1、NASH药物，百亿市场下一城 西南证券研究发展中心 2022年8月 分析师：杜向阳 执业证号：S02 电话： 邮箱： 联系人：汤泰萌 电话： 邮箱： 核心观点 NASH的定义？非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是NAFLD的严重类型，被定义为5以上的肝脏脂肪变性，合并炎症、肝细胞损伤，伴或者不伴纤维化。NASH难以自发缓解，若进一步恶化为肝硬化后，无法逆转，甚至进一步恶化为肝细胞癌。鉴于NASH可能导致的严重后果，及时、有效的治疗十分关键，然而，目前全球尚未批准任何一款针对NASH的药物上市。NASH空间几何？1）患者人群庞大。

2、我国NASH发病率已超过全球发病率，根据国家药监局发布的非酒精性脂肪性肝炎治疗药物临床试验技术指导原则，我国普通成人B型超声诊断的NAFLD患病率10年期间从15增加到31以上，已超过了全球NAFLD的发病率（25.2%）。到2025年，每年我国NASH新发病例有望达到200万人，是非小细胞肺癌新发病例的两倍。2）市场空间巨大。NASH作为一种慢性病，须长期甚至终生服药；此外，NASH患者1015年内肝硬化发生率高达15%25%，延缓、阻止、逆转NASH的进展，改善临床结局，包括降低肝硬化及其并发症的发生至关重要。3）治疗药物空白。目前，FDA、EMA以及NMPA均未批准任何一款针对NASH的

3、药物上市，NASH治疗仍存在巨大的空白。鉴于我国庞大的NASH患者人群，终生服药的治疗路径，叠加目前尚无药物获批上市，我们认为，NASH仍存在着迫切的治疗需求，一旦有药物通过审评审批率先上市，势必对市场产生巨大的冲击，并且有望利用先发优势快速抢占市场，占据市场份额。因此，我们强调，继替尼爆炸、PD-1扎堆、ADC、CAR-T大战之后，百亿药物的下一城，很有可能是NASH药物。巨大的空间，为何尚无药物获批上市？1）致病机理复杂：NASH与脂肪酸累计、胰岛素抵抗、免疫信号异常、炎症细胞和细胞凋亡等均有着千丝万缕的联系，而真正哪些因素占主导地位仍不清楚。2）缺乏可靠无创终点：FDA严格规定了NASH

4、药物III期临床试验的替代终点：必须采用肝组织穿刺病理学评价，1）脂肪肝炎改善且纤维化程度没有恶化，或者2）肝纤维化程度改善且脂肪肝炎没有恶化，或者3）脂肪肝炎和肝纤维化同时改善。影像学评价、血清学评价不能作为上市审批的主要终点，限制了NASH的获批门槛。因此，尽管2019年全球掀起了NASH药物的投资热潮，但随着多款药物的临床失败，全球NASH药物的投资遇冷。1 核心观点 为什么当下重申NASH药物的投资？奥贝胆酸和Resmetirom临床进展更新，首个NASH药物的获批预期有望重启板块的投资 1）奥贝胆酸关键期在ITT人群中达成试验主要终点，Intercept将重新递交NDA。2022年7

5、月，Intercept公司公布奥贝胆酸在REGENERATE关键临床3期试验的新中期分析积极结果。这次新的中期分析总共包含了931位病患，这些病患在试验第18个月进行预定的肝组织活检，并与之在基线的肝组织活检结果相比较。ITT人群中的中期分析结果显示，在随机分配每天服用1次25毫克OCA的病患中，有22.4%达到试验主要终点，亦即在第18个月时，其纤维化程度至少改善一个阶段且NASH情况没有恶化。与此同时，只有9.6%的安慰剂组病患达成这一指标（p80g/d 无饮酒史或饮酒折合乙醇量140g/周(女性2，如果比值3则更能区别酒精引起的肝脏损伤 转氨酶的升高是NAFLD最常见的生物化学异常，通常

6、高于正常值上限的14倍，其中ALT水平往往高于AST，AST/ALT比值通常0.9）2.易于学习，且质量标准已经确定。3、费用较低 急性肝炎，肝淤血和过度饮酒等会导致假阳性 血液生物化学指标 通过血液相关指标标如血小板(platelet)、-谷氨酰转肽酶(-glutamyl transferase)和白蛋白(albumin)建立肝纤维化预测模型 1.无创,无需穿刺 2.经济性好 3.能在门诊场所进行 1.无创诊断模型只能减少约30-40的肝活检需要。2.诊断模型大多来自慢性乙型肝炎,且只对无纤维化或有极重度纤维化的患者有价值,对中间程度肝纤维化和其他原因所致的肝纤维化分期的预测不尽人意 超声

7、通过肝脏表面和边缘形态、肝包膜厚度、肝实质回声、肝右叶最大斜径、门静脉主干和左右支内径、脾长径和厚度、脾静脉内径和门静脉每分钟血流量、胆囊壁厚度等指标参数用于评估肝纤维化程度 1.无创、重复性高 2.有助于诊断肝硬化和发现肝占位 1.实用性欠佳：标准纷繁复杂、机器型号、医师主观判断有差别 2.对早期肝纤维化的诊断及分期尚无可靠指导意义 磁共振弹性成像(MRE)在MR技术基础上再加人应变声波（波长）检测 系统，从而将组织弹性程度和MR图像相结合 1.诊断准确性不受患者年龄、性别、肥胖和肝脏炎症活动程度的影响 2.不受采集声窗和检查路径的限制，可扫描整个肝脏，对其进行全面评估，避免了抽样误差 3.

