1、2022年年1月月24日日医药行业抗体偶联药物（医药行业抗体偶联药物（ADC）行业专题）行业专题群雄纷争，群雄纷争，ADCADC药物领域快速发展药物领域快速发展目录目录CONTENTS21.抗体偶联药物：靶向杀伤肿瘤细胞的“生物导弹”抗体偶联药物：靶向杀伤肿瘤细胞的“生物导弹”2.全球化全球化ADC研发热情高涨，差异化竞争是关键研发热情高涨，差异化竞争是关键3.ADC研发壁垒高，三大元件不断优化研发壁垒高，三大元件不断优化4.海外海外ADC上市药物疗效优异，标准疗法不断被刷新上市药物疗效优异，标准疗法不断被刷新5.国内领军企业崛起，国内领军企业崛起，ADC研发热潮正当时研发热潮正当时6.风险因

2、素风险因素7.投资建议投资建议lZxVoYpMpPnNrRbRbP7NsQrRnPnPkPoOrQkPpNrM7NpPuNxNpNmQxNmOqN31.抗体偶联药物：靶向杀伤肿瘤细胞的“生物导弹”抗体偶联药物：靶向杀伤肿瘤细胞的“生物导弹”1.1 兼具单抗药及细胞毒素优点，兼具单抗药及细胞毒素优点，ADC药物临床价值巨大药物临床价值巨大1.2 ADC药物经历三代变革，技术日臻成熟药物经历三代变革，技术日臻成熟1.3 ADC药物曲折中发展，市场快速成长药物曲折中发展，市场快速成长4 41.1 兼具单抗药及细胞毒素优点，兼具单抗药及细胞毒素优点，ADC药物临床价值巨大药物临床价值巨大ADCADC药

3、物药物通过抑制肿瘤通过抑制肿瘤DNADNA复制或阻滞细胞周期诱导复制或阻滞细胞周期诱导肿瘤细胞死亡肿瘤细胞死亡，临床价值潜力巨大临床价值潜力巨大抗体偶联药物（Antibody-drug conjugates, ADC）由靶向肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原的单克隆抗体（Antibody）与不同数目的小分子毒素（Payload）通过连接子（Linker）偶联组成。其兼具单抗药物的高靶向性以及细胞毒素在肿瘤组织中高活性的双重优点，可高效杀伤肿瘤细胞，较化疗药物副作用更低，较传统抗体类肿瘤药物具有更好的疗效。且具备与其他疗法联合的协同作用并可用于治疗单抗药物疗效不佳的大量潜在患者。ADC药物进入血液循环

4、后，与肿瘤细胞表面靶抗原受体结合，形成ADC-抗原复合物，被肿瘤细胞内吞，进而经过溶酶体降解，细胞毒素在胞内释放，结合至DNA小沟或微管蛋白，抑制肿瘤DNA复制或阻滞细胞周期，诱导肿瘤细胞死亡。疏水性小分子毒素还可以通过细胞膜扩散，对邻近肿瘤细胞产生杀伤活性，称为“旁观者效应”。对于部分抗体靶标异质性表达的肿瘤，旁观者效应是ADC药物杀伤肿瘤细胞的关键机制。治疗方法治疗方法优势优势局限性局限性手术局部快速切除肿瘤组织，减瘤见效快，治疗过程简单经济负担较轻。对微小或转移病灶无效，肿瘤病人生存率较低。放疗、化疗局部减轻肿瘤病灶，减瘤见效快，治疗过程简单，经济负担轻。损伤正常组织，副作用明显，患者耐

5、受性差小分子靶向药治疗具有选择性，对适应症疗效显著，可口服。治疗范围狭窄，易产生耐药性。难以作用于蛋白相互作用。单抗药物特异性强，可以作用于蛋白相互作用，副作用小，开发成功率高。抗原表达量低的患者治疗效果不好，不能口服，不能作用于细胞内靶点。ADC药物在抗体药物高特异性的基础上，增加了对肿瘤具有更强杀伤力的细胞毒性小分子药物。由于当前技术的局限性，部分ADC药物稳定性不足，易造成脱靶效应。资料来源：Linkers Having a Crucial Role in AntibodyDrug Conjugates（Jun Lu et.al），荣昌生物公司招股说明书，中信证券研究部资料来源：艾力斯公

