发。其开展了 O 药联用伊匹木单抗作为肝癌二线疗法的 I/II 期临床试验CheckMate-040(NCT01658878)。结果显示

39、，ORR 达到 33，是其他二线治疗单药的两倍，其中完全缓解率达 8%，持续缓解时间达 4.6-30.5 个月，其中有 88%的患者持续缓解超过 6 个月，56%持续缓解超 12 个月，31%持续缓解超24 个月。美国 FDA 基于此项研究的结果，于 2020 年 3 月加速批准此免疫组合疗法用于接受过索拉非尼治疗的晚期肝癌患者的二线治疗。此外，BMS 还开展了一项 III 期临床试验 CheckMate-9DW，旨在评估 O 药联合伊匹木单抗对比索拉非尼或仑伐替尼一线治疗肝癌患者的疗效。预计在 2023 年完成。或可期待此双免疫组合疗法能在肝癌一线领域取得突破。默沙东研发的 K 药(Pemb

40、rolizumab)也经历了 O 药同样的挫折。2018 年 11 月，美国 FDA 加速批准 K 药用于经过索拉非尼治疗的晚期肝细胞癌患者。但是在后续的验证性试验 KEYNOTE-240 中，主要终点 OS 和 PFS 均没有达到。FDA 肿瘤咨询委员会于 2021 年 4 月组织会议，最终以 8：0 的投票比暂时同意保持 K 药在二线肝细胞癌的上市状态。但是默沙东需要在确证性试验 KEYNOTE-394 里评估 K 药能否为索拉非尼治疗失败的患者带来临床获益。2021 年 9 月，默沙东披露，K 药在 III 期临床试验 KEYNOTE-394 里达到 OS 的主要终点。默沙东将凭借此积极

41、结果去跟 FDA 讨论，以实现 K 药用于肝细胞癌二线疗法的完全批准。阿替利珠单抗(Tecentriq)联合贝伐珠单抗(Avastin)疗法，分别于 2020 年 5 月和同年 10 月获得美国 FDA 和中国 NMPA的上市批准，用于肝细胞癌的一线疗法。此次获批主要基于一项国际多中心 III 期临床试验 IMbrave150 的结果。这是免疫疗法在肝癌一线领域的首次重大突破，验证了免疫检查点抑制剂联用抗血管增生药物治疗肝癌的有效性。信达生物采用同样的组合疗法策略，即其自主研发的信迪利单抗(PD-1)联用自家的贝伐珠单抗类似物，同样在肝癌的临床试验中取得阳性结果，最终于 2021 年 6 月在

42、国内批准上市作为肝细胞癌的一线疗法。以上批准上市作为肝细胞癌的免疫疗法的临床试验疗效和安全性数据，见表 3。16链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新来源：Systemic treatment of hepatocellular carcinoma.An EASL position paper.Journal of Hepatology,2021.备注：OS：总生存期；PFS：无进展生存期；ORR：客观缓解率；AE：不良事件；HFSR：手-足皮肤反应；post-SOR：索拉非尼治疗后；ALT：谷丙转氨酶；AST：谷草转氨酶；*，无统计学意义；此表未统计国内本土研发上市 PD-1 抗体，此部

43、分会在第六章介绍。来源：Immunotherapy and Targeted Therapy for Hepatocellular Carcinoma:A Literature Review and Treatment Perspectives.Pharmaceuticals 2020,14,28.https:/doi.org/10.3390/ph14010028备注：OS：总生存期；PFS：无进展生存期；ORR：客观缓解率；post-SOR：索拉非尼治疗后。Camrelizumab（卡瑞利珠单抗）由恒瑞研发，在国内已经获批上市治疗肝细胞癌，国外并没有批准上市治疗任何适应症。除去以上美国 FD

44、A 已经批准上市用于肝癌的免疫疗法外，其他治疗肝癌的免疫检查点抑制剂所开展的临床结果见表 4。17链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新来源：Immunotherapy and Targeted Therapy for Hepatocellular Carcinoma:A Literature Review and Treatment Perspectives.Pharmaceuticals 2020,14,28.https:/doi.org/10.3390/ph14010028备注：OS：总生存期；PFS：无进展生存期；ORR：客观缓解率；post-SOR：索拉非尼治疗后；NR：没有达到