8、相对不受患者腹水 和肥胖等因素的影响，对操作者依赖性也较低 4.可添加其他技术对腹部脏器进行全方位、一站式检查 1.实施需要配备额外的硬件，检查相对耗时，检查费用也较超声高 2.尚未有统一的不同病因肝纤维化 MRE的肝弹性值 肝静脉压力梯度(HVPG)HVPG是肝静脉楔压和肝静脉自由压之间的差值，反映了门静脉与腔静脉之间的压力差，间接反映门静脉压力 能够反映肝脏整体结构和功能的改变，避免了肝活检的取样误差，可作为肝活检的有效补充 1.对操作技术水平有一定要求 2.属于创伤性检查，窦前性等不同部位性质病变对其值测定有影响 12 目 录 1 NASH概念 2 NASH空间深度剖析人数，规模，目前治

9、疗路径 3 NASH药物的研发瓶颈 4 全球NASH药物的在研现状 5.国内NASH药物的在研现状 6 风险提示 13 3.1 NASH药物研发面临的挑战 MNC争相布局NASH药物，但迄今为止还没有一家公司取得成功。鉴于NASH巨大的临床需求以及治疗空白，包括Gilead、诺华、诺和诺德在内的许多制药企业均在积极地对NASH药物进行研究，并希冀率先突破 NASH 药物研发，但迄今为止还没有一家公司取得成功。据统计，II期以上NASH新药管线有三分之一失败。2020 年，作为全球最先进的候选药物之一Genfit 公司的elafibranor，在一项3 期试验中，未能阻止组织瘢痕或纤维化的恶化。

10、而在这之前，Gilead 公司的药物 selonsertib 和 诺华/Conatus 的候选药物 emricasan 也都未能在 3 期临床试验中取得成功。在 2021 年，辉瑞公司和 NGM 生物公司则先后放弃了它们处于 2 期阶段的 NASH 候选药物。失败主要分为无药效和副作用两大类。比如无效靶点Galectin-3抑制剂、ASK1抑制剂等无纤维化改善；奥贝胆酸有纤维化改善但有明显瘙痒副作用，PPAR激动剂有界面肝炎。数据来源：医药魔方，西南证券整理 药物名称 研发公司 作用机制 研究及分期 研发情况 Elafibranor（GFT-505）Genfit PPAR/RESOLVE-IT

11、（失败）RESOLVE-IT研究招募了1070例NASH成年患者，评估了患者在ITT中接受elafibranor治疗的疗效。入组患者按2:1被随机分配到每日一次elafibranor 120mg剂量组或安慰剂组，在随访72周后再次进行肝活检，以评估组织学终点（NASH缓解，无纤维化恶化或至少一个阶段的纤维化改善）。结果显示，elafibranor治疗组的应答率为19.2%，安慰剂组为14.7%。在关键次要终点的分析中，elafibranor组中有24.5%的患者至少有一个阶段的纤维化改善，而安慰剂组这一比例为22.4%。Elafibranor组均没有显示出具有统计学意义的显著影响。公司的解释在

12、此前的NASH试验中，安慰剂的应答率一直徘徊在5-9之间，而此次试验安慰剂组患者为何出现如此高的应答率目前还没有明显的线索。Selonsertib Gilead ASK1抑制剂 STELLAR-3 STELLAR-4（失败）在接受研究药物的877名受试患者的研究中，使用Selonsertib 18mg治疗的患者中有14.4%，6mg治疗的患者中有12.5%达到纤维改善1期，治疗48周后NASH没有恶化；接受安慰剂的患者达到纤维化改善1期为12.8%，错过一级终点。Emricasan 诺华 FXR激动剂 ELIVATE（失败）2019年，期数据显示，与安慰剂组相比，emricasan治疗组无事件

13、生存未表现出显著改善。另一项研究ENCORE-PH发现，在改善代偿性NASH肝硬化患者的平均肝静脉压力梯度方面，emricasan并不优于安慰剂。simtuzumab Gilead LOXL2（失败）2018年，期数据显示，接受simtuzumab 75 mg和接受安慰剂治疗的患者之间的降低差异无统计学意义，接受simtuzumab 125 mg和接受安慰剂的患者之间也没有统计学差异。在肝硬化患者中，2个simtuzumab组和安慰剂组之间肝静脉压力梯度的平均差异为0.1 mm Hg。Simtuzumab并未显着降低肝硬化患者纤维化进程。PF-05221304 辉瑞 ACC 1/2（内部放弃）

14、在2020年10月，辉瑞在财报中撤销了PF-05221304的预算。辉瑞并没有提供停止单一疗法的理由，但有关该药物在联合用药的试验中仍然表现活跃。早在2018年初，辉瑞就放弃了一种有望抑制二酰基甘油酰转移酶2(DGAT2)的I期临床试验药物PF-06427878。但同时，辉瑞也仍有其他几项针对脂肪肝疾病的中期研究性候选药物，包括PF-06835919，一种已酮糖激酶(KHK)抑制剂，以及PF-06865571，一种DGAT2抑制剂，是被淘汰的PF-06427878的后续产品。Aldafermin NGM282 NGM FGF-19 ALPINE 2/3（失败）使用MCP-Mod模型进行剂量反应