6、司招股说明书，中信证券研究部5 51.2 ADC药物经历三代变革，技术日臻成熟药物经历三代变革，技术日臻成熟ADC药物药物特点特点第一代ADC有限抗原表达不足以让毒素达到杀伤细胞的浓度鼠源抗体容易引起抗药抗体少量抗体能够触及肿瘤导致效力不足不稳定连接子在血浆中释放毒素第二代ADC靶点选择需要考虑肿瘤抗原表达是否有一致性可裂解连接子的ADC可能胞外释放药物DAR过高降低了机体耐受，清除速度加快仅DNA烷化剂和微管蛋白抑制剂作为毒素第三代ADC稳定性和药代动力学改善更低的偶联脱落速度更高的药物活性低抗原水平下的高细胞活性ADCADC药物药物技术技术得到得到不断不断革新革新第一代ADC药物以靶向CD

7、33的Mylotarg为代表性药物，使用鼠源抗体，免疫原性较强，易产生人抗鼠抗体；连接子不稳定，毒素在血浆中提前释放导致严重的毒性反应；细胞毒素药物效力不足，不足以杀死肿瘤细胞。第二代ADC药物以靶向CD30的Adcetris和靶向HER2的Kadcyla为代表，使用人鼠嵌合抗体、人源化单抗代替鼠源单抗，采用了毒性更高的细胞毒素和更稳定的连接子，但药物/抗体比率（DAR）不均一，循环中的未结合细胞毒素的裸抗占比较多，竞争偶联药物抗原结合位点，降低了疗效；此外，药物过多的与抗体结合易引起抗体聚集、清除速度加快、非特异性毒性增加等问题。第三代ADC药物得益于定点偶联技术的发展，可将DAR值稳定在2

8、-4左右，稳定性和药代动力学得到改善；同时利用可剪切连接子发挥旁观者效应，提升了疗效，降低了毒性反应，代表药物为靶向HER2的Enhertu。资料来源：中信证券研究部整理6 61.3 ADC药物曲折中发展，市场快速成长药物曲折中发展，市场快速成长ADCADC药物近年来进入爆发阶段药物近年来进入爆发阶段，全球共有全球共有1414款款ADCADC药物获批上市药物获批上市，国内已获批国内已获批4 4款款2000年，首款ADC药物辉瑞的Mylotarg获FDA批准上市用于治疗急性髓系白血病（AML），但由于连接子不稳定、细胞毒素提前释放引起严重毒性反应，Mylotarg于2010年撤市。随后辉瑞调整剂

9、量，并补充更多数据后，该款药物的收益-风险比终于获得认可，2017年Mylotarg重新上市。从Mylotarg首次上市到再次上市的17年间，一共仅有3款ADC药物获批上市，随后在生物技术的不断突破下，ADC药物发展逐步成熟，上市品种快速增加。截至目前，全球已有14款ADC药物获批上市，7款用于血液肿瘤，7款用于治疗实体瘤，靶点涉及CD33、CD30、CD22、CD79b、HER2、Nectin-4、Trop-2、BCMA、EGFR、CD19和TF。其中，4款ADC药物在中国上市。荣昌生物自主研发的维迪西妥单抗于2021年6月9日在国内获批上市，成为首个获批的国产ADC新药。此外，Adcetr

10、is和Kadcyla于2020年获NMPA批准在中国上市, Besponsa于2021年12月在中国获批上市。ADCADC药物发展历程药物发展历程资料来源：Introduction to AntibodyDrug Conjugates (ADCs)（Ilona Pysz et.al），中信证券研究部7 71.3 ADC药物曲折中发展，市场快速成长药物曲折中发展，市场快速成长公司公司ADC药物药物靶点靶点抗体类型抗体类型连接子连接子 类型类型细胞毒素细胞毒素细胞毒素作用机细胞毒素作用机理理DAR适应症适应症获批时间获批时间辉瑞/惠氏MylotargCD33IgG4可剪切卡奇霉素DNA裂解2-3急

11、性髓系白血病2000/5/7 (FDA)2017/9/1 (FDA)武田/ Seattle GeneticsAdcetrisCD30IgG1可剪切MMAE微管蛋白抑制剂4霍 奇金淋巴 瘤 、PTCL2011/8/19 (FDA)2020/5/13(NMPA)罗氏KadcylaHER2IgG1不可剪切DM1微管蛋白抑制剂3.5HER2+乳腺癌2013/2/22 (FDA)2020/1/21 (NMPA)辉瑞/惠氏BesponsaCD22IgG4可剪切卡奇霉素DNA裂解5-7急性林巴细胞白血病2017/8/17 (FDA)2021/12/22(NMPA)阿斯利康LumoxitiCD22IgG1可剪

