递送系统的优化由于mRNA进入体内后,首先要避免mRNA被周围组中的核酸酶降解,另外还需要穿过具有磷脂双分子层的细胞膜后顺利将mRNA有效成分释放进入细胞。而mRNA非常不稳定且极易被降解,因此目前主要通过形成特殊的mRNA载体来实现mRNA疫苗的递送,主流的载体技术包括:鱼精蛋白载体技术、纳米颗粒脂质体载体技术、多聚体载体技术等。以目前应用最广泛的LNP(Lipid Nanoparticle)纳米颗粒脂质体载体为例,脂质分子包裹mRNA,形成稳定的双分子层。通过胞吞进入细胞质酸性环境后,部分脂质的头部质子化,原本双分子层的形式被破坏,形成头部聚集在一起的环状。之前包裹在内的mRNA 便可逃逸出内含体,进入细胞质等待转译。递送系统的优化 LNP主要由四部分组成: 阳离子脂质体:具有pH敏感性,与带负电的mRNA结合,可高效包载核酸药物,同时在酸性环境下被质子化,有助于内涵体逃逸。 中性脂质(DSPC):稳定粒子,破坏内涵体稳定性,提高核酸递送效率; 胆固醇:稳定LNP结构,调节膜流动性,提高粒子稳定性; PEG修饰脂质:提高粒子稳定性,减少粒子在体内与血浆蛋白的结合,延长体循环时间。
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