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1、 证券研究报告 请务必阅读正文之后的免责条款 群雄纷争,群雄纷争,ADC 药物领域药物领域快速快速发展发展 医药行业抗体偶联药物(ADC)行业专题2022.1.17 中信证券研究部中信证券研究部 核心观点核心观点 抗体偶联药物(抗体偶联药物(ADC)兼具单抗和细胞毒素优点,三大元件不断优化,临床价)兼具单抗和细胞毒素优点,三大元件不断优化,临床价值潜力巨大。值潜力巨大。全球共十全球共十四四款款 ADC 获批上市,获批上市,市场规模快速增长市场规模快速增长。全球。全球 ADC 研研发热情高涨,部分细分赛道拥挤,差异化竞争是制胜之道。发热情高涨,部分细分赛道拥挤,差异化竞争是制胜之道。ADC 研发
2、壁垒高,研发壁垒高,拥有技术平台优势对于拥有技术平台优势对于管线管线持续持续扩张和企业扩张和企业长期长期发展发展至关重要。至关重要。国内国内 ADC 研研发尚处于发尚处于起步阶段起步阶段,但,但领军企业发展劲头强势,领军企业发展劲头强势,自主研发能力强自主研发能力强。随着第一款。随着第一款国产国产 ADC 药物获批上市并成功“出海”,预计未来国内药物获批上市并成功“出海”,预计未来国内 ADC 行业将迎来收获行业将迎来收获期,市场期,市场空间广阔空间广阔。 ADC 药物被誉为“生物导弹”,临床价值巨大药物被誉为“生物导弹”,临床价值巨大。ADC 药物由单克隆抗体、小分子毒素通过连接子偶联而成,
3、兼具单抗药精准靶向和细胞毒素高效杀伤的优点,展示出巨大的临床治疗价值。截至 2021 年 12 月 29 日,全球共十四款 ADC 药物上市,临床疗效优异,安全性佳。通过单药或联合用药,使既往化疗或单抗药治疗效果不佳的大量潜在患者显著获益,解决临床未满足需求。根据 Nature Reviews 文章 ( The oncology market for antibody-drug conjugate (Carolina do Pazo 等)预测,最早上市的 10 款 ADC 药物市场规模预计到 2026 年将超过 164 亿美元。 全球全球 ADC 研发热情高涨,差异化竞争是关键。研发热情高涨,
4、差异化竞争是关键。全球 ADC 行业进入快速发展阶段,截至 2021 年 12 月 29 日,共有 408 款在研 ADC 药物,处于临床 I 期和临床前阶段的药物分别占比约 1/3。研究靶点集中在经验证的成熟靶点,适应症以实体瘤为主,并向眼病、自身免疫等领域延伸。国内临床晚期阶段的 ADC 药物靶点扎堆 HER2 和 TROP2,血液瘤相关靶点布局相对较少。在竞争日趋激烈的ADC 行业,差异化布局(靶点、适应症、用药方案等方面)是提高企业竞争力的重要策略。 ADC 药物技术不断革新,研发壁垒高药物技术不断革新,研发壁垒高,CDMO 行业前景广阔行业前景广阔。ADC 药物经历三代变革,三大元件
5、不断优化,技术日臻成熟。第一代 ADC 药物疗效不佳且毒副反应大,如今第三代 ADC 药物在抗体、连接子、小分子毒素方面都进行优化,尤其是得益于定点偶联技术的发展, 稳定性和均一性得到改善, 显著提升疗效的同时降低了毒性反应。第三代 ADC 代表药物 Enhertu 在与第二代 ADC 药物Kadcyla 的头对头 III 期研究中取得优效性结果,充分证实了技术革新带来的临床效益。与此同时,不断革新的技术和复杂的生产工艺也铸成 ADC 研发的高壁垒。部分国内企业通过自主研发或授权引进搭建成熟、先进的技术平台,赋能管线扩张和企业持续发展。大多数 ADC 原研企业寻求 CDMO 企业赋能创新,CD
6、MO 服务需求旺盛。 随着 ADC 行业加速发展, 该领域 CDMO 行业前景广阔。 国内国内 ADC 研发处起步阶段, 领军企业发展劲头强势, 未来五年市场将快速成长。研发处起步阶段, 领军企业发展劲头强势, 未来五年市场将快速成长。我国 ADC 研发起步晚,已有三款引进产品和一款国产 ADC 药物在国内获批上市,后期管线以授权引进为主,早期研发管线多为自主研发产品。近几年,国内ADC 行业发展迅猛,综合实力较强的 pharma 和新生代 biotech 公司纷纷入局。各个领军企业通过抢占先发优势、 差异化战略布局和加强技术平台建设, 提升企业核心竞争力。2021 年,国内 ADC 赛道领头