12、切PE38抑制蛋白质合成/毛细胞白血病2018/9/13 (FDA)罗氏PolivyCD79bIgG1可剪切MMAE微管蛋白抑制剂3.5弥散性大B细胞淋巴瘤2019/6/10 (FDA)Seattle Genetics/安斯泰来PadcevNectin-4IgG1可剪切MMAE微管蛋白抑制剂4尿路上皮癌2019/12/19 (FDA)第一三共/阿斯利康EuhertuHER2IgG1可剪切DxdTOPO1抑制剂8Her2+ 乳 腺 癌 、Her2+胃癌2019/12/20 (FDA)ImmunomedicsTrodelvyTROP2IgG1可剪切SN38TOPO1抑制剂8三阴乳腺癌2020/4/

13、22 (FDA)GSKBlenrepBCMAIgG1不可剪切MMAF微管蛋白抑制剂4多发性骨髓瘤2020/8/6 (FDA)Rakuten MedicalAkaluxEGFRIgG1光免疫疗法技术IRDye700DX光敏剂/头颈癌2020/9/25 (PMDA)ADC TherapeuticsZynlontaCD19IgG1可剪切PBD二聚体DNA结合剂2.3弥漫大B细胞淋巴瘤2021/4/23 (FDA)荣昌生物爱地希HER2IgG1可剪切MMAE微管蛋白抑制剂3.5Her2+胃癌2021/6/9 (NMPA)Genmab/SeagenTivdakTFIgG1可剪切MMAE微管蛋白抑制剂4宫

14、颈癌2021/9/20 (FDA)资料来源：Unlocking the potential of antibodydrug conjugates for cancer therapy（Joshua Z. Drago et.al），各公司官网，中信证券研究部全球获批上市全球获批上市ADCADC药物药物8 81.3 ADC药物曲折中发展，市场快速成长药物曲折中发展，市场快速成长资料来源：IQVIA艾昆纬微信公众号 注：截至2021年8月ADCADC药物在美国、欧洲、日本、中国的上市产品数量及市场规模药物在美国、欧洲、日本、中国的上市产品数量及市场规模美国：美国：首款ADC药物在美国上市，目前在上市

15、药物数量及市场规模均遥遥领先于其他地区。自2011年以来共有11款ADC药物获批上市，2016-2020年，美国ADC药物市场规模从3.29亿美元增长至14.70亿美元，CAGR高达45%，是全球增速最快的地区。欧洲：欧洲：目前共有7款ADC药物获批，2016-2020年，欧洲地区ADC药物市场规模从3.59亿美元增长至5.81亿美元，CAGR为13%。日本：日本：自2014年以来共有4款ADC药物获批，2016-2020年，日本ADC药物市场规模从1.03亿美元增长至2.22亿美元，CAGR为21%。中国：中国：全球上市较早的Adcetris和Kadcyla 2020年在中国获批上市，202

16、0年两款药物合计销售额为57万美元。2021年6月，首款国产创新ADC药物-荣昌生物的RC48（爱地希）上市，目前共有3款ADC药物在中国上市销售。中国刚刚迎来ADC药物的研发热潮，我们预计市场将在未来5年内快速成长。92.全球全球 ADC 研发热情高涨，差异化竞争是关键研发热情高涨，差异化竞争是关键2.1 全球全球 ADC ADC 热门靶点集中，适应症以实体瘤为主热门靶点集中，适应症以实体瘤为主2.2 国内国内 ADC ADC 研发仍处于起步阶段，后期管线以引进为主研发仍处于起步阶段，后期管线以引进为主2.3 ADC ADC 药物市场潜力巨大，全球掀起合作药物市场潜力巨大，全球掀起合作/ /

17、并购热潮并购热潮10102.1全球全球 ADC 热门靶点集中，适应症以实体瘤为主热门靶点集中，适应症以实体瘤为主全球共有全球共有408408款款ADCADC药物在研药物在研，研究靶点集中在经验证的成熟靶点研究靶点集中在经验证的成熟靶点，热门靶点药物竞争日趋激烈热门靶点药物竞争日趋激烈。近年来，ADC药物在全球掀起研发热潮，成为众多新药研发企业重点布局领域。根据Insight数据库统计，截至2021年12月29日，全球共有408个ADC药物处于不同研发阶段。目前大部分ADC药物处于临床早期，仅15款产品已上市，13个候选药物进入临床III期阶段，而处于临床I期、临床前阶段的药物高达137、156

18、款，分别占比约三分之一。全球已知靶点的310个ADC药物，较为热门的靶点包括HER2、CLDN-18.2、CD19、FR、CD33、ROR1、CD70、CD276、IL3RA、DLK1等，大多为已有药物获批上市、经验证的成熟靶点。其中在研药物数量最多的是HER2，共有40个，CLDN-18.2排名第二，共有14个。此外，103个ADC药物布局靶点没有同类产品在研。全球全球ADCADC药物研发进展情况（在研药物数药物研发进展情况（在研药物数/ /个）个）全球全球ADCADC药物靶点布局情况药物靶点布局情况资料来源：Insight数据库，中信证券研究部 注：截至2021-12-29，批准上市药品包