15、分析的结果显示，与安慰剂组相比，第24周时，aldafermin 0.3 mg、1 mg和3 mg剂量组肝纤维化程度改善1期并且NASH未恶化患者比例均未显示出统计学差异。临床失败的NASH药物一览 14 3.2 NASH药物研发面临的挑战-NASH致病机理复杂 具体原因包括致病机理复杂、缺乏可靠的、无创的终点。NASH致病机理复杂：NASH与脂肪酸累计、胰岛素抵抗、免疫信号异常、炎症细胞和细胞凋亡等均有着千丝万缕的联系，而真正哪些因素占主导地位却不甚清楚。针对不同的靶点会有不同的药物。现在开发出的NASH靶点已多达几十个，药物更是多达上百个。有些药企选择多管齐下，尝试不同靶点，以及靶点药物的

16、组合，以期攻克NASH。数据来源：肝病年会,西南证券整理 NASH相关靶点与机制 多靶点联合治疗NASH 15 3.3 NASH药物研发面临的挑战-缺乏可靠的、无创的终点 缺乏可靠的、无创的终点：FDA严格规定了NASH药物III期临床试验的替代终点：必须采用肝组织穿刺病理学评价，1）脂肪肝炎改善且纤维化程度没有恶化，或者2）肝纤维化程度改善且脂肪肝炎没有恶化，或者3）脂肪肝炎和肝纤维化同时改善。影像学评价、血清学评价不能作为上市审批的主要终点，进一步限制NASH/NAFLD的获批门槛。入组：从临床数据的反馈来看，对于NASH需要基于更加明确的疾病亚型分类来设计更合理的患者入组标准。如在分组上

17、，可根据是否肥胖和是否存在代谢异常将人群分为4组，分别为代谢正常+非肥胖组、代谢正常+肥胖组、代谢异常+非肥胖组、代谢异常+肥胖组。试验：但是纤维化改善这一指标值得商榷，安慰剂效应约为19%，与对照组生活方式干预的效果有关，如NASH与2型糖尿病的关系非常密切，均有胰岛素抵抗等共同的病理生理改变，很多改善胰岛素抵抗的药物可能对NASH存在疗效。因此，如果安慰剂组受试者为糖尿病患者，自我服用降糖药物，最终会导致差异化的试验结果。因此有专家提出临床试验是否需要开展生活方式一致性管理等。数据来源：非酒精性脂肪性肝病防治指南，磁共振质子密度脂肪分数（MRI-PDFF），CAP为检测肝硬度的指标，西南证

18、券整理 分期分期 类型类型 特点特点 F0 无纤维化 F1 轻度 门静脉区有纤维化但没有纤维间隔形成 F2 中度 少量纤维间隔形成 F3 重度 大量纤维间隔形成但没有肝硬化 F4纤维化 肝硬化 肝硬化 肝纤维化分期及特点 NASH药物临床试验设计 试验目标试验目标 试验时间试验时间 试验终点试验终点 代谢代谢 炎症炎症 肝纤维肝纤维 临床结局临床结局 a期 概念验证 短期安全 明确投入 12-24周 不需要 肝活检 肝脂肪变性 磁共振质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）或CAP 肝酶或其他生物标志物 多参数磁共振 生物标志物 MR弹性成像（MRE），FibroScan b期 评估疗效 确定治疗

19、剂量 24-72周 肝活检 肝脂肪变性 肝组织磁共振质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）或CAP 炎症和气球样变 NASH好转，无纤维化进展 多参数磁共振 纤维化改善，无NASH进展 MR弹性成像（MRE），FibroScan 期 确认疗效 长期安全 临床结局 50-70周 约2000人 肝活检 肝组织磁共振质子密度脂肪分数(MRI-PDFF)或CAP 炎症和气球样变 NASH好转，无纤维化进展 多参数磁共振 纤维化改善 无NASH进展 MR弹性成像（MRE），FibroScan 进展为肝硬化 肝失代偿 总死亡率 肝细胞癌 移植 16 目 录 1 NASH概念 2 NASH空间深度剖析人数，规

20、模，目前治疗路径 3 NASH药物的研发瓶颈 4 全球NASH药物的在研现状 5.国内NASH药物的在研现状 6 风险提示 17 4.1 全球NASH药物研发现状 NASH药物的研发主要针对三种不同的致病过程脂肪变性、炎症和纤维化，从致病源种延伸出四种不同的治疗路径:（1）针对代谢靶点，改善对胰岛素的敏感性，抑制参与脂肪生成的酶；（2）针对炎症或细胞损伤靶点，抑制炎症细胞募集或阻断验证信号传导；（3）靶向肝-肠轴，调节胆汁酸肠肝循环和信号传导；（4）直接针对肝星状细胞的抗纤维化靶点，减少肝脏中胶原蛋白沉积。目前全球仅一款用于治疗NASH的药物获批上市，但该药物仅在印度获批上市，美国尚未批准用于

