1、2021华创 版权所有华创证券医药团队华创证券医药团队20222022- -0202- -0606创新药系列研究：THR-激动剂首个III期数据积极，NASH板块有望迎来转机此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。核心观点2 作为尚无对症药物获批的大病种，NASH市场有望达到百亿美元级别。 目前NASH领域进度最快的为Madrigal公司的THR-激动剂Resmetirom，其第1个III期临床试验已经取得阳性结果（2022年1月31日公告揭盲），一旦第2个临床III期成功（公司预计2022

2、Q3揭盲），不仅THR-激动剂有望成为重磅品种、排名前三的THR-激动剂资产有望出现巨大的投资机会，更意味着NASH领域将否极泰来、一批NASH靶点机制以及联合用药的探索有望加速推进。 海外突破有望对国内NASH领域相关公司的基本面产生重大影响。值得注意的是，当前国内创新药研发me-too扎堆严重，尤其是肿瘤领域；而NASH领域一旦取得实质性突破，有望给国内创新药产业带来巨大的增量机会。 建议重点关注：Madrigal、Viking和歌礼制药等THR-激动剂进度领先的公司。kYNBsUmPpPpPpP8ObP9PtRqQnPtReRmMmOjMnNyQaQrQpPMYnNoPuOoNuN此页包

3、含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。3NASH：未被满足的疾病需求NAFLD（non-alcoholic fatty liver disease，非酒精性脂肪性肝病）包括不同严重程度的肝疾病。NASH（non-alcoholic steatohepatitis，非酒精性脂肪性肝炎）是NAFLD的严重类型，被定义为5以上的肝脏脂肪变性（steatosis），合并炎症（inflammation）、肝细胞损伤（ballooning），伴有或者不伴有纤维化（fibrosis）。目前，尚无NASH的对症

4、药物获批，临床上存在巨大的未满足需求。数据来源：Modeling the epidemic of nonalcoholic fatty liver disease demonstrates an exponential increase in burden of disease. Chris Estes, et al. Hepatology, 2018. 华创证券NASH疾病进程和美国流行病学此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。4NASH流行病学：巨大的目标人群流行病学数据显示，NAFL

5、D影响全球25%的成年人，15%25%的NAFLD患者会发展为NASH。美国NASH患者人数约为1500-3000万。中国成年人NAFLD发病率达到29.2%。上海和北京的流行病学研究结果显示：普通成人B型超声诊断出的NAFLD患病率10年间由15%上升至31%；肝活检显示NAFLD患者中NASH占41.4%，肝硬化占2%。预计国内NASH患者在数千万级别。数据来源：https:/www.the-nash-education- Rapid Increase in the Burden of NAFLD in China From 2008 to 2018: A Systematic Revie

6、w and Meta-Analysis. Feng Zhou , et al. Hepatology, VOL . 70, NO. 4, 2019，华创证券全球及中国NASH流行病学13.5%27.4%23.7%31.8%24.1%30.5%25.2%29.2%0%10%20%30%40%非洲亚洲欧洲中东北美南美世界中国此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。NASH机制复杂，药物开发困难5NASH/NAFLD本质上是一种复杂的代谢性疾病，涉及到糖代谢、脂代谢等各方面。单一药物作用机制，难以

7、同时改善所有指标。而改善的指标和NASH长期结局的相关性也并未完全明确，并且需要长周期随访。（长期终局包括：NASH无肝硬化患者进展至肝硬化、NASH肝硬化代偿期患者出现肝硬化失代偿、肝移植、肝细胞癌或肝病相关死亡/全因死亡等事件。）NASH是一种“沉默”的慢性病，患者在发展出肝硬化之前不会经历明显的症状，这也导致临床上在NASH阶段对疾病进行介入治疗和肝穿活检的动力不足。同时，开发专门针对NASH的无创诊断方法非常必要。长发病周期也要求NASH药物具有更好的依从性、更高的安全性（尤其是心血管安全性）和更易接受的不良反应。FDA严格规定了NASH药物III期临床试验的替代终点：必须采用肝组织穿

