1、 生命科学创新报告新兴研发趋势的数据驱动观点Christopher McKenna： 科睿唯安专业服务和咨询全球负责人Steve Arlington博士， 皮斯托亚联盟总裁2科睿唯安 | 生命科学创新报告目录简介 .3代表性创新摘要 .3关键信息汇总 .4我们周围的创新 .4全球生物医药研发指标 .5药物开发的关键趋势 .6药物靶点创新 .8生物药靶点 .11在研药物聚焦的疾病 .14IT创新的视角与趋势.20“研究前沿” 的创新概况 .25“研究前沿” 中的药物研发的代表性创新 .30代表性创新和IT的监管视角 .37方法学 .443科睿唯安 | 生命科学创新报告简介大多数从事生物医药研发或

2、更为广泛的生命科学行业的人士都同意， 创新很重要。 但是， 什么是创新？“什么是创新” 在谷歌搜索里有超过10亿点击。 然而， 除了最热门的搜索结果外， 谷歌字典并没有增加任何见解来解释这个问题：“创新的行动或过程” 。 不过， 在完成这份报告以及寻找支持这份报告的数据时， 对于如何定义和确定生命科学领域的创新， 我们得出了新的观点。 不同的人对于创新有着不同的看法， 这很正常。 因此， 我们不是试图在生命科学领域建立一个通用的创新定义、 用不同的方式去包括不同利益相关人感兴趣的多种形式的创新， 而是通过数据的视角来看待创新。 我们通过论文、 专利、 药物管线和药物靶点等相关数据完成这份报告，

3、其目的是： 1） 进行生命科学行业不同利益相关者都可能感兴趣的创新观察； 2） 建立一个跨多个可链接来源的可重复的数据分析方法。 在每个章节中， 都包含了专门主题的排名数据，以及所使用的数据源、 方法学， 同时还列出了所有关键信息。创新的过程并不是一件孤立的事情； 它不受时间、 地点、 规则或行业的限制。 创新的过程是一个持续的学习过程， 由于大量创新发现所代表的知识在扩展， 所以其中一个发现是基于另一个发现而建立起来的。 这一创新过程的输出会被记录下来， 特别体现在两个重要方面： 第一， 创新发表在科学论文上。 论文发表需要经过同行评审， 以确保研究的真实性和新颖性。 一旦发表， 论文中包含

4、的信息就可以被阅读， 不断地产生出新的创新。 记录创新的第二个方法是专利。 专利的目的是为了保护创新， 通常是为了一些商业或经济利益。 在这份分析报告中， 我们的数据源来自于论文和专利， 同时也使用与论文和专利交叉索引的二级来源， 包括药物管线数据和药物靶点、 适应症数据。 这两类数据还包括有来自新闻、 科学会议、 政府网站和金融分析师的数据等。 科学文献分析聚焦在生物医学和临床科学中前1%的高被引论文。代表性创新摘要在本报告中， 我们通过使用论文计量测量来衡量科学论文， 选取了一部分有特色的创新， 并且基于其在生物医药研发中应用的成熟度对它们进行分类。 我们使用了一种被称为 “研究前沿”（R

5、esearch Fronts） 的分析方法， 在后面 “方法学” 的章节中有具体描述。本报告中提到的创新包括：4科睿唯安 | 生命科学创新报告关键信息汇总 生物医药研发创新的加速， 得益于几个因素： 精准医学在罕见病、 癌症和自身免疫疾病方面的应用； 免疫疗法在多种癌症治疗上的升温； 天然和合成生物学的创新扩展了现有治疗方式； 审评加速似乎为更多的新分子实体（NME） 的产出和药物上市铺平了道路。 学术界对生物药物研发所起的作用不断扩大， 抗体、CAR-T细胞、 siRNA、 干细胞和CRISPR-Cas9在基因和细胞疗法中的各种创新都为潜在的新的生物药物带来了新的方法。 随着3D打印、 纳米

6、传感器、 新成像方法、 双特异性抗体、 抗体-药物偶联和计算生物学的出现和发展， 全球多学科创新的多样性达到了前所未有的程度。 全基因组研究有助于更精准地理解、 诊断和治疗疾病，如对非酒精性脂肪肝 （NASH） 和三阴乳腺癌患者的分层创新。 微生物组学代表了健康和疾病研究的新领域。 机器学习、 自然语言处理 （NLP） 已不仅仅只是概念验证，尽管区块链技术还在成熟中， 还未达到先进的程度， 但用于IT的预算还在持续增加， 包括用于决策制定的跨研发的AI预测分析。 研发IT是在企业计算中大规模使用基于云平台的切入点。 移动计算有望用来支持劳动力数字化和数字医疗， 既可以作为治疗方法单独使用， 也

7、可以与药物治疗联合使用。我们周围的创新在关注生命科学 （主要是生物制药和生物技术） 之前， 让我们更加广泛地考虑创新， 今天这些创新正在影响着生命科学行业， 而且这一影响必将持续。 有几个与生物医药和生物技术相关的行业， 这些行业的创新与生命科学领域相交叉， 即 （使用2016年的增长率） ： 消费品 （39%） 、 化妆品和保健品 （23%） 、信息技术 （15%） 和医疗器械 （3%） 。 2016年制药和生物技术领域分别增长了22%和23%， 这些相关行业的创新也为医疗系统做出了贡献。消费品/化妆品和保健品越来越多的医疗保健方面的消费为相关消费品的更多创新打开了大门。 这些相关产品旨在实

8、现消费者健康和疾病的管理。 虽然有着法律和监管方面的考虑， 但是某些食品、 饮料和化妆品的创新已经发挥了作用， 给监管机构带来压力， 需要确保消费者的安全和索赔行为。 与保健和疾病管理存在潜在关系的创新例子有： 益生菌微生物组 （ “好” 微生物的平衡） 大麻二醇慢性疼痛、 癫痫发作 （Dravet综合征） 失眠信息技术IT行业在全球授权的所有创新专利中显得尤为突出， 大约占全球所有已授权专利的三分之一， 并且增长率达到两位数。因此， 信息技术在生物制药研发、 诊断和治疗方案的新模式中具有重要作用并不令人惊讶。 本报告中， 我们通过以下论文（通过 “研究前沿” ） 、 专利、 近期市场的最新发

9、展和监管趋势来了解IT的贡献： 算法 基于云的计算 移动应用和数字健康医疗器械尽管医疗器械行业近年来不是高增长行业， 但在全基因组测序、 生物标志物、 纳米传感器和移动计算上已经看到优势。 这是一个值得关注的生命科学行业， 因为这些技术的融合可能会导致新型移动智能医疗设备与药物的联合使用， 增强当前在药物和伴随诊断结合所得到的获益。5科睿唯安 | 生命科学创新报告全球生物医药研发指标*2017年的开发数据包括从2016至2017年的数据来源： 科睿唯安2018 CMR生物制药研发概况： 数据来自CMR International Performance Metrics Programme、 I

10、ndustry R&D Investment Programme、 Annual Survey of New Molecular Entity First Launches / New Medicine Launches 2017和A Complete Guide to New Molecular Entities (NMEs) Launched World-wide。 全球生物医药销售额： 销售数据根据IQVIA的源数据由CMR估算。116.382.6214.3176.3025507552002252502007200820092001320142

11、01520162017*Indexed to 2007YearR&D expenditureDevelopment timesNME outputSales定义开发时间 （Development time） ： 从被分配化合物注册码至全球首次上市之间的时间。全球生物制药销售额 （Global Biopharmaceutical sales） ： 来自生物制药的全球合法销售收入。 这包括制剂、 批量销售以及合法的授权许可权益费用。新分子实体 （New Molecular Entity） ： 之前没有用于人类治疗，并且确定仅作为 “处方药” 提供， 用于治愈、 缓解、 治疗、 预防或体外诊断人类疾

12、病的新的化学实体或生物制品 （包括生物技术产品） 。 现有化合物和某些生物化合物 （如抗原） 的疫苗、新的盐、 前体药物、 代谢物和酯类不被定义为NME。 组合产品被排除在外， 除非组合产品中一个或多个组成成分是之前没有的。研发支出 （R&D expenditure） ： 包括工资和所有其他的与人员相关的支出， 与消耗材料和用品相关的支出， 以及适当的管理费用， 折旧/摊销， 场地费、 租金等。 通过给予其他公司或机构基金或合同提供的研发费用， 以及合资公司的比例支出也被包括在内。 该定义不包括资本研发支出。关键信息 自本世纪初以来， 生物医药行业正不断地提供创新产出，NME的产出增长超过了研

13、发支出， 且研发开发时间下降。 尽管现在判断这是一个趋势还为时过早， 但看起来销售处于趋于稳定的基准水平。6科睿唯安 | 生命科学创新报告药物开发的关键趋势方法： NME上市是指这个新分子实体在全球任何地方的首次上市。 开发时间是指从被分配化合物注册码至全球首次上市之间的时间。患者预估数来自于各种流行病学、 论文和美国FDA的公共参考资料。来源： 科睿唯安： 发病率和患病率数据库， Web of Science， 2018 CMR Biopharmaceutical R&D Factbook； 美国FDA23245020406080018020005

