1、 证券研究报告证券研究报告 请务必阅读正文之后第请务必阅读正文之后第 29 页起的免责条款和声明页起的免责条款和声明 三期临床首获突破，百亿美元三期临床首获突破，百亿美元 NASH 市场新药可期市场新药可期 医药行业创新药前沿专题2022.12.21 中信证券研究部中信证券研究部 核心观点核心观点 陈竹陈竹 医疗健康产业首席分析师 S03 甘坛焕甘坛焕 药品行业分析师 S02 非酒精性脂肪性肝炎非酒精性脂肪性肝炎（NASH）全球发病率全球发病率超过超过 5%，存在大量未满足临床存在大量未满足临床需求，需求，目前全目前全球仅有一款药物在印度获批球仅有一

2、款药物在印度获批，百亿美元市场百亿美元市场静待花开静待花开。在研。在研 NASH 新药新药靶点星罗棋布，靶点星罗棋布，主要主要分为分为糖代谢、脂质代谢、胆固醇代谢、抗炎、抗纤维化糖代谢、脂质代谢、胆固醇代谢、抗炎、抗纤维化五五类类。NASH 临床开发道阻临床开发道阻且长，吉利德、诺华等公司在临床研究中阶段性受挫且长，吉利德、诺华等公司在临床研究中阶段性受挫。热门靶点陆续有项目步入临床后期，热门靶点陆续有项目步入临床后期，THR-激动剂激动剂 Resmetirom 的的 III 期临床、期临床、FGF21 类似物类似物 Efruxifermin 和和 PPAR 激动剂拉尼兰诺激动剂拉尼兰诺的的

3、II 期临床同时达到两期临床同时达到两个临床终点，在缓解炎症的同时改善纤维化个临床终点，在缓解炎症的同时改善纤维化。建议关注建议关注奥贝胆酸上市申请奥贝胆酸上市申请的再的再次提交和次提交和 Resmetirom、拉尼兰诺拉尼兰诺及及 Efruxifermin 等产品的临床进展。等产品的临床进展。接连临床突破带领接连临床突破带领 NASH 新药重回风口新药重回风口，NASH 领域进展值得关注领域进展值得关注。近期 NASH领域接连发生的热点事件将 NASH 新药研发重新带回风口：（1）12 月甲状腺激素受体（THR-）选择性激动剂 Resmetirom 治疗 NASH 的 III 期临床达到主要

4、终点和关键次要终点，成为 NASH 领域首个成功的 III 期临床。据 Madrigal披露，公司计划在 2023 年下半年向 FDA 提交 NDA 申请，寻求 Resmetirom 的加速批准。（2）9 月 Akero 公布的 FGF21 类似物 Efruxifermin IIb 期临床结果显示，该药物可以改善 41%受试者肝纤维化程度，刷新 NASH 新药有效性数据；（3）9 月正大天晴引进 Inventiva 潜在 NASH 口服新药 PPAR 激动剂拉尼兰诺。NASH 治疗临床需求巨大，百亿美元市场静待花开治疗临床需求巨大，百亿美元市场静待花开。NASH 是多因素造成的代谢紊乱疾病，也

5、是非酒精性脂肪肝（NAFLD）进展成肝硬化、肝衰竭或肝细胞癌等终末期肝病的关键阶段，因此 NASH 的早发现和早治疗对于控制疾病进程尤为重要。目前 NASH 的全球发病率超过 5%，弗若斯特沙利文（转引自派格生物招股书）预计，到 2030 年，全球将有 4.9 亿 NASH 患者，全球 NASH 药物市场将增长至 322 亿美元。迄今 FDA 暂未批准任何 NASH 新药，百亿美元市场虚席以待。在研在研 NASH 新药靶点星罗棋布，临床开发道阻且长新药靶点星罗棋布，临床开发道阻且长。NASH 发病机制复杂，在研新药主要针对糖代谢、脂质代谢、胆固醇代谢、抗炎、抗纤维化 5 类靶点。国内 NASH

6、 临床阶段在研新药 30 余款，歌礼、正大天晴、东阳光、众生等药企针对多种靶点展开全面布局。但是 NASH 在研新药临床试验失败比例较高，吉利德、诺华等公司在临床研究中阶段性受挫。NASH 新药研发的难点主要在于：（1）发病机制复杂；（2）疗效和安全性难以平衡；（3）肝穿病理诊断存在偏差；（4）动物模型不能完全模拟人类 NASH 病理特征；（5）疾病进程受生活方式影响较大。Resmetirom 三期临床取得重大突破，热门靶点三期临床取得重大突破，热门靶点陆续有项目步入临床后期陆续有项目步入临床后期。（1）代表性 THR-激动剂 Resmetirom 最新公布的 III 期临床达到主要终点和次要

7、终点，能同时改善炎症和纤维化，降低患者 LDL-C 水平 12-16%；VK2809 和歌礼制药 ASC41 研究进度紧随其后；（2）法尼酯 X 受体（FXR）激动剂奥贝胆酸首战受挫，Intercept 公司经过对 III 期数据重新分析后表示近期将再次提交上市申请，瘙痒副作用依然明显，但疗效有所提升；国内雅创医药、东阳光、歌礼制药、正大天晴等均有项目布局；（3）GLP-1 受体激动剂司美格鲁肽 NASH 临床一波三折，III 期临床仍在持续探索；（4）FGF21 类似物 Efruxifermin 改善 NASH患者肝脏纤维化水平为对照组 2 倍，并且显著改善 NAS 评分，具有同类最优（Be

8、st-in-class）潜力；（5）正大天晴引进的 PPAR 激动剂拉尼兰诺为首个同时能改善纤维化和炎症的口服 NASH 新药，微芯生物西格列他钠正处于临床 II期；（6）吉利德、诺华、辉瑞、歌礼制药等积极探索 NASH 联合用药。风险因素：风险因素：研发速度不及预期或研发失败；产品商业化及销售不及预期；市场竞 医药医药行业行业 评级评级 强于大市（维持）强于大市（维持）医药医药行业行业创新药前沿专题创新药前沿专题2022.12.21 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 2 争加剧；行业政策变化。投资策略。投资策略。NASH 领域存在大量未满足临床需求，新药市场前景广阔，建议密切跟踪海外临床进

9、度领先新药项目进展，同时关注深耕 NASH 领域的国内药企，如广泛布局 FXR、FASN、THR-靶点单药和复方制剂的歌礼制药歌礼制药；FXR 激动剂进入 II 期临床阶段的东阳光东阳光；靶向 PPAR、PDE 两款产品处于临床阶段的众众生药业生药业；围绕糖尿病药物西格列他钠治疗 NASH 潜力展开探索的微芯生物微芯生物；瞄准 FXR 受体开发 NASH 新药的石药集团石药集团等。重点公司盈利预测、估值及投资评级重点公司盈利预测、估值及投资评级 简称简称 代码代码 收盘价收盘价 EPS PE 评级评级 21 22E 23E 24E 21 22E 23E 24E 歌礼制药-B 1672.HK 4

10、.76-0.18-15-东阳光 600673.SH 8.66 0.29 0.42 0.68 1.02 31 21 13 9-众生药业 002317.SZ 35.29 0.34 0.45 0.52 0.6 36 79 68 59-微芯生物 688321.SH 21.81 0.05 0.05 0.24 0.61 655 471 92 36-石药集团 1093.HK 8.27 0.47 0.51 0.57 0.64 17 16 14 13 买入 资料来源：Wind，中信证券研究部预测 注：除石药集团外，其余均来自 Wind 一致预测，股价为 2022 年 12 月 21 日收盘价，港股收盘价单位为港

11、币，A 股单位为人民币，所有 EPS 单位为人民币 WWcZoXsY9YpXpM8OcM9PsQrRtRmOiNnMnPlOmOmObRnMoOvPoOvMMYqMqP 医药医药行业行业创新药前沿专题创新药前沿专题2022.12.21 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 3 目录目录 投资聚焦投资聚焦.5 投资逻辑.5 风险因素.5 NASH 新药重回风口，百亿美元市场静待花开新药重回风口，百亿美元市场静待花开.6 连续多项临床突破叠加重磅 BD，NASH 新药重回市场风口.6 NASH 全球患病率高达 5%，早发现、早治疗是控制疾病进展的关键.6 现有疗法治标不治本，百亿美元蓝海市场虚席以待

12、.8 在研在研 NASH 新药靶点星罗棋布，临床开发道阻且长新药靶点星罗棋布，临床开发道阻且长.9 NASH 新药主要针对五类靶点，国内药企扎堆 FXR 激动剂.9 NASH 新药临床研究荆棘遍布，重点关注五大难点问题.11 NASH 治疗谁主沉浮，关注热门靶点领先项目治疗谁主沉浮，关注热门靶点领先项目.12 Resmetirom 三期临床取得突破，THR-靶点得到有效验证.13 奥贝胆酸将再次提交上市申请，国内在研 NASH 新药扎堆 FXR.18 GLP-1 受体激动剂老药新用，司美格鲁肽 NASH 临床一波三折.20 FGF19/21 类似物效果亮眼，Efruxifermin 显著改善肝