45、；SHR-1210 即恒瑞国内获批上市的 PD-1抗体卡瑞利珠单抗。如表 4 所示，除了 O 药、K 药以外的其他免疫检查点抑制剂，针对肝癌的临床研究侧重在二线治疗，即面向人群为索拉非尼不耐受、治疗后进展的晚期患者。（3）免疫组合及联用疗法抗肝癌进展a.免疫联用疗法（双免疫/免疫联用靶向疗法）最新进展PD-1/L1 抗体与靶向药物的联用治疗肝癌的开发策略，已经成为众多药企开发的重点之一。目前只有 2 款免疫联用靶向疗法及双免疫组合疗法获批美国 FDA 上市治疗肝癌。即：阿替利珠单抗联用贝伐珠单抗，伊匹木单抗联用 O 药。其他组合疗法目前得到的积极结果均为 I 期/II 期，仍需要更进一步的大样

46、本临床证据支持，具体见表 5。正在开展的免疫检查点抑制剂组合疗法，及其联用其他靶向疗法的临床试验见表 6。18链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新来源：Immunotherapy and Targeted Therapy for Hepatocellular Carcinoma:A Literature Review and Treatment Perspectives.Pharmaceuticals 2020,14,28.https:/doi.org/10.3390/ph14010028备注：OS：总生存期；PFS：无进展生存期；ORR：客观缓解率；post-SOR：索拉非尼治疗后。C

47、amrelizumab（卡瑞利珠单抗）由恒瑞研发，在国内已经获批上市治疗肝细胞癌，国外并没有批准上市治疗任何适应症。19链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新如表 6 所示，HIMALAYA 是一项国际多中心的 III 期临床研究，旨在评估 Durvalumab（PD-L1 抗体）联用 Tremelimumab（CTLA-4 抗体）以及单用 Durvalumab，与索拉非尼作对照，一线治疗无法切除的肝细胞癌患者的疗效和安全性。阿斯利康于 2021 年 10 月 15 日披露，此试验已经达到总生存期的主要终点。这是双重免疫疗法首次在一线治疗肝癌患者时显著改善了患者总生存期。b.免疫联用 TA

48、CE 最新进展约 50%的中晚期肝癌患者会进行 TACE 治疗。TACE 治疗会导致肿瘤细胞凋亡，肿瘤细胞凋亡的过程中会释放肿瘤相关抗原和新抗原。理论上，TACE 联用免疫检查点抑制剂可以起到增强抗肿瘤免疫效应的作用。一项临床 I 期试验(NCT03143270)，旨在评估 O 药联合 DEB-TACE 治疗晚期肝癌患者的安全性和初步有效性。2020 年ASCO-GI 大会披露了研究数据，共统计了入组的 9 名不可切除的肝细胞癌患者的临床结果。临床疗效结果显示，2 名患者持续部分缓解，2 名患者持续疾病稳定，5 名患者进展，6 个月 PFS 率达 53%，12 个月的 PFS 率达 40%，1

49、2 个月的 OS率为 71%；安全性数据显示，9 名患者共计发生 17 次 3 级治疗相关不良事件，最常见治疗相关 3 级不良事件为转氨酶升高(4/9，44%)。此试验初步验证了免疫疗法联合TACE的安全性和有效性。DEB(Drug Eluting Bead)是一种药物洗脱微球，可作为一种新型栓塞物吸附化疗药物。DEB 在患者体内不被降解，具有长期栓塞肿瘤血管并且保持化疗药物长期杀伤肿瘤的效果。DEB-TACE 较传统 TACE 毒副作用小，耐受性好，在原发性肝癌治疗中已经取得良好临床疗效。免疫疗法联合 TACE 治疗的研究仍处于临床试验探索阶段，目前开展的临床试验见表 7。来源：clinic

50、altrials.gov备注：BEV：贝伐珠单抗；TACE：经动脉化疗栓塞。20链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新图 12 免疫检查点的联用策略来源：Advances in immunotherapy for hepatocellular carcinoma.Nat Rev Gastroenterol Hepatol 18,525543(2021).图 13 LAG-3 信号通路示意图来源：The promising immune checkpoint LAG-3:from tumor microenvironment to cancer immunotherapy.Genes Can