8、刺病理学评价，1）脂肪肝炎改善且纤维化程度没有恶化，或者2）肝纤维化程度改善且脂肪肝炎没有恶化，或者3）脂肪肝炎和肝纤维化同时改善。影像学评价、血清学评价不能作为上市审批的主要终点 。FDA规定NASH临床试验终点NASH/NAFLD病因数据来源：https:/www.dyna- Elafibranor (期失败)Inventiva: LanifibranorICPT: 奥贝胆酸 (未批准)NVO: 索马鲁肽MDGL: Resmetirom期Poexl: PioglitazoneGEMP: GemcabeneNorthsea: IcosabutateZydus: SaroglitazarKOW

9、A: PemafibrateCBAY: Seladelpar (期失败)POLYSAN: RUNIHOL (期失败)Metacrine: MET-642Metacrine: MET-409ENTA: EDP-305ENYO: EYP-001歌礼：ASC42GILD: Cilofexor (期失败)GILD: Px-104 (期失败)NVS: LMB763 (期失败)SHP: SHP626 (期失败)LLY: TirzepatideAZN: CotadutideBoehringer: BI-456906韩美: HM-15211韩美: EfinopegdutideVKTX: VK2809歌礼：AS

10、C41BOSTON: BOS-580AKRO: EfruxiferminNGM: AldaferminNGM: NGM-313ETNB: BIO89-100ROG: RG-7992BMY: Pegbelfermin机制DGAT/FASN/ACC抑制剂其他代谢类抗炎/抗纤维化新技术其他期GLMD: AramcholNVS: SecukinumabPFE: OltiprazGILD: Selonsertib (期失败)GALT: BelapectinlCSTX: MSDC-0602K期IONIS: IONIS-DGAT2RxPFE: PF-07055341PFE: PF-06865571Sagim

11、et/歌礼: ASC-40GILD: FirsocostatAZN: Epanova (DGAT 期失败)NVS: LCQ908 (DGAT 期失败)PFE: PF-5221304PFE: PF-06835919PFE: IONIS-ANGPTL3RxLLY: EmpagliflozinHightide/君圣泰: HTD-1801NVS: LicogliflozinALBO: ElobixibatPoexl: PXL-770Arisaph: ARI-3037MO (期失败)Boehringer: BI-1467335 (期失败)AZN: AZD-4017 (期失败)CMMB: CM-101IM

12、RN: IMM-124ENVS: CenicrivirocSecond Genome: SGM-1019BMY: CC-90001CYDY: LeronlimabMNOV: TipelukastIndalo: IDL-2965AZN: Roflumilast (期失败)GLID: Simtuzumab (期失败)ARWR: ARO-HSD (siRNA)BMY: BMS-986263 (siRNA)Promethera: HepaStem (细胞)Future Medicine: FM-101LPCN: LPCN-1144CANF: NamodenosonAngiolab: ALS-L1023

13、杨森: NimacimabMitsubishi: MT-3995 Corceprt: CORT118335东阳光: HEC-96719众生药业: ZSP-1601CNAT: Emricasan (期失败)MLNTQ: Solithera (期失败)数据来源：clinicaltrials，华创证券此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。NASH药物开发主要里程碑-20212022以后2017-2018年，Intercept、Madrigal、Viking等多家公司公

14、布了积极的临床II期试验数据，对多个靶点进行了首次概念验证，也给市场带来NASH领域的第一波投资机会。2019-2021年，随着吉利德、诺华等大公司旗下NASH新药连续失败、FDA拒绝批准奥贝胆酸、Elafibranor三期失败，NASH药物开发进入低谷；仅索马鲁肽、Lanifibranor、FGF19/21类似物等少数几款产品凭借积极的II期数据保留了成药希望。2022年1月31日，Madrigal发布了THR-激动剂Resmetirom首个III期试验的积极数据。数据来源：各公司官网，华创证券此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或

15、建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。THR-激动剂作用机制8THR-（甲状腺激素受体亚型）在人体肝脏中高表达，能够调节脂代谢，降低LDL-C、甘油三酯和致动脉粥样硬化性脂蛋白。同时，THR-可以通过促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生来减少脂肪毒性并改善肝功能，进而减少肝脏脂肪。而NASH患者肝脏的THR-功能弱于健康人，也加重了线粒体功能异常和脂肪毒性。因此，THR-激动剂具备单药调控多种肝脏通路来治疗NASH的潜力，包括：调控脂肪合成，调控脂肪酸氧化作用，调控胆固醇代谢，调控线粒体功能，通过抑制TGF-信号通路发挥抗炎和抗纤维化作用。数据来源： Madrigal官网，歌礼制药官