13、纤维化.21 口服 NASH 新药拉尼兰诺疗效显著，PPAR 激动剂在印度上市.24 联合疗法提供新思路，多管齐下治疗 NASH.27 风险因素风险因素.28 研发速度不及预期或研发失败.28 产品商业化及销售不及预期的风险.28 市场竞争加剧的风险.28 行业政策变化的风险.28 医药医药行业行业创新药前沿专题创新药前沿专题2022.12.21 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 4 插图目录插图目录 图 1：非酒精性脂肪肝疾病进程及美国患者人数.7 图 2：全球 NAFLD 和 NASH 患者流行病学分析（单位：亿人）.8 图 3：中国 NAFLD 和 NASH 患者流行病学分析（单位：亿

14、人）.8 图 4：美国临床内分泌学协会（AACE）发布的 NAFLD 临床指南.8 图 5：中华医学会发布的非酒精性脂肪肝病治疗路径.8 图 6：全球非酒精性脂肪肝相关药物市场规模（单位：十亿美元）.9 图 7：中国非酒精性脂肪肝相关药物市场规模（单位：十亿元）.9 图 8：NASH 治疗相关的作用机制和靶点.10 图 9：遭受挫折的部分 NASH 新药研发项目（2018-2020 年）.11 图 10：NASH 在研新药重点靶点和项目进展.13 图 11：Resmetirom 治疗 NASH 的作用机理.14 图 12：MAESTRO-NASH 三期临床研究方案.14 图 13：Resmet

15、irom 最新三期临床达到主要终点和关键次要终点，安全性良好.15 图 14：Resmetirom 正在开展或已经完成的临床研究.16 图 15：Resmetirom 显著降低患者 MRI-PDFF 和致动脉脂肪硬化脂质.16 图 16：VK2809 代谢过程和 IIa 期主要临床数据.17 图 17：ASC41 降低甘油三脂有效剂量更低.17 图 18：歌礼制药 NASH 产品管线.18 图 19：FXR 受体分布和 OCA 作用机制.19 图 20：雅创医药的 NASH 研发管线.20 图 21：司美格鲁肽针对 II 期 F1F3 期临床达到主要终点.21 图 22：FGF19 和 FGF

16、21 在肝病中的作用机制.22 图 23：HARMONY 研究达到改善肝纤维化的主要终点.22 图 24：HARMONY 研究达到次要终点，NASH 症状显著缓解.22 图 25：Pegozafermin 在 Ib/IIa 期临床中取得积极数据.23 图 26：KLB/FGFR1c 是 FGF21 和 FGF19 的常见受体.24 图 27：拉尼兰诺泛 PPAR 激动活性有望提高 NASH 疗效.24 图 28：IIb 期 NATIVE 研究达到主要终点和关键次要终点.25 图 29：拉尼兰诺 IIb 期临床与其他 NASH 在研新药临床数据对比（非头对头）.26 图 30：拉尼兰诺在 NAT

17、IVE 研究中引起治疗组部分患者体重增加.26 图 31：代表性 NASH 新药 III 期临床终点对比.27 表格目录表格目录 表 1：NAS 计算方法和 NASH 诊断标准（0-8 分）.7 表 2：国内处于临床阶段的 NASH 新药研发状态.10 表 3：REGENERATE 试验首次分析数据及再分析数据对比.19 医药医药行业行业创新药前沿专题创新药前沿专题2022.12.21 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 5 投资聚焦投资聚焦 投资投资逻辑逻辑 我们在当前时点关注非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)新药，主要原因包括：1.近

18、期 NASH 领域热点事件频发，Madrigal 公司甲状腺激素受体(THR-)选择性激动剂 Resmetirom 治疗 NASH III 期临床达到主要终点和关键次要终点成为 NASH 领域首个成功的 III 期临床；Akero 公司公布的 Efruxifermin II b期临床亮眼，具有同类最优(Best-in-class)潜力；正大天晴从 Inventiva 引入NASH 口服新药拉尼兰诺；在 NASH 临床研究频频受挫后重铸市场对于NASH 新药的信心；2.NASH 全球发病率超过 5%，存在大量未满足临床需求，治疗药物市场空间高达百亿美元，但目前 FDA 暂未批准任何 NASH 新

19、药上市；3.Madrigal 的 NASH 新药 Resmetirom 有望在 2023 年下半年向 FDA 提交上市申请；奥贝胆酸经过重新分析后，Intercept 公司公告表示计划在年底重新向FDA 提交 NASH 治疗的 NDA 申请，NASH 新药时代即将到来；4.NASH 热门靶点陆续有项目进入临床后期，FGF21 类似物 Efruxifermin（注射剂）和 PPAR 激动剂拉尼兰诺（口服）同时达到 FDA 要求的两个临床终点，降低肝脏脂肪、改善肝纤维化效果显著，治疗 NASH 潜力十足。投资策略投资策略 建议密切跟踪海外临床进度领先新药项目进展，同时关注深耕 NASH 领域的国内

20、药企，如广泛布局 FXR、FASN、THR-靶点单药和复方制剂的歌礼制药歌礼制药；FXR 激动剂进入 II期临床阶段的东阳光东阳光；靶向 PPAR、PDE 两款产品处于临床阶段的众生药业众生药业；围绕糖尿病药物西格列他钠治疗 NASH 潜力展开探索的微芯生物微芯生物；瞄准 FXR 受体开发 NASH 新药的石药集团石药集团等。风险因素风险因素 研发速度不及预期或研发失败；产品商业化不及预期；市场竞争加剧；行业政策变化。医药医药行业行业创新药前沿专题创新药前沿专题2022.12.21 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 6 NASH 新药新药重回风口重回风口，百亿美元市场静待花开，百亿美元市场静

21、待花开 连续连续多项多项临临床突破床突破叠加叠加重磅重磅 BD，NASH 新药新药重回市场风口重回市场风口 Resmetirom治疗治疗 NASH的的 III期临床期临床MAESTRO-NASH达到主要终点和关键次要终达到主要终点和关键次要终点。点。12 月 19 日，Madrigal Pharmaceuticals 公开 THR-选择性激动剂 Resmetirom 治疗NASH 的 III 期临床 MAESTRO-NASH 肝穿数据，在 80mg 和 100mg 两个剂量下 NAS 下降超过 2 分的比例、至少一个阶段纤维化改善比例均显著超过安慰剂组，达到主要终点和关键次要终点，成为 NAS

22、H 领域首个成功的 III 期临床。Madrigal 公司表示计划在 2023年下半年向 FDA 提交 NDA 申请，寻求 Resmetirom 的加速批准。Akero 创新疗法创新疗法 Efruxifermin 树立树立 NASH 临床新里程碑临床新里程碑。9 月 14 日，美国 biotech公司 Akero Therapeutics 宣布其自主研发的 NASH 创新疗法 Efruxifermin（曾用名AKR-001）在 II b 期临床研究（名为 HARMONY）中取得突破。给药 24 周后，Efruxifermin可以显著改善 NASH 患者的肝纤维化情形，改善幅度为对照组的 2 倍

23、。这项结果是目前看到最好的 NASH 临床数据，在失败案例频发的 NASH 治疗领域树起了新的里程碑。正大天晴正大天晴授权引进授权引进 NASH 口服药口服药拉尼兰诺拉尼兰诺。9 月 22 日，正大天晴与 Inventiva 签订许可协议，将在中国大陆、香港、澳门、台湾（大中华区）开发、生产并商业化潜在 Best-in-class NASH 口服治疗药物拉尼兰诺（Lanifibranor）。根据许可协议，正大天晴将向 Inventiva 支付 1,200 万美元的首付款及最高不超过 4000 万美元的潜在临床及注册里程碑付款，产品在大中华区获批后，还将支付额外商业化里程碑和大中华区销售净额的分

24、层提成。近期接连公布的临床突破及重磅 BD 项目将 NASH 新药研发再次带回风口。除了Resmetirom III 期临床取得成功之外，经过对奥贝胆酸 REGENERATE 关键 III 期临床数据重新分析后，Intercept 公司计划在近期重新向 FDA 提交 NASH 治疗的 NDA 申请。综合以上因素，我们建议在这个时点关注 NASH 新药研发进展。NASH 全球患病率高达全球患病率高达 5%，早发现、早治疗是控制疾病进展的关键，早发现、早治疗是控制疾病进展的关键 NASH 是是肝疾病恶性进展肝疾病恶性进展的关键节点的关键节点，超，超 15%NASH 患者发生肝硬化患者发生肝硬化。非

25、酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）是非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）的严重形式，病理学特征为肝细胞脂肪变性和气球样变、合并小叶内炎症和细胞外周纤维化。由于 NASH 阶段慢性炎症和肝纤维化将造成患者肝脏不可逆受损，其被认为是进展成肝硬化（cirrhosis）、肝衰竭或肝细胞癌等终末期肝病的关键阶段。根据派格生物招股书，NAFLD 患者随访 10-20 年肝硬化发生概率为 0.6%-3%，而 NASH患者 10-15 年内肝硬化概率高达 15%-25%，因此在 NASH 阶段使用药

