1、本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明 证券研究报告 1 GLP-1 系列专题 多肽药物研发演变 2023 年 07 月 22 日 多肽类药物优势明显，适应症范围广：多肽类药物分子量介于化学药与蛋白质药物之间，具有双重优势。从治疗效果上看，其与蛋白质药物类似，具有副作用小、特异性强、疗效好等优势；从药品制备上看，可以采用化学合成工艺，其与化学药相似，具有结构确定、质量可控等优势；从适应症上看，多肽类药物可用于免疫、肿瘤、心血管等多个治疗领域。已上市 GLP-1 药物根据半衰期可分为短效及长效。人体分泌的 GLP-1 半衰期很短，仅为 12min，分泌到血液循环后易被二肽基肽

2、酶 4（DPP-4）快速降解而失去促胰岛素分泌的活性。药物研发人员对其结构进行修饰，开发了一系列 GLP-1 受体激动剂。目前短效 GLP-1 产品需要每天注射，而改良后的 GLP-1 药品半衰期大幅度延长，变为每周注射长效 GLP-1 药物，使患者的依从性大幅度提升。延长 GLP-1 药物半衰期使 GLP-1RA 的作用时间大大延长。由于天然结构的 GLP-1 半衰期短，需频繁给药，造成使用上的不便，因此多种针对延长半衰期的改造策略被开发出来，包括关键位点氨基酸置换修饰、连接脂肪酸侧链、抗体偶联、白蛋白修饰、PEG 修饰、微球制剂技术等。GLP-1 RA 采取不同的蛋白质修饰技术或者改变剂型

3、延缓半衰期：艾塞那肽和利司那肽通过改变第 2 或 3 个 N 端位置的氨基酸，使其降低被 DPP-4 酶清除的可能，从而延长半衰期。利拉鲁肽通过脂肪酸修饰延长药物半衰期。目前长效的 GLP-1 修饰技术包括：脂肪酸链修饰（司美格鲁肽）、融合 Fc 片段技术（度拉糖肽）、PEG 修饰技术（洛塞那肽）。此外，微球技术通过改变药物剂型达到药物缓慢释放（艾塞那肽微球）。司美格鲁肽在利拉鲁肽的基础上改造而来，是目前药物半衰期最长的 GLP-1RA：司美格鲁肽是 GLP-1(7-37)链上 8 位的 Aib 取代了 Ala，34 位的 Arg 取代了 Lys，26 位的 Lys 接上十八烷酸脂肪链。与利拉

4、鲁肽相比，司美格鲁肽的脂肪链更长，疏水性增加，但司美格鲁肽经过短链的 PEG 修饰，亲水性大大增强。PEG 修饰后不但可以与白蛋白紧密结合，掩盖 DPP-4 酶水解位点，还能降低肾排泄，可延长生物半衰期，达到长循环的效果，因此延长了药物半衰期，仅需每进行一次皮下注射。投资建议：建议关注全球及国内 GLP-1 领域研发进展，关注相关药企及其产业链投资机遇。建议关注：信达生物、恒瑞医药、华东医药、通化东宝，诺泰生物、药明康德、圣诺生物等。风险提示：产品研发不及预期风险，市场竞争加剧风险，产品产能不及预期风险，政策风险，仿制药风险，集采风险。推荐 维持评级 分析师 王班 执业证书：S01005230

5、50002 邮箱： 研究助理 王维肖 执业证书：S08 邮箱： 相关研究 1.IVD 行业事件点评：民营经济利好文件发布，企业应收账款收回受益-2023/07/22 2.医药专利系列研究（一）：K 药、O 药专利纠纷全梳理-2023/07/19 3.流感疫苗行业动态报告：关注三季度流感疫苗供给紧张-2023/07/18 4.医药行业周报：半年报业绩期，聚焦医药板块持续经营向上-2023/07/16 5.医药行业周报：聚焦半年报，关注医药创新与中医药-2023/07/09 行业专题研究/医药 本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明 证券研究报告 2 目录

6、 1 多肽类药物简介.3 1.1 多肽药物.3 1.2 多肽类药物发展史.3 1.3 靶向蛋白-蛋白互作的多肽药物研发策略.4 1.4 多肽药物发现策略.5 1.5 多肽药物的药物化学策略.6 1.6 多肽药物市场.7 2 多肽类药物 GLP-1 研发历史梳理.8 2.1 GLP-1 药物长效之路.8 2.2 延长 GLP-1 药物半衰期是长效制剂的关键.9 2.3 蛋白质修饰技术成为延长半衰期的关键.9 3 投资建议.12 4 风险提示.13 插图目录.14 4XnUqWhVlYeXmOmOoN7NdNaQoMqQoMoNfQmMpQjMsQmQ8OmNmMvPnOvMvPsPsM行业专题研