14、54045502000162017Millions of PatientsNumber (of NMEs or Years)# of NMEs first launched onto world marketsDevelopment time (years) in Major Pharma company cohortPatients (millions) by approved indications关键信息 从2010至2017年底， NME上市呈上升趋势， 过去4年中每年均高于之前4年中的任何一年。 尽管自2013年以来研

15、发时间的下降趋势已经趋于平稳，但相同时间段里研发开发时间已经减少了37%。 比较2010年和2017年接受那些上市药物治疗的患者数量， 发现尽管药物的数量增加了一倍以上， 但是接受治疗的患者数从2010年的1.9亿下降至2017年的1.54亿。 精准医学的时代已经来临。 虽然美国FDA早在1983年就引入了制药公司开发罕见病药物的激励措施 （称为 “孤儿药认定” ） ， 不过直到2014年5月， FDA才通过“行业指南： 严重疾病加速计划药物和生物制品”提供了额外的批准指南。 这些监管途径可能是产品上市增加的一个因素。 因为2017年大约40%的批准药物依据这些可用的审评途径获得了加速审评，

16、其中某些药物收到了多个认定。7科睿唯安 | 生命科学创新报告晚期阶段上市前药物2023年销售额共识预测 （百万美元） 方法： 根据分析师的共识预测， 临床III期阶段、 注册前或注册期药物2023年销售额 （百万美元） 最高的前10个排名。来源： 科睿唯安Cortellis - 500 1,000 1,500 2,000 2,500 3,000 3,500 4,000ozanimodlisocabtagene maraleucelroxadustatrisankizumabbetibeglogene darolentivecselinexorsemaglutide (oral, type 2

17、diabetes)upadacitinibbempedoic acidaducanumab药物名 公司 靶点 aducanumab Biogen Inc; Eisai Co Ltd 淀粉样蛋白bempedoic acid Esperion Therapeutics Inc Niemann-Pick C1型类似蛋白1抑制剂 ；ATP 柠檬酸裂解酶抑制剂；AMP 活化蛋白激酶刺激剂upadacitinib AbbVie Inc Jak1 酪氨酸激酶semaglutide Novo Nordisk A/S 胰高血糖素样肽 1 受体selinexor Karyopharm Therapeutics I

18、nc; Ono Biopharmaceutical Exportin 1 betibeglogene darolentivec Bluebird Bio Inc. HBB 基因risankizumab AbbVie Inc; Boehringer Ingelheim International GmbH IL-23 roxadustat Astellas Pharma Inc; AstraZeneca plc; FibroGen Inc HIF 脯氨酰羟化酶lisocabtagene maraleucel Celgene Corp; Juno Therapeutics Inc B 淋巴细胞抗原

19、 CD19ozanimod Receptos Inc 鞘氨醇 -1- 磷酸受体 -1 和 5关键信息 自从verubecestat （默沙东） 、 atabecestat （强生） 和lanabecestat （阿斯利康/礼来） 以来， 所有的BACE抑制剂在2018年都没有达到主要终点， 因此百健 （Biogen） /卫材 （Eisai） 的aducanumab作为值得关注的III期临床阶段关键药物， 是一个重要的对淀粉样蛋白假设的检验。8科睿唯安 | 生命科学创新报告药物靶点创新通过统计在研药物， 发现的正在开发的药物 （小分子和生物制剂） 中最多的靶点 方法： 最近2.5年里正在开发的在

20、研药物中数量最多， 以及最近2.5年与之前10年相比增长率最高的前10个靶点。来源： 科睿唯安Cortellis，Integrity通过统计在研药物， 发现的正在开发的小分子药物中涉及最多的靶点方法： 最近2.5年里正在开发的在研药物中数量最多， 以及最近2.5年与之前10年相比增长率最高的前10个小分子药物靶点。来源： 科睿唯安Cortellis， Integrity02004006008000Carbonic Anhydrase 2Farnesoid X Receptor (FXR)Histone Deacetylase 6 (HDAC6)Programmed Cel

21、l Death 1 Ligand 1 (PD-L1; B7-H1; CD274)Programmed Cell Death 1 (PD-1)Nuclear receptor ROR-gamma (RORgammaT)Indoleamine 2,3-Dioxygenase (IDO)Bromodomain-Containing Protein 4 (Brd4)Tyrosine-Protein Kinase BTKEpidermal Growth Factor Receptor (EGFR; erbB1) 00500600700Proto-oncogene Tyrosine-

22、Protein Kinase Receptor Ret (RET)Interleukin-1 Receptor-Associated Kinase 4 (IRAK-4)Tyrosine-Protein Kinase JAK1 (JAK-1)Carbonic Anhydrase 2Farnesoid X Receptor (FXR)Histone Deacetylase 6 (HDAC6)Nuclear receptor ROR-gamma (RORgammaT)Indoleamine 2,3-Dioxygenase (IDO)Bromodomain-Containing Protein 4 (

23、Brd4)Tyrosine-Protein Kinase BTK9科睿唯安 | 生命科学创新报告关键信息 在排名前10的靶点中， 针对这些靶点开发的药物有95%是小分子。 其中PD-1和PD-L1是例外， 处于活跃研发的药物中有26%是生物药。 PD-1/PD-L1的在研药物主要是抗体， 但也包括嵌合抗原受体-T细胞 （CAR-T） 、 CRISPR-Cas9、 基因疗法和干细胞。 乙酰胆碱酯酶 （AChE） 、 HIV-1蛋白酶和环氧合酶-2（COX-2） 曾被列为最活跃的在研药物开发靶点， 但已被RET、 IRAK-4和JAK-1所替代， 后三个靶点在过去2.5年里增速很快。专利授权最多的

24、在研小分子药物靶点过去三年里， 无论是在全行业还是排名前30的创新公司 （前30家小分子创新公司表格见后） ， 在小分子药物调控靶点上， 对之前没有专利授权的靶点， 授权的新专利很少。 首次获授权的小分子专利中涉及最多的前11个靶点， 9个在2017年最多靶点的列表里， 6个在2016年的列表里。 6363434323205540455055606570Epidermal growth factor receptorTNF alpha ligandBtk tyrosine kinaseRetinoid Z receptor ga

25、mmaBromodomain containing protein 4Jak2 tyrosine kinaseJak1 tyrosine kinaseVEGF-2 receptorFlt3 tyrosine kinaseJak3 tyrosine kinaseBeta amyloidIndustry excluding the top 30 innovatorsTop 30 Innovators方法： 组织机构 （商业或非商业） 获得授权的创新小分子专利的靶点， 同一组织机构在该靶点之前未有分子获得过专利。 专利在2015年 （日历年） 至2018年5月被授权。 注： 本分析包括已授权专利，

26、这些专利滞后于专利申请。来源： 科睿唯安Cortellis10科睿唯安 | 生命科学创新报告方法： 组织机构 （商业或非商业） 获得授权的创新小分子专利的靶点， 同一组织机构在该靶点之前未有分子获得过专利。 专利在2015、 2016和2017年 （日历年） 被授权。 注： 本分析包括已授权专利， 这些专利滞后于专利申请。来源： 科睿唯安CMR International Biopharmaceutical R&D Factbook, 2016, 2017, 2018前30家小分子创新公司 公司或机构小分子专利数Merck Sharp & Dohme Corp 238Bristol-Myers

27、 Squibb Co 191F Hofmann-La Roche AG 164Bayer Corp 156Hofmann-La Roche Inc 113GlaxoSmithKline plc 108Genentech Inc 74Janssen Pharmaceutica NV 71Takeda Biopharmaceutical Co Ltd 71Boehringer Ingelheim International GmbH 69Pfizer Inc 65Novartis AG 65AbbVie Inc 58University of California 57Eli Lilly & Co

28、 55Shanghai Institute of Materia Medica of the Chinese Academy of Sciences 53Medshine Discovery Inc 46Sunshine Lake Pharma Co Ltd 46Incyte Corp 4311科睿唯安 | 生命科学创新报告Dana-Farber Cancer Institute Inc 43E Merck Patent GmbH 42WuXi PharmaTech (Cayman) Inc 40Gilead Sciences Inc 38Centre National de la Reche

29、rche Scientifique (CNRS) 38INSERM 35Syngene International Ltd 34方法： 2015年 （日历年） 至2018年5月新的小分子首次授权专利数量最多的前30家机构或公司。来源： 科睿唯安Cortellis关键信息 过去三年中， JAK靶点系列是正在开发的靶点中出现次数最多的。 在此期间， JAK子类型授权专利数量为105， 远远高于第二名EGFR， 61个 （根据企业集团进行统计） 。 所有上市的JAK抑制剂， 包括礼来 （从Incyte获得授权许可） 的baricitinib、 诺华 （从Incyte获得授权许可） 的ruxoliti