26、物干预对于控制疾病进程尤为重要。医药医药行业行业创新药前沿专题创新药前沿专题2022.12.21 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 7 图 1：非酒精性脂肪肝疾病进程及美国患者人数 资料来源：Modeling the epidemic of nonalcoholic fatty liver disease demonstrates an exponential increase in burden of disease(Chris Estes,et al.,doi:10.1002/hep.29466)肝穿刺为肝穿刺为 NASH 临床研究的必要检测手段，医生处方临床研究的必要检测手段，医生处方

27、或可依据或可依据血液学指标血液学指标。NASH的早期发现和及时治疗非常关键，肝穿刺活检是 NASH 等肝脏疾病诊断的金标准，但由于创伤性较大不易被患者接受。医生也在尝试影像学和血液学综合指标来进行无创诊断，例如 MRI-PDFF（磁共振成像质子密度脂肪含量测定）或生化指标检测肝脏脂肪、FibroScan检测纤维化等非侵入性评估方案。目前肝穿刺是 NASH 临床研究的必要检测手段，但未来有药物上市后医生处方或许可以仅参照患者血液学指标。肝穿病理学常规包括肝穿病理学常规包括 NAS 评分和纤维化分期两项指标。评分和纤维化分期两项指标。肝穿刺病理学诊断常规进行NAFLD 活动度积分（NAFLD ac

28、tivity score,NAS）和肝纤维化分期。NAS 为半定量评分系统，肝细胞脂肪变、小叶内验证和肝细胞气球样变三个项目加和得到 NAS 评分，NAS4分可诊断为NASH。根据2021年European Association for the Study of the Liver（EASL）会议，NASH 肝纤维化分期包括 F1-F4 四个阶段，近 50%NASH 患者处于 F1 阶段，一般不需药物治疗；F2/3 患者占比约 35%，是药物治疗的黄金阶段；F4 阶段患者发生肝硬化，而此前三个阶段一般不经历明显疾病症状。表 1：NAS 计算方法和 NASH 诊断标准（0-8 分）项目项目 0

29、 分分 1 分分 2 分分 3 分分 肝细胞脂肪变 66%小叶内验证（20 倍镜计数坏死灶）无 4 个 肝细胞气球样变 无 少见 多见-三个项目加和得到 NAS，NAS4 分可诊断 NASH，两者之间有 NASH 可能；规定不伴有小叶内炎症、气球样变和纤维化但肝脂肪变33%者为非酒精性单纯性脂肪肝(NAFL)，脂肪变达不到此程度者仅称为肝细胞脂肪变。资料来源：非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010 年修订版），中信证券研究部 NASH 患病率超患病率超 5%，2020 年全球患者数达年全球患者数达 3.5 亿亿。根据派格生物招股书，全球约有1/4 成年人患有 NAFLD，如果不进行早期干预治疗，

30、约 10%-20%的单纯性脂肪肝将产生炎症反应转化为 NASH。根据弗若斯特沙利文报告（转引自派格生物招股书），全球 NAFLD患者预计将从 2020 年 17.6 亿增长至 2030 年 24.3 亿人，全球 NASH 患者将从 2020 年的3.5 亿增长至 2030 年的 4.9 亿人；中国 NAFLD 患者 2020 年接近 2 亿人，将以更快的增 医药医药行业行业创新药前沿专题创新药前沿专题2022.12.21 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 8 长速度在 2030 年达到 2.8 亿人，NASH 患者在 2020 年为 3870 万人，2030 年预计将达到 5550 万人。图

31、 2：全球 NAFLD 和 NASH 患者流行病学分析（单位：亿人）图 3：中国 NAFLD 和 NASH 患者流行病学分析（单位：亿人）资料来源：弗若斯特沙利文（转引自派格生物招股书，含预测），中信证券研究部 资料来源：弗若斯特沙利文（转引自派格生物招股书，含预测），中信证券研究部 现有疗法治标不治本现有疗法治标不治本，百亿美元百亿美元蓝海蓝海市场市场虚席以待虚席以待 NASH 对症疗法效果有限对症疗法效果有限，患者肝纤维化无法改善患者肝纤维化无法改善。目前医学界普遍认为 NAFLD 不是一种疾病，一般采用控制饮食和多运动来逆转疾病。而针对 NASH 患者，海外临床主要采用对症支持疗法，一些

32、老药如维 E、二甲双胍和己酮可可碱等在一些欧美小样本量的临床试验中被证实对 NASH 有效，在欧洲和日本的临床指南里被推荐用于 NASH 治疗。此外，部分西方 NASH 患者也会做缩胃减肥手术，但是对于肝纤维化程度不会有改善。中华医学会发布的非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018 更新版）也指出，在我国 NASH 患者可以选择减肥手术或者代谢综合征相关药物，通过间接治疗降低心血管疾病风险。图 4：美国临床内分泌学协会（AACE）发布的 NAFLD 临床指南 图 5：中华医学会发布的非酒精性脂肪肝病治疗路径 资料来源：American Association of Clinical Endocri

33、nology Clinical Practice Guideline for the Diagnosis and Management of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Primary Care and Endocrinology Clinical Settings(https:/doi.org/10.1016/j.eprac.022.03.010)s 资料来源：非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018 更新版，转引自派格生物招股书）051015202530NAFLD全球NASH全球0.00.51.01.52.02.53.0NAFLD中国NASH中国 医

34、药医药行业行业创新药前沿专题创新药前沿专题2022.12.21 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 9 FDA 尚未批准尚未批准 NASH 新药，新药，百亿美元市场百亿美元市场虚席以待虚席以待。迄今 FDA 尚未批准用于治疗NASH 或 NAFLD 治疗的药物，全球仅有一款新药 Saroglitazar Magnesium 在印度获批，该药 NASH 适应症在美国尚处于 2 期临床阶段。NASH 患者人数众多，并且疾病不可逆转理应终身服药，因此 NASH 新药的研发具有十分广阔的市场前景。据弗若斯特沙利文报告（转引自派格生物招股书），全球非酒精性脂肪肝病相关药物的市场规模 2020 年约 19

35、 亿美元，预计将快速增长至 2030 年的 322 亿美元；在我国，非酒精性脂肪肝患病率已超过全球患病率，相关药物市场规模预计将从 2020 年的 7 亿元增长至 2030 年 355 亿元人民币，2020-2025 和 2025-2030 年间的复合年增长率分别为 37%和 61.4%。图 6：全球非酒精性脂肪肝相关药物市场规模（单位：十亿美元）图 7：中国非酒精性脂肪肝相关药物市场规模（单位：十亿元）资料来源：弗若斯特沙利文（转引自派格生物招股书，含预测），中信证券研究部 资料来源：弗若斯特沙利文（转引自派格生物招股书，含预测），中信证券研究部 在研在研 NASH 新药新药靶点星罗棋布靶点

36、星罗棋布，临床开发临床开发道阻且长道阻且长 NASH 新药主要针对五类新药主要针对五类靶点，国内药企靶点，国内药企扎堆扎堆 FXR 激动剂激动剂 NASH 发病机制复杂，在研新药主要发病机制复杂，在研新药主要针对针对糖脂代谢糖脂代谢、抗炎、抗纤维化等靶点、抗炎、抗纤维化等靶点。NASH是多因素造成的代谢紊乱疾病，最广泛接受的病理解释为“二次打击”假说，即由胰岛素抵抗叠加之后的炎症和氧化应激反应造成。当前全球 NASH 新药在研项目仍然主要集中在小分子、多肽和单抗等传统药物，Arrowhead、Ionis 和 Alnylam 公司也在探索多款 RNA疗法。被广泛研究的NASH靶点主要分为5类，分

37、别是（1）针对脂质代谢的靶点包括PPAR、FGF19/21、FASN；（2）糖代谢靶点 GLP-1、FGF21 等；（3）胆固醇代谢靶点 THR-、FXR、FGF19；（4）抗炎靶点 CCR2/5 和 ASK1；（5）抗纤维化靶点如 ASK1、LOXL-2、Gal-3 等。1.92.22.94.26.910.715.920.72528.832.20550.70.80.9 1.11.63.26.110.917.425.335.505540 医药医药行业行业创新药前沿专题创新药前沿专题2022.12.21 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 10 图 8

38、：NASH 治疗相关的作用机制和靶点 资料来源：The Race to Bash NASH:Emerging Targets and Drug Development in a Complex Liver Disease(F.Anthony Romero,et al.,J.Med.Chem.2020,63,50315073)国内国内 NASH 临床阶段临床阶段在研新药在研新药 30 余款余款，歌礼、正大天晴，歌礼、正大天晴、东阳光、众生、东阳光、众生等全面布局。等全面布局。据 Insight 数据库统计，国内处于临床阶段的 NASH 药物共 32 款，其中 25 款为国内药企负责开发，研究靶点