16、网，华创证券此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。THR-激动剂进度梳理9药物公司进度Resmetirom(MGL-3196)Madrigal PharmaceuticalsIII期VK-2809Viking TherapeuticsII期ASC-41歌礼制药II期ASC-41+ASC-42歌礼制药I期TERN-501拓臻生物I期ALG-055009Aligos TherapeuticsI期数据来源：clinicaltrials，华创证券目前，有多款THR-激动剂处于不同临床阶段。海外进度

17、较快的Resmetirom和VK2809的II期临床试验结果均显示了降低肝脏脂肪、纤维化以及系列生物标志物改善的潜力。国内歌礼制药和拓臻生物进展较快。歌礼制药除了THR-激动剂ASC-41单药以外，还开发了2款固定剂量复方制剂。THR-激动剂临床进度此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。10Resmetirom采用双III期设计，兼顾审批和真实世界需求Madrigal开发的THR-激动剂Resmetirom（MGL-3196，每日口服一次）处于III期注册临床阶段，为进度最快的THR-激动

18、剂，同时也是临床进度最快的NASH药物。Madrigal设计了2项III期临床试验：1）满足FDA规定的临床终点的MAESTRO-NASH研究，为采用肝穿活检评估的双盲对照试验。2）更贴近真实世界临床应用需求的MAESTRO-NAFLD-1研究，为采用MRI-PDFF影像学评估的双盲对照试验。Madrigal认为，如果2项III期临床试验最终结果一致，那么未来在真实世界中可以采用MRI-PDFF影像学评估指导医患使用Resmetirom。数据来源：Madrigal官网，华创证券此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全

19、文，详见本PPT最后部分。11Resmetirom临床II期数据优异Resmetirom临床II期随机双盲试验主要终点为治疗12周后经由MRI-PDFF评估的肝脏脂肪分数相较基线的变化。试验入组125例患者，治疗组84例，安慰剂组41例。在治疗12周时， Resmetirom能够显著降低肝脏脂肪、纤维化程度以及转氨酶水平；耐受性良好，大多数不良反应属于轻度或中度。Resmetirom治疗36周后，患者的肝脏脂肪变性、低密度脂蛋白（LDL-C）和转氨酶水平继续降低，肝纤维化生物标志物改善。Resmetirom治疗后于第12周实现MRI-PDFF评估30脂肪减少的患者，在第36周表现出显著的NAS

20、H组织学缓解，其中39%患者显示NASH消退。数据来源：Madrigal官网，华创证券Resmetirom临床II期有效性数据此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。12Resmetirom第一个III期临床试验安全性良好2022年1月31日，Madrigal公告MAESTRO-NAFLD-1试验达到了主要和关键次要终点。MAESTRO-NAFLD-1试验入组969例患者，随机分为80mg、100mg或安慰剂三组，每日给药一次 。（试验平行增加了一组开放标签的非肝硬化NASH患者，入组患者1

21、71例，100mg每日给药一次。）安全性方面：2个剂量的Resmetirom组均耐受性良好。治疗52周，3组受试者经历至少1种治疗相关副作用(TEAE)的比例基本接近；3级或以上TEAE在3组中的发生率也相似。在接受Resmetirom治疗的患者中，最常报告的AE是治疗开始时的轻度腹泻或大便频率增加，在80mg和100mg剂量组中分别比安慰剂发生率高9和17个百分点。数据来源：Madrigal官网，华创证券MAESTRO-NAFLD-1研究安全性数据Resmetirom 80mgResmetirom 100mg安慰剂受试人群（例）327324318治疗相关副作用比例（TRAE）88.4%86.