7、究/医药 本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明 证券研究报告 3 1 多肽类药物简介 1.1 多肽药物 Peptide(多肽)源于希腊语pepts/digested，是指通过酰胺键或肽键相连的氨基酸(AAs)链。共价肽键是氨基酸通过缩合反应形成的，一个氨基酸的 a-羧基基团与另一个氨基酸的 a-氨基基团缩合产生水形成肽键。肽链中的一个氨基酸单位称为“残基”。肽键的形成导致水的流失。肽的“主干”是肽键，侧链是可变的，它也是蛋白质水解的中间产物。蛋白质包含多个肽链，一般分子量(MWs)小于10,000 道尔顿或少于 50 个 AA 的分子称为多肽，超过该数值则称为蛋白质，介于

8、小分子化学药和蛋白类药物之间。图1：氨基酸缩合为肽过程 资料来源：中国科普博览，民生证券研究院 1.2 多肽类药物发展史 1922 年，第一个肽类药物是从牛和猪的胰腺中提取的胰岛素，用于 1 型糖尿病的治疗。1954 年，Vincent du Vigneaud 的团队发表了the total synthesis of oxytocin and vasopressin(1955 年获得诺贝尔化学奖)，多肽首次被化学合成。另一个飞跃是 Bruce Merrifield 通过在固相上组装氨基酸来自动合成肽，因此有了 1963 年固相肽合成（SPPS）的发明（1984 年获得诺贝尔化学奖）。20 世纪

9、 80 年代重组技术的出现使生产更大的多肽成为可能。行业专题研究/医药 本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明 证券研究报告 4 通过结合脂类、较大的蛋白质和聚乙二醇来增加多肽分子量的策略有助于克服肾脏清除和增加血浆循环时间的问题。例如噬菌体展示技术可从巨大的文库中以目标为导向发现具有更多药物性质的多肽。Flexizyme 技术允许将非蛋白原性氨基酸纳入展示库。另外天然肽的发现，特别是蛇毒肽的发现，以及新的化学方法也在推动这一领域的发展。图2：多肽治疗领域的关键里程碑 资料来源：Muttenthaler M,King GF,Adams DJ,Alewood PF.Trend

10、s in peptide drug discovery，民生证券研究院 1.3 靶向蛋白-蛋白互作的多肽药物研发策略 蛋白-蛋白相互作用（Protein-Protein Interaction,PPI）在生物体内参与调节许多重要的细胞过程，如细胞增殖、分裂、凋亡、坏死及蛋白转录和翻译等。人类体内大约有 130,000 个 PPI，其中许多与心血管疾病和癌症等重大疾病的发生发展密切相关。开辟 PPI 类型的靶标并研发其激动剂或抑制剂，一直是国际创新药物研发领域的前沿方向。抗体类分子由于其细胞渗透性低，对于细胞内靶标难以到达，可开发的药物范围受限。相反，小分子药物(500 Da)因其良好的稳定性、

11、口服生物利用度和跨膜 行业专题研究/医药 本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明 证券研究报告 5 能力而一直是细胞内靶标药物开发的首选分子类别。例如靶向 PPI 的小分子药物navitoclax，能进入细胞与抗凋亡蛋白 BCL-2 紧密结合，阻断 BCL-2 与促凋亡蛋白 BAK/BAX 的相互作用，从而促进凋亡。小分子用于 PPI 互作的调控虽对靶标定位比较普适，但也有其缺陷。由于 PPI 互作的界面表面积往往较大（约 1000-30002），且 PPI 的作用界面较为平坦，使得小分子和蛋白难以结合，亲和力较低，成药性差。多肽是具有生物类高亲和力和小分子类生物物理特性的

12、一类分子，是用于研发调控 PPI 互作药物中的重要策略。然而，由于多肽的本身特征，将靶向 PPI 的多肽转化成治疗药物仍然存在多种挑战，例如：血清蛋白酶稳定性和耐药性；靶标亲和力和毒性，细胞通透性等。为了改善多肽的成药性，药物研发人员往往需要利用不同方法对其进行化学优化（如环化），将其二级结构限制为稳定和特异性的构象，以提高生物活性和特异性。图3：多肽药物与其他类型药物对比 资料来源：Chinese peptide，民生证券研究院 1.4 多肽药物发现策略 整合的毒液组学和显示技术是发现治疗性先导物的两项关键技术。整合毒液组学利用生物信息学分析有毒动物的基因组和转录组数据以及从粗毒液样本中获得