51、cer.2018 May;9(5-6):176189.c.联用策略目前肝癌临床开发的免疫组合疗法，主要为：PD-1/PD-L1 抗体和 CTLA-4 抗体，与其他疗法如小分子靶向疗法、抗血管增生类药物、化疗药物、过继性 T 细胞疗法及疫苗等的联合疗法，具体见图 12。（4）LAG-3 抗体最新进展a.LAG-3 作用机制概述LAG-3 与 PD-1/L1、CTLA-4 一 样，同 属 于免疫检查点蛋白。LAG-3(淋巴细胞活化基因3)最先于 1990 年被发现，是一种主要表达在活化的 T 细胞、NK 细胞表面的免疫检查点蛋白。LAG-3 的主要配体是 MHCII（主要组织相容性复合体 II），

52、它以 CTLA-4 和 PD-1 相似的方式负性调节 T 细胞的增殖与活化。研究发现，抑制 LAG-3 能够让 T 细胞重新恢复细胞毒性作用，从而限制肿瘤的生长。研究证明，靶向 LAG-3 联合其他潜在互补的免疫检查点可能是更有效增强抗肿瘤免疫活性的关键策略。LAG-3 作用机制如图 13 所示。21链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新b.LAG-3 抗体药物联用疗法抗肝癌最新进展LAG-3 抗体的开发经历了许多挫折。葛兰素史克公司终止了 GSK2831781 的开发，因其在溃疡性结肠炎 II 期概念验证临床研究中失败。未来不排除葛兰素史克会将此品种的开发重点转到肿瘤上来。一直以来 LA

53、G-3 抗体的研发方向针对的是一种癌细胞上的表面蛋白 MHC-II 分子。而陈列平团队证实 MHC-II 在 LAG-3 免疫抑制中发挥的主要作用，实际上是由FGL1 蛋白来完成的。因此针对 MHC-II 开发的抗体并不能阻断 LAG-3 和 FGL1 的结合，即不能完全封闭 LAG-3 通路。这个可能是造成众多 LAG-3 抗体临床数据不佳、迟迟没有获批上市的主要原因之一。2021 年 9 月，美国 FDA 授予 LAG-3 抗体 relatlimab(BMS)和抗 PD-1 抗体 O 药(nivolumab)构成的固定剂量组合的生物制品许可申请(BLA)优先审评资格，用于治疗不可切除/转移

54、性黑色素瘤患者。一旦获批上市，relatlimab 将成为全球首个上市的 LAG-3 抗体。NCT04567615 是一项 II 期临床，旨在评价 relatlimab 联用 O 药用于经过 TKI 治疗后发生进展、且未经免疫疗法治疗的晚期肝癌患者的疗效和安全性。目前此项研究正在进行中（招募中）。LAG-3 抗体除了与其他免疫疗法的联用策略外，开发 LAG-3 和 PD-1/L1 等其他免疫检查点靶标的双特性抗体，成为LAG-3 领域另一开发热点。RO7247669 是一款由罗氏开发的靶向 PD-1/LAG-3 的双特异性抗体。2021 年 7 月初，该品种在中国首次申请临床(JXSL2101

55、059)，获得 CDE 受理，用于开展肝癌的临床研究。此品种全球范围内正在进行临床 I/II 期研究，拟开发的适应症包括：肝细胞癌、黑色素瘤、NSCLC 及食管癌等晚期肿瘤。国内的众多药企如恒瑞、信达等均在开发 LAG-3 单抗及多特异性抗体的管线产品。此部分会在第六章详细介绍，故此处不赘述。六、国内本土肝癌药物竞争格局我国肝癌患者的五年生存率只有 10.1%，在所有类型肿瘤里最低。肝癌患者对放化疗不敏感，且一线靶向疗法索拉非尼等也只有 2%-3%的客观缓解率，中位总生存期只有 1 年左右。中国临床在研的肝癌治疗药，主要涉及小分子靶向药、免疫检查点抑制剂、双抗，以及 CAR-T 疗法等。国内本