21、治疗NASH的药物上市。我们于8月4日在“clinicaltrials”以“NASH”作为关键词搜索，处于临床三期的试验共69项，其中仅11项正在患者招募（Recruiting）。数据来源：ClinicalTrials，西南证券整理 值个 值个 值个 0500300350期 期 期 在研NASH药物数目（FDA）NASH相关靶点与机制 18 4.1 全球NASH药物研发现状 数据来源：ClinicalTrials，西南证券整理 分类分类 靶点靶点 作用机理作用机理 代表药物及临床进展（代表药物及临床进展（FDA）调节代谢的药物 过氧化物酶体增殖体激活受体（PPAR）激动剂

22、PPAR是一类核受体，可以与多种脂肪酸和脂肪酸衍生物结合，并通过转录调节多种代谢过程。PPAs 包括PPA，PPA/，PPA 3 种亚型，它们具有共同的靶基因序列，但其配体选择性和组织分布有所差异。PPAR：pemafibrate（）PPAR：吡格列酮 PPAR和：Saroglitazar（）PPAR和：elafibranor（中止）FX 激动剂 胆汁酸与细胞内FX 的相互作用不仅反向调控胆汁酸的合成，还能通过转录作用抑制肝脏脂肪生成和脂肪变性，降低肝脏糖原异生以及增加外周胰岛素敏感性。甾体类FX 激动剂：奥贝胆酸（）非甾体类FX 激动剂：GS-9674（），LMB763（中止）和LJN452

23、（中止）ASBT 抑制剂（胆汁酸转运蛋白）：SHP-626（中止）抑制脂质新生 TH-Aramchol是胆酸和花生酸的偶合物，可以抑制硬脂酰辅酶A去饱和酶和脂肪新生 Dur-928 是一种内源性硫酸化氧甾醇，动物研究证明Dur-928 通过抑制肝X 受体和胆固醇调节元件结合蛋白降低肝脏脂肪含量 甲状腺激素受体(TH-)是肝脏主要的甲状腺素受体，可以通过胆汁酸介导胆固醇代谢和排泄 Aramchol（）Dur-928（）TH-抑制剂：MGL-3196（）、VK2809（）胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂 GLP-1 是一种来自胰高血糖素原多聚蛋白的肠促胰岛素激素。回肠内分泌细胞以响应进食

24、的方式分泌GLP-1，分泌的GLP-1 作用于胰腺刺激胰岛 细胞分泌胰岛素，同时抑制胰岛-细胞分泌胰高血糖素从而达到控制血糖的目的。对糖尿病患者的一项回顾性分析显示GLP-1 受体激动剂肝酶指标和肝脂肪含量的改善有关。利拉鲁肽（）索马鲁肽（）钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT-2)抑制剂SGLT-2抑制剂通过抑制SGLT-2 转运蛋白对肾钠和葡萄糖重吸收达到改善血糖、减轻糖尿病患者体重和抑制肾脏中脂质向葡萄糖的转化等作用。目前SGLT-2 抑制剂已经获批用于治疗糖尿病。此外研究表明SGLT-2 抑制剂能改善NAFLD 小鼠的脂肪变性、炎症和纤维化。达格列净（）降脂药物 研究表明肝脏中游离胆固

25、醇的积累，可能促进NASH 的发生。对经活检证实的NASH 患者的一项回顾性分析显示他汀类药物的使用与降低NASH 患者肝纤维化的风险有关。Rosuvastatin（）靶向激素信号 成纤维细胞生长因21(fibroblastgrowth factor 21，FGF-21)是一种主要由肝脏分泌的肽激素，研究发现FGF-21 具有降低血糖、调节血脂、改善胰岛素抵抗、逆转肝脂肪变性及减轻体重的作用 FGF-19 是一种直接靶向肝脏的肽激素，能抑制胆汁酸合成并以非胰岛素依赖性的方式减少糖异生 FGF-21抑制剂：BMS-986036（）FGF-19抑制剂：NGM-282（中止）基于microNA(mi

26、)的治疗 mi-103 和mi-107 在肥胖动物的肝脏和NAFLD 患者的血清中表达上调，动物研究表明mi-103/7 可以直接作用于微囊蛋白1 来调节胰岛素敏感性。AZD4076（）针对氧化应激和炎症的药物 抗氧化剂 维生素E 是一种脂溶性抗氧化剂，多项研究中表明维生素E 对NAFLD/NASH 有一定的疗效。维生素E（）针对肿瘤坏死因子(TNF)途径 TNF 信号所介导的肝细胞损伤和凋亡是脂肪性肝炎的典型特征，这一过程由内外2 种途径共同驱动。这2 种途径都通过酶促级联反应和激活半胱天冬氨酸蛋白酶(caspase)这种机制控制细胞凋亡和炎症。Emricasan（失败）己酮可可碱（）针对细

27、胞凋亡途径 细胞凋亡信号调节激酶1(apoptosis signal-regulatedkinase 1，ASK1)是MAP3 激酶家族中的一种激酶，ASK1 经细胞外TNF、细胞内氧化应激或内质网应激等激活后激活下游的p 38/JNK 通路，导致肝细胞凋亡和纤维化。GS-4997（）免疫调节剂（1）IKK 和TBK1 2 种激酶与肥胖和炎症密切相关，动物实验结果证明IKK 和TBK1 在饮食诱导的肥胖动物的脂肪组织中的表达上调，而IKK 和TBK1 缺失的动物则不会出现胰岛素抵抗，肥胖和脂肪变性。（2）CCL2 和CCL5 等炎性趋化因子的过度表达在NASH 患者的炎症细胞活化和迁移以及纤维