30、nib （芦可替尼） 和辉瑞的tofacitinib （托法替尼） ， 都具有多个JAK亚型的活性， 而在研的JAK抑制剂更多只是选择性地抑制某一个亚型。 一些JAK抑制剂已经被授予加速开发状态。 Aldeyra Therapeutics的ganetespib在最早期的I期临床阶段就被授予快速通道。 艾伯维的upadacitinib获得了2个独立的加速审评认定， 并且在用于类风湿关节炎的 III期SELECT-NEXT达到了ACR20的主要终点， 有望成为下一个上市的药物， 预计2023年的销售额将达到25亿美元。 溴结构域蛋白4 （BRD4） 脱颖而出， 创新排名前30的公司和机构对该靶点的

31、兴趣增加了2倍以上， 但令人惊讶的是， 在整个行业范围， 对该靶点的兴趣反而下降。 少数BRD4抑制剂已经获得加速开发认定， 而罗氏 （从Dana-Farber癌症研究所获得授权许可） 的RG-6146和新基 （从Forma Therapeutics获得授权许可） 的FT-1101均获得了孤儿药认定。 创新排名前30的公司和机构中， 有两个靶点专利授权下降幅度最大， 即Abeta和BTK。 Abeta的下降可能是由于临床试验的证据越来越多地挑战了阿尔兹海默症的Abeta假设。 磷脂酰肌醇-3激酶、 mTOR和组蛋白去乙酰化酶-1也在这段时间里不再属于最热门的专利授权靶点。 创新排名前30的公司

32、和机构中， 正在积极开发的小分子靶点数量最多的是罗氏 （351个） 、 其次是是默沙东和施贵宝， 大型制药公司占据了前三位。生物药靶点正在积极开发中的抗体、 细胞和基因疗法数量在增加中， 不过相比在研小分子药物， 其数量仍然相对较少。 然而， 治疗用生物制品的类别比小分子更具多样性， 这得益于生物过程以及基因、 RNA、 蛋白、 细胞和病毒功能和结构的天然多样性。 通过应用生物知识，科学家正在扩大合成生物学的研究领域， 相对于其他类别， 双特异性抗体和抗体-药物偶联的增速更快。12科睿唯安 | 生命科学创新报告00500600700800Cell TherapyStem

33、Cell TherapyAntibody-Drug ConjugatesGene TherapyMonoclonal AntibodiesMurine Monoclonal AntibodiesBispecific AntibodiesGene Therapy (Adeno-Associated Virus Vector)Human Monoclonal AntibodiesHumanized Monoclonal Antibodies 051015202530BARF1 ProteinDesmoglein-2Dual Endothelin-1(VEGFsp)/Angiotensin II R

34、eceptor (DEAR; DEspR)FumarylacetoacetasePlatelet-Derived Growth Factor C (PDGFC)Tax1-Binding Protein 3 (TIP-1)Tumor Necrosis Factor Ligand Superfamily Member 13 (TNFSF13, APRIL)TAR DNA-Binding Protein 43 (TDP-43)Platelet-Derived Growth Factor Subunit B (PDGFB)Niemann-Pick C1 ProteinT-Cell Surface Gl

35、ycoprotein CD3 epsilon chain (CD3e)Sialic Acid Binding Ig-Like Lectin 7 (Siglec-7)Envelope Protein E (ZIKV)T-Cell Immunoreceptor with Ig and ITIM Domains (TIGIT)通过在研药物统计确定的主要生物制品治疗类别根据在研药物统计， 确定的主要新兴生物药靶点方法： 根据全球管线中在研药物的数量， 排名前10位的生物制品治疗类别。来源： 科睿唯安Cortellis， Integrity方法： 过去2.5年里积极开发的在研药物数量最多的， 以及最近2

36、.5年与之前10年相比增长率最高的前14个生物药靶点。来源： 科睿唯安Cortellis， Integrity13科睿唯安 | 生命科学创新报告授权专利最多的新兴生物药靶点方法： 组织机构 （商业或非商业） 被授权专利的最多的创新生物活性分子靶点， 同一组织机构先前没有针对这些靶点的专利。 专利于2015年（日历年） 至2018年5月被授权。 注： 本分析包括已授权专利， 落后于专利申请。来源： 科睿唯安Cortellis 3680Desmoglein-2Dual Endothelin-1(VEGFsp)/Angiotensin

37、 II Receptor (DEAR; DEspR)FumarylacetoacetasePlatelet-Derived Growth Factor C (PDGFC)Tumor Necrosis Factor Ligand Superfamily Member 13 (TNFSF13, APRIL)TAR DNA-Binding Protein 43 (TDP-43)Platelet-Derived Growth Factor Subunit B (PDGFB)Niemann-Pick C1 ProteinT-Cell Surface Glycoprotein CD3 epsilon ch

38、ain (CD3e)Sialic Acid Binding Ig-Like Lectin 7 (Siglec-7)T-Cell Immunoreceptor with Ig and ITIM Domains (TIGIT)Industry excluding Top 30 InnovatorsTop 30 Innovators关键信息 TIGIT是生物药中最热门的靶点， 其他排名前30位的靶点还有Siglec-7、 Niemann-Pick C1蛋白和PDGFB。 新兴生物药靶点和授权专利靶点之间的一致性表明，TIGIT、 Siglec-7、 CD3e、 Niemann-Pick C1、 PD

39、GFB和TAR-43都是热门的生物药靶点， 同一时期无论是这些靶点的在研药还是相关授权专利都在增长。公司或机构生物药专利University of California 183F Hofmann-La Roche AG; Hofmann-La Roche Inc 112F Hofmann-La Roche AG; Genentech Inc 109Regeneron Biopharmaceuticals Inc 99Johns Hopkins University 91MedImmune LLC 91Novartis AG 78Stanford University 77Bristol-Mye

40、rs Squibb Co 72National Institutes of Health; US Health and Human Services Department 71Harvard University 66排名前30位的生物药创新公司14科睿唯安 | 生命科学创新报告Agency for Science Technology & Research 61Samsung Electronics Co Ltd 58Memorial Sloan-Kettering Cancer Center 58Texas A&M University System 54Dana-Farber Cance

41、r Institute Inc 52Massachusetts General Hospital 50Massachusetts Institute of Technology 48University of Pennsylvania 47Janssen Biotech Inc 47Mayo Clinic Foundation 47Amgen Inc 46SNU R & DB Foundation 44Chugai Biopharmaceutical Co Ltd 44University of Washington 43University of Massachusetts 39Duke U

42、niversity 39AbbVie Inc 39University of Wisconsin-Madison 37UCL Business PLC 37Pfizer Inc 37方法： 2015年 （日历年） 至2018年5月首次获得专利授权的新型生物药最多的前30家机构或公司。来源： 科睿唯安Cortellis关键信息 单克隆抗体在在研生物药管线中占据主导地位。 双特异性抗体和抗体-药物偶联是增长最快的生物药类别（数据未显示） 。 创新排名前30的公司和机构感兴趣的靶点有： 具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体 （TIGIT） 、 血小板衍生生长因子亚基B （PDGFB） 、 唾液酸

43、结合性免疫球蛋白样凝集素7 （Siglec-7） 和Niemann-Pick C1 蛋白。 创新排名前30的公司和机构中大多数是非商业机构。在研药物聚焦的疾病以下的疾病统计分析包括按治疗类别对应的疾病数量， 以及根据每个靶点正在开发的治疗疾病数量来确定的最主要靶点。 分析还包括所聚焦的正在开发对应治疗的和新出现的疾病。15科睿唯安 | 生命科学创新报告按对应疾病数量最多的小分子靶点按对应疾病数量最多的抗体靶点 0500300350400mTORReceptor-Type Tyrosine-Protein Kinase FLT3 (FLT-3)ATP-Binding Cas

44、sette Sub-Family G Member 2 (BCRP)PDGFR-betaEpidermal Growth Factor Receptor (EGFR; erbB1)Mast/Stem Cell Growth Factor Receptor Kit (c-Kit)Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2 (VEGFR-2; KDR)Multidrug Resistance Protein 1 (MDR-1)NF-kappaB (NFkB)Tumor Necrosis Factor (TNF-alpha) 0204060801001

45、20140160Low Affinity Immunoglobulin gamma Fc Region Receptor II-B (CD32; FcRII-b)Interleukin-1beta (IL-1beta)Cytotoxic T-Lymphocyte Protein 4 (CTLA-4; CD152)B-Lymphocyte Antigen CD20 (CD20)Tumor Necrosis Factor (TNF-alpha)TubulinCD3 Complex (T Cell Receptor; TCR)Programmed Cell Death 1 Ligand 1 (PD-