56、土药企已经在多靶点激酶抑制剂和 PD-1 单抗等领域，实现了 1 类创新药上市治疗肝癌的零突破。并且在 CAR-T 实体瘤研发领域赶超国外同行领跑国际。表 8 整理了国内本土药企针对肝癌临床开发的 1 类创新药品种。22链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新23链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新来源：公开渠道整理。备注：SOR：索拉非尼；BEV：贝伐珠单抗。安可达：是中国首个上市的贝伐珠单抗 biosimilar，由齐鲁制药研发。CDH5：钙粘蛋白5；MST1R：巨噬细胞刺激蛋白受体。此表不包括临床前及较早期开发阶段的品种，且只统计了1类化药和1类生物制品，因此不涉及制剂改良新药、

57、中药及其他品种；或有遗漏，欢迎读者补充交流。24链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新（1）多靶点激酶抑制剂a.国内本土原研上市的多靶点激酶抑制剂治疗肝癌进展多纳非尼（商品名：泽普生）是由泽璟制药研发的一款氘代索拉非尼。最早于 2011 年底提交临床申请；2020 年 5 月提交上市申请，经过十多年的临床开发后最终于 2021 年 6 月获批上市，作为肝细胞癌的一线治疗药。此次获批上市，主要基于其与索拉非尼头对头的 III 期临床(ZGDH3)所取得的积极结果。结果显示，多纳非尼组较索拉非尼组延长了患者的总生存期（mOS:12.1 月 vs10.3 月）；并且在无门静脉侵犯和/或肝外转移的

58、患者中，多纳非尼组的总生存期显著优于索拉非尼组（mOS：21.7 月 vs15.6 月）；相比于索拉非尼组，多纳非尼组的耐受性较好，3 级及以上的不良反应发生率显著低于索拉非尼组。多纳非尼是由国内本土药企研发上市的首个疗效优于索拉非尼的一线肝癌靶向药，实现了国内肝癌领域历史性的突破。b.国内临床多靶点激酶抑制剂联合治疗肝癌进展国内本土药企也在开发其他多靶点抑制剂品种。东阳光药业研发的宁格替尼(CT053)是一款多靶点激酶抑制剂，对 c-Met、MST1R、AXL、VEGFR2 和 FLT3 均有抑制作用。2020 年 5 月底，康宁杰瑞与广东东阳光药业达成合作协议，由康宁杰瑞主导，双方共同推进

59、 KN046（PD-L1/CTLA-4 双抗，III 期，康宁杰瑞）与 CT053 组合疗法在中国的临床开发和商业化。目前正在开展一项I/II期临床试验(CTR20210013)，旨在评价KN046联用CT053在晚期肝细胞癌患者中的疗效和安全性。国内计划招募 70 人，目前正在进行中（招募中）。ATG-008(Onatasertib)是一款 mTORC1/2 双靶点抑制剂，全球范围内尚未获批上市。它由 BMS 旗下 Celgene 原研，德琪医药拥有该药在东亚和东南亚多个国家的开发权。ATG-008 可以同时抑制 TORC1 和 TORC2，从而导致肿瘤细胞的凋亡和抑制肿瘤的增殖。德琪曾于

60、2019 年与君实生物达成合作，共同推进 ATG-008 联用特瑞普利单抗(PD-1)治疗肿瘤的临床研究。目前，德琪医药正在中国、中国台湾、韩国开展 ATG-008 治疗肝癌的国际多中心临床试验。CTR20181144是一项评估ATG-008在既往接受过至少一种系统治疗的HBV+晚期肝细胞癌患者中疗效与安全性的国际多中心II期临床。国内计划入组 66 人，国际计划入组 126 人，目前正在进行中（招募中）。因肝癌目前并没有明确的基因突变靶标，所以多靶点抗血管增生的药物开发，成为肝癌靶向疗法的开发热点。这也是肝癌区别于肺癌、乳腺癌等肿瘤靶向疗法开发的主要特点之一。随着多纳非尼在国内的获批上市作为

61、肝癌一线疗法，国内本土药企在多靶点激酶抑制剂抗肝癌领域的开发初见成效。我们或可期待此领域更多创新品种的获批上市。（2）PD-1/L1 单抗a.国内本土上市的 PD-1 抗体肝癌开发进展截至目前，国内由药企自主研发的 PD-1 共上市 6 款品种。表 9 汇总了 6 款上市 PD-1 药物信息。25链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新国内本土研发上市的 6 款 PD-1 单抗品种中，信迪利单抗、卡瑞利珠单抗和替雷利珠单抗均已获批上市治疗肝细胞癌。其中信达的信迪利单抗于 2021 年 6 月获批上市，联用达攸同（贝伐珠单抗 biosimilar，信达生物研发上市）用于肝细胞癌的一线治疗。恒瑞