19、括一款在印度上市的Kadcyla仿制药资料来源：Insight数据库，中信证券研究部 注：截至2021-12-29，99款药物靶点尚未披露，仅展示在研药物超过1个的靶点53080096 6 6 65 5 5 54 4 4 4 4 43 3 3 3 3 3 3 32 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 20554045HER2EGFRCLDN-18.2TROP2CD19MSLNFRCD22CD33MUC1ROR1BCMACD70EPCAMCD276CD20IL3RAMETDLK1

20、CD79BNECTIN4TPBGSLC34A2AXLCD38CD37TNFRSF8GCGR | TNF-KITTFRCCD74FUT3CEACAM5TNFRSF10BCLEC12AIGF1RDLL3CD47FIIIGUCY2C11112.1全球全球 ADC 热门靶点集中，适应症以实体瘤为主热门靶点集中，适应症以实体瘤为主全球全球ADCADC药物适应症以实体瘤为主药物适应症以实体瘤为主，并向眼病并向眼病、自身免疫等领域延伸自身免疫等领域延伸。从全球在研ADC药物适应症布局情况看，肿瘤占绝大多数。与已上市的药物的适应症布局情况不同，在研ADC药物更多往实体瘤延伸，主要集中在乳腺癌、肺癌、胃癌等患病

21、人群较多的癌种，血液瘤占比18%。其他适应症包括类风湿性关节炎、AL淀粉样变性、金黄色葡萄球菌血症、移植物抗宿主病以及年龄相关黄斑变性等眼病。7226030018%64%3%11%3%1%血液瘤实体瘤血液瘤和实体瘤未知肿瘤非癌疾病暂无进度全球在研全球在研ADCADC药物适应症布局情况（在研药物数药物适应症布局情况（在研药物数/ /个）个）全球在研全球在研ADCADC药物适应症布局占比情况药物适应症布局占比情况资料来源：Insight数据库，中信证券研究部 注：截至2021-12-29资料来源：Insight数据库，中信证券研究部 注：截至2021-1

22、2-2912122.2 国内国内 ADC 研发仍处于起步阶段，后期管线以引进为主研发仍处于起步阶段，后期管线以引进为主国内药企国内药企ADCADC药物后期管线产品以外企及联合开发为主药物后期管线产品以外企及联合开发为主，研究靶点扎堆研究靶点扎堆HERHER2 2和和TROPTROP2 2，尚未有本土药企布局肿瘤以外领域尚未有本土药企布局肿瘤以外领域。截至2021年12月29日，国内共有74个ADC药物处于不同研发阶段。其中临床I期占比最高，这部分药物以国内企业自主研发为主，代表企业包括荣昌生物、科伦药业、恒瑞医药、多禧生物等。处于临床后期的产品共有17款，其中本土企业申报的产品仅3款，该部分药

23、物主要由海外药企开发，多是海外已经上市或进入临床后期的产品。国内已知靶点的69个ADC药物，较为热门的靶点包括HER2、TROP2、CLDN-18.2、MET、NECTIN4、CD79B、TNFRSF8、CD20、MSLN和EGFR。相比全球热门靶点，CD22、BCMA等靶向血液瘤的靶点布局明显减少。其中在研药物数量最多的是HER2，共有22个，TROP2排名第二，共有7个。国内约三分之一的ADC药物靶向HER2，目前除2款已获批上市，4款处于临床III期外，尚有9款处于临床I期。从国内在研ADC药物适应症布局情况看，实体瘤占绝大多数，血液瘤次之，与全球适应症布局基本相似。而而其他适应症仅有K

24、odiak Sciences的KSI-301布局糖尿病黄斑水肿等眼科疾病。国内国内ADCADC药物研发进展情况（个）药物研发进展情况（个）国内在研国内在研ADCADC药物适应症布局情况（在研产品数药物适应症布局情况（在研产品数/ /个）个）资料来源：Insight数据库，中信证券研究部 注：截至2021-12-29资料来源：Insight数据库，中信证券研究部 注：截至2021-12-296726051015202530申请临床批准临床临床I期临床II期临床III期申请上市批准上市本土企业海外企业520405060实体瘤血液瘤血液瘤和实体瘤非癌疾病未