46、L1; B7-H1; CD274)Vascular Endothelial Growth Factors (VEGF) (nonspecified subtype)Programmed Cell Death 1 (PD-1)16科睿唯安 | 生命科学创新报告按对应疾病数量最多的CAR-T靶点按对应疾病数量最多的基因疗法靶点 024681012141618STAT3Peptidyl-Prolyl Cis-Trans Isomerase FKBP1A (FKBP12; Rotamase)T Cell Receptor Alpha Chain VariableT Cell Receptor beta

47、 Variable 3-1Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR; erbB1)DNA-Directed DNA PolymeraseVascular Endothelial Growth Factors (VEGF) (nonspecified subtype)Cancer/Testis Antigen 1 (NY-ESO-1)B-Lymphocyte Antigen CD19Vascular Endothelial Growth Factor A (VEGFA) 055Programmed Cell Death 1 Ligand

48、1 (PD-L1; B7-H1; CD274)Programmed Cell Death 1 (PD-1)Inactive Tyrosine-Protein Kinase Transmembrane Receptor ROR1MesothelinGlypican-3Prostate Stem Cell Antigen (PSCA)IL-3 Receptor alpha (CD123)B-Lymphocyte Antigen CD20 (CD20)B-Cell Receptor CD22B-Lymphocyte Antigen CD1917科睿唯安 | 生命科学创新报告按对应疾病数量最多的干细胞

49、疗法靶点按对应疾病数量最多的siRNA疗法靶点 024681012Dickkopf-Related Protein 1 (DKK-1)C-C Chemokine Receptor Type 5 (CCR5)Programmed Cell Death 1 (PD-1)78 kDa Glucose-Regulated Protein (HSPA5; GRP-78)Receptor Tyrosine-Protein Kinase erbB-2 (HER2)Interleukin-1beta (IL-1beta)Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR; erbB1

50、) 0123456Interleukin-1beta (IL-1beta)Protein Kinase B (PKB/Akt) (nonspecified subtype)C-C Chemokine Receptor Type 5 (CCR5)Receptor Tyrosine-Protein Kinase erbB-2 (HER2)Angiotensin Receptor (AT) (nonspecified subtype)Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR; erbB1)Hemoglobin Subunit beta78 kDa Glucose-

51、Regulated Protein (HSPA5; GRP-78)Dickkopf-Related Protein 1 (DKK-1)Histone Deacetylase (nonspecified subtype)疾病计数方法： 使用Integrity的统计数据， 并且按照治疗领域类别统计每个靶点的对应的疾病数量进行排序。来源： 科睿唯安Cortellis，Integrity18科睿唯安 | 生命科学创新报告在研小分子靶点所开发的疾病适应症及阶段按在研新药的数量统计对应的新发疾病 020406080100120140Cancer, bladder (urothelial carcinoma

52、)Cancer, ovary (epithelial)Cancer, pancreas (adenocarcinoma)Cancer, pancreas (ductal adenocarcinoma)Cancer, prostate (castration-resistant), metastaticCholangiocarcinomaHepatitis B, chronicLymphoma, diffuse large B-cellNon-alcoholic steatohepatitisTriple negative breast cancerNO OF DRUGS (2006-2015)

53、NO OF DRUGS (2016-mid2018) Methodology: Prioritization of the top disease under investigation against the top developing targets, with active vs. inactive drugs in the pipeline 23560474326453222946106871550%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%Dementia, Alzheimers typeCancer, lung (non-small ce

54、ll) (NSCLC)Leukemia, acute myeloidCancer, breastRheumatoid arthritisRheumatoid arthritisRheumatoid arthritisMyelofibrosisRheumatoid arthritisCancer, lung (non-small cell) (NSCLC)Leukemia, acute myeloidAbetaEGFRFLT-3RXR-GammaTNF-alphaBTKJAK-1JAK-2JAK-3VEGFR-2BRD4Total Active and Non-Active Investigat

55、ional DrugsActive Investigational Drugs方法： 优先级根据热门靶点对应主要开发适应症进行排序， 包括在研管线中活跃和不活跃的药物。来源： 科睿唯安Cortellis， Integrity方法： 与过去10年相比， 过去2.5年里有更多在研药物正在开发的适应症， 以及在研管线中有超过10个在研药物开发的适应症。来源： 科睿唯安Cortellis， Integrity19科睿唯安 | 生命科学创新报告根据新发疾病统计生物制药公司的融资情况方法： 根据疾病， 分析BioWorld中生物技术公司融资情况。来源： 科睿唯安BioWorld每日生物制药新闻 $0$50

56、0$1,000$1,500$2,000$2,500$3,000$3,500In millions1H:20171H:2018关键信息 弥漫性大B细胞淋巴瘤、 NASH和三阴乳腺癌是正在进行药物开发最多的适应症。 NASH和大B细胞淋巴瘤是目前研发药物聚焦的适应症，过去十年中也有一些药物在开发这两个适应症， 但目前针对这两种疾病的每一个开发的药物数量都有所增加。 与之前十年相比， 三阴乳腺癌和转移性 （去势抵抗） 前列腺癌的在研药物的增幅最大。 生物技术公司针对新发疾病的融资， 淋巴瘤、 NASH和其他癌症都有大幅增加。 虽然转移性 （去势抵抗） 前列腺癌这一适应症的在研药物出现了高增长， 但相

57、关的生物技术公司融资却在过去一年里有所下降， 这说明， 在这个适应症上， 可能有潜在的投资机会。20科睿唯安 | 生命科学创新报告IT的创新视角与趋势IT公司在商业研发支出中占据了越来越大的份额。 美国五大IT公司： 亚马逊、 Alphabet （谷歌） 、 英特尔、 微软和苹果公司的研发预算都超过了药企研发支出最多的罗氏。IT和制药公司研发预算IT and Pharma R&D budgets 024681012141618Astellas PharmaNovo NordiskRegeneron PharmaceuticalTakedaCelegeneBoehringer Ingelheim

58、BayerGilead SciencesAmgenAbbVieBristol-Myers SquibbEli LillyGlaxoSmithKlineAstraZenecaSanofiPfizerMerck & CoNovartisJohnson & JohnsonRocheQualcommIBMFacebookCiscoOracleAppleMicrosoftIntelAlphabetAmazonPharmaIT方法： 2017年IT和生物制药公司研发支出 （10亿美元） 排名。来源： Evaluate Pharma Factset这些IT公司不仅销售直接面向消费者的产品， 以及提供给公司研

59、发使用， 而且还有很多旨在更多地与医疗生态系统嵌合的计划， 可能可以在健康和疾病管理的消费者使用上提供补充和/或展开竞争。算法人工智能 （机器学习、 深度学习、 自然语言处理、 模式识别） 和区块链通过对被大量引用的1.5万篇人工智能研究的论文进行分析后， 发现了人工智能的热门领域： 识别数据分类或模式识别 自然语言处理或知识表达方案 智能机器人自动驾驶 人造生命 机器学习、 人工神经网络和模糊逻辑21科睿唯安 | 生命科学创新报告人工智能研究情况获得机器学习专利最多的十个组织机构 （1996-2015年）方法： 人工智能研究情况 （来自2008-2017年Web of Science Cor

60、e Collection引用量最高的1.5万篇论文） 。来源： 科睿唯安Web of Science方法： 1996-2015年授权机器学习专利最多的10家IT公司。来源： 科睿唯安德温特世界专利索引 Methodology: Machine-learning patents issued of the top 10 IT companies, 1996-2015. Source: Derwent World Patent Index, from Clarivate -30%-45%225%-38%-35%-40%-60%-25%50%-10%115%18%-100%-50%0%50%100%

61、150%200%250%0040005000600070008000Patent Families (Inventions)Rate of Change 22科睿唯安 | 生命科学创新报告 尽管亚马逊和苹果未能在这段时间跻身前10大专利公司， 但是谷歌、 亚马逊、 EMC和苹果在这10年里获得授权的机器学习专利数量的增长率是最高的。 对IT “研究前沿”（与本报告中聚焦于生物医药不同） 的分析显示， 人工智能算法的出现受益于之前数学技术的混合。 例如， 模糊自适应神经网络是之前对模糊逻辑、 神经网络和自适应系统的研究的混合， 在之前学习的基础上的创新改进。 Deepmin

62、d使用MCTS算法开发了AlphaGo，这是1949年开发的蒙特卡罗模拟和1963年开发的树搜索的混合。 这个项目现在精通围棋， 能够在比赛中击败最好的玩家。 对美国和欧洲的CIO进行调查后发现， 在人工智能和网络设备的IT项目上的支出增加了一倍。来源： Mary Meeker的Internet Trends 2018报告。 预计2022年， 在识别和人工智能系统上的花费将达到776亿美元， 是今年 （240亿美元） 的三倍多。 预测2017-2022年的复合年增长率 （CAGR） 为37.3%。来源： IDC Semiannual Cognitive AI Systems Spending