62、的卡瑞利珠单抗和百济神州的替雷利珠单抗目前只是作为肝细胞癌的2线疗法获批上市。其余3款PD-1中，目前只有誉衡生物未开展针对肝癌的临床试验。特瑞普利单抗针对肝癌的临床试验处于 III 期，而派安普利单抗针对肝癌的临床研究处于 II 期。b.国内临床在研 PD-1/L1 肝癌开发进展国内临床在研的免疫检查点抑制剂中，主攻肝细胞癌的品种包括：HX008（PD-1，翰中）、CS1003（PD-1，基石药业）、QL1604（PD-1，齐鲁制药）、SCT-I10A（PD-1，神州细胞）、TQB2450（PD-L1，正大天晴）和 IBI310（Ipilimumab 来源：CDE/各药企官网等公开渠道信息汇

63、总26链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新biosimilar，CTLA-4，信达）等。翰中生物研发的PD-1抗体HX008，目前正在开展一项II期临床研究(CTR20202078)，旨在评估HX008联合贝伐珠单抗（安维汀，原研进口）或者联用仑伐替尼一线治疗肝细胞癌的疗效和安全性。目前正在进行中（招募中）。HX008 联用 GM-CSF 溶瘤 II 型单纯疱疹病毒针对肝细胞癌的临床试验(CTR20210058)，目前尚未启动招募。齐鲁制药和神州细胞的联用抗肝癌策略，均为 PD-1 单抗联合自家研发的贝伐珠单抗 biosimilar。两家针对肝癌的临床研究，均处于 II/III 期临床研

64、究，且定位均为与索拉非尼作对照的一线肝细胞癌疗法。此外，基石药业开展了一项 III 期临床试验(CTR20192524)，旨在评估 CS1003 联合仑伐替尼与仑伐替尼单药作对照一线治疗肝细胞癌的疗效和安全性，目前正在进行中（招募中）。正大天晴开发的 PD-L1 抗体 TQB2450，针对肝细胞癌的研究处于临床一期，其针对 NSCLC、TNBC 和头颈癌已进入临床 III 期。信达生物开展了一项 III 期临床，旨在评估 IBI310（CTLA-4，伊匹木单抗 biosimilar）联用信迪利单抗（PD-1，已经批准上市联用贝伐珠单抗 biosimilar 一线治疗肝细胞癌），与索拉非尼做对照

65、一线治疗肝细胞癌的头对头试验。目前正在进行中（招募中）。此外，以信达生物为代表的国内部分 Biotech 公司，在双抗领域围绕着 PD-1/L1、LAG-3 等免疫检查点抑制剂进行了针对肝癌、NSCLC 等管线布局。旨在提高 PD-1 单抗的响应率（目前 PD-1 单抗对实体瘤的整体响应率约 20%），以及避免联合疗法中毒副作用叠加等问题。截至目前，信达生物管线布局了多款双特异性抗体产品，分别为：IBI-322(PD-L1/CD47)、IBI-318（PD-1/PD-L1 双特异性抗体）、IBI-315(PD-1/HER2)、IBI-321(PD-1/TIGIT)、IBI-319(PD-1/4

66、-1BB)和 IBI-323(LAG-3/PD-L1)。目前均处于临床早期开发阶段，尚未开展针对肝细胞癌的临床试验。（3）PD-1/LAG-3 双特异性抗体a.LAG-3 双抗领域抗肝癌开发进展开发 LAG-3 和其他免疫检查点靶标的双特性抗体，成为众多药企的开发热点。国际上罗氏开发了一款 PD-1/LAG-3 的双抗产品 RO7247669，于 2021 年获得了 CDE 的临床申请受理，用于开展肝癌的临床研究。恒瑞、信达、岸迈生物等本土药企，均进行了 LAG-3 抗体或双抗相关的管线布局。以再鼎、亿腾景昂为代表的 biotech 公司通过 License in 模式迅速介入 LAG-3 抗