7、羊荣昌生物自主研发的爱地希获批上市,并以最高 26 亿美元收入总额将部分权益授予全球 ADC 领域先行者Seagen 公司,彰显荣昌生物 ADC 药物研发能力的全球领先地位。预计未来五年国内 ADC 市场将快速成长。 风险因素:风险因素:行业政策变化超预期;研发速度不及预期或研发失败;产品商业化不及预期;市场竞争加剧;产品未能及时纳入医保或者采购价格降幅超预期风险。 投资策略投资策略:ADC 药物兼具单抗药精准靶向和细胞毒素高效杀伤的优点,被称为 医药医药行业行业 评级评级 强于大市(维持)强于大市(维持) 医药医药行业行业抗体偶联药物(抗体偶联药物(ADC)行业专题)行业专题2022.1.1
8、7 证券研究报告 请务必阅读正文之后的免责条款 抗肿瘤的“生物导弹”,如今,全球掀起了 ADC 研发热潮,与此同时,ADC 技术日臻成熟, 产品不断更新迭代。 得益于定点偶联技术的发展, 如今第三代 ADC药物稳定性和药代动力学得到改善, 在提高疗效的同时毒性反应明显降低。 随着技术不断优化以及联合方案的应用,未来 ADC 药物临床治疗潜力巨大。国内药企 ADC 药物研发仍处于起步阶段,领军企业发展劲头强势,自主研发能力强,未来成长空间广阔。因此我们给予 ADC 子行业“强于大市”评级。 从国内市场发展情况看,未来三类企业会在 ADC 行业有较强的竞争力:1)研研发管线进度领先和差异化布局的企
9、业发管线进度领先和差异化布局的企业,能抢占先发优势,成为 ADC 新药研发竞赛中的优胜者;2)拥有技术平台优势拥有技术平台优势、创新研发、创新研发的企业的企业,技术平台优势赋能管线持续扩张和企业长期发展; 3) 提供提供 ADC 药物研发一体化药物研发一体化 CDMO 服务的企业服务的企业,ADC 药物研发壁垒高,CDMO 服务需求旺盛,行业高景气度。建议关注建议关注自主研发出第一款国产 ADC 药物爱地希、产品多次获得突破性疗法认定的荣昌生物荣昌生物;引进先进 ADC 专利技术、多款潜在同类首创产品在研的乐普生物乐普生物;拥有 ADC先进技术自主知识产权、技术平台优势显著、在研产品数量众多的
10、多禧生物多禧生物;聚焦第三代 ADC 药物研发、项目推进顺利的科伦药业科伦药业;国内 ADC 领域产品布局最丰富、拥有新型 ADC 技术平台专利的恒瑞医药恒瑞医药。 重点公司盈利预测、估值及投资评级重点公司盈利预测、估值及投资评级 简称简称 收盘价收盘价 EPS PE 评级评级 2020 2021E 2022E 2023E 2020 2021E 2022E 2023E 恒瑞医药 46.65 0.99 1.03 1.20 1.45 47.1 45.3 38.9 32.2 买入 荣昌生物-B 69.60 -1.71 -0.20 -0.33 -0.07 -56.1 -291.6 -171.0 -76
11、6.8 - 东曜药业-B 4.10 -0.51 -0.30 -0.01 0.27 -7.7 -11.2 -261.5 12.3 - 科伦药业 19.97 0.58 N/A 0.90 1.05 33.7 24.6 22.2 19.0 - 资料来源:Wind 一致预测,中信证券研究部预测;注:股价为 2022 年 1 月 14 日收盘价,其中荣昌生物、东曜药业及科伦药业数据来自 Wind 一致预测。 医药医药行业行业抗体偶联药物(抗体偶联药物(ADC)行业专题)行业专题2022.1.17 请务必阅读正文之后的免责条款部分 目录目录 投资聚焦投资聚焦 . 1 抗体偶联药物:靶向杀伤肿瘤细胞的抗体偶联
12、药物:靶向杀伤肿瘤细胞的“生物导弹生物导弹” . 3 兼具单抗药及细胞毒素优点,ADC 药物临床价值巨大 . 3 ADC 药物经历三代变革,技术日臻成熟 . 4 ADC 药物曲折中发展,市场快速成长 . 5 全球全球 ADC 研发热情高涨,差异化竞研发热情高涨,差异化竞争是关键争是关键. 7 全球 ADC 热门靶点集中,适应症以实体瘤为主 . 7 国内 ADC 研发仍处于起步阶段,后期管线以引进为主 . 9 ADC 药物市场潜力巨大,全球掀起合作/并购热潮 . 11 ADC 研发壁垒高,三大元件不断优化研发壁垒高,三大元件不断优化 . 14 抗体:高特异性、内吞作用,决定 ADC 疗效的关键因