63、Guide 虽然区块链已经开始出现在生物医学的论文中， 但是在我们的生物医学 “研究前沿” 中， 只有31篇论文涵盖了这一主题， 其中只有一篇被高度引用， 而且没有达到引用最多的1%的门槛。算法的市场开发 2018年7月16日AI公司Verge Genomics在A轮融资中获得了3200万美元。 来源： Biospace 101家初创公司在药物发现中使用AI。来源： BenchSci Exscientia宣布两项BioBuck风格的交易， 获得研究经费和里程金， 以使用其AI驱动的药物发现方法。 首先是赛诺菲以2.73亿美元以发现治疗代谢疾病的双特异性分子， 随后该公司与GSK达成价值3300

64、万英镑的交易。 一份名为Blockchain in Healthcare Today的新期刊已经开始发行， 其中包括一些有用的指导原则和评论。 2018年4月12日 FDA批准Coralville LLC的自动化Idx-DR系统用于筛查糖尿病视网膜病变， 这是自动化医学成像技术进步的一个例子。 来源： 来科睿唯安BioWorld 2018年3月12日FDA批准由Alivecor Inc.开发的基于AI的设备， 该设备将Apple手表转变为个人心电图检测仪器。 来源： 科睿唯安BioWorld MedTech Takeda Biopharmaceutical与Numerate公司签署了一项多年期

65、协议， 使用Numerate的AI平台开发肿瘤、 胃肠道和中枢神经系统疾病的药物。来源： 科睿唯安BioWorld 阿斯利康与波士顿的Berg LLC签约， 使用Berg的Interrogative Biology AI平台帮助开发治疗帕金森病等神经系统疾病的药物。 来源： 科睿唯安BioWorld 风险投资公司Menlo Ventures引入Greg Yap作为合伙人，帮助其募集4.5亿美元的Menlo XIV基金， 该基金15将投资于计算机和生命科学交叉领域的公司。来源： 科睿唯安BioWorld机器学习和NLP都已经进入了研发价值链的开发阶段， 其中NLP由于预测性较低， 推进更快。 N

66、LP已经在药物警戒论文和法规监测、 真实世界元数据提取以及社交媒体不良事件监测上应用多年。 机器学习正在测试阶段， 已经开始影响当今的研发价值链决策支持， 对其预测价值有很大的期望。 毫无疑问， 我们将测试这些限制， 并就未来几年机器学习和人工智能的影响进行讨论。23科睿唯安 | 生命科学创新报告基于云平台的企业计算实施在过去半个世纪， 企业计算已经从20世纪60-80年代的集中式大型主机托管计算， 发展到20世纪80年代到2000年的分散式个人计算机革命， 现在又回到了基础设备托管和应用， 完成了一个循环。 然而， 这一次， 托管更加灵活， 更具成本效益，以亚马逊网络服务 （AWS） 、 微

67、软Azure和谷歌云主导的平台服务都能够提供按需计算和存储的空间， 简单 （远程文件存储）同步到移动或桌面操作系统， 低成本、 开源的软件架构， 托管办公产出解决方案 （文字处理、 电子表格和演示工具） ， 基于GPU的计算机集成机器学习选择以及其他多种灵活的服务。其实施还有多种不同的形式， 从公共到私人， 到两者的混合。虽然与其他行业相比， 制药行业采用这个技术的速度相对较慢， 但考虑到成本方程、 合作价值和整体灵活性， 制药行业大规模的采用和向基于云的研发IT的过渡似乎是不可避免的。 2008-2018年， 每个AWS实例价格下降了300%。来源： Mary Meeker的Internet

68、 Trends 2018报告。 AWS、 微软和谷歌的云计算年收入与同比增长了50%。 来源： Mary Meeker的Internet Trends 2018报告。 亚马逊网络服务、 微软Azure和谷歌云主导了云基础设施运营商市场， 提供应用实施的公司包括有： 埃森哲、 Cloud Biopharmaceuticals、 达索系统、 IBM、 SAS研究所、 塔塔咨询和药明康德。 期待能看到更多这类公司。市场开发 2018年9月17日默沙东、 埃森哲和亚马逊网络服务宣布达成合作， 共同开发基于云的药物发现信息学研究平台。 这项开发工作将是对已经用于临床应用的埃森哲生命科学研究云 （Life

69、 Sciences Research Cloud） 的补充。 2017年11月3日LifeImage宣布将谷歌云应用于其医疗成像网络的人口健康和精准医疗。移动应用和数字健康研发方面的移动医疗应用和移动应用尚未普及， 但随着制药公司开始采用更多的企业信息技术， 现在已经开始出现。 而且， 考虑到制药公司和IT资源可能能够通过推进移动应用、智能诊断、 AI、 基于云的平台和药物的整合， 在患者体验上产生戏剧化的改变， 这是一件令人兴奋的事情。数字健康继续吸引着越来越多的投资、 研究和获得政府批准的解决方案， 而且在临床试验上的采用也有上升的趋势。 大型制药公司正在建立独立的孵化器/加速器， 与技术

70、创业公司合作： 艾伯维FT2和Matter， 拜耳iHub， GDK创新群，强生JLabs， 默沙东M2i2， 诺华和高通的联合基金， 辉瑞的医疗Hub， 武田数字加速器。 专利数量不断增加， 每年超过1.5万。 中国和美国领先。 2017年， 针对数字健康初创企业的投资达到115亿美元（约800笔交易） ， 比2016年增长40。 2017年， FDA批准了51个 “健康应用程序和设备的连接” ，2016年为36个。 小国爱沙尼亚已成为数字健康的潜力典范， 在爱沙尼亚，95的健康数据都已数字化， 99的处方都是数字化的，电子账单达到100%。 到2022年， 多达50万人将拥有EHR和基因型

71、相结合的记录。 然而， 爱沙尼亚仅将GDP的6用于医疗保健。 来源： 科睿唯安BioWorld。 前25家生物制药公司中， 有21家已经建立了专门的数字医疗团队。 来源： ZS。 制药公司中， 60%已经在临床试验中使用数字健康， 97计划在2021年之前实施。来源： 科睿唯安初步市场调研。 2017年11月， NHS推出了首个数字移动应用健康服务， 来自Babylon Health的 “GP at Hand” 。24科睿唯安 | 生命科学创新报告除了针对患者的移动医疗应用之外， 应用于研发的移动计算也在不断扩大中。 移动应用和工作流程的数字化在需要最新消息和竞争情报的团队中尤为需要， 并且具

72、有监管质量团队等功能， 这些团队需要执行并支持跨地区的监查功能， 以确保合规。市场开发 2018年9月11日美国FDA批准了两项与Apple Watch相关的移动应用的重新分类请求。 这两项都是仅软件的移动医疗应用， 用于识别不规则的心律。 2018年6月21日美国FDA批准了首个带有植入式葡萄糖传感器和配套移动应用的连续血糖监测系统， 该系统用于糖尿病成年患者。 2018年3月19日FDA批准了美敦力的连续血糖监测系统Guardian Connect， 该产品可以与Sugar.IQ配合。 由于该移动应用的潜在问题， 美敦力于2018年7月向医生发送了一封警告信， 提醒他们可能会出现连接问题。

73、 2018年2月医疗设备专利授权的领先者美敦力推出了其基于AI的Sugar.IQ糖尿病管理应用程序， 该应用由IBM Watson Health提供支持。 Watson计划为该应用提供功能， 以评估使用者的血糖水平， 对食物摄入量和胰岛素剂量等变量做出响应。 2017年11月， 美国 FDA批准首个带有嵌入式传感器Abilify MyCite的药物， 该传感器与可穿戴贴片和移动应用程序通信， 以跟踪患者的用药依从性， 并与医生入口网站进行通信。25科睿唯安 | 生命科学创新报告“研究前沿” 的创新概况本分析中使用的生物医学 “研究前沿” 在下面的图表中进行了分析， 通过基于使用论文计量测量研究

74、的影响来确定研究活动的模式。 方法论的部分描述了 “研究前沿” 的方法， 要记住的关键点是，“研究前沿” 仅代表引用次数进入全球前1的研究， 在本案例中仅选择了生物医学和临床科学的研究前沿。 “研究前沿” 对这两类领域的分析包括： 1） 疾病研究， 诊断和治疗药物； 2） 我们在此称为 “研发工具” 的技术、 方法和技能。代表性创新 Emerging Developing Contributing 3D Printing Cryo-electron microscopy (CryoTEM) Exome-Wide Association Study in NASH Adverse Outcome

75、 Pathways Nanosensors Comprehensive Genomic Profiling in Triple Negative Breast Cancer Post-transcriptional RNA modification (circular RNA and RNA methylation) Microbiome Gut-Brain Axis EGFR and ALK receptor Inhibitors in in multiple cancers NAFLD/NASH disease onset and progression research JAK-STAT

76、 pathway, gene variants, and JAK inhibitors in myeloproliferative neoplasms Brain Imaging (TAU PET and Gadolinium-based contrast) PD-1/PD-L1 expression inhibitors in multiple cancers Research Front Type: Purple = Technology, Method, Technique, Green = Disease, Diagnostic, Drugs from Therapeutic Moda