67、体及双抗领域。信达生物开发了一款靶向 LAG-3 和 PD-L1 的双抗品种 IBI-323，主要针对实体瘤作开发，全球范围内处于临床 I 期。目前尚未开展针对肝癌的临床研究。再鼎医药引进了一款 PD-1/LAG-3 双抗品种 MGD013，针对肝癌正在开展一项 I/II 期临床试验(CTR20200549)，旨在评价 MGD013 单药/联合布立尼布一线或二线治疗肝细胞癌的有效性和安全性。国际上 MGD013 针对胃癌和食管癌的开发处于临床 II/III 期。其他在研适应症还涉及头颈癌和胆管癌等。2018 年 11 月底，再鼎从 MacroGenics 获得了 MGD013大中华地区（包含港

68、澳台）的开发和商业化权利。b.LAG-3 单抗&双抗竞争格局国内药企包括岸迈生物、恒瑞、信达、维立志博、时迈药业和科伦博泰及安源医药等，开发的 LAG-3 单抗/双抗品种已进入临床试验阶段。康方生物、天境生物、复宏汉霖及天广实的 LAG-3 管线均处于临床前及早期开发阶段。全球 LAG-3单抗/双抗品种的竞争格局见表 10。27链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新来源：Cortellis 数据库、公开信息整理备注：BMS：百时美施贵宝；GSK：葛兰素史克；MSD：默沙东。临床早期阶段品种，暂无临床数据，用“”表示。28链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新综上，全球开发的 LAG-3

69、 抗体中，除了罗氏、再鼎等公司开展了针对肝癌的临床试验研究外，其他 biotech 公司的 LAG-3 品种均处于临床早期开发或临床前阶段，目前尚未开展针对肝癌的临床试验。随着全球首个 LAG-3 抗体Relatlimab 的上市在即，国内或将迎来 LAG-3 单抗及多特异性抗体领域的开发热潮。（4）GPC3 CAR-T/TCR-T 疗法a.竞争格局GPC3 靶向疗法抗肝癌的最新进展已经在前述章节中介绍。国内 GPC3 靶向疗法抗肝癌的研发集中在 CAR-T 和 TCR-T疗法上。国内药企包括科济生物、吉凯基因等公司开展了靶向 GPC3 的 CAR-T 疗法的临床试验研究。全球 GPC3 靶向

70、细胞疗法竞争格局见表 11。来源：Cortellis 数据库备注：此表未统计无进展及终止开发的疗法；临床前及更早期开发的品种或有遗漏，欢迎读者交流补充。29链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新b.GPC3 CAR-T 疗法抗肝癌的最新进展科济生物研发的靶向 GPC3 的 CAR-T 细胞疗法(CT011)，其用于治疗 GPC3 阳性实体瘤的临床试验申请于 2019 年获得国家 CDE 的默示许可(CXSL1700203)。科济生物联合上海交通大学医学院附属仁济医院共同完成了靶向 GPC3 的CAR-T 细胞治疗晚期肝细胞癌的临床 I 期研究(NCT02395250 和 NCT031462

71、34)。2020 年国际肿瘤权威期刊 Clinical Cancer Research 发表了这项临床结果，这是全球首个靶向 GPC3 CAR-T 细胞治疗肝细胞癌的临床结果。此项研究在 2015 年底到 2019 年 7 月期间共入组 13 例 GPC3 阳性晚期肝细胞癌患者，均为经过手术治疗、局部治疗或全身系统治疗后病情发生进展的患者。给予这些患者平均值为 19.910 的 CAR-GPC3 T 细胞输注。临床结果显示，半年、1 年、3 年的生存率分别为：50.3%、42.0%和 10.5%；PR（部分缓解）率达 15%（2 例），2 例患者的生存时间分别达 20.5 个月和 44.2 个

72、月；中位生存期为 278 天。安全性方面，在 13 例、12 例和 9 例患者中分别观察到发热、淋巴细胞计数减少和 CRS 现象；8 例患者出现 1/2 级 CRS 反应，1 例患者出现 5 级 CRS 反应；没有患者发生 3/4 级神经毒性反应。此项结果表明，科济生物靶向GPC3的CAR-T疗法在人体内安全可控，且在晚期肝细胞癌患者中表现出一定的疗效。基于这些积极的研究数据，科济生物将进一步针对 GPC3 过表达的肝癌患者进行一系列探索研究。科济生物基于下一代 CAR-T 技术平台(CycloCAR)开发的另一款靶向 GPC3 CAR-T 疗法（代码 CT017），目前处于临床 I 期，同样