22、1%81.8%3级以上副作用比例（G3+ AE）8.0%9.0%9.1%10%以上副作用腹泻23.2%31.2%13.8%恶心11.6%18.2%7.9%此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。-49.0%-53.0%-21.0%-22.0%-25.0%-41.0%-43.0%-12.7%-14.6%-19.5%-48.0%-48.0%-14.4%-16.6%-21.5%-6.0%8.0%-1.7%-0.1%-2.1%-70%-60%-50%-40%-30%-20%-10%0%10%MRI-

23、PDFF (Week 16)MRI-PDFF(Week 52)LDL-C (Week 24)ApoB (Week 24)甘油三酯Resmetirom 100 mg OLResmetirom 80 mgResmetirom 100 mg安慰剂13Resmetirom第一个III期临床试验有效性数据优异MAESTRO-NAFLD-1试验的有效性终点通过MRI-PDFF（磁共振成像质子密度脂肪含量测定）评估。结果显示：Resmetirom能够显着降低肝脏脂肪（MRI-PDFF），显著降低致动脉粥样硬化的脂质（包括LDL-C、ApoB和甘油三酯）。80mg和100mg组在第16周的MRI-PDFF降低

24、程度分别为-41%和-48%，而安慰剂组为-6%。此外，100mg组受试者第24周时胆固醇下降-14.4%，ApoB下降-16.6%，而80mg组的下降幅度略小于100mg组。开放标签组有效性数据和双盲组一致：治疗第16周时与基线相比，该组的MRI-PDFF降低-49%，而胆固醇和ApoB 水平分别下降了21% 和22%。数据来源：Madrigal官网，华创证券MAESTRO-NAFLD-1研究有效性数据此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。14Resmetirom第二个III期临床试验有

25、望一锤定音Resmetirom的第二个双盲对照的III期临床试验名为MAESTRO-NASH研究。MAESTRO-NASH研究采用肝穿活检评估有效性终点（第52周），试验设计符合FDA对于NASH药物的上市审批要求。一旦III期临床试验成功，即可提交上市申请。试验计划入组不超过2000例受试者，随机分配分到80mg、100mg和安慰剂组。Madrigal公司预计将在2022Q3发布揭盲数据。数据来源：Madrigal官网，华创证券MAESTRO-NASH研究方案此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT

26、最后部分。15Viking：VK2809临床IIa期数据积极Viking公司开发的THR-激动剂VK2809处于临床IIb期阶段。其治疗NASH患者的IIa期研究数据显示：16周时，VK2809组患者的肝脂肪含量的中位数降低45.4（安慰剂组18.7%），其中70.4患者的肝脏脂肪含量相对至少降低了30（安慰剂组22.2%）。治疗12周时，与安慰剂组相比，VK2809组患者的LDL-C、肝转氨酶ALT水平、体重指数和高血压均显着降低。数据来源：Viking Therapeutics官网，华创证券VK2809临床IIa期有效性数据此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对

27、任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。歌礼为国内NASH领域龙头，合计布局了针对脂肪酸合成酶（FASN）、甲状腺激素受体（THR-）及法尼醇X受体（FXR）的3款单药及3款固定剂量复方制剂。其中，FASN抑制剂ASC40处于临床IIb期，THR-激动剂ASC41正在美国进行临床II期试验。相较于Resmetirom, 歌礼的ASC41对THR-受体结合亲和力以及处理能力更强（6倍/22倍）。在2种不同的NASH动物模型试验中，ASC41显示出与10倍剂量Resmetirom相同的NAS评分和肝纤维化改善。ASC41的I期临床试验招募了65位低密度脂蛋白胆

28、固醇（LDL-C）大于110mg/dL的具有非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）特征的受试者。在单剂量递增的研究中，随着给药剂量从1mg增加到20mg，ASC41的体内药物暴露量与给药剂量呈线性关系，且在高达20mg的剂量组中仍表现出良好的安全性和耐受性。在多剂量递增的临床研究中，经过14天每日口服一次ASC41片剂治疗后，给药组受试者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG）指标相对安慰剂组表现出具有临床意义和统计学显著性的降低。16歌礼制药：国内NASH龙头资料来源：歌礼制药官网，华创证券产品靶点pre-INDINDI期II期III期ASC40FASNIIb期ASC41THR-II期