13、的蛋白质组学数据。该方法可以识别大量的毒液肽序列，然后合成或重组生成，可用于治疗靶标的筛选。显示技术可以产生大量针对治疗靶点的肽库。这一过程通常经过几轮筛选后产生高亲和力的靶结合物。然后使用药物化学策略来改善这些 行业专题研究/医药 本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明 证券研究报告 6 先导物的药物性质。图4：多肽药物发现策略 资料来源：Muttenthaler M,King GF,Adams DJ,Alewood PF.Trends in peptide drug discovery，民生证券研究院 1.5 多肽药物的药物化学策略 在多肽药物开发中用于提高代谢稳定性和

14、生物利用度的化学修饰。这些方法包括用 D-氨基酸、-氨基酸、硫酰胺或侧链模拟物取代选定的氨基酸、N-甲基化和 N-末端乙酰化、肽设计、二硫键模拟物、聚乙二醇化、脂化来稳定-螺旋。行业专题研究/医药 本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明 证券研究报告 7 图5：多肽药物的药物化学策略 资料来源：Muttenthaler M,King GF,Adams DJ,Alewood PF.Trends in peptide drug discovery，民生证券研究院 1.6 多肽药物市场 肽类药物在小分子药物和生物制剂之间占有独特的药学空间。2019 年多肽药物占全球医药市场的 5

15、%，2019 年全球销售额超过 500 亿美元。在过去的 60 年里，批准的数量稳步增长，全球肽治疗市场的同比增长为 7.9%。胰岛素类似物占据肽药品收入的 50%（250 亿美元），其次是胰高血糖素样肽 1（GLP-1）受体激动剂 dulaglutide。目前获批的多肽类药物中，大多数是激动剂，最常见的靶向适应症与内分泌学、代谢和肿瘤学有关。行业专题研究/医药 本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明 证券研究报告 8 图6：多肽药物 2019 年市场规模 资料来源：Muttenthaler M,King GF,Adams DJ,Alewood PF.Trends in p

16、eptide drug discovery，民生证券研究院 2 多肽类药物 GLP-1 研发历史梳理 2.1 GLP-1 药物长效之路 胰高血糖素样肽 1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂属于肠促胰素类药物。人体分泌的 GLP-1 半衰期很短，仅为 12min，分泌到血液循环后易被二肽基肽酶 4（DPP-4）快速降解而失去促胰岛素分泌的活性。为了充分发挥 GLP-1 的“天然”作用，药物研发人员对其结构进行修饰，开发了一系列 GLP-1 受体激动剂。GLP-1 受体激动剂可发挥与天然 GLP-1 相同的生物学作用，还能避免被降解失去活性，从而延长作用时间，

17、发挥调节血糖，治疗糖尿病的作用。目前一代 GLP-1 产品需要每天注射，而改良后的 GLP-1 药品半衰期大幅度延长，变为每周注射，使患者的依从性大幅度提升。行业专题研究/医药 本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明 证券研究报告 9 图7：已上市短效及长效 GLP-1 药物 资料来源：医药魔方，民生证券研究院 2.2 延长 GLP-1 药物半衰期是长效制剂的关键 天然 GLP-1 主要经过 3 种途径代谢：肝脏、肾脏以及被二肽基肽酶(DPP)-4 降解。二肽基肽酶(DPP-4)降解只需 1-2min，为了使外源性 GLP-1 制剂不易被DPP-4 降解，GLP-1 RA

18、采取不同的蛋白质修饰技术或者改变剂型延缓半衰期：短效的 GLP-1RA 通过改变第 2 或 3 个 N 端位置的氨基酸（如艾塞那肽和利司那肽），可以降低其被 DPP-4 酶清除的可能，但仍然有被肾清除的可能，目前长效的GLP-1 修饰技术包括：脂肪酸链修饰（利拉鲁肽和司美格鲁肽）、融合 Fc 片段技术（度拉糖肽）、PEG 修饰技术（洛塞那肽）。此外，微球技术通过改变药物剂型达到药物缓慢释放（艾塞那肽微球）。图8：短效及长效 GLP-1 药物半衰期比对 资料来源：Bankpeptide，民生证券研究院 2.3 蛋白质修饰技术成为延长半衰期的关键 目前已上市的 8 款 GLP-1 药物中，四款药物