25、知13132.2 国内国内 ADC 研发仍处于起步阶段，后期管线以引进为主研发仍处于起步阶段，后期管线以引进为主药品成分药品成分研发机构研发机构中国最高状态中国最高状态全球最高状态全球最高状态维迪西妥单抗荣昌生物批准上市批准上市恩美曲妥珠单抗罗氏/ImmunoGen批准上市批准上市维布妥昔单抗罗氏/Seagen/武田药品批准上市批准上市伊珠单抗奥加米星辉瑞/优时比批准上市批准上市戈沙妥组单抗吉利德/Immunomedics/云顶新耀申请上市批准上市Polatuzumab vedotin罗氏/Czech Lymphoma Study Group申请上市批准上市莫奥珠单抗Sesen Bio/Hik

26、ma Pharmaceuticals/齐鲁制药临床III期临床III期KSI 301Kodiak Sci/Lifecore Bio/缔脉生物临床III期临床III期Belantamab mafodotin葛兰素史克/Seagen临床III期批准上市TAA013东曜药业临床III期临床III期trastuzumab deruxtecan阿斯利康/第一三共临床III期批准上市tusamitamab ravtansine赛诺菲/ImmunoGen临床III期临床III期BAT 8001百奥泰临床III期（终止）临床III期Rovalpituzumab tesirine艾伯维临床III期临床III期M

27、irvetuximab soravtansine华东医药/ImmunoGen临床III期临床III期ARX 788浙江医药/Ambrx临床III期临床III期Depatuxizumab Mafodotin艾伯维临床III期临床III期国内国内ADCADC药物研发进展（临床药物研发进展（临床IIIIII期及以上）期及以上）资料来源：Insight数据库，中信证券研究部 注：截至2021-12-2914142.2 国内国内 ADC 研发仍处于起步阶段，后期管线以引进为主研发仍处于起步阶段，后期管线以引进为主国内国内ADCADC药物靶点布局情况药物靶点布局情况资料来源：Insight数据库，中信证券

28、研究部 注：截至2021-12-29，国内74款ADC药物中，5款药物靶点尚未披露，仅展示在研药物超过1个的靶点4225HER2TROP2CLDN-18.2METNECTIN4CD79BTNFRSF8CD20MSLNEGFRIII期临床II期临床I期临床临床申请中批准临床批准上市上市申请中15152.3 ADC 药物市场潜力巨大，全球掀起合作药物市场潜力巨大，全球掀起合作/并购热潮并购热潮预计预计20262026年全球年全球ADCADC药物市场规模有望超过药物市场规模有望超过400400亿美元亿美元；经测算经测算，HERHER2

29、 2 ADCADC药物药物20252025年国内市场空间超年国内市场空间超3030亿元亿元最早上市10款ADC药物市场潜力巨大。根据发表在Nature Reviews的The oncology market for antibody-drug conjugate 一文，最早上市的10款ADC药物市场规模预计到2026年将超过164亿美元；假设最早上市的10款ADC药物占据40%市场份额，我们预测全球销售额将达410亿美元。其中trastuzumab deruxtecan（Enhertu，阿斯利康/第一三共）已获批多个乳腺癌（含HER2+、HR+/HER2-及三阴性）适应症，并且用药时间较长，上

30、述文章作者预测将以62亿美元的销售额成为最畅销的ADC药物。HER2靶点的扎堆也反映该靶点ADC药物较大的市场空间。国内靶向HER2的ADC药物适应症集中在晚期乳腺癌、胃癌及尿路上皮癌，代表性药物包括罗氏/ImmunoGen的恩美曲妥珠单抗，荣昌生物的维迪西妥单抗。荣昌生物的维迪西妥单抗。我们以晚期乳腺癌、胃癌及尿路上皮癌这三个主要的适应症测算国内HER2 ADC药物的市场空间。我们预测，到2025年国内HER2 ADC药物用于治疗晚期乳腺癌、胃癌及尿路上皮癌的市场规模分别为17.17亿、13.84亿、0.36亿，合计31.37亿元。乳腺癌乳腺癌胃癌胃癌尿路上皮癌尿路上皮癌每年新发患者人数（万

31、人）41.647.97.7HER2阳性比例25%20%12%目标患者占比40%80%15%ADC药物渗透率40%30%35%ADC药物治疗患者人数（万人）1.662.300.05年化治疗费用（万元）12.90 12.90 12.90 用药时长（月）9.60 5.60 6.90 销售额（亿元）17.1713.840.3620192019年年- -20262026年最早上市的年最早上市的1010款款ADCADC药物全球销售额预测药物全球销售额预测20252025年国内年国内HER2 ADCHER2 ADC药物市场规模测算药物市场规模测算The oncology market for antibod

