1、 有关分析师的申明，见本报告最后部分。其他重要信息披露见分析师申明之后部分，或请与您的投资代表联系。并请阅读本证券研究报告最后一页的免责申明。 医药生物行业 行业研究 | 深度报告 靶向蛋白降解技术靶向蛋白降解技术 PROTAC（proteolysis-targeting chimera）突破“不可成药”突破“不可成药”问题，问题，是全新的治疗平台。是全新的治疗平台。在传统的小分子抑制剂开发过程中，很多关键疾病靶点因为构象原因导致“不可成药”。PROTAC 的本质是一个双功能小分子，一方面靶向目标蛋白，一方面招募泛素连接酶（ubiquitinprotein ligases，以下简称 E3），实

2、现对目标蛋白的靶向降解，从理论上解决“不可成药”问题。PROTAC 体系中最关键的部分是 E3 结合配体，在早期多肽类的配体限制了其临床应用，随后一些小分子配体的发现成为了 PROTAC 从理论走向临床的转折点。 理论上，理论上，PROTAC 技术已在成熟肿瘤靶点上完成技术已在成熟肿瘤靶点上完成验证验证。PROTAC 概念自 2001 年提出，行业龙头 Arvinas 于 2019 年首次将两条 PROTAC 管线推进临床：ARV-110 治疗转移性去势抵抗性前列腺癌，ARV-471 治疗 ER+/HER2-乳腺癌。随后公布的临床数据证明了 PROTAC 在人体安全性，证明了 PROTAC 在

3、人体中有降解靶点的能力，也初步证明了临床的治疗效果。一系列让人振奋的临床 1 期、2 期数据充分释放了 PROTAC 作为一个新技术的研发风险，行业信心得以提振。 放眼未来，开发基于全新放眼未来，开发基于全新 E3 的的 PROTAC，有望有望开启肿瘤之外的新征途。开启肿瘤之外的新征途。人类基因组中有 600 种 E3，然而现有进入临床的 PROTAC 药物大多使用 CRBN，限制了PROTAC 技术的应用场景。未来开发利用具有组织、细胞特异性的 E3，有望扩展PROTAC 的应用场景，形成最主要的竞争壁垒。目前，已有多个 PROTAC 临床管线针对肿瘤之外的适应症，如 Nurix Thera

4、putics 的 BTK 降解剂 NX-5948 和Kymera Theraputics 的 IRAK4 降解剂 KT-474，可以用于治疗多种免疫炎症，PROTAC 应用前景正不断开拓。 国内公司在 PROTAC 国际竞争中勇立潮头。在全球的靶向蛋白降解药物开发热潮中，已有 8 家中国新药公司的管线进度处于国际前沿。其中，康朴生物、珃珃诺生物的管线已经推进到临床 1/2 期，与国际 PROTAC 龙头 Arvinas 处于同一阶段。此外，还有 6 家公司的管线推进到临床 1 期。建议关注正在积极布局 PROTAC 的上市公司，包括海创药业-U(688302，未评级)、百济神州-U(68823

5、5，未评级)、恒瑞医药(600276，未评级)、海思科(002653，未评级)等。 风险提示风险提示 药物研发失败的风险；药物研发进度不及预期的风险。 投资建议与投资标的 核心观点 国家/地区 中国 行业 医药生物行业 报告发布日期 2022 年 05 月 26 日 刘恩阳 *828 执业证书编号：S0860519040001 后疫情时代带来医药投资新机会：后疫情时代的投资逻辑之生物医药行业 2022-05-15 医药持仓有所回升，仍处于历史低位：医药生物行业双周报 2022-05-08 新冠小分子药物产业链梳理，关注相关投资机会 2022-04-21 PROTAC 靶

6、向蛋白降解技术解读：凡是过往皆为序章 看好（维持） 医药生物行业深度报告 PROTAC靶向蛋白降解技术解读：凡是过往皆为序章 有关分析师的申明，见本报告最后部分。其他重要信息披露见分析师申明之后部分，或请与您的投资代表联系。并请阅读本证券研究报告最后一页的免责申明。 2 目 录 一 PROTAC 靶向蛋白降解技术是全新的治疗平台 . 4 二 PROTAC 技术已在成熟肿瘤靶点上完成理论验证 . 5 2.1 ARV-110 治疗转移性去势抵抗性前列腺癌 . 5 2.2 ARV-471 治疗 ER+/HER2-乳腺癌 . 7 三 放眼未来，开发利用基于全新 E3 的 PROTAC，开启肿瘤之外的新