28、化的进展中起重要作用（3）血管黏附蛋白1(VAP-1)是一种在肝窦内皮细胞上高度表达的跨膜唾液酸糖蛋白。VAP-1 可以作为受体起到支持淋巴细胞黏附和聚集到肝脏的作用。VAP-1 还具有胺氧化酶活性，可导致活性氧的产生和由活性氧产生引发的损伤。IKK和TBK1抑制剂：amlexanox（）CC2/CC5拮抗剂：cenicriviroc（中止）VAP-1 酶抑制剂：PXS-4728A 针对肠道的药物 针对肠道微生物的药物 肠道微生物通过将肝脏暴露于细菌产物如脂多糖(LPS)而促进NAFLD/NASH 的发生。IMM-124e 可改善肝脏脂肪含量和肝酶指标，增加胰岛素敏感性，这可能与减少了LPS

29、和细菌产物从肠道运输到肝脏以及激活库普弗细胞有关。solithromycin 是新一代大环内酯类抗生素，已被证明可以改善肝细胞气球样变和炎症，降低血糖水平和下调肝糖异生酶的表达 IMM-124e（）Solithromycin（）抗肝纤维化药物 改善肝纤维化的药物（1）solithromycin 是一种作用于酶赖氨酰氧化酶样2(LOXL 2)的单克隆抗体，LOXL 2 是负责胶原链交联的基质酶，LOXL 2在肝脏的纤维化区域广泛表达。（2）半乳糖凝集素-3(galectin-3)是一种主要在免疫细胞中表达的蛋白质，能识别并结合半乳糖残基。galectin-3 在NASH 患者肝脏纤维化过程中起着

30、至关重要的作用，galectin-3 抑制剂G-MD-02 在动物模型中显示可以抑制NASH 和纤维化进程。Solithromycin（）G-MD-02（）19 4.1 全球NASH药物研发现状 数据来源：ClinicalTrials，西南证券整理 药物药物 公司公司 机制机制 适应症适应症 试验阶段试验阶段 试验区域试验区域 形式形式 入组人数入组人数 开始日期开始日期 完成日期完成日期 主要终点主要终点 雌二醇贴片 Estradiol patch Massachusetts General Hospital ER NAFLD、NASH 美国 随机 预计：60 2021.9 2027.3 肝

31、纤维化的减少（12个月）脂肪肝的减少（12个月）IVA337 Inventiva PPAR,PPAR,PPAR NAFLD、NASH 美国 随机、双盲、对照 预计：2000 2021.8.19 2028.9 NASH缓解与肝纤维化改善至少一级（72周）MGL-3196 牛津大学 THR-NAFLD、NASH 美国 随机、双盲、对照 预计：2000 2019.3.28 2024.3 NASH缓解与肝纤维化改善至少两级（52周）长期的临床结局：与安慰剂对比，包括死亡、肝硬化、肝相关疾病的患者数量（54周）Aramchol Galmed SCD1 NAFLD、NASH 美国 随机、双盲、对照 预计：

32、2000 2019.9 2027.6 NASH缓解与肝纤维化改善至少一级（72周）长期的临床结局：与安慰剂对比，包括死亡、肝移植、肝硬化、肝失代偿的比例（5年）Dapagliflozin 达格列净 AZ/BMS SGLT-2 NASH 美国 随机、对照 预计：100 2019.3 2022.6 肝脏组织学评分（12个月）索马鲁肽 诺和诺德 GLP-1 NASH 美国 随机、对照 预计：1200 2021.4 2028.5 NASH缓解与肝纤维化改善至少一级（72周）长期的临床结局：与安慰剂对比，包括死亡、肝移植、肝硬化、肝失代偿的时间（240周）Resmetirom Madrigal Phar

33、maceuticals 甲状腺激素受体-NAFLD、NASH 美国 随机、对照 预计：1000 2021.7 2022.12 与安慰剂相比，每日、口服80-100mgResmetirom的毒性（52周）Saroglitazar+维生素E Zydus-Cadila PPAR NASH 美国 随机、对照 预计：250 2021.1 2021.10 第8、16和24周NASH患者肝纤维化的评分（6个月）belapectin Galectin Therapeutics 半乳糖凝集素 3 蛋白 Galectin-3 NASH、肝硬化 美国 随机、双盲、对照 预计：1010 2020.6 2023.12

34、与安慰剂相比，第78周出现食管静脉曲张患者的比例（18个月）膳食补充品-NAFLD、NASH 美国 随机 预计：45 2020.3 2021.12 体重的改变（14天）、饱腹感的改变（14天）、饥饿感的改变（14天）、不良事件的发生率（14天）等 Dapagliflozin 达格列净 AZ/BMS SGLT-2 脂肪肝疾病 美国 随机、开放、对照 预计：75 2021.6 2024.4 安全性（6个月）正在招募中的临床期NASH试验 20 4.2 PPAR激动剂 全球PPAR激动剂在研现状 PPAR激动剂 过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）是核酸素受体超家族的配体依赖性转录因子，包括PPA