39、琳琅满目，FXR 激动剂扎堆明显。歌礼制药在 FXR、FASN 和 THR-均有布局，进展最快的处于临床 II 期；正大天晴针对 FXR、FGF21 等靶点布局的 3 款产品正在进行临床 I 期研究；东阳光和众生药业各有 2 款产品进入临床阶段，微芯生物的PPAR 抑制剂西格列他钠也在开展 II 期临床探索用于 NASH 治疗的潜能。表 2：国内处于临床阶段的 NASH 新药研发状态 靶点靶点 药品成分药品成分 研发机构研发机构 NASH 在研状态在研状态 相关适应症在研状态相关适应症在研状态 FXR HPG1860 雅创医药/华东医药 临床 II 期-HEC96719 东阳光 临床 II 期

40、 NAFLD 临床 I 期 LMB763 诺华制药 临床 II 期 Tropifexor 诺华制药 临床 II 期 NAFLD、肝纤维化临床 II 期 ASC42 歌礼制药 临床 I 期-TQA3526 正大天晴 临床 I 期-XZP-5610 四环医药/轩竹生物 临床 I 期-SYHA1805 石药集团 临床 I 期-PPAR 西格列他钠 微芯生物 临床 II 期-ZSP0678 众生药业 临床 I 期-GCGR|GLP1R Cotadutide 阿斯利康/MedImmune Pharma 临床 II/III 期 NAFLD 临床 II 期 BI 456906 勃林格殷格翰/Zealand

41、Pharma 临床 II 期 NAFLD 临床 II 期 TB001 图微安创 批准临床 肝纤维化临床 I 期 AOC3 TERN-201 拓臻生物/礼来制药/Terns 临床 I 期-TT-01025 LG 化学/药捷安康 临床 I 期 NAFLD 临床 I 期 FASN Denifanstat 歌礼制药/Sagimet Biosciences 临床 II 期 NAFLD 临床 I/II 期 THR-ASC41 歌礼制药 临床 II 期 NAFLD 临床 I 期 DGAT2 Ervogastat 辉瑞制药 临床 II 期 肝纤维化临床 II 期 ACCase Clesacostat 辉瑞制药

42、 临床 II 期 NAFLD、肝纤维化临床 II 期 SGLT2|SGLT1 Licogliflozin 诺华制药 临床 II 期 肝纤维化临床 II 期 医药医药行业行业创新药前沿专题创新药前沿专题2022.12.21 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 11 靶点靶点 药品成分药品成分 研发机构研发机构 NASH 在研状态在研状态 相关适应症在研状态相关适应症在研状态 PDE ZSP1601 众生药业/药明康德 临床 I/II 期-FGF21 AP025 正大天晴/安源医药 临床 I 期-ASK1 GST-HG151 广生堂 临床 I 期 肝纤维化批准临床 IKK HPN-01 赫普化医药

43、/Hepanova 临床 I 期-ACCase 贝诺司他 圣和药业 临床 I 期 NAFLD、肝纤维化临床 I 期 未知 ENN0403 轶诺（浙江）药业 临床 I 期-TQA3563 正大天晴 临床 I 期-HS-10356 翰森制药 批准临床 NAFLD 临床 I 期 HEC138671 东阳光 批准临床-BC0306 山东丹红制药 批准临床-GH509 Quotient Sciences/成都强新生物科技 批准临床 NAFLD 批准临床 WXFL50010210 青岛黄海制药 批准临床 NAFLD 批准临床 资料来源：Insight 数据库，中信证券研究部 注：截至 2022 年 10

44、月 15 日 NASH 新药临床研究荆棘遍布，新药临床研究荆棘遍布，重点关注重点关注五大难点问题五大难点问题 NASH 新药研发项目新药研发项目频频折戟，频频折戟，临床临床获益获益难以实现难以实现。尽管 NASH 在研新药众多，且多针对不同机制的靶点发挥作用，但是新药 II 期和 III 期临床失败比例较高。2020 年，曾经被认为是最有希望成为第一个 NASH 新药的 FXR 激动剂奥贝胆酸上市申请被 FDA 拒绝，推测原因为相对安慰剂疗效不够显著且副作用明显。吉利德、诺华、Genfit 和 Albireo 等公司也纷纷在 NASH 研究中遭遇挫折。图 9：遭受挫折的部分 NASH 新药研发

45、项目（2018-2020 年）资料来源：药时代（https:/ NASH，FDA 要求要求至少至少达到达到一个一个替代终点。替代终点。FDA 指南要求将非肝硬化（F2/F3）和代偿期肝硬化（F4）分开，并规定加速审批只适用于非肝硬化NASH。此外，FDA 明确提出 NASH 临床需要提供肝穿病理数据，并且只有在 II 期临床中获得 52 周肝穿数据的候选药物才能开展 III 期临床。FDA 对于新药临床批准要求的两个替代终点包括穿刺病理 NASH resolution（炎症 0-1 分，气球样变 0 分，脂肪变不增加）且纤维化不恶化，或纤维化改善至少1级且NASH不恶化，其中一个达到就可以有条

46、件获批。目前国内临床标准与美国一致，欧洲 EMA 要求两个终点都达到才能批准。从失败从失败的临床的临床经验经验总结来看，总结来看，NASH 新药研发的新药研发的主要主要难点难点包括包括：医药医药行业行业创新药前沿专题创新药前沿专题2022.12.21 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 12 1.NASH 发病机制发病机制的的复杂性复杂性。NASH 是多种风险因素、多种细胞类型和多种组织器官平行相互作用的结果，这些生物信号通路相互交织、互为因果，靶向其中一个通路或靶点或许不足以产生疗效；2.疗效与安全性的平衡把控。疗效与安全性的平衡把控。炎症和免疫的药物调控需要维持一个恰到好处的平衡，对于 N

47、ASH 这样的慢性病一般需要系统给药，疗效与安全性的平衡很难把握；3.肝穿病理诊断存在偏差肝穿病理诊断存在偏差。目前肝活检仍是 NASH 临床研究队列患者入组、治疗终点评价的金标准，其他无创诊断结果被认为与疾病进展相关性不高，目前只能用于探索性临床。但是肝脏活检涉及取样偏差、主观读片的偏差等人为因素，可能会影响 NASH 临床研究的患者入选、分组和疗效评价；4.动物模型动物模型不能完全模拟人类不能完全模拟人类 NASH 病例特征病例特征。NASH 的临床表型十分复杂，往往与糖尿病、肥胖、心血管等疾病共存，且实验动物的个体差异较大，很难找到同时模拟人类 NASH 病理特征、发病机制和并发症的完美

48、模型，因此在临床开发中NASH 新药频频受挫。FDA 指南强调正确的 NASH 动物模型应该反映药物的具体作用机制；5.疾病进程疾病进程受生活方式影响较大。受生活方式影响较大。NASH 的疾病进程受生活方式影响较大，病人调整生活习惯后会影响肝脂变性和纤维化进程，这可能是几个临床失败案例中安慰剂组数据好于给药组的原因。NASH 治疗治疗谁主沉浮谁主沉浮，关注关注热门靶点热门靶点领先项目领先项目 虽然临床研发难度较大，但目前广受关注的 NASH 靶点也陆续有在研项目步入临床后期阶段。例如，THR-激动剂 Resmetirom、FGF21 类似物 Efruxifermin、PPAR 激动剂拉尼兰诺等

49、创新疗法临床数据亮眼，FXR 激动剂奥贝胆酸通过数据再分析计划再次提交上市申请，GLP-1 激动剂司美格鲁肽全力推进 NASH 临床。在这一章我们将详细介绍受到广泛关注的靶点和重点项目。医药医药行业行业创新药前沿专题创新药前沿专题2022.12.21 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 13 图 10：NASH 在研新药重点靶点和项目进展 资料来源：各公司公告，中信证券研究部 Resmetirom 三期临床三期临床取得突破取得突破，THR-靶点得到靶点得到有效有效验证验证 THR-激动剂激动剂有效有效促进促进肝脏肝脏脂肪代谢脂肪代谢，Resmetirom 三期临床获得成功三期临床获得成功。TH

50、R-是在甲状腺激素受体（THR）肝脏中表达的主要类型，THR-激动剂能够调节线粒体活性促进肝脏脂肪的分解，因此 THR-高选择性激动剂被认为可以通过发挥能量代谢调节作用达到治疗 NASH 的效果。根据 Insight 数据库，Madrigal 公司的 Resmetirom（MGL-3196）是目前在 NASH 适应症上研发进展最快的 THR-激动剂，III 期临床达到主要终点；Viking Therapeutics 开发的 VK2809 正在进行 II b 期研究；歌礼制药的 ASC41 目前进度全球排名第三，正在进行 II 期患者入组。医药医药行业行业创新药前沿专题创新药前沿专题2022.1