7、征途 . 8 3.1 新 E3，新机遇 . 9 3.2 肿瘤之外的新征途 . 11 四 中国公司在 PROTAC 国际竞争中勇立潮头 . 13 4.1 康朴生物 . 14 4.2 珃珃诺生物 . 14 4.3 冰洲石生物科技 . 14 4.4 百济神州 . 15 4.5 海思科 . 15 4.6 海创药业 . 15 4.7 正大天晴 . 15 4.8 恒瑞医药 . 15 投资建议 . 16 风险提示 . 16 nWeZrPoNnQmRpOqOpM8OcM7NoMqQsQnPjMmMtOfQmOqP6MpOmMuOsRpQuOoNsQ 医药生物行业深度报告 PROTAC靶向蛋白降解技术解读：凡是

8、过往皆为序章 有关分析师的申明，见本报告最后部分。其他重要信息披露见分析师申明之后部分，或请与您的投资代表联系。并请阅读本证券研究报告最后一页的免责申明。 3 图表目录 图 1：PROTAC 介导靶向蛋白降解的过程 . 4 图 2：ARV-110 组成结构 . 5 图 3： ARV-110 使 46%患者的前列腺特异性抗原水平降低50% . 6 图 4：ARV-110 使 6 名患者的肿瘤稳定，2 名患者达到部分缓解 . 6 图 5：ARV-471 组成结构 . 7 图 6：ARV-471 的 ER 降解率 . 7 图 7：ARV-471 的临床获益情况 . 8 图 8：PROTAC 技术发展

9、时间表 . 9 图 9：DT2216 基于 E3 VHL 降解 BCL-XL . 10 图 10：NX-2127、NX-5948 降解 BTK 的机制 . 12 图 11：KTX-545 降解 IRAK4 的机制. 12 表 1：PROTAC 整合了小分子药物和基因靶向药物的双重优势 . 5 表 2：国际上处于临床开发阶段的 PROTAC 管线 . 9 表 3：具有组织、细胞特异性的 E3 . 11 表 4：国内上处于临床开发阶段的 PROTAC 管线（截至 2022 年 5 月） . 13 医药生物行业深度报告 PROTAC靶向蛋白降解技术解读：凡是过往皆为序章 有关分析师的申明，见本报告最

10、后部分。其他重要信息披露见分析师申明之后部分，或请与您的投资代表联系。并请阅读本证券研究报告最后一页的免责申明。 4 一一 PROTAC 靶向蛋白降解技术是全新的治疗平台靶向蛋白降解技术是全新的治疗平台 PROTAC 解决解决了了小分子药物不可成药关键痛点。小分子药物不可成药关键痛点。在传统的小分子抑制剂开发过程中，人们往往发现与疾病相关的目标蛋白质不可成药，究其原因：1）活性位点太多导致单一小分子难以发挥功能；2）分子“口袋”太浅小分子结合能力差；3）蛋白质表面“平滑”没有小分子结合位点。 PROTAC（proteolysis-targeting chimera）的出现为解决上述问题提供了一

11、个简单粗暴的解决方案靶向蛋白降解。PROTAC 的本质是一个双功能的小分子，包括两个功能配体和中间的连接子：一个配体负责结合目标蛋白（protein-of-interest，POI） ，另一个配体负责结合泛素连接酶（ubiquitinprotein ligases，以下简称 E3） 。当 PROTAC 两端同时结合上目标蛋白和 E3 时，目标蛋白被加上泛素化标签、进而被泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin-proteosome system，UPS）降解；而剩下的 PROTAC则能够多次循环发挥作用。不同于传统小分子药物和目标蛋白“一对一”的作用关系，PROTAC 和目标蛋白以“一对多”的方

12、式发挥作用。 图 1：PROTAC 介导靶向蛋白降解的过程 数据来源：XVIVO scientific animation，东方证券研究所 小分子类小分子类 E3 配体的发现是配体的发现是 PROTAC 从理论走向临床的转折点。从理论走向临床的转折点。2001 年 PROTAC 相关学术论文首次发表，被称为 Protac-1，其由两部分组成：靶向 METAP2 的 ovalicin，用于抑制血管增殖；和来自 NF- BI（nuclear factor- B inhibitor- ）的多肽，用于结合 E3- TRCP（- transducin repeat- containing E3 ubiq

13、uitinprotein ligase） ，实现在细胞外环境中靶向降解 METAP2。早期用多肽作为配体结合 E3 的技术如今被称作“bioPROTAC”由于多肽本身不稳定，且多肽的分子量大，在体内代谢缓慢、进入细胞困难等诸多原因“bioPROTAC”的成药性受到限制。 为了解决上述问题，人们陆续开发了多种能够结合不同 E3（人类基因组中包括 600 多种 E3）的小分子配体，包括小分子 JQ1 结合 E3 VHL（von HippelLindau tumour suppressor） ，小分子沙利度胺（thalidomide）结合 E3 cereblon（CRBN） ，和小分子 sulfon