73、针对肝细胞癌。CycloCAR 具体是在原有的 CAR 上负载细胞因子 IL-7（白介素-7）和趋化因子 CCL21，以增强 CAR-T 细胞对实体瘤的疗效。实体瘤治疗中的重要限制为 T 细胞的招募、存活和增殖。而体内研究结果表明，在 3种小鼠实体瘤模型（胰腺癌、乳腺癌和肝癌）中并且无需环磷酰胺预处理的条件下，CycloCAR-T 细胞较传统 CAR-T 细胞或 IL-7/CCL19 共表达的 CAR-T 细胞表现出更为显著的疗效。作用机制上，IL-7 和 CCL21 可以改善肿瘤中 CAR-T细胞和 DC 细胞的存活和浸润；免疫组化证实了 CCL21 可以抑制肿瘤的血管生成。中国 CAR-T

74、 细胞疗法开发水平不落后于美国，尤其在实体瘤领域，中国部分 CAR-T 疗法的开发更是领跑全球。科济生物管线中，囊括 Claudin18.2、GPC3、EGFR/EGFRvIII 等靶点的 CAR-T 疗法，并开展了多项全球首创的实体瘤 CAR-T 临床研究。上海吉凯基因开发的 GB-5011 同为一款靶向 GPC3 的 CAR-T 疗法，目前正在开展探索性临床 I/II 期研究(NCT02715362和 NCT03130712)，截至目前吉凯基因并未向 CDE 提交 IND。吉凯基因研发了一款靶向 CEA 的 CAR-T 疗法，适应症涉及肝癌和结直肠癌。除了科济生物和吉凯基因外，华夏英泰、北

75、京艺妙医疗、恒润达生、上海优卡迪、艾贝乐医药、上海医药集团和原启生物等均在开发 GPC3 靶向 CAR-T 疗法。中国本土药企有望实现肝癌 CAR-T 疗法的突破。c.TCR-T 疗法抗肝癌研发进展TCR-T 疗法，与 CAR-T 疗法同属于过继性 T 细胞疗法。两者的共同点在于都是通过基因工程改造的方法让 T 细胞靶向特定抗原。两者的区别主要为：一是靶向作用位点不同，CAR-T 疗法识别的靶抗原均为细胞表面蛋白，而 TCR-T 疗法能识别 MHC 分子提呈的细胞内抗原片段，因此 TCR-T 疗法具有更广泛的靶点；二是 MHC 依赖性不同，TCR-T 通过特异性MHC 分子明确识别肿瘤细胞中抗

76、原，从而激活细胞毒作用并释放细胞因子特异性地杀伤肿瘤细胞，而 CAR-T 识别肿瘤靶点而不依赖于 MHC，可避免因 MHC 分子表达减少而出现的肿瘤细胞免疫逃逸；三是亲和力不同，TCR-T 与 MHC-抗原肽复合物的亲和力相较于 CAR 与抗原的亲和力更低，但是 TCR 对抗原肽的应答敏感度比 CAR-T 细胞高 100 倍左右；四是 CRS 反应的严重程度不同，CAR-T 疗法引起的 CRS 反应通常比 TCR-T 更严重。Eureka 成立于 2006 年，是一家专注于开发 T 细胞新疗法的新锐 Biotech 公司。其核心技术平台包括自主研发的ARTEMIS 平台和 E-ALPHA 抗体

77、发现平台。为了实现其技术在中国和东盟国家的商业化，Eureka 于 2017 年成立30链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新Syracuse Biopharma。药明康德 2016 年与 Juno 成立合资公司药明巨诺，高调介入 CAR-T 细胞疗法领域。随着其 CD19靶向CAR-T疗法国内的获批上市（商品名倍诺达），药明巨诺已然跻身CAR-T疗法第一梯队。随着国外CAR-T巨头诺华、Kite、Juno 等公司纷纷开发 TCR-T 疗法，药明巨诺在 2020 年收购 Syracuse Biopharma 并凭此进入 TCR-T 领域。通过此次收购，药明巨诺获得了 Eureka 公司的专