35、R、PPAR、PPAR/三种亚型。其中，PPAR-的激活可降低甘油三酯水平并参与能量稳态的调节，而PPAR-/的激活增强了脂肪酸代谢。目前，印度药企Zydus-Cadila Group开发的PPAR和PPAR激动剂Saroglitazar已获批NASH适应症。Genfit公司的PPAR和PPAR 的双重激动剂elafibranor期研究失败。国内微芯生物的西格列他钠属于泛PPAR激动剂，目前NASH适应症处于临床期，众生药业、泽璟生物和必贝特均有PPAR激动剂处在临床前研发阶段。数据来源：ClinicalTrials，西南证券整理 药物药物 研发公司研发公司 靶点靶点 NASH适应症全球研发阶

36、段适应症全球研发阶段 NASH适应症国内最高研发阶段适应症国内最高研发阶段 Saroglitazar Zydus-Cadila Group PPAR和PPAR 上市（印度）（美国）-吡格列酮 PPAR（美国）-Pemafibrate Kowa PPA（日本）-Lanifibranor 艾伯维 泛过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂（美国）-西格列他钠 微芯生物 泛过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂-（中国）Seladelpar CymaBay，强生 PPAR（美国）-Elafibranor Genfit PPAR和PPAR 失败-ZSP0678 众生药业 PPAR-（中国）21 4.3 Sarogl

37、itazar：全球首款上市的NASH药物 Saroglitazar magnesium二期试验 Saroglitazar 由印度药企Zydus-Cadila Group开发的Saroglitazar magnesium是全球唯一获批上市的NASH治疗药物，该药于2020年3月6日于印度获批。目前，该药NASH适应症在美国处于期临床阶段。Saroglitazar magnesium是一种新型的过氧化物酶体增殖物活化受体（PPAR）激动剂，它同时具有调节PPAR和PPAR活性的功能。PPAR/是调控机体新陈代谢方面的重要转录因子，在脂肪代谢和胰岛素抗性方面都有重要作用。Saroglitazar在印

38、度先后获批两个适应症，包括他汀类药物无法控制的糖尿病性血脂异常（2013年9月）和2型糖尿病（2020年1月）。Saroglitazar的期研究是一项随机，双盲，含安慰剂对照组的研究，共有106名患者参与。该试验的主要研究终点是在第16周时，与安慰剂组相比，接受saroglitazar magnesium治疗患者的肝脏丙氨酸转氨酶（ALT）水平较基线时的变化。试验结果表明，与安慰剂组相比，saroglitazar magnesium使患者的ALT水平下降了44.39%。此外，通过MRI-PDFF定量评估患者的肝脂肪含量也达到了统计学意义上的显著降低。但是，试验提示Saroglitazar对肝细

39、胞损伤和纤维化的治疗效用有限，且部分患者体质量轻度增加。数据来源：ClinicalTrials，西南证券整理 药物药物 机制机制 适应症适应症 试验阶段试验阶段 试验区域试验区域 形式形式 入组人数入组人数 开始日期开始日期 完成日期完成日期 主要终点主要终点 Saroglitazar magnesium PPAR NAFLD/NASH Phase 美国 随机、双盲、对照 实际：106 2017/4/6 2020/12/15 ALT水平（16周终点）Saroglitazar magnesium PPAR NAFLD/NASH Phase b 美国 随机、双盲、对照 预计：240 2021/8/

40、8 2023/12 肝纤维化程度改善且脂肪肝炎没有恶化（76周）22 4.4 FXR激动剂 全球FXR激动剂在研现状 FXR激动剂 法尼醇X受体(FXR)是一种核受体，主要在肝脏、肠道和肾脏中表达。FXR 可调控多个涉及脂质代谢、炎症和纤维化的基因表达。在NASH适应症上，当胆汁酸与FXR结合时，FXR被激活，后通过下调转录因子SREBP1c等表达，进而降低肝脏脂肪生成和增强极低密度脂蛋白在外周组织的清除。基于上述一系列的代谢效应，FXR已被作为治疗非酒精性脂肪性肝炎的重要靶标。FXR激动剂分为甾体类FXR激动剂和非甾体类FXR激动剂，与甾体类FXR激动剂相比，非甾体FXR激动剂安全性更高，发

41、生瘙痒的比例较低。奥贝胆酸关键期数据于7月22日出炉，不仅能实现有效抗炎，同时可改善肝纤维化，公司计划重新递交NDA申请。数据来源：ClinicalTrials，西南证券整理 药物药物 研发公司研发公司 靶点靶点 NASH适应症全球研发阶段适应症全球研发阶段 NASH适应症国内最高研发阶段适应症国内最高研发阶段 奥贝胆酸 Intercept FXR 计划递交NDA（美国）-Cilofexor tromethamine Phenex/吉利德 FXR（美国）-HPG-1860 雅创医药 FXR（美国）-EDP-305 Enanta Pharmaceuticals FXR（美国）-EYP-001 E

42、NYO Pharma FXR（美国）-Tropifexor 诺华、辉瑞 FXR（美国）（中国）TERN-101 礼来/拓臻生物 FXR（美国）-ASC42 歌礼制药 FXR（美国）-HEC96719 东阳光药业 FXR-（中国）XZP-5610 四环医药/轩竹生物 FXR-（中国）23 4.5 奥贝胆酸（FXR抑制剂）：达到试验主要终点，计划重新递交NDA 奥贝胆酸（OCA）是美国Intercept制药公司研发的一种胆汁酸类似物，一种法尼酯X受体(FXR)激动剂。FXR是胆汁酸、炎性、纤维化和代谢途径的关键调节。FXR活化可降低胆汁酸的细胞内肝细胞浓度，限制循环的胆汁酸池的整体尺寸，促进胆汁分