14、amide indisulam 结合 E3 DDB1（damage-specific DNA damage- binding protein 1） 。相比传统的小分子药物和基因靶向药物（比如 siRNA、ASO、shRNA 和基于 CRISPR 的基因编辑） ，新一代全小分子 PROTAC 不仅保持了小分子药物的低生产成本、高生物利用度等优势，还能够靶向传统小分子药物“不可成药” 医药生物行业深度报告 PROTAC靶向蛋白降解技术解读：凡是过往皆为序章 有关分析师的申明，见本报告最后部分。其他重要信息披露见分析师申明之后部分，或请与您的投资代表联系。并请阅读本证券研究报告最后一页的免责申明。

15、5 的靶点，这些特点吸引来自产业界的开发兴趣，不断探索其临床应用前景。 表 1：PROTAC 整合了小分子药物和基因靶向药物的双重优势 数据来源：Arvinas，东方证券研究所 二二 PROTAC 技术已在成熟肿瘤靶点上完成理论验证技术已在成熟肿瘤靶点上完成理论验证 自 2013 年起，Arvinas、C4 Therapeutics、Kymera Therapeutics 等公司相继成立，都将专注于该技术的开发，默克、基因泰克、辉瑞、诺华、勃林格殷格翰等制药巨头也纷纷布局这一领域。但是在2020年以前，有四个问题迟迟未能回答，就像是悬在所有开发者头顶上的达摩克斯之剑：1）PROTAC在人体内是

16、否安全；2）PROTAC是否能在人体内准确作用于靶点；3）PROTAC是否具有治疗效果；4）PROTAC 是否保留了小分子药物的动力学特性？ 行业龙头行业龙头 Arvinas，筚路蓝缕，筚路蓝缕以启山林。以启山林。2019 年由耶鲁大学教授 Craig Crews 创立的 PROTAC公司 Arvinas 率先将管线 ARV-110 和 ARV-471 推进临床 1 期，2020 年公布的临床数据对上述四个问题都给出了明确且肯定的答复。这一振奋人心的消息不仅成功将 Arvinas 的两条管线推进到临床 2期，而且给整个 PROTAC领域注入了一剂强心针，将国际、国内的临床开发热情一举推上新的台

17、阶。 2.1 ARV-110 治疗转移性去势抵抗性前列腺癌 图 2：ARV-110 组成结构 医药生物行业深度报告 PROTAC靶向蛋白降解技术解读：凡是过往皆为序章 有关分析师的申明，见本报告最后部分。其他重要信息披露见分析师申明之后部分，或请与您的投资代表联系。并请阅读本证券研究报告最后一页的免责申明。 6 数据来源：Mikls Bks, David R. Langley and Craig M. Crews, Nature Reviews, 2022，东方证券研究所 注：靶向雄激素受体的配体（绿色），连接子（红色），和靶向 E3 CRBN 的配体（蓝色）。 据统计，前列腺癌是美国男性致死

18、率第二高的癌症，雄激素受体（androgen receptor，AR）的活性是前列腺癌的主要驱动因素，所以一线的治疗方式是“抗雄激素疗法”降低雄激素水平或者阻断雄激素受体。然而 “抗雄激素疗法”对 1525%的患者无效，在接受去势治疗后，这部分患者处于无药可治的被动局面。ARV-110 的临床试验选择这部分患者进行治疗，使用方式是每日口服一次。 根据 2022 年 2 月 17 日 Arvinas 发布的临床 1 期结果和临床 2 期中期数据，临床 1 期剂量爬坡试验证明 420 mg 安全，正在进行的临床 2 期中沿用这一剂量。ARV-110 能够在体内作用于特定靶点，并且初步显示出治疗肿瘤

19、的效果：在携带 AR T878X/H875Y突变的肿瘤患者中，ARV-110使46%患者的前列腺特异性抗原（PSA）水平降低50%（PSA50）；在符合 RECIST（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）标准、可评估的 7 名患者中，6 名患者的肿瘤减小，2 名患者达到部分缓解。Arvinas 计划在 2022 年底开展关键性临床 3 期试验，在携带 AR T878X/H875Y突变的肿瘤患者中进一步评估 ARV-110 的治疗效果。 图 3： ARV-110 使 46%患者的前列腺特异性抗原水平降低50% 数据来源：Arvinas，东方证