13、素 . 14 连接子:精准切割、高均一性,决定 ADC 安全性的关键因素 . 16 细胞毒素:高毒性、高稳定性,决定 ADC 活性的关键因素 . 21 ADC 药物技术壁垒高,催生 CDMO 业务旺盛需求 . 23 海外海外 ADC 上市药物疗上市药物疗效优异,标准疗法不断被刷新效优异,标准疗法不断被刷新 . 25 Adcetris:为 CD30 阳性淋巴瘤患者带来新希望 . 25 Kadcyla:全球商业化最成功的 ADC 药物 . 28 Enhertu:多癌种治疗展现非凡实力 . 31 国内领军企业崛起,国内领军企业崛起,ADC 研发研发热潮正当时热潮正当时 . 38 荣昌生物:国内 AD
14、C 赛道领头羊 . 38 乐普生物:致力于开发同类首创 ADC 药物 . 44 多禧生物:技术平台优势显著 . 48 科伦药业:聚焦于第三代 ADC 药物研发 . 50 恒瑞医药:国内 ADC 产品布局最丰富 . 51 风险因素风险因素 . 52 投资建议投资建议 . 52 给予 ADC 子行业“强于大市”评级 . 52 投资策略. 53 医药医药行业行业抗体偶联药物(抗体偶联药物(ADC)行业专题)行业专题2022.1.17 请务必阅读正文之后的免责条款部分 插图目录插图目录 图 1:ADC 药物结构示意图及临床治疗优势. 3 图 2:ADC 药物作用机理 . 4 图 3:ADC 药物在美国
15、、欧洲、日本、中国的上市产品数量及市场规模 . 7 图 4:全球 ADC 药物研发进展情况(在研药物数/个) . 8 图 5:全球 ADC 药物不同研发阶段数量占比 . 8 图 6:全球 ADC 药物靶点布局情况 . 8 图 7:全球在研 ADC 药物适应症布局情况(在研药物数/个) . 9 图 8:全球在研 ADC 药物适应症布局占比情况 . 9 图 9:国内 ADC 药物研发进展情况(个) . 9 图 10:国内 ADC 药物不同研发阶段数量占比(%) . 9 图 11:国内 ADC 药物靶点布局情况 . 10 图 12:国内在研 ADC 药物适应症布局情况(在研产品数/个) . 11 图
16、 13:国内在研 ADC 药物适应症布局占比情况 . 11 图 14:2019 年-2026 年最早上市的 10 款 ADC 药物全球销售额预测 . 11 图 15:国内布局 ADC 药物的药企研发进度及管线数量(部分) . 12 图 16:从鼠源、嵌合、人源化到全人源抗体免疫原性逐渐降低 . 14 图 17:四种 IgG 抗体比较 . 15 图 18:ADC 药物靶点选择的考虑因素 . 15 图 19:ADC 药物抗体选择的考虑因素 . 16 图 20:可切割连接子和不可切割连接子结构 . 17 图 21:随机偶联方式之赖氨酸偶联示意图 . 17 图 22:随机偶联方式之二硫键还原半胱氨酸偶
17、联示意图 . 18 图 23:基于 Thio-Mab 技术的定点偶联 . 19 图 24:基于引入非天然氨基酸技术的定点偶联 . 19 图 25:基于 GlycoConnect 技术的定点偶联 . 20 图 26:应用类异戊二烯转移酶进行定点偶联 . 20 图 27:ADC 药物抗体选择的考虑因素 . 21 图 28:常用 ADC 药物细胞毒素种类 . 22 图 29:爱地希(ADC 药物)生产流程图 . 23 图 30:CMO/CDMO 对医药行业研发生产的价值日益凸显 . 24 图 31:Adcetris 结构示意图 . 26 图 32:Adcetris 治疗复发或难治性 cHL 患者肿瘤
18、病灶直径总和最大缩小比例 . 26 图 33:Adcetris 治疗复发或难治性 HL 患者的次要临床终点 OS 数据 . 27 图 34:Adcetris 治疗复发或难治性 HL 患者的次要临床终点 PFS 数据 . 27 图 35:Adcetris 治疗复发或难治性 sALCL 患者肿瘤病灶直径总和最大缩小比例 . 27 图 36:dcetris 治疗复发或难治性 sALCL 患者 OS 及 PFS 数据 . 27 图 37:KATHERINE 临床试验 iDFS 数据 . 29 图 38:KATHERINE 临床试验 OS 数据 . 29 图 39:EMILIA 临床试验 PFS . 2
19、9 图 40:EMILIA 临床试验 OS . 29 图 41:TH3RESA 临床试验 PFS . 30 图 42:TH3RESA 临床试验 OS. 30 图 43:2013-2020 年 Kadcyla 全球销售额及增速 . 31 医药医药行业行业抗体偶联药物(抗体偶联药物(ADC)行业专题)行业专题2022.1.17 请务必阅读正文之后的免责条款部分 图 44:Enhertu 结构示意图 . 31 图 45:Enhertu 研发管线布局(乳腺癌、胃癌、肺癌及其他癌种) . 32 图 46:2020 年度及 2021 中报 Enhertu 销售额 . 33 图 47:DESTINY-Bre