51、2.21 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 14 图 11：Resmetirom 治疗 NASH 的作用机理 资料来源：Madrigal 公司官网 Resmetirom 最新顶线数据最新顶线数据近日近日公布公布，三期临床三期临床达到达到两个两个主要终点和关键次要终点主要终点和关键次要终点。Madrigal公司在12月19日公布了另外一项全球多中心关键性III期研究MAESTRO-NASH的 52 周肝穿数据，标志着 NASH 治疗领域的重大突破。该临床研究于 2019 年启动，入组约 2000 名具有 3 项代谢风险因素、肝穿 NAS4、MRI-PDFF 检测肝脂8 的 NASH患者，其中纤

52、维化 F1 阶段患者占比 15%，F3 阶段超过 50%，剩余为 F2 患者。患者按照1:1:1 随机接受 Resmetirom 80 mg、100 mg 或者安慰剂治疗。研究目前仍在进行中，约1000 名患者已参与第 52 周肝穿数据分析，之后患者将继续完成 54 个月的研究。临床主要终点是治疗第 52 周 NAS 减少2 分且纤维化没有恶化，或者是纤维化至少改善一个阶段且 NAS 无恶化，关键次要终点为第 24 周低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平降低。第54 个月的终点是临床结局事件，包括组织学证据活检显示肝硬化、肝功能代偿、肝移植或者全因死亡率。图 12：MAESTRO-NASH 三

53、期临床研究方案 资料来源：Madrigal 公司官网 医药医药行业行业创新药前沿专题创新药前沿专题2022.12.21 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 15 Resmetirom降低降低患者患者 LDL-C水平水平 12%-16%，给药剂量下安全性良好。，给药剂量下安全性良好。根据 Madrigal公司公布的顶线数据，共有超过 1000 名患者参与了第 52 周数据分析，Resmetirom 在 80 mg 和 100 mg 两个剂量下同时达到两个主要替代终点，即 NAS 下降超过 2 分且纤维化没有恶化（26%-30%vs 10%），或者至少一个阶段纤维化改善且 NAS 没有恶化的比例（

54、24%-26%vs 14%）均显著超过安慰剂组；关键次要终点方面，两个剂量药给药组在第24 周的 LDL-C 降低 12%-16%，显著高于安慰剂组（增加 1%）。安全性方面，两个给药剂量下 Resmetirom 均表现出良好的安全性，因不良事件而中止研究的比率较低，给药组常见不良事件与此临床研究中发现一致，主要为治疗开始时普遍轻度和短暂性腹泻和轻度恶心。图 13：Resmetirom 最新三期临床达到主要终点和关键次要终点，安全性良好 资料来源：Madrigal 公司官网 2022 年初 Madrigal 公司也公布了 Resmetirom 一项双盲、安慰剂对照 III 期研究MAESTRO

55、-NAFLD-1 的非肝穿临床数据。这项时长 52 周的研究共入组 969 名脂肪肝患者，随机分为 Resmetirom 80 mg、100 mg 或安慰剂三组，并平行增加了一组开放标签的非肝硬化 NASH 患者（n=171，Resmetirom 100 mg），有效性通过 MRI-PDFF 评分进行评估。医药医药行业行业创新药前沿专题创新药前沿专题2022.12.21 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 16 图 14：Resmetirom 正在开展或已经完成的临床研究 资料来源：Madrigal 公司官网 Resmetirom 在在非肝穿非肝穿 III 期期临床中临床中降低降低 MRI-P

56、DFF 评分超评分超 40%。据 Madrigal 公司公布的数据，MAESTRO-NAFLD-1 研究达到安全性的主要终点，最常见的不良反应事件是轻微腹泻（100 mg 31.2%，安慰剂 13.8%）和排便频率增加。关键次要终点方面，80 mg和 100 mg 剂量组经过 16 周治疗 MRI-PDFF 分别降低 41%和 48%（安慰剂组降低 6%）；在第 24 周时，给药组患者的致动脉脂肪硬化脂质，包括低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、载脂蛋白（Apo）B 和甘油三酯水平都有显著降低。作为首个不依赖于肝活检来评价药效的 III 期临床，MAESTRO-NAFLD-1 积极结果有望帮助加

57、速非侵入性图像和生物标记物检测在 NASH 新药研发中的应用。图 15：Resmetirom 显著降低患者 MRI-PDFF 和致动脉脂肪硬化脂质 资料来源：Madrigal 官网，中信证券研究部 VK2809 降低降低 MRI-PDFF 评分评分 50%，在高风险人群中依然有效在高风险人群中依然有效。Viking Therapeutics开发的 THR-激动剂 VK2809 是一种口服小分子前药，进入人体后被 CYP3A4 酶（主要表达在肝脏）切割成活性形式，实现药物活性成分在肝脏的靶向递送。根据公司公布的一项 II a 期临床数据，治疗 12 周时，与安慰剂组相比，VK2809 高剂量给药

58、组的 NASH 患-49.0%-53.0%-21.0%-22.0%-25.0%-48.0%-48.0%-14.4%-16.6%-21.5%-41.0%-43.0%-12.7%-14.6%-19.5%-6.0%8.0%-1.7%-0.1%-2.1%-60.0%-50.0%-40.0%-30.0%-20.0%-10.0%0.0%10.0%20.0%MRI-PDFF（16周）MRI-PDFF（52周）LDL-C（24周）ApoB（24周）甘油三酯100mg OL100mg80mg安慰剂 医药医药行业行业创新药前沿专题创新药前沿专题2022.12.21 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 17 者 L

59、DL-C 水平有明显降低（10 mg QOD-18.9%、10 mg QD-18.3%）；MRI-PDFF 评分显示，相比于基线水平给药组患者肝脏脂肪水平降低约 50%，且独立于高 ALT、BMI 等风险因素。目前公司正在开展一项 II b 期临床，进一步探索 VK2809 治疗 NASH 的潜力。图 16：VK2809 代谢过程和 IIa 期主要临床数据 资料来源：Viking Therapeutics 官网 歌礼制药歌礼制药 ASC41 有效剂量更低，有效剂量更低，I 期临床降脂效果显著。期临床降脂效果显著。歌礼制药自主研发的 THR-选择性激动剂 ASC41 正在进行全球 II 期临床，

60、10 月初首例患者入组，目前研究进度全球排名第三，是国内首个也是唯一进入临床的 THR-激动剂。II 期试验采用肝活检作为评价指标，计划在2023年下半年完成180名患者入组，入组标准临床方案设计及指标均与Madrigal成功的 III 期临床抑制，且给药剂量显著低于 Resmetirom（高剂量组 4 mg 每日一次 vs 100 mg 每日一次）。在 I 期临床中，接受 ASC41 10 mg 每日一次给药受试者 LDL-C 和甘油三酯等指标显著下降，且 ASC41 实现甘油三酯降低 30%以上所需剂量为 1 mg，远小于 Madrigal和 Viking 公司曾公开披露的 THR-激动剂

61、所需剂量（分别是 50 mg 和 2.5 mg）。图 17：ASC41 降低甘油三脂有效剂量更低 资料来源：EASL2021，Resmetirom(MGL-3196)for the treatment of non-alcoholic steatohepatitis:a multicentre,randomised,double-blind,placebo-controlled,phase 2 trial(DOI:https:/doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32517-6)，A Phase Ib Study to Evaluate the Safety,Toler

62、ability and Pharmacokinetics of ASC 41 a THR-Agonist,for 28-days in Overweight and Obese Subjects with Elevated LDL-C,a Population with Characteristic s Of NAFLD(The liver meeting 2021),中信证券研究部 医药医药行业行业创新药前沿专题创新药前沿专题2022.12.21 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 18 歌礼制药歌礼制药 NASH治疗全方位布局，治疗全方位布局，FASN激动剂将在激动剂将在 AASLD上公布

63、上公布 II期期非肝穿非肝穿数据。数据。除了THR-外，针对NASH治疗，歌礼制药在法尼醇X受体（FXR）和脂肪酸合成酶（FASN）两个靶点的单药和双靶点复方制剂也有布局。公司从 Sagimet 买入 FASN 激动剂 ASC40（Denifanstat）大中华区权益，在今年 8 月份完成 II b 期临床（FASCINATE-2）180 个病人入组，Sagimet 在 11 月公布了良好的中期数据，公司计划在 2023 年第四季度读出完整的活检数据。口服小分子 ASC42 靶向 FXR，被美国 FDA 纳入快速通道，目前已经完成 I期临床。THR-/FXR 双靶点复方制剂在美国完成 I 期临

64、床，药代动力学和安全性与单药相当。图 18：歌礼制药 NASH 产品管线 资料来源：歌礼制药官网 奥贝胆酸将再次提交上市申请，奥贝胆酸将再次提交上市申请，国内在研国内在研 NASH 新药新药扎堆扎堆 FXR FXR 激动剂广泛用于肝脏代谢疾病，激动剂广泛用于肝脏代谢疾病，奥贝胆酸奥贝胆酸一路领先但一路领先但历经挫折历经挫折。FXR（法尼醇 X受体）是一种在肝脏、肠、肾和脂肪组织中发现的核受体，参与胆汁酸（bile acid）代谢、炎症、纤维化、糖脂代谢等消化和吸收过程，FXR 激动剂被广泛研究用于治疗肝脏代谢疾病。Intercept公司的奥贝胆酸（Obeticholic acid，OCA）是天