20、券研究所 图 4：ARV-110 使 6 名患者的肿瘤稳定，2 名患者达到部分缓解 医药生物行业深度报告 PROTAC靶向蛋白降解技术解读：凡是过往皆为序章 有关分析师的申明，见本报告最后部分。其他重要信息披露见分析师申明之后部分，或请与您的投资代表联系。并请阅读本证券研究报告最后一页的免责申明。 7 数据来源：Arvinas，东方证券研究所 注：部分缓解（PR, partial response）：靶病灶最大径之和减少30%，至少维持 4 周；疾病稳定（SD, stable disease）：靶病灶最大径之和缩小未达 PR，或增大未达 PD。 2.2 ARV-471 治疗 ER+/HER2-

21、乳腺癌 ARV-471 是 Arvinas 和辉瑞共同开发的雌激素（estrogen receptor，ER）降解剂，用于治疗ER+/HER2-乳腺癌。根据 2021 年 12 月 10 日 Arvinas 发布的临床 1 期结果，在患者入组前都接受过多种治疗的前提下，ARV-471 具有良好的安全性，每日口服一次用药，剂量爬坡实验中 700 mg没有观察到剂量限制毒性。相比目前临床中使用的ER降解剂氟维司群（fulvestrant）4050%的降解率，ARV-471 的降解率平均值为 64%、最高值为 89%。在可评估的 47 名入组患者中，19名临床获益（包括部分缓解和病情稳定），获益率为

22、 40%，其中 3 名患者部分缓解。 图 5：ARV-471 组成结构 数据来源：Mikls Bks, David R. Langley and Craig M. Crews, Nature Reviews, 2022，东方证券研究所 图 6：ARV-471 的 ER 降解率 医药生物行业深度报告 PROTAC靶向蛋白降解技术解读：凡是过往皆为序章 有关分析师的申明，见本报告最后部分。其他重要信息披露见分析师申明之后部分，或请与您的投资代表联系。并请阅读本证券研究报告最后一页的免责申明。 8 数据来源：Arvinas，东方证券研究所 图 7：ARV-471 的临床获益情况 数据来源：Arvin

23、as，东方证券研究所 注：部分缓解（PR, partial response）：靶病灶最大径之和减少30%，至少维持 4 周；疾病进展（PD, progressive disease）：靶病灶最大径之和至少增加20%，或出现新病灶；疾病稳定（SD, stable disease）：靶病灶最大径之和缩小未达 PR，或增大未达 PD。 ARV-471目前有2项试验在同步开展，临床 2期单药治疗转移性乳腺癌，临床 1b期与 CDK4/6抑制剂帕博西尼（palbociclib）联合用药。 三三 放眼未来，开发利用基于全新放眼未来，开发利用基于全新 E3 的的 PROTAC，开，开启肿瘤之外的新征途启肿

24、瘤之外的新征途 ARV-110 和 ARV-471 在不同适应症上的早期临床试验，证明了 PROTAC 作为一种新型治疗技术平台的安全性和初步的临床有效性。在 PROTAC 概念提出 20 年后，截至 2021 年底至少有 15 种不同的靶向蛋白降解剂进入临床，在可以预见的未来将会有更多的临床管线出现。 医药生物行业深度报告 PROTAC靶向蛋白降解技术解读：凡是过往皆为序章 有关分析师的申明，见本报告最后部分。其他重要信息披露见分析师申明之后部分，或请与您的投资代表联系。并请阅读本证券研究报告最后一页的免责申明。 9 图 8：PROTAC 技术发展时间表 数据来源：Mikls Bks, Da

25、vid R. Langley and Craig M. Crews, Nature Reviews, 2022，东方证券研究所 表 2：国际上处于临床开发阶段的 PROTAC 管线 数据来源：Mikls Bks, David R. Langley and Craig M. Crews, Nature Reviews, 2022，东方证券研究所 3.1 新 E3，新机遇 医药生物行业深度报告 PROTAC靶向蛋白降解技术解读：凡是过往皆为序章 有关分析师的申明，见本报告最后部分。其他重要信息披露见分析师申明之后部分，或请与您的投资代表联系。并请阅读本证券研究报告最后一页的免责申明。 10 CRB

26、N 并不是唯一可用的并不是唯一可用的 E3，其他其他 E3 的开发丰富了的开发丰富了 PROTAC 的性能的性能。ARV-110 和 ARV-471都是利用 E3 CRBN 来降解目标蛋白，同时，第一批进入临床的大多数 PROTAC 管线也不约而同地选择了 CRBN，除了一个例外Dialectic Therapeutics 的 BCL-XL 降解剂 DT2216 选用了VHL。 DT2216 可针对血液瘤和多种实体瘤，能够选择性诱导 BCL-XL（B-cell lymphoma-extra large）蛋白的降解，并刺激癌细胞凋亡程序的启动，或者使癌细胞对化疗更加敏感。目前处于临床 1 期。