19、为短效制剂，分别是贝那鲁肽，艾塞那肽，利拉鲁肽以及利司那肽，均需要每天注射，但其结构式也各不相同，其中贝那鲁肽无改造策略，与人体内源性 GLP-1 完全相同。艾塞那肽(Exenatide)是从蜥蜴唾液中分离出的 GLP-1 类似物，由 39 个氨基 行业专题研究/医药 本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明 证券研究报告 10 酸组成，与人 GLP-1 有 53%的同源性。对其结构进行氨基酸的替换，将 N 端第二位替换为 Ala(GLP-1 为 Gly)，所以不易被 DPP-酶降解，而具有较长的半衰期和较强的生物活性。利拉鲁肽(Liraglutide)结构是将人 GLP-1

20、(7-37)链的 34 位 Lys 被 Arg 取代，在 26 位的 Lys 上接入经十六烷酸修饰的谷氨酰胺。GLP-1 经脂肪连修饰后，增加了与白蛋白之间的亲和力，从而降低了被 DPP酶的水解速率和肾清除率，延长生物半衰期。利司那肽(Lixisenatide)是 Exendin-4 去掉 38 位的 Pro，并在 39 位的 Ser 接6个Lys。其结构经过氨基酸的替换后，利司那肽的半衰期相对艾塞那肽有所延长，可每日一次皮下注射。图9：短效 GLP-1 结构对比 资料来源：Yu M,Benjamin MM,Srinivasan S,Morin EE,Shishatskaya EI,Schwe

21、ndeman SP,Schwendeman A Battle of GLP-1 delivery technologies，民生证券研究院 另外四款药物为长效制剂，分别是司美格鲁肽，度拉糖肽，艾塞那肽微球以及洛塞那肽，长效 GLP-1 药物由于药物半衰期的延长变为周制剂，其中艾塞那肽微球采用药物微球缓释制剂技术，延长半衰期。度拉糖肽（Dulaglutide）是将 GLP-1(7-37)链上 8 位的 Gly 取代了 Ala，22位的 Glu 取代了 Gly，36 位上的 Gly 取代 Arg，再通过“-(Gly-Gly-Gly-Gly-Ser)3-Ala-”偶联桥融合到重组 G4 免疫白蛋白(

22、含 227 个氨基酸 Fc 片段)上，平均生物半衰期长达 90 小时。司美格鲁肽（Semeglutide）是 GLP-1(7-37)链上 8 位的 Aib 取代了 Ala，34 为的 Arg 取代了 Lys，26 位的 Lys 接上十八烷酸脂肪链。与 Liraglutide 相比，Semeglutide 的脂肪链更长，疏水性增加，但司美格鲁肽经过短链的 PEG 修饰，亲水性大大增强。PEG 修饰后不但可以与白蛋白紧密结合，掩盖 DPP-4 酶水解位点，还能降低肾排泄，可延长生物半衰期，达到长循环的效果。行业专题研究/医药 本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明 证券研究报告

23、 11 此外 GSK 的阿必鲁肽（Albiglutide）采用白蛋白偶联策略，将两个 GLP-1 类似物与人白蛋白融合，肽链中从 8 位丙氨酸(Ala)到甘氨酸(GIy)都进行取代，提高对 DPP-4 酶降解的抵抗力。图10：长效 GLP-1 结构对比 资料来源：Yu M,Benjamin MM,Srinivasan S,Morin EE,Shishatskaya EI,Schwendeman SP,Schwendeman A Battle of GLP-1 delivery technologies，民生证券研究院 行业专题研究/医药 本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声

24、明 证券研究报告 12 3 投资建议 建议关注全球及国内 GLP-1 领域研发进展，关注相关药企及其产业链投资机遇。建议关注：信达生物、恒瑞医药、华东医药、通化东宝，诺泰生物、药明康德、圣诺生物等。行业专题研究/医药 本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明 证券研究报告 13 4 风险提示 产品研发不及预期风险。创新药研发存在临床试验数据不及预期方向。国内外的临床试验患者招募存在不及预期风险，试验进展及随访存在不及预期风险，试验数据分析进度存在不及预期风险。市场竞争加剧风险。GLP-1 领域市场潜力大，国内外药企有多项在研产品布局，随着研发及上市申报的推进，存在市场竞争加剧

25、的风险，进而导致销售不及预期风险。产品产能不及预期风险。GLP-1 产品多数为多肽类产品，与传统小分子药物相比，产品生产和产能建设有一定技术壁垒，存在产能不及预期风险。政策风险。国内医药行业受政策严格监管，创新药及生物类似药的研发、上市、销售等环节均受政策影响，药品审评审批政策、医保政策、准入政策等存在变化的风险。仿制药风险。创新药产品待专利到期后存在仿制药上市风险，仿制药上市后存在抢占原研药物市场份额的风险。集采风险。仿制药产品及专利过期的创新药产品存在纳入集采风险。若参与集采，存在价格大幅下降，集采约定量不及预期风险，若不参与集采同样存在销售量大幅下降的风险。已集采产品存在集采续约中，价格