77、lities Translation of Innovation to Pharma R&D Impact 本报告介绍了 “研究前沿” 中突出的研发工具创新。 从MeSH治疗方式树中观察到的四大研究活动集， 包括： 117篇论文研究了癌症中的EGFR、 ALK、 JAK-STAT和PD-1、 84篇论文探讨了TAU PET和钆基造影剂用于阿尔茨海默氏症、 创伤性脑损伤、 痴呆和其他精神疾病的大脑成像研究。 81篇论文研究了环状RNA和甲基化RNA的作用， 以及转录后RNA修饰与生物功能、 健康和疾病相关的整体上的重要性。 44篇论文研究了非酒精性脂肪性肝病 （NAFLD） 的病理学以及其与非酒

78、精性脂肪肝 （NASH） 的关系， 以及相关的在研药物。为了理解 “研究前沿” 所包含的内容而不用阅读所有文章， 以下分析显示了生物医学研究论文中引用次数最多的前1%的热门话题。26科睿唯安 | 生命科学创新报告“研究前沿” 主题的总体情况 27科睿唯安 | 生命科学创新报告在 “研究前沿” 出现的适应症类别 28科睿唯安 | 生命科学创新报告在 “研究前沿” 出现的最多的正在开发中的小分子药物靶点在 “研究前沿” 出现的最多的疾病适应症 29科睿唯安 | 生命科学创新报告在 “研究前沿” 出现的最多的带有10个及以上信息技术的 “研发工具” 技术在 “研究前沿” 出现的信息技术 所有在 “研

79、究前沿” 中出现的图表所使用的方法： 按主题类型出现在 “研究前沿” 中的关键字的频率最高的， 使用MeSH术语， 用Pareto图表绘制。 来源： 科睿唯安Web of Science、“科学前沿” 、“新兴科学引文索引” 。30科睿唯安 | 生命科学创新报告关键信息 从出现的各个关键词中抽提出最多的技术是模型， 包括疾病模型、 生物模型和基因敲除模型。 计算方法在计算生物学、 分子建模、 基因-蛋白质-分子数据库和各种统计分析术语中出现都很频繁。 该类别仅次于临床研究， 并且是疾病模型主题的出现率的一倍。 基因分析包括有多种方法， 实时PCR、 GWAS、 RNA测序分析等。 阿尔茨海默氏

80、症、 非小细胞肺癌和乳腺肿瘤在 “研究前沿” 中占主导地位， 急性髓性白血病、 三阴乳腺癌和类风湿性关节炎也出现较多， 所有这些适应症都包括主要疾病的前80。 EGFR、 TNF， Abeta和PD-1/PD-L1都是 “研究前沿” 中出现最多的靶点。“研究前沿” 中的药物研发的代表性创新使用论文计量学分析并对结果进行回顾后， 我们选择了以下在生命科学中有潜在应用的特色创新， 并且根据它们在生命科学中应用的成熟度进行了分类。定义： 创新分类 （Innovation Classification） 是对成熟度的定性衡量； 核心论文强度 （Core Paper Strength） 是每个 “研究前

81、沿” 所包含的核心论文的数量的打分； 新近度（Recency） 是每个 “研究前沿” 中包含的核心论文的平均日期； 跨学科性 （Interdisciplinarity） 是共被引论文包含的学科数量的打分； 资金 （Funding） 是在资助感谢中引用的论文数量； 领先国家 （Leading Countries） 是发表核心论文数量最多的国家。 31科睿唯安 | 生命科学创新报告新兴创新1. 用于组织和器官制造的 3D 打印为什么选择引用数量在“研究前沿”里排名靠前，有潜力作为微流体和细胞外基质结构用于疗法和药物发现工具。创新潜力3D 生物打印使用 3D 打印将细胞、生长因子和生物材料结合起来，

82、制造出模仿天然组织特征的生物医学产品。通常，3D 生物打印使用逐层方法来沉积称为“生物墨水”（bioinks）的材料，以制造组织样结构，随后用于医学和组织工程领域。生物打印涵盖非常广泛的生物材料。目前，生物打印可用于打印组织和器官，以帮助研究新药。 然而，新兴的创新，包括细胞生物打印，以及细胞外基质逐层沉积到 3D 凝胶，可以制作所需的组织或器官，作为新的治疗方式。 在 “研究前沿” 中的核心论文数量35 平均发表年份2014.3 主要贡献国家排名贡献者 （发表机构所属国家）1美国2沙特阿拉伯3韩国，荷兰主要的核心论文资助方 （和论文）排名核心资助方论文 1美国国立卫生研究院（NIH）172美

83、国国家科学基金会113欧盟6代表核心论文： Strategies and Molecular Design Criteria for 3D Printable Hydrogels32科睿唯安 | 生命科学创新报告2. 有害结局路径为什么选择“研究前沿”上最近发表的文章的新近性，以及作为新的预测毒理的方法应用于药物开发中。创新潜力有害结局路径（AOP）是导致有害结局的生物事件的结构化表现，被认为与风险评估相关。AOP 以线性方式，顺着分子起始事件和有害结局两点之间的一个或多个系列因果关联的关键事件，将现有的知识链接在一起。而这些发生在生物组织水平上的事件与风险评估相关。事件之间的链接由描述关键事

84、件间因果关系的关键事件关系来描述。在 “研究前沿” 中的核心论文数量7 平均发表年份2015.6 主要贡献国家排名贡献者 （发表机构所属国家）1美国2意大利3英国，加拿大，德国，意大利，荷兰，保加利亚，爱尔兰，芬兰，奥地利，瑞士，挪威，法国，比利时主要的核心论文资助方 （和论文）排名核心资助方论文 1美国环境保护局32美国化学理事会，BioDetection Systems，加拿大环境部，人类毒理学项目协作组织，国际生命科学研究院健康与环境科学研究所（HESI，ILSI），挪威研究理事会，美国陆军工程师研发中心2代表核心论文： How Adverse Outcome Pathways Can

85、Aid the Development and Use of Computational Prediction Models for Regulatory Toxicology33科睿唯安 | 生命科学创新报告开发中的创新3. 低温电子显微镜（也称为 CryoEM）为什么选择在“研究前沿”中核心论文数量最多。创新潜力低温电子显微镜是一种通过电子显微镜在低温下对冷冻水合细胞和组织标本进行成像的方法。标本可保持其天然状态而不需要染料或固定剂，允许在分子分辨率下研究细胞结构、病毒和蛋白质复合物。它是一种可与传统 X 射线晶体学技术相媲美，并可能优于 X 射线晶体学技术的工具，是过去在结构生物学上的主

86、力工具。在 “研究前沿” 中的核心论文数量47 平均发表年份2015.0主要贡献国家排名贡献者 （发表机构所属国家）1英国2德国3美国主要的核心论文资助方 （和论文）排名核心资助方论文 1美国国立卫生研究院（NIH）212英国医学研究理事会123惠康信托6代表核心论文： The development of cryo-EM into a mainstream structural biology technique； Breaking Cryo-EM Resolution Barriers to Facilitate Drug Discovery4. 纳米传感器为什么选择在“研究前沿”的引用研

87、究上排名第二，以及该技术在多种适应症的快速诊断和药物传递技术上的应用前景。创新潜力纳米传感器是具有包括有纳米材料的活性元素的传感器。与传统材料制成的传感器相比，基于纳米材料的传感器在灵敏度和特异性方面具有多种优势。由于纳米传感器运行状态与天然生物过程类似，因此特异性更强，可以用化学和生物分子进行功能化，并且识别出可引起可检测的物理变化的事件。在 “研究前沿” 中的核心论文数量45平均发表年份2015.134科睿唯安 | 生命科学创新报告代表核心论文： Current Progress in Gene Delivery Technology Based on Chemical Methods a

88、nd Nano-carriers主要贡献国家排名贡献者 （发表机构所属国家）1中国2巴基斯坦3美国主要的核心论文资助方 （和论文）排名核心资助方论文 1中国国家自然科学基金442中国博士后科学基金203经济林培育与利用湖南省协同创新中心195. 微生物组肠 - 脑轴为什么选择在“研究前沿”的引用研究中排名第三，微生物组可能在影响疾病发生、进展、药物吸收和对治疗的应答方面发挥潜在的作用。创新潜力肠 - 脑轴是在胃肠道和中枢神经系统（CNS）之间传导的生化信号。术语“肠 - 脑轴”有时也用来指肠道菌群在相互作用中所起的作用，而术语“微生物组 - 肠 -脑轴”则明确包括了肠道菌群在胃肠道和中枢神经系

89、统之间生化信号事件中所起的作用。在 “研究前沿” 中的核心论文数量43平均发表年份2014.9主要贡献国家排名贡献者 （发表机构所属国家）1爱尔兰2加拿大3美国主要的核心论文资助方 （和论文）排名核心资助方论文 1爱尔兰科学基金会112美国国立卫生研究院（NIH）93欧盟6代表核心论文： Gut microbiome remodeling induces depressive-like behaviors through a pathway mediated by the hosts metabolism35科睿唯安 | 生命科学创新报告有助创新6. NASH 中外显子组关联研究为什么选择在“