20、ast01 主要疗效数据 . 33 图 48: DESTINY-Breast01 Kaplan-Meier 生存曲线 . 33 图 49:DESTINY-Breast01 脑转移亚组主要疗效数据 . 34 图 50:DESTINY-Breast01 脑转移亚组无进展生存期分析 . 34 图 51:DESTINY-Breast03 无进展生存期分析 . 35 图 52:DESTINY-Breast03 各亚组的无进展生存期分析 . 35 图 53:DESTINY-Breast03 Kaplan-Meier 生存曲线 . 35 图 54:DESTINY-Breast03 疗效数据 . 35 图 5
21、5:DESTINY-Gastric01 主要疗效数据 . 36 图 56:DESTINY-Gastric01 Kaplan-Meier 生存曲线 . 36 图 57:DESTINY-CRC01 主要疗效数据 . 36 图 58:DESTINY-Lung01 HER2 过表达队列主要疗效数据 . 37 图 59:DESTINY-Lung01 HER2 过表达队列自基线病灶变化最佳百分比 . 37 图 60:DESTINY-Lung01 HER2 突变队列主要疗效数据 . 38 图 61:DESTINY-Lung01 HER2 突变队列无进展生存期分析 . 38 图 62:爱地希结构示意图 . 3
22、8 图 63:泰它西普结构示意图 . 38 图 64:爱地希(Disitamab)比曲妥珠单抗有更高 HER2 亲和力 . 40 图 65:爱地希比 Kadcyla 有更强的“旁观者效应”. 40 图 66:GC 及 GEJ 癌症患者对爱地希相比基线的靶病变的最佳变化百分比 . 41 图 67:爱地希对 UC 患者的靶病变相比基线的最佳变化 . 41 图 68:爱地希治疗 HER2 过表达晚期 UC 患者的亚组分析 . 41 图 69:爱地希治疗 HER2 阳性晚期 UC 患者的 Kaplan-Meier 生存分析 . 42 图 70:爱地希治疗 HER2 过表达晚期 UC 患者的亚组分析 .
23、 42 图 71:爱地希联合拓益对尿路上皮癌患者的靶病变相比基线的最佳变化百分比 . 42 图 72:爱地希对 HER2 阳性乳腺癌患者的最佳总缓解 . 43 图 73:爱地希对 HER2 低表达乳腺癌患者的最佳总缓解 . 43 图 74:乐普生物研发管线 . 44 图 75:MRG003 在非小细胞肺癌和结直肠癌多个肿瘤异种移植小鼠模型中的抗肿瘤活性 . 45 图 76:MRG003 治疗晚期实体瘤 Ib 期试验结果 . 46 图 77:MRG001 在美罗华耐药的 DLBCL PDX 模型中的抗肿瘤活性 . 47 图 78:MRG004A 在胰腺癌和卵巢癌 PDX 模型中的抗肿瘤活性 .
24、48 图 79:多禧生物产品管线 . 48 图 80:国内 TROP2 靶向 ADC 药物的竞争格局. 49 图 81:科伦药业 ADC 产品管线 . 50 图 82:A166 (4.8 和 6.0mg/kg)治疗 HER2 阳性乳腺癌的瀑布图 . 50 图 83:A166 (4.8 和 6.0mg/kg)治疗 HER2 阳性乳腺癌的蜘蛛图 . 50 图 84:国内 c-MET 靶向 ADC 药物的竞争格局 . 51 图 85:国内 CLDN-18.2 靶向 ADC 药物的竞争格局. 51 医药医药行业行业抗体偶联药物(抗体偶联药物(ADC)行业专题)行业专题2022.1.17 请务必阅读正文
25、之后的免责条款部分 表格目录表格目录 表 1:肿瘤治疗技术比较 . 3 表 2:不同时期 ADC 药物特点 . 4 表 3:全球获批上市 ADC 药物 . 6 表 4:国内 ADC 药物研发进展(临床 III 期及以上) . 9 表 5:2025 年国内 HER2 ADC 药物市场规模测算 . 12 表 6:国内外 ADC 药物相关合作及并购案例(部分) . 13 表 7:荣昌生物 ADC 药物研发管线 . 39 表 8:MRG003 治疗晚期实体瘤 Ia 期试验结果 . 46 表 9:建议关注标的盈利预测简表 . 54 医药医药行业行业抗体偶联药物(抗体偶联药物(ADC)行业专题)行业专题2