43、泌，从而减少肝脏暴露于胆汁酸。2020年6月，FDA拒绝批准该药治疗NASH的NDA申请。原因：与安慰剂相比，OCA只有高剂量组达到改善一级纤维化患者比例这个终点，但高剂量组有51%患者出现皮肤搔痒、9%患者因此退出试验。奥贝胆酸关键期结果出炉，在ITT人群中达成试验主要终点，Intercept将重新递交NDA。2022年7月8日，Intercept公司公布奥贝胆酸关键临床3期试验的新中期分析积极结果。这次新的中期分析总共包含了931位病患，这些病患在试验第18个月进行预定的肝组织活检，并与之在基线的肝组织活检结果相比较。ITT人群中的中期分析结果显示，在随机分配每天服用1次25毫克OCA的病

44、患中，有22.4%达到试验主要终点，亦即在第18个月时，其纤维化程度至少改善一个阶段且NASH情况没有恶化。与此同时，只有9.6%的安慰剂组病患达成这一指标（p0.0001）。此次中期分析的病患群体组成与2019年的病患群体类似，但在组织阅片分析时是根据最近美国FDA修改的指导，即使用共识小组（consensus panel approach）而非原先单独中心检验（individual central readers）的方式来分析结果。最常见的治疗伴发不良反应为瘙痒（安慰剂组24%，10毫克OCA组33%，25毫克OCA组55%）。奥贝胆酸期结果证实FXR激动剂不仅能抗炎，同时可改善肝纤维化，

45、但是安全性依然存疑。奥贝胆酸临床试验 药物药物 机制机制 适应症适应症 试验阶段试验阶段 试验区域试验区域 形式形式 入组人数入组人数 开始日期开始日期 完成日期完成日期 主要终点主要终点 Obeticholic Acid FXR NAFLD/NASH Phase 美国 随机、双盲、对照 实际：283 2011/3 2018/4 肝脏蓄积脂肪被清除且纤维化程度没有恶化的患者比例（72周）Obeticholic Acid FXR NAFLD/NASH Phase 美国 随机、双盲、对照 实际：2480 2015/9/22 2025/9 肝纤维化程度至少改善1级且NASH没有恶化的患者比例（18个

46、月）与安慰剂对比，包括死亡、肝移植、恶性腹水、肝硬化首次出现时间（7年）安慰剂组安慰剂组 N=311 OCA 10mg N=312 OCA 25mg N=308 肝纤维化改善 无NASH病情恶化 11.9%17.6%P=0.0446 23.1%P=0.0002 NASH改善+无肝纤维化恶化 8%11.2%P=0.1814 11.7%P=0.1268 肝细胞气球杨改善 23.2%27.2%P=0.2423 35.1%P=0.0011 肝小叶炎症改善 35.7%39.1%P=0.338 44.2%P=0.0322 奥贝胆酸2020年数据 安慰剂组安慰剂组 N=311 OCA 10mg N=312

47、OCA 25mg N=308 肝纤维化改善 无NASH病情恶化 9.6%14.1%P=NS 22.4%P0.0001 NASH改善+无肝纤维化恶化 3.5%6.1%P=NS 6.5%P=NS 奥贝胆酸2022年数据 数据来源：ClinicalTrials，西南证券整理 24 4.6 THR-激动剂 全球THR-激动剂在研现状 THR-激动剂 甲状腺激素受体（THR）是一种由甲状腺激素激活的细胞核受体，是目前NASH领域最具潜力的靶点。肝脏中的THR亚型的激活有助于减少肝脏脂肪并降低导致动脉粥样硬化的血脂指标。目前，THR-激动剂的临床经验提示该靶点对非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和血脂异常的治

48、疗潜力。2022年1月，MGL-3196首个期数据积极，肝穿数据将于9月披露。拓臻生物的THR-激动剂TERN-501处于期临床，歌礼制药靶向THR-的药物ASC41采取中美双报的策略，中美均处于期临床。VK2809是Viking公司一种小分子甲状腺受体激动剂前体药物，AASLD 2018披露了VK2809的a期数据，相较于安慰剂组，接受VK2809治疗患者的LDL-C水平显著下降20%或更多。肝脏脂肪含量（通过MRI-PDFF评估）显著减少。VK2809 10 mg QOD组和VK2809 10 mg QD组以及安慰剂组的肝脏脂肪含量自基线的平均绝对变化分别为减少8.9%（P=0.011）、

49、10.6%（P=0.0025）和0.9%；三组的肝脏脂肪含量自基线的中位数相对变化分别为减少56.5%（P=0.0014）、59.7%（P=0.0003）和8.9%；MRI-PDFF减少30%的患者比例分别为76.9%（P=0.012）、90.9%（P=0.0019）和18.2%。数据来源：ClinicalTrials，西南证券整理 药物药物 研发公司研发公司 靶点靶点 NASH适应症全球研发阶段适应症全球研发阶段 NASH适应症国内最高研发阶段适应症国内最高研发阶段 Resmetirom(MGL-3196)Madrigal Pharmaceuticals THR-（美国）-VK2809 Vi