32、y-drug conjugate（Carolina do Pazo et.al）资料来源：World Cancer Report 2020（WHO），药智网，中信证券研究部预测 注：根据恩美曲妥珠单抗最新中标价27633元/160mg，假设2025年降价为5527元/160mg（降幅80%），以平均体重60kg，测算年化治疗费用为12.90万元16162.3 ADC 药物市场潜力巨大，全球掀起合作药物市场潜力巨大，全球掀起合作/并购热潮并购热潮国内布局国内布局ADCADC药物的药企研发进度及管线数量（部分）药物的药企研发进度及管线数量（部分）资料来源：Insight数据库，中信证券研究部 注：

33、截至2021-12-29012345678恒瑞医药荣昌制药多禧生物乐普生物科伦药业石药集团上海医药复旦张江齐鲁制药浙江医药奥赛康诗健生物东曜药业云顶新耀华东制药瓴路药业缔脉生物礼新医药批准临床I期临床II期临床III期临床上市申请中批准上市国内药企国内药企ADCADC药物研发仍处于起步阶段药物研发仍处于起步阶段，荣昌生物进度国内领先荣昌生物进度国内领先。相比美国，国内ADC药物起步较晚，首款ADC上市时间间隔21年。进展最快的荣昌生物维迪西妥单抗于2021年6月获批上市，成为国内首款上市的国产ADC药物。此外进度较快有正在申报上市的云顶新耀（与Immunodedics合作），处于临床III期的

34、东曜药业（自主研发）、齐鲁制药（与Sesen Bio合作）、浙江医药（自主研发）、华东医药（与ImmunoGen合作）、缔脉生物（与Kodiak Sciences合作）。恒瑞医药布局的ADC药物尽管仍处于研发早期，管线数量国内最丰富（1款II期、6款I期，靶点涉及HER2、c-MET等）。17172.3 ADC 药物市场潜力巨大，全球掀起合作药物市场潜力巨大，全球掀起合作/并购热潮并购热潮时间时间出让方出让方受让方受让方交易资产交易资产交易内容交易内容2019年4月Immunomedics云顶新耀sacituzumab govitecan价值高达8.35亿美元的独家许可协议，获得了sacitu

35、zumab govitecan在大中华区、韩国及一些东南亚国家和地区的开发、注册和商业化权益2019年4月第一三共阿斯利康Trastuzumab deruxtecan (DS-8201)两家公司将在全球范围内共同开发和商业推广 Trastuzumab deruxtecan，第一三共将在日本单独保留市场的专有权，且全权负责生产和供应。2019年12月多禧生物君实生物DAC-002在授权许可区域内负责 DAC-002 后续的研发、注册、生产、销售及其他商业活动。杭州多禧将获得3000万元人民币的首付款和226.8万元人民币的样品制备费用，君实生物将按研发进展向杭州多禧支付累计不超过 2.7 亿元人

36、民币的研发及上市里程碑款，并在 DAC-002 实现商业化销售后向杭州多禧支付年销售收入 6%-10%的收益分成。2020年7月第一三共阿斯利康DS-1062阿斯利康将向第一三共支付10亿美元分期付款，一旦该药物成功获批上市，将额外支付高达10亿美元款项；以及高达40亿美元的销售相关里程碑款项。两家公司将在全球除日本外共同开发和商业化DS-1062，第一三共将保留在日本独家开发的权利。2020年8月第一三共阿斯利康Patritumab Deruxtecan双方将共同开发 U3-1402 与 Tagrisso（泰瑞沙，奥希替尼）联合治疗 EGFR突变的晚期或转移性非小细胞肺癌（ NSCLC）患者

37、2020年8月Sesen Bio 齐鲁制药VicineumSesen Bio授予齐鲁制药在大中华区开发和商业化Vicineum的独家许可。Sesen Bio将获得一笔1200万美元的预付款，并有资格获得2300万美元的技术转让和监管里程碑付款。Vicineum在大中华区商业化后，Sesen Bio也有权获得基于大中华区净销售额的特许权使用费。2020年9月Immunomedics 吉利德Immunomedics（Trodelvy)吉利德 以 约210 亿美元收购 Immunomedics， 获得了一款靶向 TROP2的商业化 ADC 产品 Trodelvy-全球首个上市的靶向TROP2的抗体偶

38、联物2020年9月SeagenMSD Tukysa获得治疗HER2阳性乳腺癌药物Tukysa(tucatinib)在亚洲、中东、拉丁美洲、美国、加拿大、欧洲以外其他地区的全球独家商业化权利2020年11月VelosBio MSD VelosBio以27.5亿美元收购总部位于圣地亚哥的VelosBio公司，将该公司针对血液肿瘤和实体瘤的ADC候选药物收入囊中2020年12月药明生物、合全药业Tubulis -三方建立战略合作伙伴关系，共同加速 Tubulis 新一代抗体偶联药物ADC 药物的开发，直至新药临床实验申请2021年6月Synaffix 信达生物ADC候选分子Synaffix将提供必要