26、022.1.17 请务必阅读正文之后的免责条款部分 1 投资聚焦投资聚焦 投资逻辑投资逻辑 我们在当前时点看好 ADC 行业,主要有以下两方面原因: ADC 药物兼具单抗药精准靶向和细胞毒素高效杀伤的优点,被称为抗肿瘤的“生物药物兼具单抗药精准靶向和细胞毒素高效杀伤的优点,被称为抗肿瘤的“生物导弹” ,且经历三代变革,技术不断优化,临床治疗潜力巨大。导弹” ,且经历三代变革,技术不断优化,临床治疗潜力巨大。Adcetris 和 Kadcyla 的问世给 CD30 阳性淋巴瘤患者和 HER2 阳性实体瘤患者带来新希望。多款已上市 ADC 药物相比于已有的治疗方案都展现出非常出色的治疗效果。 如今
27、, 全球掀起了 ADC 研发热潮,与此同时,ADC 技术日臻成熟,产品不断更新迭代。得益于定点偶联技术的发展,如今第三代 ADC 药物稳定性和药代动力学得到改善,在提高疗效的同时毒性反应明显降低。此前,第二代 ADC 药物 Kadcyla 较化疗显著延长患者 PFS,已被 NCCN 指南列为 HER2阳性乳腺癌二线首选方案,近期第三代 ADC 代表药物 Enhertu 在与作为标准治疗方案的Kadcyla 的头对头 III 期研究中取得优效性结果,充分证实了技术革新带来的临床效益。随着技术不断优化以及联合方案的应用,未来 ADC 药物临床治疗潜力巨大。 国内药企国内药企 ADC 药物研发仍处于
28、起步阶段, 领军企业发展劲头强势,药物研发仍处于起步阶段, 领军企业发展劲头强势, 自主研发能力强,自主研发能力强,未来成长空间广阔。未来成长空间广阔。我国 ADC 研发起步晚,后期管线以授权引进为主。然而,国内 ADC行业发展迅猛,各个领军企业通过抢占先发优势、差异化战略布局和加强技术平台建设,提升企业核心竞争力,其参与者不仅包括恒瑞医药等综合实力较强的大型药企,更有新生代 biotech 公司。2021 年 8 月,荣昌生物自主研发的爱地希成功“出海” ,以最高 26 亿美元收入总额将部分权益授予全球 ADC 领域先行者 Seagen 公司,彰显荣昌生物 ADC 药物研发能力的全球领先地位
29、。目前,国内 ADC 早期研发管线以自主研发为主,相信未来会有更多企业紧随荣昌生物的步伐,成为国际领先 ADC 企业。 ADC 药物临床治疗潜力巨大,在全球范围内掀起研发热潮。国内 ADC 研发处于起步阶段,但领军企业发展迅猛。从简单模仿到寻求突破和创新,国内企业自主研发能力越来越强,未来成长空间广阔,首次覆盖给予 ADC 子行业“强于大市强于大市”评级。 投资策略投资策略 从国内市场发展情况看,未来三类企业会在 ADC 行业有较强的竞争力: 1. 研发管线研发管线进度领先进度领先和差异化布局和差异化布局的企业的企业。 ADC 成为继 PD-1 之后又一个热门赛道,HER2、TROP2 等成熟
30、靶点竞争激烈,需加快研发进度,尽快获批上市,才能抢占先发优势。面对越发“内卷”的 ADC 行业,靶点和适应症的差异化布局则是实现弯道超车的重要策略。选择竞争格局良好但极具潜力的靶点,有望打造同类首创 ADC 产品;开拓少有布局的适应症,解决临床未满足的需求能够凸显差异化竞争优势,提升企业竞争力。我们认为,在热门细分赛道进度领先、同时实施差异化布局战略的企业能抢占先发优势,成为 ADC 新药研发竞赛中的优胜者。 医药医药行业行业抗体偶联药物(抗体偶联药物(ADC)行业专题)行业专题2022.1.17 请务必阅读正文之后的免责条款部分 2 2. 拥有技术平台优势拥有技术平台优势、创新研发、创新研发
31、的企业的企业。 ADC 药物技术壁垒高、设计难度大,成熟的技术平台是管线扩张的关键。搭建 ADC自主研发平台可以赋能更多新产品的开发,有助于企业长期发展。倘若企业 ADC 药物的设计是基于已有技术,对不同的抗体、小分子毒素和连接子进行简单重组,很难开发出具有突破性的 ADC 产品。只有在抗体、连接子、小分子毒素和偶联技术上不断开发、创新、突破,才能研发出疗效和安全性更好的 ADC 药物。我们认为,建立起成熟的 ADC 技术平台、拥有 ADC 先进技术自主知识产权的企业核心竞争力更强,拥有更广阔的发展空间。 3. 提供提供 ADC 药物研发一体化药物研发一体化 CDMO 服务的企业服务的企业。