78、有抗体-TCR(AbTCR)ARTEMIS 项目和实体瘤技术在中国和东盟国家的独家开发和商业化授权。ECT-204 是一款 Eureka 开发的靶向 GPC3 的 T 细胞疗法，用于治疗 GPC3 阳性晚期肝细胞癌患者的临床研究(ARYA-3)正处于 I/II 期。此外，Eureka 开发了一款靶向 AFP（甲胎蛋白）/MHC 复合物的细胞疗法 ET140203，目前正在进行晚期肝细胞癌的临床研究。它是基于 Eureka 专有的 TCR-mimic 和 ARTEMIS 抗体 T 细胞受体(AbTCR)平台所开发。ET140203-T 细胞携带了人源 TCR 模拟抗体。这种抗体靶向肝癌细胞表面的

79、 AFP 肽链/MHC 复合物，能够选择性地与肿瘤细胞蛋白酶体降解的 AFP 多肽片段相结合。当抗体与这一复合体结合后，ET140203-T 细胞能够被激活并且杀死肿瘤细胞。这是一种将 T 细胞疗法与 TCR 模拟抗体结合起来靶向细胞内抗原的创新策略，它可能成为治疗实体瘤的有力工具。药明巨诺已获得 ECT-204 和 ET140203 两款产品在大中华地区及东盟国家的独家开发和商业化授权。药明巨诺通过与Lyell Immunopharma（纳斯达克上市）技术合作，在 ECT-204 和 ET140203 的基础上开发了另外两款同靶点产品：靶向 AFP 的 T 细胞疗法 JWATM213 和靶向

80、 GPC3 的 T 细胞疗法 JWATM-214。这两款产品主要针对肝细胞癌开发，目前处于临床前阶段。d.展望整体来看，CAR-T 疗法开发进度远超 TCR-T 疗法。但是 CAR-T 疗法的优势目前只体现在血液肿瘤上，有效率高达50%-70%。由于实体瘤特殊的细胞生物学特征、微环境屏障和负性免疫调控机制等因素，CAR-T 疗法在实体瘤上尚未取得突破。与 CAR-T 疗法对比，TCR-T 能够识别更广泛的胞内靶点，肿瘤浸润效率更高，理论上其在实体瘤上的优势更明显。但是开发技术上 TCR-T 疗法面临着高通量 TCR 鉴定、结构和亲和力优化等方面的挑战；产业化上，因 TCR-T 区别于 CAR-

81、T 疗法的 HLA 依赖型作用方式，因此同种疾病一般会开发多种 HLA 型，这就对企业研发和生产体系及相关部门监管体系提出了更高的要求。不管是 CAR-T 还是 TCR-T 疗法，与其他免疫疗法如免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗等联合应用，都是未来的重要发展方向。CAR-T、TCR-T 疗法用于肝细胞癌的临床研究，通常作为末线疗法开发。因肝癌现有疗法对患者的疗效极其有限，如果CAR-T、TCR-T 等细胞疗法能在实体瘤上取得突破，有望实现肝癌患者的完全缓解、进而颠覆肝癌传统治疗模式。31链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新参考文献1.Cancer survival in China,20032

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94、要的业务组成部分。美柏资本业务涵盖咨询业务（战略及管线咨询、BD咨询、其他国际化咨询）和投行业务（许可交易顾问、投融资顾问、并购交易顾问）。关于美柏资本助力中国药企 对接全球项目联系我们张晓嘉投行业务刘文正战略及管线咨询BD咨询提供战略及产品管线规划、技术平台或项目机会可行性评估；产品价值评估、行业研究及分析，产品定价和市场准入准备，新产品上市策划等服务。引进咨询：包括资产搜索、尽职调查、估值咨询、交易咨询。出让咨询：包括合作伙伴搜索、尽职调查、估值咨询、交易咨询。包括海外研发中心/工厂设立考察咨询、国际化品牌PR/IR咨询、海外办公室设立咨询、国际人才引进咨询等服务。其他国际化咨询许可交易顾问投融资顾问专业的医药博士团队，深度挖掘优质资产，我们对中国及全球医药市场有深刻的理解，卓越的谈判能力，最终为客户提供最大价值。专业的项目评估能力，丰富的投资者关系，为客户提供股权配售、投资尽调、估值模型搭建及测算等业务。包含海外人才及项目在中国设立合资公司(joint venture)，以及公司的出售、剥离或合并等。并购交易顾问