39、的专有ADC技术，包括GlycoConnect，HydraSpace 以及其toxSYN平台下某款连接体-毒素，使信达生物得以快速基于一款自有抗体开发具有同类最优潜力的ADC候选分子。2021年6月卫材BMSMORAb-202双方就MORAb-202达成总价值31亿美元协议，双方将在合作区域共同开发和商业化MORAb-202，BMS将全权负责在合作区域以外的开发和商业化该药物。2021年7月荣昌生物Seagen维迪西妥单抗Seagen获得维迪西妥单抗在荣昌生物区域以外的全球开发和商业化权益，荣昌生物将保留在亚洲区（除日本、新加坡外）进行临床开发和商业化的权利。荣昌生物获得的潜在收入总额将高达2

40、6亿美元，同时，荣昌生物将获得维迪西妥单抗在Seagen区域净销售额从高个位数到百分之十几的梯度销售提成。国内外国内外ADCADC药物相关合作及并购案例（部分）药物相关合作及并购案例（部分）资料来源：各公司公告，中信证券研究部183. ADC 研发壁垒高，三大元件不断优化研发壁垒高，三大元件不断优化3.1 抗体：高特异性、内吞作用，决定抗体：高特异性、内吞作用，决定 ADC ADC 疗效的关键因素疗效的关键因素3.2 连接子：精准切割、高均一性，决定连接子：精准切割、高均一性，决定 ADC ADC 安全性的关键因素安全性的关键因素3.3 细胞毒素：高毒性、高稳定性，决定细胞毒素：高毒性、高稳定

41、性，决定 ADC ADC 活性的关键因素活性的关键因素3.4 ADC ADC 药物技术壁垒高，催生药物技术壁垒高，催生 CDMO CDMO 业务旺盛需求业务旺盛需求19193.1 抗体：高特异性、内吞作用，决定抗体：高特异性、内吞作用，决定 ADC 疗效的关键因素疗效的关键因素已上市已上市ADCADC药物抗体种类以药物抗体种类以IgGIgG1 1为主为主，其其具有较强具有较强ADCCADCC、CDCCDC效应及更长半衰期效应及更长半衰期。从抗体种类来看，目前所有在研ADC药物均采用免疫球蛋白G（IgG），这种生物分子具有多个天然结合位点，并可被进一步修饰产生新的活性位点，此外，IgG对于靶抗原

42、具有高亲和力，在血液循环中半衰期较长，因此是ADC药物抗体部分的理想选择。IgG共有四种亚型（IgG1、IgG2、IgG3和IgG4），已上市ADC药物中，除辉瑞的Mylotarg和Besponsa采用IgG4抗体，其余均选择IgG1作为抗体。ADCADC药物靶点选择的考虑因素药物靶点选择的考虑因素ADCADC药物抗体选择的考虑因素药物抗体选择的考虑因素资 料 来 源 ： Antibody-Drug-Conjugates: Possibilities and Challenges (Mohammad-Reza Nejadmoghaddamet.al)，中信证券研究部资 料 来 源 ： Anti

43、body-Drug-Conjugates: Possibilities and Challenges (Mohammad-Reza Nejadmoghaddamet.al)，中信证券研究部20203.2 连接子：精准切割、高均一性，决定连接子：精准切割、高均一性，决定 ADC 安全性的关键因素安全性的关键因素连接子是决定连接子是决定ADCADC药物系统毒性及临床疗效的关键组分药物系统毒性及临床疗效的关键组分。连接子的作用主要体现在两个方面：（1）确保当ADC药物仍在血液循环中时，细胞毒素紧紧与单抗连接。在血液中不稳定的连接子会导致细胞毒素提前释放，致使严重的全身性毒副作用，并且降低了抵达肿瘤组

44、织的ADC药物数量；（2）确保当ADC进入肿瘤细胞后，细胞毒素可有效释放。由此可见，连接子是决定ADC药物系统毒性及临床疗效的关键组分。连接子可大致分为两类：可切割连接子（cleavable linker）和不可切割连接子（non-cleavable linker）。可切割连接子：可分为三种类型：（1）酸依赖性腙键（代表性药物如Mylotarg）；（2）氧化还原依赖的二硫键；（3）可酶切肽键。在临床上这些可剪切连接子在血液循环中都有不同程度释放，导致系统性毒性，这也是Mylotarg因毒性较高撤出市场的主要原因之一。不可切割的连接子：（譬如硫醚键-代表性药物Kadcyla）的优势在于血液环境中