32、ADC 药物研发生产技术复杂,大多数原研团队无法同时兼具生物制剂、小分子、偶联技术的开发生产能力,因此寻求 CDMO 企业赋能创新。随着对新药开发速度的要求不断升高,CDMO 行业呈现扩张和整合趋势,建立起 ADC 产品“端到端”一体化服务平台。国内 ADC 领域 CDMO 龙头企业凭借高质量服务和相对低廉的价格,不仅成为国内众多ADC 原研企业的首选合作伙伴,也受到海外研发团队的青睐。我们认为,提供 ADC 产品“端到端”一体化服务的 CDMO 业务能够为企业不断开拓市场机遇、创造新的收入增长点。 综上,建议关注自主研发出第一款国产 ADC 药物爱地希、产品多次获得突破性疗法认定的荣昌生物荣
33、昌生物;引进先进 ADC 专利技术、多款潜在同类首创产品在研的乐普生物乐普生物;拥有 ADC 先进技术自主知识产权、技术平台优势显著、在研产品数量众多的多禧生物多禧生物;聚焦第三代 ADC 药物研发、项目推进顺利的科伦药业科伦药业;国内 ADC 领域产品布局最丰富、拥有新型 ADC 技术平台专利的恒瑞医药恒瑞医药。 风险因素风险因素 行业政策变化超预期;研发速度不及预期或研发失败;产品商业化不及预期;市场竞争加剧。 医药医药行业行业抗体偶联药物(抗体偶联药物(ADC)行业专题)行业专题2022.1.17 请务必阅读正文之后的免责条款部分 3 抗体偶联药物:靶向杀伤肿瘤细胞抗体偶联药物:靶向杀伤
34、肿瘤细胞的“生物导弹”的“生物导弹” 兼具单抗药及细胞毒素优点,兼具单抗药及细胞毒素优点,ADC 药物临床价值巨大药物临床价值巨大 肿瘤治疗的 “生物导弹” , 临床价值肿瘤治疗的 “生物导弹” , 临床价值潜力潜力巨大。巨大。 抗体偶联药物 (Antibody-drug conjugates, ADC)由靶向肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原的单克隆抗体(Antibody)与不同数目的小分子毒素(Payload)通过连接子(Linker)偶联组成,是近年来肿瘤学发展最快的药物类别之一。由于兼具单抗药物的高靶向性以及细胞毒素在肿瘤组织中高活性的双重优点,ADC 药物可高效杀伤肿瘤细胞, 较化疗药物副
35、作用更低,较传统抗体类肿瘤药物具有更好的疗效,被称为肿瘤治疗领域的“生物导弹” 。此外,ADC 药物具备与其他疗法联合的协同作用并可用于治疗单抗药物疗效不佳的大量潜在患者,展示出巨大的临床治疗价值。 图 1:ADC 药物结构示意图及临床治疗优势 资料来源:Linkers Having a Crucial Role in AntibodyDrug Conjugates(Jun Lu et.al),荣昌生物公司招股说明书,中信证券研究部 表 1:肿瘤治疗技术比较 治疗方法治疗方法 优势优势 局限性局限性 手术 局部快速切除肿瘤组织,减瘤见效快,治疗过程简单经济负担较轻。 对微小或转移病灶无效,肿瘤
36、病人生存率较低。 放疗、化疗 局部减轻肿瘤病灶,减瘤见效快,治疗过程简单,经济负担轻。 损伤正常组织,副作用明显,患者耐受性差 小分子靶向药 治疗具有选择性,对适应症疗效显著,可口服。 治疗范围狭窄,易产生耐药性。难以作用于蛋白相互作用。 单抗药物 特异性强,可以作用于蛋白相互作用,副作用小,开发成功率高。 抗原表达量低的患者治疗效果不好,不能口服,不能作用于细胞内靶点。 ADC 药物 在抗体药物高特异性的基础上,增加了对肿瘤具有更强杀伤力的细胞毒性小分子药物。 由于当前技术的局限性, 部分 ADC 药物稳定性不足,易造成脱靶效应。 资料来源:艾力斯公司招股说明书,中信证券研究部 ADC 药物
37、通过抑制肿瘤药物通过抑制肿瘤 DNA 复制或阻滞细胞周期诱导肿瘤细胞死亡复制或阻滞细胞周期诱导肿瘤细胞死亡。ADC 药物进入血液循环后,与肿瘤细胞表面靶抗原受体结合,形成 ADC-抗原复合物,被肿瘤细胞内吞,进而经过溶酶体降解,细胞毒素在胞内释放,结合至 DNA 小沟或微管蛋白,抑制肿瘤 DNA 复制或阻滞细胞周期,诱导肿瘤细胞死亡。疏水性小分子毒素还可以通过细胞膜 医药医药行业行业抗体偶联药物(抗体偶联药物(ADC)行业专题)行业专题2022.1.17 请务必阅读正文之后的免责条款部分 4 扩散,对邻近肿瘤细胞产生杀伤活性,称为“旁观者效应” 。对于部分抗体靶标异质性表达的肿瘤,旁观者效应是