29、（美国）ASC42FXRI期ASC43FTHR-+FXRI期ASC44FFASN+FXRpre-INDASC45FTHR-+FASN pre-IND歌礼制药NASH管线以及ASC41初步疗效及安全性数据此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。17附录：非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）病程数据来源：FDA，华创证券英文中文定义NAFLD非酒精性脂肪性肝病指无明确过量饮酒史和其他明确的致病因素,以肝脏内脂肪过度堆积为主要特征的临床病理综合症，涵盖脂肪肝、肝炎和肝硬化等疾病阶段NAFL非酒精性脂肪

30、肝肝脂肪变性程度（HS）5%，不伴有肝细胞气球样变和纤维化证据。该阶段疾病进展到肝硬化与肝衰竭的风险极低NASH非酒精性脂肪肝炎肝脂肪变性程度（HS）5%，伴有肝细胞损伤（气球样变），伴或不伴有纤维化证据。该阶段疾病可能进展为肝硬化、肝衰竭，小概率进展为肝癌NASH Cirrhosis非酒精性脂肪肝炎伴肝硬化 伴有脂肪变性/脂肪肝炎组织学证据的肝硬化此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。18附录：NASH评价指标数据来源：FDA，CDE，华创证券分类终点/替代终点备注肝组织病理性评价NAS

31、评分NAS积分（08分）：（1）肝细胞脂肪变：0分（66%）。（2）小叶内炎症（20倍镜计数坏死灶）：0分，无；1分（4个）。（3）肝细胞气球样变：0分，无；1分，少见；2分，多见。NAS为半定量评分系统而非诊断程序，NAS4分则可诊断NASH，介于两者之间者为NASH可能。规定不伴有小叶内炎症、气球样变和纤维化但肝脂肪变33%者为NAFL，脂肪变达不到此程度者仅称为肝细胞脂肪变SAF评分SAF评分由脂肪肝（S）、活动度（A）和纤维化（F）的半定量评分组成：（1）肝细胞脂肪变性：S0：67%，重度；（2）肝细胞气球样变(02)和小叶内炎症(02)：A0，A=0，无；A1，A=1，轻度；A2，A

32、=2，中度；A3，A3，重度；（3）CRN纤维化评分：F0，无纤维化；F1，窦周或汇管区周围纤维化；F2，窦周和汇管区周围无桥接纤维化；F3，桥接纤维化；F4，硬化影像学评价肝脏脂肪含量：控制衰减参数（CAP）CAP是肝脏超声衰减参数，是脂肪肝常用的无创检查指标，单位是dB/m，正常值292 dB/m时，肝脏脂肪变为66%，提示有肝脏重度脂肪变肝脏脂肪含量：MRI质子密度脂肪含量测定（MRI-PDFF）MRI-PDFF 是一种估计肝脏脂肪含量的成像方法，选取 PDFF 参数映射区中大约 300 至400mm的区域，避开血管、胆管和伪影，作为观察区域（ROI）通过成像记录下来，每个肝段选取一个R

33、OI(共 9 个 ROI)。通过治疗前后对 ROI 区域进行两次 MRI-PDFF成像，分析对比脂肪含量改变，应用相同ROI的磁共振光谱（MRS）进行内部校对肝脏脂肪/甘油三酯含量：磁共振波谱分析（MRS）MRS通过化学位移成像，能够安全、无创的检测活体组织代谢及病理生理变化，目前被认为是MR定量评估组织脂肪含量（FC）的金标准，在脂肪定量应用中最常用的是氢谱。研究结果表明1HMRS测得的FC与脂肪肝组织学分级、肝脏甘油三酯含量具有显著相关性，相关系数分别为0.61、0.63，证实1HMRS能够直接反应肝内FC肝硬度/肝纤维化程度：磁共振弹性成像（MRE）MRE是一种用MRI方法测量剪切波传播

34、的弹性成像技术。MRE的实现需在MRI成像设备上额外配置一套激发装置以产生剪切波，剪切波在介质内传导使组织质点发生位移，然后用配有运动敏感梯度场的磁共振相位对比脉冲序列对组织位移进行MRI检查，通过后处理获得相位图，用反演重组算法计算弹性系数，获得其在组织内部的空间分布图。MRE被认为是目前对肝纤维化分期诊断效能最高的无创性评估方法。肝硬度/肝纤维化程度：瞬时弹性成像（TE）TE是一种超声弹性成像技术，通过检测肝组织硬度评估肝纤维化分期。TE同时联合检测控制衰减参数（CAP）可以协助评价肝脂肪变。肝硬度/肝纤维化程度：声脉冲辐射力成像（ARFI）ARFI是瞬时弹性成像的一种替代方法。它将传统超