45、更加稳定，仅在溶酶体中切割释放细胞毒，安全性明显更好。然而不可切割连接子通常会残留在细胞毒素上，影响其杀伤活性及细胞穿透性。因而对周围的异质性肿瘤细胞杀伤作用有限，不能充分发挥旁观者效应。可切割连接子和不可切割连接子结构可切割连接子和不可切割连接子结构资料来源：Unlocking the potential of antibodydrug conjugates for cancer therapy（Joshua Z. Drago et.al），中信证券研究部21213.3 细胞毒素：高毒性、高稳定性，决定细胞毒素：高毒性、高稳定性，决定 ADC 活性的关键因素活性的关键因素细胞毒素是决定细胞毒

46、素是决定ADCADC药物杀伤力大小的关键因子药物杀伤力大小的关键因子。ADCADC药物所用细胞毒素可分为三类药物所用细胞毒素可分为三类，微管蛋白抑制剂最为常见微管蛋白抑制剂最为常见。早期ADC药物开发选用了临床上常用的化疗毒性药物，包括多柔比星、甲氨蝶呤、丝裂霉素、氟尿嘧啶及长春碱等，但与抗体连接后，在低浓度下杀伤肿瘤细胞的效果太弱，因此不能作为ADC药物的细胞毒素。目前临床试验或已上市ADC药物所用的细胞毒素约6-8个，主要是天然来源，按作用方式可大致分为三类：（1）微管蛋白抑制剂（奥利斯他汀类Auristatins和美登素生物碱类DMs）；（2）DNA合成抑制剂（卡奇霉素calicheam

47、icin、多米卡星duocarmycin，及吡咯并苯二氮类pyrrolobenzodiazepine，PBDs等）；（3）拓扑异构酶抑制剂和RNA聚合酶II抑制剂（喜树碱衍生物和- 鹅膏蕈碱）。其中最常见的是微管蛋白抑制剂，占临床开发中的ADC药物的一半以上。目前普遍认为，单个抗体携带24个细胞毒分子(即DARs为24)的ADCs具有较佳的抗肿瘤活性且具有较低的不良反应。ADCADC药物抗体选择的考虑因素药物抗体选择的考虑因素常用常用ADCADC药物细胞毒素种类药物细胞毒素种类资 料 来 源 ： Antibody-Drug-Conjugates:PossibilitiesandChalleng

48、es(Mohammad-RezaNejadmoghaddam et.al)，中信证券研究部资料来源：抗体偶联药物和小分子偶联药物的研究进展（郭立红等），中信证券研究部22223.4 ADC 药物技术壁垒高，催生药物技术壁垒高，催生 CDMO 业务旺盛需求业务旺盛需求研发生产面临挑战研发生产面临挑战，CDMOCDMO行业赋能行业赋能ADCADC药物开发药物开发。ADC药物的设计研发不是抗体、连接子、细胞毒素三部分的简单结合，需要选择合适的组合使整体疗效和安全性达到最优。生产工艺同样复杂，包含了单抗、原液、制剂等多个生产环节，尤其是生物偶联技术，门槛高，难度大。这些因素对ADC药物原研企业的研发生

49、产及商业化能力提出巨大挑战。国内ADC研发管线中新兴Biotech公司占比大。研发、生产技术的高壁垒促使大多数药企寻找合同研发生产组织（CDMO）机构赋能创新。据了解，全球大多数ADC药物以外包为开发形式，借助CDMO企业更快进入临床阶段以及市场。海外公司为了控制研发成本也选择价格低廉的国内CDMO企业进行合作。伴随国内外ADC领域进入快速发展阶段，尤其是同类型靶点的竞争加剧，高效的临床推进和差异化的适应症开发策略成为ADC药物布局药企未来取得市场竞争优势的重心，因此选择合适的CDMO伙伴合作也是这些药企研发生产的重要策略。CMO/CDMOCMO/CDMO对医药行业研发生产的价值日益凸显对医药

50、行业研发生产的价值日益凸显资料来源：诺泰生物公司招股说明书23233.4 ADC 药物技术壁垒高，催生药物技术壁垒高，催生 CDMO 业务旺盛需求业务旺盛需求响应市场需求响应市场需求，CDMOCDMO企业打造企业打造“端到端端到端”一体化平台一体化平台过去，ADC原研企业需要寻找多家CDMO企业分别就单抗、细胞毒素、连接子和偶联等不同领域展开合作，且不同CDMO可能分布在不同国家和地区，一方面导致研发生产效率低下，另一方面为生产和供应链管理带来诸多困难。如今，ADC药物对产品开发速度要求也不断升高。多家CDMO企业响应市场需求，打造ADC产品“端到端”一体化服务平台，行业内呈现扩张和整合的态势