38、 ADC 药物杀伤肿瘤细胞的关键机制。 图 2:ADC 药物作用机理 资料来源:Antibodydrug conjugates (ADCs) for cancer therapy: Strategies, challenges, and successes(Meghdad AbdollahpourAlitappeh et.al) ADC 药物经历三代变革药物经历三代变革,技术日臻成熟,技术日臻成熟 第一代 ADC 药物以靶向 CD33 的 Mylotarg 为代表性药物,使用鼠源抗体,免疫原性较强,易产生人抗鼠抗体;连接子不稳定,毒素在血浆中提前释放导致严重的毒性反应;细胞毒素药物效力不足,不
39、足以杀死肿瘤细胞。 第二代 ADC 药物以靶向 CD30 的 Adcetris 和靶向 HER2 的 Kadcyla 为代表,使用人鼠嵌合抗体、人源化单抗代替鼠源单抗,采用了毒性更高的细胞毒素和更稳定的连接子,但药物/抗体比率(DAR)不均一,循环中的未结合细胞毒素的裸抗占比较多,竞争偶联药物抗原结合位点,降低了疗效;此外,药物过多的与抗体结合易引起抗体聚集、清除速度加快、非特异性毒性增加等问题。 第三代 ADC 药物得益于定点偶联技术的发展,可将 DAR 值稳定在 2-4 左右,稳定性和药代动力学得到改善;同时利用可剪切连接子发挥旁观者效应,提升了疗效,降低了毒性反应,代表药物为靶向 HER
40、2 的 Enhertu。 表 2:不同时期 ADC 药物特点 ADC 药物药物 特点特点 第一代 ADC 有限抗原表达不足以让毒素达到杀伤细胞的浓度 鼠源抗体容易引起抗药抗体 少量抗体能够触及肿瘤导致效力不足 不稳定连接子在血浆中释放毒素 第二代 ADC 靶点选择需要考虑肿瘤抗原表达是否有一致性 可裂解连接子的 ADC 可能胞外释放药物 DAR 过高降低了机体耐受,清除速度加快 医药医药行业行业抗体偶联药物(抗体偶联药物(ADC)行业专题)行业专题2022.1.17 请务必阅读正文之后的免责条款部分 5 ADC 药物药物 特点特点 仅 DNA 烷化剂和微管蛋白抑制剂作为毒素 第三代 ADC 稳
41、定性和药代动力学改善 更低的偶联脱落速度 更高的药物活性 低抗原水平下的高细胞活性 资料来源:中信证券研究部整理 ADC 药物曲折中发展药物曲折中发展,市场快速成长,市场快速成长 ADC 药物发展曲折中前行,近年来进入爆发阶段。药物发展曲折中前行,近年来进入爆发阶段。早在 1913 年,德国诺贝尔奖得主Paul Ehrlich 就首次提出了 ADC 药物的设想。1958 年 Mathe 首次将抗鼠免疫球蛋白与MTX 偶联用于治疗白血病,但由于免疫原性等问题,实验未获成功。直到 1975 年,杂交瘤技术生产单克隆抗体的发展正式拉开了 ADC 药物研发的序幕。利妥昔单抗和曲妥珠单抗的上市为 ADC
42、 药物的面市进一步奠定了基础。 2000 年, 首款 ADC 药物辉瑞的 Mylotarg获 FDA 批准上市用于治疗急性髓系白血病(AML) ,但由于连接子不稳定、细胞毒素提前释放引起严重毒性反应,Mylotarg 于 2010 年撤市。随后辉瑞调整剂量,并补充更多数据后,该款药物的收益-风险比终于获得认可,2017 年 Mylotarg 重新上市。从 Mylotarg 首次上市到再次上市的 17 年间,一共仅有 3 款 ADC 药物获批上市,随后在生物技术的不断突破下,ADC 药物发展逐步成熟,上市品种快速增加。 图 3:ADC 药物发展历程 资料来源:Introduction to An
43、tibodyDrug Conjugates (ADCs)(Ilona Pysz et.al),中信证券研究部 全球共有全球共有 14 款款 ADC 药物获批上市,药物获批上市, 国内已获批国内已获批 4 款款。 截至目前, 全球已有 14 款 ADC药物获批上市, 7 款用于血液肿瘤, 7 款用于治疗实体瘤, 靶点涉及 CD33、 CD30、 CD22、CD79b、HER2、Nectin-4、Trop-2、BCMA、EGFR、CD19 和 TF。其中,4 款 ADC 药物在中国上市。荣昌生物自主研发的维迪西妥单抗于2021年 6 月 9 日在国内获批上市,成为首个获批的国产 ADC 新药。此外
44、,Adcetris 和 Kadcyla 于 2020 年获 NMPA 批准在中国上市, Besponsa 于 2021 年 12 月在中国获批上市。越来越多的 ADC 药物获批激发了药企对于 ADC 的研发热情,随着临床进展的推进,未来将有更多 ADC 药物及适应症推进到临床后期进而获批上市。 医药医药行业行业抗体偶联药物(抗体偶联药物(ADC)行业专题)行业专题2022.1.17 请务必阅读正文之后的免责条款部分 6 表 3:全球获批上市 ADC 药物 公司公司 ADC 药物药物 靶点靶点 抗 体抗 体类型类型 连 接 子连 接 子 类型类型 细胞毒素细胞毒素 细胞毒素细胞毒素作用作用机理机