35、声成像与肝脏硬度测量相结合，可进行一站式检查，且受其他因素影响较小，检查成功率更高，即便在腹水和肥胖患者中也可用ARFI测得其剪切波速度此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。附录：常见NASH药物靶点机制19靶点分类机制FXR激动剂胆酸相关法尼酯衍生物X受体（FXR）在肝脏胆汁酸（BA）、脂质代谢过程、肝脏炎症中起到调节作用。FXR的激活可以抑制肝脏脂肪的从头合成、增加胰岛素的敏感性以及避免胆汁酸诱导的细胞毒性THR-激动剂脂代谢相关甲状腺激素受体（THR-）亚型在肝脏中高度表达。THR-

36、激动剂可以通过促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生来减少脂肪毒性并改善肝功能FGF21类似物糖代谢相关FGF21被认为是一种能够调节脂肪代谢、葡萄糖代谢以及调控胰岛素敏感性的内分泌因子FGF19类似物胆酸相关成纤维细胞生长因子19（FGF19）在体内发挥着重要的代谢调节作用,如调节胆汁酸代谢、调节胆囊的充盈、提高能量代谢、降低体脂和改善血糖等GLP-1类似物糖代谢相关GLP-1类似物通过调节肝脏糖代谢治疗NASHFASN抑制剂脂代谢相关脂肪酸合成酶（FASN）是合成脂肪酸的关键酶，能够调控细胞内源性脂肪酸的合成水平，是肥胖症治疗的潜在靶标PPAR激动剂脂代谢相关过氧化物酶体增殖物激活受体（P

37、PAR）包括三个亚型：PPAR、PPAR/、PPAR。每一亚型在激动剂的作用下均有一定改善代谢异常的作用ACC抑制剂脂代谢相关乙酰辅酶A羧化酶（ACC）可以调节脂肪酸代谢。抑制ACC具有减少肝脂肪合成、促进肝脂肪分解、减轻炎症等作用SCD-1抑制剂脂代谢相关硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）是催化单不饱和脂肪酸合成的限速酶MPC调节剂糖代谢相关线粒体丙酮酸载体（MPC）存在于人体细胞的线粒体中。有研究证明MPC的肝脏特异性敲除可以改善包括纤维化在内的肝损伤CCR2/5抑制剂抗炎症化学趋化因子受体2（CCR-2）和5（CCR-5）是NASH中高度表达的炎症趋化因子受体。有研究发现CCR2/5抑制

38、剂能够减轻脂肪性肝炎和肝损伤LPS抗体抗炎症内毒素脂多糖（LPS）被释放到血液中时能够促进促炎因子的释放，导致炎症发生并引起肝脏损伤。靶向LPS理论上能够缓解NASH患者的纤维化进程Galactin-3抑制剂抗纤维化半乳糖凝集素（Galectin）是一大类蛋白。Galectin-3敲除的小鼠显示出了对高脂饮食诱导的脂肪堆积、炎症和肝纤维化的抗性LOXL-2抑制剂抗纤维化赖氨酰氧化酶样2（LOXL2）是一种蛋白酶，可通过促进胶原纤维的交联修饰胞外基质，因此被认为在肝脏纤维化中发挥重要作用泛Caspase抑制剂抗细胞凋亡半胱天冬酶（caspase）既参与了细胞凋亡过程，也可以通过激活促炎细胞因子参加炎症反应的调控。抑制Caspase可以减少其激活带来的细胞凋亡ASK-1抑制剂抗细胞凋亡细胞凋亡信号调节激酶1（ASK1）是MAP3激酶，它可能参与了TNF-介导的胰岛素抵抗和脂肪变性。抑制ASK1能够改善饮食诱导的脂肪变性和纤维化数据来源：FDA，华创证券此页包含机密资料，其全部或任何部分不可被复制或再发送。本页不构成对任何产品的要约出售/购买、招揽或建议。关于免责声明全文，详见本PPT最后部分。20风险提示Resmetirom临床III期结果不达预期。