90、研究前沿”中一篇关于基因变异增加 NAFLD 和 NASH 风险的论文，并引用了252 次。创新潜力一种使用全外显子组测序研究疾病 - 基因关联的方法，这是进行基因 - 疾病关联研究的基于 SNP 的 GWAS 方法的替代方法。据估计，尽管外显子组只占人类总基因组的一小部分，但是 85的疾病相关基因变异存在于人类外显子组中。该方法大大降低了在基因 - 疾病关联研究中，大规模标本收集的成本。在 “研究前沿” 中的核心论文数量11平均发表年份2014.5主要贡献国家排名贡献者 （发表机构所属国家）1意大利，美国，瑞典主要的核心论文资助方 （和论文）排名核心资助方论文 1ALF/LUA， 芬 兰 科

91、 学 院，Associazione Malattie Metaboliche del Fegato ONLUS，英国高等教育拨款委员会的临床高级讲师奖，美国国立卫生研究院（NIH），诺和诺德基金会内分泌学卓越奖，Ricerca Corrente Condazione Ca Grande IRCCS Policlinico of Milan，瑞典心肺基金会，瑞典研究理事会2代表核心论文： Exome-wide association study identifies a TM6SF2 variant that confers susceptibility to nonalcoholic fatt

92、y liver disease36科睿唯安 | 生命科学创新报告7. 三阴乳腺癌的全面基因组分析为什么选择“研究前沿”中的一篇论文与三阴乳腺癌分子亚型的细化有关。创新潜力这种基因组分析方法使用下一代测序来确定已知的可导致癌症的数百种基因的不同类型的基因改变。 它适用于任何类型的癌症。 使用全面的基因组分析，可以跨越数百种不同类型的突变， 在所有四种类型的基因改变 （碱基替换， 插入/缺失，拷贝数变异和重排）中绘制出个体独特的基因组谱。 这些洞悉为医生提供了宝贵的信息，可以帮助他们确定每位患者的最佳治疗方案。 同样，将这些新数据源整合到大规模辅助中，可发现更具针对性的癌症治疗方案，在本例中是应用

93、于三阴乳腺癌患者群。在 “研究前沿” 中的核心论文数量7平均发表年份2014.3主要贡献国家排名贡献者 （发表机构所属国家）1美国主要的核心论文资助方 （和论文）排名核心资助方论文 1苏珊科曼乳腺癌基金会32美国国立卫生研究院（NIH）23AMC 癌症基金会1代表核心论文： Comprehensive Genomic Analysis Identifies Novel Subtypes and Targets of Triple-Negative Breast Cancer37科睿唯安 | 生命科学创新报告代表性创新和IT的监管视角3D生物打印监管主题FDA1. FDA计划审查与生物、 细胞和

94、组织产品生物打印相关的监管问题， 以确定是否需要在最近发布的再生医学医疗产品监管框架之外发布额外指导意见。2. 2017年11月， FDA公布了全面的再生医学政策框架， 其中包括两份新的最终版指导意见和两份指导意见草案:a. 最终版指导意见1： 如果基于细胞和组织的产品在同一外科手术过程中从同一个体中移除并植入同一个体， 并且保持其最初的形式， 则可以更清楚地了解基于细胞和组织的产品何时不属于既定法规。b. 最终版指导意见2： 通过澄清该机构如何解释现有监管定义中 “最小操作” 和 “同源使用” ， 可以帮助利益相关者更好地了解现有监管标准如何应用于其产品。c. 指导意见草案 1： 在 “21

95、世纪治愈法案” 中设置再生医学条款， 阐述FDA计划如何简化和梳理设备， 包括组合产品在再生医学高级疗法 （RMATs） 的恢复、分离和提供中使用监管要求的应用。 该指导意见规定， 与特定RMAT一起使用的设备可以与RMAT一起被视为包含组合产品。d. 指导意见草案2： 描述了可用于再生医学疗法申办方的加速计划， 包括由 “21世纪治愈法案” 设立的新的再生医学高级治疗 （RMAT） 指定、 优先审评和加速批准。韩国：3. 2016年12月， 韩国发布了两条指导原则：a. 指导原则1： 提供用于组织再生的可生物降解支架的安全性和性能测试的信息。b. 指导原则2： 用3-D打印机做血管再生。主题

96、 链接1. https:/www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm585345.htm (FDA) 2a. https:/www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/Tissue/UCM419926.pdf2b. https:/www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplianceRegulatoryInform

97、ation/Guidances/CellularandGeneTherapy/UCM585403.pdf 2c. https:/www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/CellularandGeneTherapy/UCM585417.pdf2d. https:/www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances

98、/CellularandGeneTherapy/UCM585414.pdf3a. https:/ https:/ | 生命科学创新报告AOP有害结局路径监管主题NIEHS：1. 2017年， 美国国家环境健康科学研究所 （NIEHS） 超级基金研究计划 （SRP） 举办了三场研讨会， 重点关注有害结局路径 （AOPs） 。OECD （经济合作与发展组织） ：2. OECD支持评估物质毒性的测试方法的国际标准化。 在Cryo-EM监管主题1. 美国FDA2016财年， FDA与该机构的科学与工程实验室办公室 （OSEL）的高级表征设施 （ACF） 以及医疗器械和放射健康中心（CDRH） 开展了一

99、项合作研究项目， 对几种乳液和脂质体药物进行的物理化学表征。 先进的分析方法， 如低温电子显微镜（cryo-EM） 使FDA研究人员将这些纳米级药物在冷冻水合状态下成像， 以更好地了解其独特的结构特性。 该领域的合作此基础上， OECD正在积极支持AOP的发展。3. 2017年7月， OECD发布了一项关于制定和评估有害结局路径的指导意见修订文件。4. 此外， OECD还发布了用户手册， 作为制定和评估有害结局路径的指导意见的补充。主题 链接1. https:/www.niehs.nih.gov/research/supported/centers/srp/events/riskelearni

100、ng/aop/index.cfm2. http:/www.oecd.org/chemicalsafety/testing/adverse-outcome-pathways-molecular-screening-and-toxicogenomics.htm 3. http:/www.oecd.org/oficialdocuments/publicdisplaydocumentpdf/?cote=env/jm/mono(2013)6&doclanguage=en 4. https:/www.oecd-ilibrary.org/environment/users-handbook-suppleme

101、nt-to-the-guidance-document-for-developing-and-assessing-adverse-outcome-pathways_5jlv1m9d1g32-en 主题 链接1 https:/www.fda.gov/ForIndustry/UserFees/GenericDrugUserFees/ucm549163.htm 项目推动了FDA对于纳米技术在开发仿制药产品中的应用的理解。 尽管市场上纳米产品的数量正不断增加， 但仍然缺少对这些复杂剂型的药典或生物相关体外药物释放分析。 这种短缺， 以及其物理化学特性的复杂性， 对基于科学的政策制定以及该产品类别的监管

102、审查构成了重大的挑战。39科睿唯安 | 生命科学创新报告微生物组监管主题1. 美国FDA于9月18日在马里兰州罗克维尔举办了一个研讨会， 名为 “用于预防、 治疗或治愈人类疾病的基于活的微生物的科学和法规” 。 公开研讨会的目的是与科学界交流有关基于活微生物组的产品的临床、 生产和监管考量因素， 这些产品用于预防、 治疗或治愈人类疾病或病症。 这个公开研讨会有政府机构、 学术界、 工业界和其他利益相关者参加， 他们参与了此类用途的基于活微生物组的产品的研究、 开发和监管。2. 2018年6月， 美国国家毒理学研究中心 （NCTR） 的科学家在美国健康与环境科学研究所 （HESI） 召集的研讨会

103、上发言， 该研讨会名为 “肠道微生物组： 人类健康、 药物有效性和外源化学物的毒性的标记” 。3. FDA与美国其他政府机构并行组织了一个工作组， 负责制定一项为期五年的微生物组研究机构间战略计划。主题 链接1 https:/ 2 http:/hesiglobal.org/event/the-gut-microbiome-workshop/ 3 https:/science.energy.gov/media/ber/pdf/workshop%20reports/Interagency_Microbiome_Strategic_Plan_FY2018-2022.pdf 纳米技术 （纳米传感器）

104、监管主题1. 美国FDA2007年， FDA成立了一个工作小组来确定监管方法， 以便继续开发使用纳米级材料的创新、 安全和有效的受FDA监管的产品。从该工作组发布了一些涉及化妆品、 食品和动物安全的指导意见。 下面的最终版指导意见描述了FDA目前关于确定FDA监管产品是否涉及纳米技术应用的看法。 该指导意见适用于制造商、 供应商、 进口商和其他利益相关者。2017年12月， FDA发布了人用药物开发的指导意见草案， 其中包括生物制品， 纳米材料 （如本节所述） 作为制剂的一种形式出现。 2. NTCR美国国家毒理学研究中心 （NCTR） 最近召开了一次小组委员会， 对提交给FDA的尖端技术申请