65、然FXR配体鹅去氧胆酸（CDCA）的半合成衍生物，可通过激活 FXR 抑制胆汁酸合成用于 NASH 治疗。OCA 曾获批用于原发性胆汁性肝硬化（PBC）治疗，在 NASH 治疗领域一路领先，2015 年被 FDA 授予 NASH治疗突破性药物资格，也是全球首个在关键 III 期研究中取得成功的 NASH 新药，但上市之路前途未卜。医药医药行业行业创新药前沿专题创新药前沿专题2022.12.21 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 19 图 19：FXR 受体分布和 OCA 作用机制 资料来源：Intercept 官网 奥贝胆酸首次上市申请被奥贝胆酸首次上市申请被 FDA 拒绝，拒绝，原因为原因

66、为组织学终点数据获益具有不确定性组织学终点数据获益具有不确定性。2020年6月，OCA治疗NASH引起的肝纤维化的首次上市申请被FDA拒绝（完全回应函CRL）。此次申请基于一项 III 期临床 REGENERATE 研究结果，该试验将经过肝脏活检证实的NASH 肝纤维化患者随机分配接受安慰剂、OCA 10 mg/d 或 25 mg/d 治疗。第 18 个月的再次活检数据显示 OCA 25 mg/d 组肝纤维化程度至少改善 1 级且 NASH 没有恶化的患者比例相对于安慰剂组有统计学意义（23.1%vs 11.9%，p=0.0002）；同时 OCA 也暴露出安全性风险，25 mg/d 剂量组中超

67、过一半受试者出现皮肤瘙痒，部分患者 LDL 升高。FDA认为该中期组织学终点数据带来的获益仍具有不确定性，所以建议继续长期临床研究，补充 REGENERATE 研究中后期分析数据。2 年后年后再分析再分析疗效疗效显著性显著性略有略有提高提高，瘙痒和瘙痒和 LDL 升高风险依旧升高风险依旧，公司，公司计划计划在在 2022 年年底前再次提交上市申请底前再次提交上市申请。2022 年 7 月，Intercept 宣布共识小组对数据对奥贝胆酸REGENERATE 关键 III 期的中期数据再分析结果积极。相对于首次公布的数据，再分析数据仅从单一终点分析，OCA 25 mg/d 组在 18 个月时肝纤

68、维化程度至少改善 1 级且 NASH没有恶化的比例相对于安慰剂组显著性稍有增加（22.4%vs 9.6%，p0.0001）。截至再分析结果公布，近千名患者用药长达 4 年，瘙痒仍是最主要的副作用（OCA 25 mg 55%，安慰剂 24%），LDL 升高和肝脏安全性事件在 25 mg 高剂量组中发生概率更高。根据Intercept 公告，公司计划根据再分析数据在 2022 年底前重新提交 OCA 用于 NASH 引起肝纤维化的新药申请。表 3：REGENERATE 试验首次分析数据及再分析数据对比 数据类型数据类型 2020 年首次意向治疗人群年首次意向治疗人群 18 个月活检数据分析个月活检

69、数据分析 2022 年公布的再次分析结果年公布的再次分析结果 临床疗效 OCA 25 mg/d vs OCA 10 mg/d vs 安慰剂 18 个月纤维化改善=23%vs 18%vs 12%NASH 缓解且纤维化无恶化=11.7%vs 11.2%vs 8.0%OCA 25 mg/d vs OCA 10 mg/d vs 安慰剂 纤维化至少改善一个阶段且 NASH 没有恶化=22.4%vs 14.1%vs 9.6%安全性 25 mg/d 剂量组约 51%患者出现皮肤瘙痒 25 mg/d 剂量组 55%患者出现皮肤瘙痒，轻度肝脏安全事件发生率更高，部分患者出现用药相关 LDL 升高和胆结石 资料来

70、源：六日行研社（转引自健康界），中信证券研究部 医药医药行业行业创新药前沿专题创新药前沿专题2022.12.21 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 20 奥贝胆酸针对代偿性肝硬化患者奥贝胆酸针对代偿性肝硬化患者 III 期临床失败，安全性问题由来已久，再申请前途期临床失败，安全性问题由来已久，再申请前途未卜。未卜。2022 年 9 月底公司宣布 OCA 的另外一项 III 期临床 REVERSE 研究失败，该研究主要针对 NASH 引起的代偿性肝硬化患者（n=919）。中期分析活检结果显示，18 个月后研究没有达到组织学至少改善 1 级且 NASH 没有恶化的主要终点，高剂量给药组有更高的瘙

71、痒、胆结石和肝脏安全事件发生率。其实 OCA 早期已暴露出安全性问题，2018 年 FDA在 OCA 说明书中加上黑框警告，强调在中度和重度肝损害的患者中，奥贝胆酸会有肝失代偿及肝衰竭的风险。因此，OCA 再次申请是否能够获批目前仍是前途未卜。瘙痒为瘙痒为 FXR 激动剂通病，诺华激动剂通病，诺华停止单药研究转向停止单药研究转向复方制剂。复方制剂。诺华的 Tropifexor 是 FXR的非胆汁酸激动剂，根据诺华在 AASLD 2020 上汇报的 II 期临床 FLIGHT-FXR 研究活检数据，在治疗 48 周时，虽然实验组患者 MRI-PDFF 打分、ALT 水平和体重相对于安慰剂组降低显

72、著，但是 NASH resolution 和纤维化改善效果不明显；200 微克剂量组瘙痒比例甚至高达 69%。诺华随后终止了单药的临床研究，转向 Tropifexor 和 licogliflozin（SGLT1/2抑制剂）联用策略，正在开展 NASH II 期临床。国内国内在研在研 FXR 激动剂激动剂扎堆，扎堆，最快处于最快处于 II 期临床阶段期临床阶段。国内处于 NASH 临床开发阶段的 FXR 激动剂包括雅创医药与华东医药合作的 HPG1860（2021 年 12 月启动美国 II a 期临床）、东阳光的 HEC96719（II 期）、歌礼制药的 ASC42（I 期）、正大天晴的 TQ

73、A3526（I 期）、四环医药的 XAP-5610（I 期）和石药集团的 SYHA1805（I 期）等，目前暂未有临床数据公布。图 20：雅创医药的 NASH 研发管线 资料来源：雅创医药官网 GLP-1 受体激动剂受体激动剂老药新用，老药新用，司美格鲁肽司美格鲁肽 NASH 临床一波三折临床一波三折 GLP-1 受体激动剂被广泛研究用于糖尿病和受体激动剂被广泛研究用于糖尿病和 NASH 治疗，司美格鲁肽治疗，司美格鲁肽针对针对 NASH 展展开多项临床。开多项临床。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂属于肠促胰岛素类似物，目前主要用于糖尿病治疗，也是一种广受关注的 NASH 新药类型，

74、能够改善 NASH 患者的肝脏脂肪含量。GLP-1 受体激动剂代表产品为诺和诺德公司的司美格鲁肽（Semaglutide），已经作为 2 型糖尿病药物获批，其用于治疗 NASH 获得美国和中国的突破性疗法认证，目前仍在开展多项针对 NASH 的临床研究。司美格鲁肽针对司美格鲁肽针对NASH伴伴F1-F3纤维化纤维化II期期研究研究数据积极，针数据积极，针对对F4期期II期临床期临床受挫受挫。在一项为期 72 周的合并 F1F3 期肝纤维化的 NASH 患者 II期临床试验（NCT02970942）中，每日 1 次皮下注射司美格鲁肽 0.4mg 可以获得 NASH resolution 且纤维化

75、无恶化的患者比例显著更高（59%vs 17%,P2 分且纤维化没有恶化，显著高于安慰剂组比例 34%。同时两个给药组相对于安慰剂组均有更高比例患者实现 NASH 缓解且纤维化不恶化、改善纤维化且 NASH 不恶化等标准。图 28：IIb 期 NATIVE 研究达到主要终点和关键次要终点 资料来源：Inventiva 官网 注：ITT（Intention-to-Treat）指意向治疗人群，PP（Per Protocol）指有肝穿活检数据 拉尼兰诺为首个同时满足拉尼兰诺为首个同时满足 FDA 和和 EMA 申请标准申请标准的口服的口服 NASH 新药新药。根据 Inventiva公司在今年 10

76、月份公布的对比数据，在口服 NASH 新药中，拉尼兰诺的 II 期数据明显优于FXR激动剂奥贝胆酸、THR-激动剂Resmetirom和此前公布的SCD1抑制剂Aramchol数据（正在进行 III 期临床），拉尼兰诺成为第一个同时满足 FDA 和 EMA 的 NASH 新药申请标准的口服小分子候选药物，临床效果仅次于注射剂品种 FGF21 类似物 Efruxifermin最新公布的数据。医药医药行业行业创新药前沿专题创新药前沿专题2022.12.21 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 26 图 29：拉尼兰诺 IIb 期临床与其他 NASH 在研新药临床数据对比（非头对头）资料来源：Inv