45、理 DAR 适应症适应症 获批时间获批时间 辉瑞/惠氏 Mylotarg CD33 IgG4 可剪切 卡奇霉素 DNA 裂解 2-3 急 性 髓 系白血病 2000/5/7 (FDA) 2017/9/1 (FDA) 武 田 / Seattle Genetics Adcetris CD30 IgG1 可剪切 MMAE 微管蛋白抑制剂 4 霍 奇 金 淋巴瘤、PTCL 2011/8/19 (FDA) 2020/5/13(NMPA) 罗氏 Kadcyla HER2 IgG1 不 可 剪切 DM1 微管蛋白抑制剂 3.5 HER2+ 乳腺癌 2013/2/22 (FDA) 2020/1/21 (NMP
46、A) 辉瑞/惠氏 Besponsa CD22 IgG4 可剪切 卡奇霉素 DNA 裂解 5-7 急 性 林 巴细 胞 白 血病 2017/8/17 (FDA) 2021/12/22(NMPA) 阿斯利康 Lumoxiti CD22 IgG1 可剪切 PE38 抑制蛋白质合成 / 毛 细 胞 白血病 2018/9/13 (FDA) 罗氏 Polivy CD79b IgG1 可剪切 MMAE 微管蛋白抑制剂 3.5 弥散性大B细 胞 淋 巴瘤 2019/6/10 (FDA) Seattle Genetics/安斯泰来 Padcev Nectin-4 IgG1 可剪切 MMAE 微管蛋白抑制剂 4
47、尿 路 上 皮癌 2019/12/19 (FDA) 第一三共/阿斯利康 Euhertu HER2 IgG1 可剪切 Dxd TOPO1抑制剂 8 Her2+乳腺癌、Her2+胃癌 2019/12/20 (FDA) Immunomedics Trodelvy TROP2 IgG1 可剪切 SN38 TOPO1抑制剂 8 三 阴 乳 腺癌 2020/4/22 (FDA) GSK Blenrep BCMA IgG1 不 可 剪切 MMAF 微管蛋白抑制剂 4 多 发 性 骨髓瘤 2020/8/6 (FDA) Rakuten Medical Akalux EGFR IgG1 光 免 疫疗 法 技术 I
48、RDye700DX 光敏剂 / 头颈癌 2020/9/25 (PMDA) ADC Therapeutics Zynlonta CD19 IgG1 可剪切 PBD 二聚体 DNA 结合剂 2.3 弥 漫 大 B细 胞 淋 巴瘤 2021/4/23 (FDA) 荣昌生物 爱地希 HER2 IgG1 可剪切 MMAE 微管蛋白抑制剂 3.5 Her2+胃癌 2021/6/9 (NMPA) Genmab/Seagen Tivdak TF IgG1 可剪切 MMAE 微管蛋白抑制剂 4 宫颈癌 2021/9/20 (FDA) 资料来源:Unlocking the potential of antibod
49、ydrug conjugates for cancer therapy(Joshua Z. Drago et.al) ,各公司官网,中信证券研究部 全球全球 ADC 药物市场规模快速增长。药物市场规模快速增长。 已经上市的 ADC 药物在全球市场各个地区均展现出良好的销量增长态势。 美国:美国:首款 ADC 药物在美国上市,目前在上市药物数量及市场规模均遥遥领先于其他地区。自 2011 年以来共有 11 款 ADC 药物获批上市,2016-2020 年,美国 ADC 药物市场规模从 3.29 亿美元增长至 14.70 亿美元,CAGR 高达 45%,是全球增速最快的地区。 欧洲:欧洲:目前共有
50、 7 款 ADC 药物获批,2016-2020 年,欧洲地区 ADC 药物市场规模从 3.59 亿美元增长至 5.81 亿美元,CAGR 为 13%。 医药医药行业行业抗体偶联药物(抗体偶联药物(ADC)行业专题)行业专题2022.1.17 请务必阅读正文之后的免责条款部分 7 日本:日本:自 2014 年以来共有 4 款 ADC 药物获批,2016-2020 年,日本 ADC 药物市场规模从 1.03 亿美元增长至 2.22 亿美元,CAGR 为 21%。 中国:中国:全球上市较早的 Adcetris 和 Kadcyla 2020 年在中国获批上市,2020 年两款药物合计销售额为 57 万