105、进行审查。3. EMAEMA对以下四个方面提供指导意见： 嵌段共聚物胶束、 氧化铁、 脂质体制剂和带有纳米技术的产品。4. 日本厚生劳动省 （MHLW） 和EMA2013年， MHLW和EMA成立了一个工作组， 考虑纳米医学的监管要求。 该工作组发表了一篇关于嵌段共聚物胶束医疗产品开发的论文。5. 澳大利亚治疗用品管理局 （TGA）2016年10月， TGA发表了关于纳米药物监管的报告。40科睿唯安 | 生命科学创新报告主题链接1a. FDA关于纳米技术的最终版指导意见https:/www.fda.gov/RegulatoryInformation/Guidances/ucm257698.ht

106、m 1b. FDA指导意见草案 https:/www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM588857.pdf 2. NCTR https:/www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/ToxicologicalResearch/UCM595579.pdf 3. EMA http:/www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Present

107、ation/2017/12/WC500240112.pdf 4. MHLW和 EMA http:/www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2013/02/WC500138390.pdf 5. TGA: https:/www.tga.gov.au/sites/default/files/tga-presentation-nanoparticle-therapeutics-2016-20-october-2016.pdf 信息技术除了以上七个概述的创新监管视角外， 信息技术的以下监管主题也提供了与人工智能

108、、 基于云的平台和移动医疗应用相关的监管趋势视角。人工智能 （机器学习、 自然语言处理） 监管主题美国FDA1. 2018年： FDA通过新的上市前审评途径批准了两个人工智能产品a. 第一个批准给予软件IDx-DR， 它使用人工智能算法分析视网膜照相机拍摄的眼睛图像。 该产品还获得了突破性设备指定。b. 第二个批准给予OsteoDetect， 它使用机器学习技术分析腕部X线片， 在检查成人手腕的前-后和内-外侧X射线图像时， 识别和标记出桡骨远端骨折的区域。2. FDA研究人员正在开发使用深度学习 （一种人工智能形式） 的计算方法， 以从大量的自由文本文档中自动提取出标准MedDRA术语。3.

109、 设备与放射健康中心 （CDRH） 正在与医疗器械创新联盟（MDIC） 合作， 这是在政府机构、 工业界、 非营利组织和患者组织之间的公私合作， 旨在促进计算机建模和模拟，作为临床试验的一个被验证和可接受的部分。EMA4. 2018年5月： EMA召开监管机构与行业利益相关方组织代表之间的第三次会议， 讨论产品开发支持的所有领域， 从科学建议到儿科和孤儿药的具体细节， 以及创新支持的需求。韩国5. 2017年12月： 韩国发布了一项用于评估基于AI的医疗器械临床疗效的指导原则。6. 2017年11月： 韩国发布了使用大数据和AI技术的医疗器械的批准和审评指导原则。加拿大7. 2018年4月：

110、根据 “药品和器械监管审评” 倡议， 加拿大卫生部在治疗产品理事会 （Therapeutic Products Directorate） 下属的医疗设备局 （Medical Devices Bureau） 设立一个新的部门， 以便对数字健康技术进行更有针对性的上市前审评， 以适应快速变化的数字健41科睿唯安 | 生命科学创新报告康技术， 并响应快速的创新周期。 这包括人工智能和移动应用。AdvaMed8. 2018年8月： 泽维尔大学与FDA官员以及行业代表合作完成一份出版物， 作为在医疗保健领域开发临床实验室科学应用时， 共享一些考量和最佳实践的起始点。主题链接1a. https:/www.

111、fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm604357.htm 1b. https:/www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm608833.htm 2. https:/www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ucm616420.htm 3. https:/www.fda.gov/AboutFDA/CommissionersPage/ucm614772.htm 4. http:/www.ema.europa.eu/docs/en_GB/docu

112、ment_library/Minutes/2018/09/WC500255521.pdf 5. https:/ 6. https:/ 7. https:/ 8. https:/www.advamed.org/sites/default/files/resource/perspectives_and_good_practices_for_ai_and_continuous_learning_systems_in_healthcare.pdf 区块链监管主题美国FDA2018年4月： 于美国卫生与公众服务部 （HHS） 创新、 设计、 企业家和行动 （IDEA） 实验室合作推出了INFORMED

113、（信息交换和数据转换） 计划 。 INFORMED是一个用于肿瘤学监管科学合作研究的， 分散的、 多学科的科学和技术孵化器， 专门用于支持那些FDA官员相信将增强其促进和保护公共健康使命的创新。1. 通过INFORMED， FDA正在研究区块链技术用于IBM Watson Health的可行性。 区块链可以是一种可扩展的、分散的机制， 可用于患者， 将他们的数据直接与研究人员、 监管机构、 数据聚合器和药物开发社区共享。 可以通过区块链安全地共享大量数据， 并建立起机制以确保患者隐私欧盟2. 2017年5月： 计划建立欧洲区块链技术观测站， 以绘制和监测开发， 建立专业知识并推广使用案例。DI

114、A3. 与监管机构和患者合作的新的合作模型探讨了技术的快速发展， 包括区块链的使用。42科睿唯安 | 生命科学创新报告主题链接1. https:/ 2. https:/ 3. DIANewCollaborationModel 主题链接1. https:/ 2. https:/ 3. https:/www.diaglobal.org/en/resources/news#article=b5be230f-26a3-4487-9818-618ce3849734 云计算监管主题韩国1. 2017年11月： 韩国发布了使用大数据和AI技术的医疗器械的批准和审评指导原则。中国2. 2017年12月： 中国

115、发布针对移动医疗器械备的技术指导原移动医疗应用监管主题美国FDA1. 2015年2月， FDA发布了移动医疗应用指导原则， 该文件取代了2013年9月的版本。2. FDA开发了MedWatcher移动医疗应用。 MedWatcher是唯一允许您直接向FDA报告副作用的应用程序， 以确保医疗产品对每个人都更安全。3. 2018年9月： FDA局长Scott Gottlieb和设备与放射卫生中心主任Jeff Shuren发表声明， 阐述明该机构与科技行业合作， 以促进数字健康创新。则。 对于移动医疗器械， 云计算服务可以视为现成的软件。云服务提供商可以被视为供应商而非医疗器械制造商DIA3. 采用

116、新技术范例， 设备基于进行检测， 可以持续衡量风险和完整性。英国4. 2018年6月， MHRA发布了修订版的指导意见： 医疗器械的独立软件包括应用程序 （包括IVDMDs） 。 该指导意见的目的是提供一个更新版的指导意见， 以帮助确定哪些医疗应用是医疗器械， 确保它们符合法规， 并且安全性可接受。加拿大加拿大卫生部在治疗产品理事会 （Therapeutic Products Directorate） 下属的医疗设备局 （Medical Devices Bureau） 设立一个新的部门， 以便对数字健康技术进行更有针对性的上市前审评， 以适应快速变化的数字健康技术， 并响应快速的创新周期。DI

117、ANewCollaborationModel 43科睿唯安 | 生命科学创新报告5. 2018年4月： 加拿大数字健康技术科学咨询委员会宣布，将在2018年秋季的某个时间召开第一次会议。欧盟6. 2018年2月， 欧盟发布： On Consultation: Transformation Health and Care in the Digital Single Market报告。 该报告分析了欧盟委员会开展的咨询活动的结果， 以准备 “数字单一市场中的医疗和护理转变方面的沟通” 。主题 链接1. https:/www.fda.gov/downloads/MedicalDevices/Devi

118、ceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/UCM263366.pdf 2. https:/www.fda.gov/MedicalDevices/Safety/ReportaProblem/ucm385880.htm 3. https:/www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm620246.htm 4. https:/ 5. https:/www.canada.ca/en/health-canada/services/drugs-health-products/medical-devic

119、es/activities/announcements/notice-digital-health-technologies.html5 6. https:/ 44科睿唯安 | 生命科学创新报告方法学该创新报告利用科学文献、 专利和药物管线以及药物靶点-适应症来支持数据， 旨在深入了解这些来源的交叉点。“研究前沿” 的方法论“研究前沿” 包括一系列被大量引用的 “核心” 论文 （即世界上最常被引用的论文中排名前1的论文） ， 这些论文经常被一起引用 （共同引用） 。“研究前沿” 代表了相关领域前沿的被大量应用的研究主题的核心。 本分析中使用的302个 “研究前沿” ， 是在WebofScience中跨所有学科的8,819个 “研究前沿” 的生物医学和临床科学关键词中选择出来的。 302个 “研究前沿” 包括2,193篇个人论文。 这些 “研究前沿” 论文的平均出版年份是2014.9。 它们被引用的总次数为258,966次， 平均每个 “研究前沿” 被引用的次数为857.5次， 每篇论文的引用次数为118.1次。 这个链接有对 “研究前沿” 的更详细的描述。