27、BCL-XL是BCL-2家族蛋白中的一员。根据研究显示，BCL-XL蛋白可阻止细胞凋亡，不仅会促进癌症发展，也会导致癌细胞的耐药抵抗；因此，以 BCL-XL 为靶点的药物研发将能极大提高癌症治疗效力。在此前的临床前研究中，DT2216 能够选择性地诱导 BCL-XL 蛋白降解，刺激癌细胞凋亡或变得化疗敏感性更高。 普通 BCL-XL 抑制剂的靶向性和剂量限制会杀死血小板，导致血小板数量的减少。这一毒性上的缺陷限制了 BCL-XL 抑制剂作为安全有效的抗癌药物进行使用。然而数据表明 DT2216 对血小板的毒性很弱，这要归功于 E3 的选择VHL 在血小板中丰度很低。 图 9：DT2216 基于

28、 E3 VHL 降解 BCL-XL 数据来源：Network of cancer research，东方证券研究所 发现新发现新 E3，把握新机遇。，把握新机遇。如今基于 CRBN 和 VHL 开发 PROTAC 已经成为了领域内的标准化流程，人们难免有疑问为什么还需要寻找新的 E3。事实上，在临床前和临床开发的过程中，问题已经逐步浮现人们发现细胞，特别是肿瘤细胞，可能产生突变从而逃逸 CRBN 和 VHL 介导的E3 降解。当然，问题与机遇总是并存的，从人类基因组 600 多个 E3 中发现能够应用于临床的新种类，可能只是时间问题。 其实早在 20 年前，PROTAC 领域先驱 Sakamo

29、to 等人就提出应当针对不同的疾病，寻找具有组织特异性、细胞特异性的 E3。上面 DT2216 凭借 VHL 在血小板中的低丰度从而降低毒性的例子就是对这一提议的有力佐证。如今，寻找具有特异性的 E3 已成为 PROTAC 领域皇冠上的明珠，吸引着众多来自学术界、工业界的关注。人们已经发现了一系列具有特异性的 E3，包括在骨骼肌 医药生物行业深度报告 PROTAC靶向蛋白降解技术解读：凡是过往皆为序章 有关分析师的申明，见本报告最后部分。其他重要信息披露见分析师申明之后部分，或请与您的投资代表联系。并请阅读本证券研究报告最后一页的免责申明。 11 中表达的 KLHL41，在神经系统中表达的 R

30、NF182、TRIM9，以及在肿瘤中表达的 CDC20、CIAO1、WD82。 表 3：具有组织、细胞特异性的 E3 数据来源：Mikls Bks, David R. Langley and Craig M. Crews, Nature Reviews, 2022，东方证券研究所 3.2 肿瘤之外的新征途 虽然第一批进入临床阶段的 PROTAC 管线大多数选择了癌症作为适应症，但是理论上 PROTAC能够降解任何靶点，其潜力远不止于此。因此在一众针对癌症的PROTAC管线中间，有两个分子在其中显得格外突出因为他们选择了癌症之外的适应症：Nurix Theraputics 的 BTK 降解剂NX

31、-5948，和 Kymera Theraputics 的 IRAK4 降解剂 KT-474，用于治疗多种免疫炎症，比如类风湿性关节炎。 靶向靶向 BTK 的的 PROTAC 有望解决传统小分子抑制剂耐药性问题。有望解决传统小分子抑制剂耐药性问题。BTK 是对 B细胞的活性起关键作用酪氨酸激酶，同时也是一个在炎症和肿瘤治疗中非常成熟的靶点，市场上已经有多款上市药物，然而 C481S 耐药突变的出现让第一代 BTK 抑制剂效果减弱。所谓祸福相依，突变的产生让传统的 BTK 抑制剂发展受阻，却给 PROTAC治疗带来了新的机遇因为 PROTAC治疗并不依赖小分子与 BTK 的长期共价结合，所以不受到

32、 BTK 上结合位点突变影响。PROTAC只需要与 BTK 形成相对较弱的非共价结合，便可以招募 E3 蛋白酶，对 BTK 形成修饰，最终降解 BTK。Nurix Theraputics 的两条 BTK 降解剂目前均处于临床 1 期：NX-2127 治疗恶性血液瘤、NX-5948 治疗血液瘤和自身免疫病。 Nurix 于 2021 年 10 月发布的 NX-2127 数据显示，从第 1 天开始，入组的前六名患者外周血中的BTK 水平显着下降，并且在整个给药期间保持抑制。100mg/200mg 两个剂量组分别实现了超过80%和 90%的 BTK 降解水平。根据 Nurix 在 2021 年美国血