26、再度下降，或者集采续约中竞争加剧而失去原有市场份额的风险。行业专题研究/医药 本公司具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明 证券研究报告 14 插图目录 图 1：氨基酸缩合为肽过程.3 图 2：多肽治疗领域的关键里程碑.4 图 3：多肽药物与其他类型药物对比.5 图 4：多肽药物发现策略.6 图 5：多肽药物的药物化学策略.7 图 6：多肽药物 2019 年市场规模.8 图 7：已上市短效及长效 GLP-1 药物.9 图 8：短效及长效 GLP-1 药物半衰期比对.9 图 9：短效 GLP-1 结构对比.10 图 10：长效 GLP-1 结构对比.11 行业专题研究/医药 本公司

27、具备证券投资咨询业务资格，请务必阅读最后一页免责声明 证券研究报告 15 分析师承诺 本报告署名分析师具有中国证券业协会授予的证券投资咨询执业资格并登记为注册分析师，基于认真审慎的工作态度、专业严谨的研究方法与分析逻辑得出研究结论，独立、客观地出具本报告，并对本报告的内容和观点负责。本报告清晰准确地反映了研究人员的研究观点，结论不受任何第三方的授意、影响，研究人员不曾因、不因、也将不会因本报告中的具体推荐意见或观点而直接或间接收到任何形式的补偿。评级说明 投资建议评级标准 评级 说明 以报告发布日后的 12 个月内公司股价（或行业指数）相对同期基准指数的涨跌幅为基准。其中：A 股以沪深 300

28、 指数为基准；新三板以三板成指或三板做市指数为基准；港股以恒生指数为基准；美股以纳斯达克综合指数或标普500 指数为基准。公司评级 推荐 相对基准指数涨幅 15%以上 谨慎推荐 相对基准指数涨幅 5%15%之间 中性 相对基准指数涨幅-5%5%之间 回避 相对基准指数跌幅 5%以上 行业评级 推荐 相对基准指数涨幅 5%以上 中性 相对基准指数涨幅-5%5%之间 回避 相对基准指数跌幅 5%以上 免责声明 民生证券股份有限公司（以下简称“本公司”）具有中国证监会许可的证券投资咨询业务资格。本报告仅供本公司境内客户使用。本公司不会因接收人收到本报告而视其为客户。本报告仅为参考之用，并不构成对客户

29、的投资建议，不应被视为买卖任何证券、金融工具的要约或要约邀请。本报告所包含的观点及建议并未考虑个别客户的特殊状况、目标或需要，客户应当充分考虑自身特定状况，不应单纯依靠本报告所载的内容而取代个人的独立判断。在任何情况下，本公司不对任何人因使用本报告中的任何内容而导致的任何可能的损失负任何责任。本报告是基于已公开信息撰写，但本公司不保证该等信息的准确性或完整性。本报告所载的资料、意见及预测仅反映本公司于发布本报告当日的判断，且预测方法及结果存在一定程度局限性。在不同时期，本公司可发出与本报告所刊载的意见、预测不一致的报告，但本公司没有义务和责任及时更新本报告所涉及的内容并通知客户。在法律允许的情

30、况下，本公司及其附属机构可能持有报告中提及的公司所发行证券的头寸并进行交易，也可能为这些公司提供或正在争取提供投资银行、财务顾问、咨询服务等相关服务，本公司的员工可能担任本报告所提及的公司的董事。客户应充分考虑可能存在的利益冲突，勿将本报告作为投资决策的唯一参考依据。若本公司以外的金融机构发送本报告，则由该金融机构独自为此发送行为负责。该机构的客户应联系该机构以交易本报告提及的证券或要求获悉更详细的信息。本报告不构成本公司向发送本报告金融机构之客户提供的投资建议。本公司不会因任何机构或个人从其他机构获得本报告而将其视为本公司客户。本报告的版权仅归本公司所有，未经书面许可，任何机构或个人不得以任何形式、任何目的进行翻版、转载、发表、篡改或引用。所有在本报告中使用的商标、服务标识及标记，除非另有说明，均为本公司的商标、服务标识及标记。本公司版权所有并保留一切权利。民生证券研究院：上海：上海市浦东新区浦明路 8 号财富金融广场 1 幢 5F；200120 北京：北京市东城区建国门内大街 28 号民生金融中心 A 座 18 层；100005 深圳：广东省深圳市福田区益田路 6001 号太平金融大厦 32 层 05 单元；518026