77、entiva 官网 注：公布于 2022 年 10 月 PPAR 激动剂激动剂存在增重风险，存在增重风险，拉尼兰诺拉尼兰诺引起引起 33%患者体重升高患者体重升高 5%。安全性方面，Inventiva公司公布的数据显示，NATIVE研究中所有试验组因不良事件退出率均小于5%，相较于安慰剂组，拉尼兰诺给药组出现腹泻、恶心、外周水肿、贫血、体重增加的情况更频繁。值得注意的是，体重增加在吡格列酮等多种 PPAR 激动剂使用中均有出现，NATIVE研究中，拉尼兰诺 800 mg 剂量组平均体重增加 2.4 kg(2.6%)，1200 mg 剂量组平均体重增加 2.7 kg(3.1%)，给药组共有 48

78、 位患者（33%）体重增加超过基线水平 5%。目前临床上对于体重增加的严重性见仁见智，体重增加会增加心血管事件风险，但部分医生考虑到拉尼兰诺较高的风险获益比认为体重增加能够接受。图 30：拉尼兰诺在 NATIVE 研究中引起治疗组部分患者体重增加 资料来源：Inventiva 官网 关键关键 III 期临床期临床主要终点为主要终点为 NASH 消退且纤维化改善消退且纤维化改善，预计，预计 2025 年获得数据年获得数据。凭借优异的 II 期临床顶线数据，拉尼兰诺用于 NASH 治疗获得 FDA 授予的突破性疗法认证和快速通道资格，目前 Inventiva 已经在美国启动了一项关键 III 期临

79、床 NATiV3，招募 F2/F3阶段 NASH 患者。这项 III 期临床主要终点为 NASH 消退且纤维化改善，关键次要终点包 医药医药行业行业创新药前沿专题创新药前沿专题2022.12.21 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 27 括：（1）纤维化改善且 NASH 无恶化；（2）NASH 消退且无纤维化恶化。公司预计将于2025H2 获得第一部分 III 期临床数据，2026H1 提交 NDA 申请。图 31：代表性 NASH 新药 III 期临床终点对比 资料来源：Inventiva 官网 PPAR/双重激动剂双重激动剂作为作为全球首个全球首个 NASH 新药新药在在印度获批，印度获

80、批，疗效有待进一步检验疗效有待进一步检验。Saroglitazar 为 Zydus Cadila公司开发的 PPAR/双重激动剂，2020年 3月于印度获批，成为全球首个获批的 NASH 新药。获批基于一项 II 期临床，终点为第 16 周 ALT 水平较基线的百分比变化。由于临床终点设置不符合 FDA 等监管机构要求，Saroglitazar 上市后并没有获得主流机构广泛认可，其 NASH 适应症在美国尚处于 2 期临床阶段。接受Saroglitazar 治疗的患者同样出现体重增加的副作用，4 mg 给药组患者平均体重增加 1.5 kg，安慰剂组为 0.3 kg（P0.05）。两个两个 PP

81、AR 激动剂折戟，激动剂折戟，NASH 临床临床获益结果乏善可陈获益结果乏善可陈。Genfit 的 Elafibranor 具有/双重激动作用，曾经是在 NASH 研究中进展最快的 PPAR 激动剂，但其 III 期试验RESOLVE-IT 未达到预期主要终点，在 FDA 设定的两个终点及其他代谢相关的次要终点都无法体现出统计学意义的显著改善。另一款产品 Seladelpar 是 CymaBay 开发的first-in-class PPAR 激动剂，用于原发性胆汁性胆管炎疗效显著，但是 2019 年其针对NASH 的 IIb 期临床研究结果显示获益劣于安慰剂，公司在 2019 年终止了 Sel

82、adelpar 单药的 NASH 临床研究。微芯生物和众生药业微芯生物和众生药业针对针对 PPAR 激动剂激动剂的的 NASH 适应症适应症展开布局。展开布局。国内方面，微芯生物自主设计的全 PPAR 激动剂西格列他钠已经获 NMPA 批准上市，用于治疗 2 型糖尿病，目前 NASH 适应症处于期临床阶段，公司计划 2023 H1 完成患者入组。众生药业开发的 PPAR 激动剂 ZSP0678 目前已经完成 I 期临床，数据暂未披露；此外众生药业与药明康德共同研发的 ZSP1601 靶向泛磷酸二酯酶（PDE），目前 NASH 适应症处于 IIb 期临床准备阶段，曾是国内首个获批 NASH 临床

83、的首创新药。联合联合疗法提供新思路，多管齐下疗法提供新思路，多管齐下治疗治疗 NASH 鉴于 NASH 发病机制复杂，疾病过程受到多通路影响，目前针对 NASH 治疗有不少联合用药的研究正在开展，以提高治疗效果、减轻潜在的耐受性问题。随着对于 NASH 发 医药医药行业行业创新药前沿专题创新药前沿专题2022.12.21 请务必阅读正文之后的免责条款和声明 28 病机制的深入了解，未来联合疗法的尝试可能会越来越多，多通路联合治疗或能成为 NASH的破局之道。目前代表性联合用药方案包括但不限于：1.吉利德研发的 ASK1 抑制剂 Selonsertib 的 III 期临床频频受挫后，于 2021

84、 年下半年和诺和诺德合作，启动了诺和诺德 GLP-1 受体激动剂 semaglutide 与 cilofexor和 firsocostat 固定剂量复方三药联合的 IIb 研究；2.辉瑞在包括中国在内的多个国家开展了两药联合治疗 NASH 的 II 期研究，组合为ACC 抑制剂 PF-05221304 联合 DGAT2 抑制剂 PF-06865571（ervogastat）；3.诺华 FXR 激动剂 tropifexor 单药临床失败后，开始探索 tropifexor 联合 SGLT1/2抑制剂 LIK066（licogliflozin）用于 NASH 治疗；4.国内方面，歌礼制药推出多款双靶

85、点固定剂量复方制剂，其中 ASC43（THR-+FXR 激动剂）已经于 2022 年 1 月在美国完成 I 期临床；拓臻生物正在开展 FXR 激动剂与 THR-激动剂的联合研究。风险因素风险因素 研发速度不及预期或研发失败研发速度不及预期或研发失败 创新药研发从实验室研究至最终获批上市销售，整个过程周期长、难度大、环节多、研发投入重，新产品最终是否能上市销售具有一定的不确定性，从而对相关公司业绩带来不利影响；产品产品商业化及销售不及预期商业化及销售不及预期的风险的风险 NASH 市场现处于发展萌芽期，未来渗透率提升与技术升级、医保覆盖、产品价格变化等多因素相关，若渗透率提升缓慢，则产品推广进度

86、可能不及预期；市场竞争加剧市场竞争加剧的风险的风险 NASH 市场发展处于早期阶段，随着新产品的不断出现，行业竞争更加激烈，可能导致行业毛利率下降，压缩相关公司的盈利能力；行业政策变化的风险行业政策变化的风险 国内医保目录或药品集采若进一步加快速度或扩大范围，可能导致产品盈利不及预期，对相关公司业绩带来不利影响。29 分析师声明分析师声明 主要负责撰写本研究报告全部或部分内容的分析师在此声明：（i）本研究报告所表述的任何观点均精准地反映了上述每位分析师个人对标的证券和发行人的看法；（ii）该分析师所得报酬的任何组成部分无论是在过去、现在及将来均不会直接或间接地与研究报告所表述的具体建议或观点相

87、联系。一般性声明一般性声明 本研究报告由中信证券股份有限公司或其附属机构制作。中信证券股份有限公司及其全球的附属机构、分支机构及联营机构（仅就本研究报告免责条款而言，不含 CLSA group of companies），统称为“中信证券”。本研究报告对于收件人而言属高度机密，只有收件人才能使用。本研究报告并非意图发送、发布给在当地法律或监管规则下不允许向其发送、发布该研究报告的人员。本研究报告仅为参考之用，在任何地区均不应被视为买卖任何证券、金融工具的要约或要约邀请。中信证券并不因收件人收到本报告而视其为中信证券的客户。本报告所包含的观点及建议并未考虑个别客户的特殊状况、目标或需要，不应被视

88、为对特定客户关于特定证券或金融工具的建议或策略。对于本报告中提及的任何证券或金融工具，本报告的收件人须保持自身的独立判断并自行承担投资风险。本报告所载资料的来源被认为是可靠的，但中信证券不保证其准确性或完整性。中信证券并不对使用本报告或其所包含的内容产生的任何直接或间接损失或与此有关的其他损失承担任何责任。本报告提及的任何证券或金融工具均可能含有重大的风险，可能不易变卖以及不适合所有投资者。本报告所提及的证券或金融工具的价格、价值及收益可跌可升。过往的业绩并不能代表未来的表现。本报告所载的资料、观点及预测均反映了中信证券在最初发布该报告日期当日分析师的判断，可以在不发出通知的情况下做出更改，亦