33、液学会（ASH）年度会议上公布的NX-5948 临床前研究数据，NX-5948 能够显著降低大脑中的 TMD8 肿瘤细胞和小胶质细胞中的BTK 蛋白水平。 医药生物行业深度报告 PROTAC靶向蛋白降解技术解读：凡是过往皆为序章 有关分析师的申明，见本报告最后部分。其他重要信息披露见分析师申明之后部分，或请与您的投资代表联系。并请阅读本证券研究报告最后一页的免责申明。 12 图 10：NX-2127、NX-5948 降解 BTK 的机制 数据来源：Nurix Theraputics，东方证券研究所 PROTAC 剑指尚无上市药物的靶点剑指尚无上市药物的靶点 IRAK4。不同于已有多款上市药物的

34、 BTK 靶点，目前没有一款靶向 IRAK4 的药物上市。但是证明 IRAK4 在炎症反应、B 细胞淋巴瘤中发挥关键作用的研究已经非常充分，而且有多款在研的传统小分子抑制剂，目标是治疗自身免疫病。IRAK4 通过两条途径介导 IL-1R/TLR 下游信号通路、参与免疫监测：一方面 IRAK4 具有激酶活性，能够磷酸化下游蛋白 IRF5/7；另一方面，IRAK4 发挥支架结构作用，负责组建蛋白多聚体 myddosome complex。传统小分子抑制剂仅能阻断其激酶活性，对其支架结构作用束手无策，这一特性决定了小分子抑制剂对 IRAK4 抑制作用的不充分。相比之下，PROTAC 能够完全降解 I

35、RAK4，同时阻断激酶活性和支架结构作用，理论上具有更好的抑制效果。2022 年 5 月 6 日至 10 日举行(AAI) 年会上，Kymera Therapeutics 展示的 IRAK4 降解剂最新临床前数据证实了这一猜想：IRAK4 降解剂 KTX-545 能够阻断不同免疫细胞类型的各种先天免疫信号通路，且优于传统小分子激酶抑制剂。 图 11：KTX-545 降解 IRAK4 的机制 医药生物行业深度报告 PROTAC靶向蛋白降解技术解读：凡是过往皆为序章 有关分析师的申明，见本报告最后部分。其他重要信息披露见分析师申明之后部分，或请与您的投资代表联系。并请阅读本证券研究报告最后一页的免

36、责申明。 13 数据来源：凯莱英药闻，东方证券研究所 四四 中国公司在中国公司在 PROTAC 国际竞争中勇立潮头国际竞争中勇立潮头 在这一波席卷全球的靶向蛋白降解药物开发热潮中，有 8 家中国新药公司出现在国际最前沿、显得格外亮眼，其中包括 4 家上市公司。康朴生物、珃珃诺生物的管线已经推进到临床 1/2 期，与国际 PROTAC 龙头 Arvinas 处于同一阶段。此外，还有 6 家公司的管线推进到临床 1 期，分别是冰洲石生物、百济神州、海创药业、海思科和正大天晴等。恒瑞医药也已建立PROTAC平台，并有管线申报临床。 根据公开披露的信息，中国已经进入临床的 10 条蛋白降解管线中：有

37、3 条选择了分子胶水路线；另外 7 条管线均为 PROTAC，其中有 6 条管线的靶点在国际上也有进入临床的 PROTAC 药物，包括前文介绍过的 AR、ER、BTK，此外珃珃诺生物诺生物的 TNK05047 靶向 BRD4，在全球范围内属于First-in-class。这10款进入临床的药物中，8款药物的适应症集中于癌症，1款针对自身免疫病，1 款针对雄激素脱发、痤疮。 表 4：国内上处于临床开发阶段的 PROTAC 管线（截至 2022 年 5 月） 药物名称药物名称 公司公司 靶点靶点 蛋白降解剂类型蛋白降解剂类型 适应症适应症 最高研发阶段最高研发阶段 KPG-818 康朴生物 IKZ

38、F 1/3 CELM oD 系统性红斑狼疮 临床 1b/2a 期 KPG-121 IKZF 1/3；CK1a CELM oD 转移性和非转移性去势抵抗性前列腺癌 临床 1 期 RNK05047 珃珃诺生物 BRD4 PROTAC(CHAMP) 淋巴瘤；晚期实体瘤 临床 1/2 期 AC0682 冰洲石生物科技 ER PROTAC 乳腺癌 临床 1 期 AC0176 AR PROTAC 转移性去势抵抗性前列腺癌 临床 1 期 BGB-16673 百济神州 BTK PROTAC (CDAC) B 组胞淋巴瘤 临床 1 期 医药生物行业深度报告 PROTAC靶向蛋白降解技术解读：凡是过往皆为序章 有

39、关分析师的申明，见本报告最后部分。其他重要信息披露见分析师申明之后部分，或请与您的投资代表联系。并请阅读本证券研究报告最后一页的免责申明。 14 HP518 海创药业 AR PROTAC 转移性去势抵抗性前列腺癌 临床 1 期 HSK29116 海思科 BTK PROTAC B 细胞淋巴瘤 临床 1 期 TQB3820 正大天晴 IKZF 1/3 CELM oD 血液癌症；多发性骨髓瘤；非霍奇金淋巴瘤 临床 1 期 数据来源：医药观澜，东方证券研究所 4.1 康朴生物 KPG-818 治疗系统性红斑狼疮。治疗系统性红斑狼疮。属于 CRBN E3 泛素连接酶复合物（Cullin-RING E3

40、ubiquitin ligase complex，CRL4-CRBN）调节剂。临床前研究数据显示，KPG-818 对靶点 CRBN 显示出极高的亲和力，可以有效调节 TNF-、IL-6、IL-2、IL-10 等细胞因子的表达水平，高效降解与 B淋巴细胞发育和增殖密切相关的锌指转录因子Aiolos（IKZF3）和Ikaros（IKZF1）。KPG-818在健康受试者中的 I 期临床研究已在美国顺利结束，目前正在美国进行治疗多种血液肿瘤的 I 期临床试验及治疗系统性红斑狼疮（SLE）的 Ib/IIa 期临床试验。另外，康朴生物医药还获得了 FDA 关于在美国开展 KPG-818 用于治疗新型冠状病

41、毒肺炎的 IIa 期临床试验的批准函文。 KPG-121 治疗转移性和非转移性去势抵抗性前列腺癌。治疗转移性和非转移性去势抵抗性前列腺癌。CRBN E3泛素连接酶复合物 CRL4CRBN调节剂，靶向作用酪蛋白激酶 1A1（CK1）和转录因子 Aiolos 及 Ikaros 的泛素化和降解。KPG-121 具有抑制细胞增殖活性和抗血管生成活性，增强免疫调节功能。与雄激素受体拮抗剂单独治疗相比，在异种移植模型中，KPG-121 与雄激素受体拮抗剂（包括恩杂鲁胺、醋酸阿比特龙、阿帕鲁胺或 Darolutamide）联用时，能显著提高抗肿瘤效果。KPG-121 目前正在美国进行与恩杂鲁胺、醋酸阿比特龙

42、或阿帕鲁胺联用治疗转移性和非转移性去势抵抗性前列腺的 I 期临床研究。 4.2 珃珃诺生物 RNK05047 治疗晚期实体瘤和淋巴瘤患者。治疗晚期实体瘤和淋巴瘤患者。RNK05047 是一款选择性靶向 BRD4 的 first in class蛋白质降解剂。RNK05047 通过珃珃诺生物的分子伴侣介导的靶向蛋白质降解平台 CHAMP开发。该技术基于公司创始人在蛋白质稳态和分子伴侣方面的长期研发积累，通过选择性靶向病理状态下组织来降解与疾病相关的蛋白质同时提高药物的安全性和有效性。临床 1/2 期试验(代号为CHAMP-1) 将于 2022 年上半年开始招募患者。 4.3 冰洲石生物科技 AC

43、0682 治疗乳腺癌治疗乳腺癌。一款口服生物可利用的雌激素受体蛋白降解药物。2021 年 12 月，冰洲石生物科技宣布 AC0682 在美国的 1 期临床试验研究完成首例患者给药（NCT05080842）。2022年 4月，AC0682用于 ER+/HER2-局部进展期或转移性乳腺癌的临床试验申请获得中国 NMPA批准。 AC0176 治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。）。一款雄激素受体蛋白降解药物，具有高选择性和广泛的突变覆盖率，用于 2021 年 12 月，美国 FDA 批准了 AC0176 的 IND 申请；2022年 4 月，冰洲石生物科技宣布启

44、动 AC0176 的 1 期临床试验（NCT05241613）。 医药生物行业深度报告 PROTAC靶向蛋白降解技术解读：凡是过往皆为序章 有关分析师的申明，见本报告最后部分。其他重要信息披露见分析师申明之后部分，或请与您的投资代表联系。并请阅读本证券研究报告最后一页的免责申明。 15 4.4 百济神州 BGB-16673 治 疗治 疗 B 细 胞 恶 性 肿 瘤 。细 胞 恶 性 肿 瘤 。 BGB-16673 是 百 济 神 州 首 个 基 于 其 蛋 白 降 解（ChimericDegradation Activating Compound，CDAC）技术平台开发的项目。CDAC 平台具