89、可因使用不同假设和标准、采用不同观点和分析方法而与中信证券其它业务部门、单位或附属机构在制作类似的其他材料时所给出的意见不同或者相反。中信证券并不承担提示本报告的收件人注意该等材料的责任。中信证券通过信息隔离墙控制中信证券内部一个或多个领域的信息向中信证券其他领域、单位、集团及其他附属机构的流动。负责撰写本报告的分析师的薪酬由研究部门管理层和中信证券高级管理层全权决定。分析师的薪酬不是基于中信证券投资银行收入而定，但是，分析师的薪酬可能与投行整体收入有关，其中包括投资银行、销售与交易业务。若中信证券以外的金融机构发送本报告，则由该金融机构为此发送行为承担全部责任。该机构的客户应联系该机构以交易

90、本报告中提及的证券或要求获悉更详细信息。本报告不构成中信证券向发送本报告金融机构之客户提供的投资建议，中信证券以及中信证券的各个高级职员、董事和员工亦不为（前述金融机构之客户）因使用本报告或报告载明的内容产生的直接或间接损失承担任何责任。评级说明评级说明 投资建议的评级标准投资建议的评级标准 评级评级 说明说明 报告中投资建议所涉及的评级分为股票评级和行业评级（另有说明的除外）。评级标准为报告发布日后 6 到 12 个月内的相对市场表现，也即：以报告发布日后的 6 到 12 个月内的公司股价（或行业指数）相对同期相关证券市场代表性指数的涨跌幅作为基准。其中：A 股市场以沪深 300指数为基准，

91、新三板市场以三板成指（针对协议转让标的）或三板做市指数（针对做市转让标的）为基准；香港市场以摩根士丹利中国指数为基准；美国市场以纳斯达克综合指数或标普 500 指数为基准；韩国市场以科斯达克指数或韩国综合股价指数为基准。股票评级股票评级 买入 相对同期相关证券市场代表性指数涨幅 20%以上 增持 相对同期相关证券市场代表性指数涨幅介于 5%20%之间 持有 相对同期相关证券市场代表性指数涨幅介于-10%5%之间 卖出 相对同期相关证券市场代表性指数跌幅 10%以上 行业评级行业评级 强于大市 相对同期相关证券市场代表性指数涨幅 10%以上 中性 相对同期相关证券市场代表性指数涨幅介于-10%1

92、0%之间 弱于大市 相对同期相关证券市场代表性指数跌幅 10%以上 30 特别声明特别声明 在法律许可的情况下，中信证券可能（1）与本研究报告所提到的公司建立或保持顾问、投资银行或证券服务关系，（2）参与或投资本报告所提到的公司的金融交易，及/或持有其证券或其衍生品或进行证券或其衍生品交易，因此，投资者应考虑到中信证券可能存在与本研究报告有潜在利益冲突的风险。本研究报告涉及具体公司的披露信息，请访问 https:/ 本研究报告在中华人民共和国（香港、澳门、台湾除外）由中信证券股份有限公司（受中国证券监督管理委员会监管，经营证券业务许可证编号：Z20374000）分发。本研究报告由下列机构代表中

93、信证券在相应地区分发：在中国香港由 CLSA Limited（于中国香港注册成立的有限公司）分发；在中国台湾由 CL Securities Taiwan Co.,Ltd.分发；在澳大利亚由 CLSA Australia Pty Ltd.（商业编号：53 139 992 331/金融服务牌照编号：350159）分发；在美国由 CLSA（CLSA Americas,LLC 除外）分发；在新加坡由 CLSA Singapore Pte Ltd.（公司注册编号：198703750W）分发；在欧洲经济区由 CLSA Europe BV 分发；在英国由 CLSA（UK）分发；在印度由 CLSA India

94、 Private Limited 分发（地址：8/F,Dalamal House,Nariman Point,Mumbai 400021；电话：+91-22-66505050；传真：+91-22-22840271；公司识别号：U67120MH1994PLC083118）；在印度尼西亚由 PT CLSA Sekuritas Indonesia 分发；在日本由 CLSA Securities Japan Co.,Ltd.分发；在韩国由 CLSA Securities Korea Ltd.分发；在马来西亚由 CLSA Securities Malaysia Sdn Bhd 分发；在菲律宾由 CLSA

95、 Philippines Inc.（菲律宾证券交易所及证券投资者保护基金会员）分发；在泰国由 CLSA Securities(Thailand)Limited 分发。针对不同司法管辖区的声明针对不同司法管辖区的声明 中国大陆：中国大陆：根据中国证券监督管理委员会核发的经营证券业务许可，中信证券股份有限公司的经营范围包括证券投资咨询业务。中国香港：中国香港：本研究报告由 CLSA Limited 分发。本研究报告在香港仅分发给专业投资者（证券及期货条例（香港法例第 571 章）及其下颁布的任何规则界定的），不得分发给零售投资者。就分析或报告引起的或与分析或报告有关的任何事宜，CLSA 客户应联系

96、 CLSA Limited 的罗鼎，电话：+852 2600 7233。美国：美国：本研究报告由中信证券制作。本研究报告在美国由 CLSA（CLSA Americas,LLC 除外）仅向符合美国1934 年证券交易法下 15a-6 规则界定且 CLSA Americas,LLC 提供服务的“主要美国机构投资者”分发。对身在美国的任何人士发送本研究报告将不被视为对本报告中所评论的证券进行交易的建议或对本报告中所述任何观点的背书。任何从中信证券与 CLSA 获得本研究报告的接收者如果希望在美国交易本报告中提及的任何证券应当联系CLSA Americas,LLC（在美国证券交易委员会注册的经纪交易商

97、），以及 CLSA 的附属公司。新加坡：新加坡：本研究报告在新加坡由 CLSA Singapore Pte Ltd.，仅向（新加坡财务顾问规例界定的）“机构投资者、认可投资者及专业投资者”分发。就分析或报告引起的或与分析或报告有关的任何事宜，新加坡的报告收件人应联系 CLSA Singapore Pte Ltd，地址：80 Raffles Place,#18-01,UOB Plaza 1,Singapore 048624，电话：+65 6416 7888。因您作为机构投资者、认可投资者或专业投资者的身份，就 CLSA Singapore Pte Ltd.可能向您提供的任何财务顾问服务，CLSA

98、 Singapore Pte Ltd 豁免遵守财务顾问法（第 110 章）、财务顾问规例以及其下的相关通知和指引（CLSA 业务条款的新加坡附件中证券交易服务 C 部分所披露）的某些要求。MCI（P）085/11/2021。加拿大：加拿大：本研究报告由中信证券制作。对身在加拿大的任何人士发送本研究报告将不被视为对本报告中所评论的证券进行交易的建议或对本报告中所载任何观点的背书。英国：英国：本研究报告归属于营销文件，其不是按照旨在提升研究报告独立性的法律要件而撰写，亦不受任何禁止在投资研究报告发布前进行交易的限制。本研究报告在英国由 CLSA（UK）分发，且针对由相应本地监管规定所界定的在投资方

99、面具有专业经验的人士。涉及到的任何投资活动仅针对此类人士。若您不具备投资的专业经验，请勿依赖本研究报告。欧洲经济区：欧洲经济区：本研究报告由荷兰金融市场管理局授权并管理的 CLSA Europe BV 分发。澳大利亚：澳大利亚：CLSA Australia Pty Ltd(“CAPL”)(商业编号：53 139 992 331/金融服务牌照编号：350159)受澳大利亚证券与投资委员会监管，且为澳大利亚证券交易所及 CHI-X 的市场参与主体。本研究报告在澳大利亚由 CAPL 仅向“批发客户”发布及分发。本研究报告未考虑收件人的具体投资目标、财务状况或特定需求。未经 CAPL 事先书面同意，本

100、研究报告的收件人不得将其分发给任何第三方。本段所称的“批发客户”适用于公司法（2001）第 761G 条的规定。CAPL 研究覆盖范围包括研究部门管理层不时认为与投资者相关的 ASX All Ordinaries 指数成分股、离岸市场上市证券、未上市发行人及投资产品。CAPL 寻求覆盖各个行业中与其国内及国际投资者相关的公司。印度：印度：CLSA India Private Limited，成立于 1994 年 11 月，为全球机构投资者、养老基金和企业提供股票经纪服务（印度证券交易委员会注册编号：INZ000001735）、研究服务（印度证券交易委员会注册编号：INH000001113）和商人银行服务（印度证券交易委员会注册编号：INM000010619）。CLSA 及其关联方可能持有标的公司的债务。此外，CLSA 及其关联方在过去 12 个月内可能已从标的公司收取了非投资银行服务和/或非证券相关服务的报酬。如需了解 CLSA India“关联方”的更多详情，请联系 Compliance-I。未经中信证券事先书面授权，任何人不得以任何目的复制、发送或销售本报告。未经中信证券事先书面授权，任何人不得以任何目的复制、发送或销售本报告。中信证券中信证券 2022 版权所有。保留一切权利。版权所有。保留一切权利。