45、有差异性优势，其构建的具有更广泛、组织特异性的 E3 连接酶可降低剂量限制毒性，克服 E3 相关耐药，拓宽潜在底物蛋白范围。临床前模型显示，BGB-16673 对 BTK 的靶向降解能克服 C481S耐药，有望突破 BTK 抑制剂耐药性问题。同时，BGB-16673 具有良好的药理学特性、生物利用度、耐受性以及高选择性、有效性和较长的半衰期。 4.5 海思科 HSK29116 治疗治疗 B 细胞恶性肿瘤细胞恶性肿瘤。海思科自主研发的靶向 BTK 的口服 PROTAC 小分子抗肿瘤药物，用于治疗复发难治 B 细胞淋巴瘤，是国内首款、全球第二款进入临床研究的 BTK-PROTAC药物。该品种已于

46、2021 年 4 月获得国家药品监督管理局（NMPA）批准开展临床，目前国内和澳大利亚的临床剂量爬坡试验正在快速推进中，已开展到第四个剂量组，进展良好。美国临床将作为 HSK29116 全球多中心研究的重要组成部分，即将正式启动 I 期临床试验。 4.6 海创药业 HP518 治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。HP518 对野生型 AR 及恩扎卢胺耐药的变异 AR 都有很高的降解活性，对 AR具有很高的选择性，对 AR依赖的前列腺癌细胞系有优异的抑癌活性，在前列腺癌动物模型上也展现了优异的药效。目前，HP518 正在澳大利亚开展 I 期临床试验。 4.7 正大天晴 T

47、QB3820 治疗多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤等血液癌症。治疗多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤等血液癌症。目前，一项 1 期临床试验正在进行中，以评估 TQB3820 片在复发或难治性多发性骨髓瘤、惰性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤受试者中的耐受性和药代动力学。2022 年 3 月，TQB3820 一项补充申请获得临床试验默示许可，申请适应症为单药或与地塞米松联合，及与蛋白酶体抑制剂、地塞米松联合治疗多发性骨髓瘤、淋巴瘤等血液癌症。 4.8 恒瑞医药 布局布局 PROTAC 平台，相关分子正申报临床。平台，相关分子正申报临床。恒瑞医药关注技术前沿，较早介入 PROTAC 进行技术储备，目前已经公开三个

48、PROTAC 相关专利。此外，根据恒瑞医药 21 年年报，公司已建立PROTAC 平台，拟将 PROTAC 技术运用到乳腺癌及其他治疗领域，并于公司管线中的药物进行联用。目前，一个分子正在申报临床，标志着公司已正式进入蛋白降解研发领域。 医药生物行业深度报告 PROTAC靶向蛋白降解技术解读：凡是过往皆为序章 有关分析师的申明，见本报告最后部分。其他重要信息披露见分析师申明之后部分，或请与您的投资代表联系。并请阅读本证券研究报告最后一页的免责申明。 16 投资建议投资建议 国内公司在 PROTAC国际竞争中勇立潮头。在全球的靶向蛋白降解药物开发热潮中，建议关注正在积极布局 PROTAC 的上市

49、公司，包括海创药业-U(688302，未评级)、百济神州-U(688235，未评级)、恒瑞医药(600276，未评级)、海思科(002653，未评级)等。 风险提示风险提示 创新药研发进度不及预期的风险。创新药研发进度不及预期的风险。创新药管线的研发周期长，投入高，且面临较高的风险，研发进度可能出现推迟，影响行业发展不及预期。 创新药创新药最终最终研发失败的风险。研发失败的风险。据统计，创新药研发存在较高失败风险，若研发失败，可能会对创新药企业的业绩和长期价值产生影响。 医药生物行业深度报告 PROTAC靶向蛋白降解技术解读：凡是过往皆为序章 有关分析师的申明，见本报告最后部分。其他重要信息披

50、露见分析师申明之后部分，或请与您的投资代表联系。并请阅读本证券研究报告最后一页的免责申明。 17 分析师申明 每位负责撰写本研究报告全部或部分内容的研究分析师在此作以下声明：每位负责撰写本研究报告全部或部分内容的研究分析师在此作以下声明： 分析师在本报告中对所提及的证券或发行人发表的任何建议和观点均准确地反映了其个人对该证券或发行人的看法和判断；分析师薪酬的任何组成部分无论是在过去、现在及将来，均与其在本研究报告中所表述的具体建议或观点无任何直接或间接的关系。 投资评级和相关定义 报告发布日后的 12 个月内的公司的涨跌幅相对同期的上证指数/深证成指的涨跌幅为基准； 公司投资评级的量化标准公司