50、king THR-（美国）-TERN-501 拓臻生物 TERN THR-（美国）-ASC41 歌礼制药 THR-（美国）（国内）ALG-055009 Aligos Therapeutics THR-（美国）-ASC43F 歌礼制药 THR-/FXR（美国）-25 4.7 Resmetirom：期数据喜人，肝穿结果有望于9月发布 Resmetirom(MGL-3196)2022年1月31日，Madrigal Pharmaceuticals公司宣布，Resmetirom治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的一项3期临床试验获得积极安全性数据。该项3期临床试验安全性研究包括969例患者。试验达到了安

51、全性主要终点：相比安慰剂，52周的研究中，resmetirom在80 mg和100 mg的剂量水平下均安全且耐受良好。试验中观察到的不良事件严重程度通常为轻度至中度。各治疗组间严重不良事件的频率相似，因不良事件而停药的发生率较低。与安慰剂组相比，resmetirom组报告频率更高的最常见不良事件通常为治疗开始时轻度腹泻频率增加，80 mg和100 mg剂量组的发生率分别比安慰剂组高9%和17%。根据Madrigal的计划，MAESTRO-NASH研究包含900例患者52周肝穿结果的Topline数据将于2022年第三季度发布。Resmetirom的成功一方面证实THR-激动剂有望改善肝脏脂肪变

52、性，并降低血脂；另一方面，作为首个不依赖肝穿识别患者和评估治疗反应的期试验，Resmetirom的成功有助于加速非侵入性成像、和生物标志物在NASH药物开发中的作用。Resmetirom临床试验 药物药物 机制机制 适应症适应症 试验阶段试验阶段 试验区域试验区域 形式形式 入组人数入组人数 开始日期开始日期 完成日期完成日期 主要终点主要终点 Resmetirom THR-NASH Phase 美国 随机、双盲、对照 预计：2000 2019/12/16 2021/12 与安慰剂相比，每天一次，口服80mg或100mg的Resmetirom不良反应发生率（52周）Resmetirom 80m

53、g Resmetirom 100mg 安慰剂安慰剂 低密度 脂蛋白胆固醇-12.7（0.001）-14.4（0.001）-1.7 载脂蛋白B-14.6（0.001）-16.6（0.001）-0.1 核磁共振成像质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）（第十六周）-41%（0.001）-48%（0.001）-6%核磁共振成像质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）（第五十二周）-43%（0.001）-48%（0.001）-8%Resmetirom 80mg Resmetirom 100mg 安慰剂安慰剂 人群数 327 324 318 至少一项TEAE 289（88.4%）279（86.1%）260（8

54、1.8%）大于等于3级TEAE 26（8%）29（9%）29（9.1%）超过10%的AE 腹泻 76（23.2%）101（31.2%）44（13.8%）恶心 38（11.6%）59（18.2%）25（7.9%）Resmetirom期主要终点（安全性数据）Resmetirom期次要终点（疗效数据）数据来源：ClinicalTrials，西南证券整理 26 4.8 DGAT2和ACC DGAT2和ACC抑制剂 DGAT2和ACC抑制剂 二酰甘油-酰基转移酶2（DGAT2）和乙酰辅酶A羧化酶（ACC）是调节脂质代谢的两种关键酶。ACC和DGAT2抑制剂已证明能够降低非酒精性脂肪肝（NAFLD）患者的

55、肝脏脂肪水平，联合疗法具有改善肝脏炎症和纤维化的潜力。2022年5月26日，辉瑞宣布FDA已授予辉瑞(Pfizer)研究性组合疗法PF-06865571（DGAT2i）/PF-05221304（ACCi）用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)合并肝纤维化的快速通道资格。辉瑞共开展了两项平行2a 期研究。第一项研究(NCT03248882)在治疗 16 周时使用PF-05221304（2、10、25 和 50 mg，每天一次(QD)）或安慰剂，对比单药治疗效果；第二项研究(NCT03776175)研究使用PF-05221304(15 mg，每天两次(BID)与 PF-06865571(300 m

56、g，BID)或安慰剂，对比治疗 6 周后的效果。PF-05221304（ACCi）的单药疗法目前已经内部放弃，原因在于尽管PF-05221304可显著降低患者的肝脏脂肪（50%），但随着用药剂量的增加，无症状高甘油三酯血症患者比例不断升高。数据来源：ClinicalTrials，西南证券整理 药物药物 研发公司研发公司 靶点靶点 NASH适应症全球研发阶段适应症全球研发阶段 NASH适应症国内最高研发阶段适应症国内最高研发阶段 Ervogastat(PF-06865571)辉瑞 DGAT2（联用）Clesacostat（PF-05221304）辉瑞 ACC（联用）IONIS DGAT2Rx I

57、onis Pharmaceuticals DGAT2（脂肪肝）-Dyslipidemias 礼来/药明康德 DGAT2（血脂异常）-Firsocostat 吉利德 ACC -27 4.9 联用方案可有效降低肝脏脂肪水平，并降低了高甘油三酯血症的危害 数据来源：ClinicalTrials，西南证券整理 PF-06865571联合PF-05221304临床试验 药物药物 机制机制 适应症适应症 试验阶段试验阶段 试验区域试验区域 形式形式 入组人数入组人数 开始日期开始日期 完成日期完成日期 主要终点主要终点 PF-06865571 PF-05221304 DGAT2/ACC NASH a 美国

58、 随机、双盲、对照 实际：76 2020/8/10 2022/4/28 通过MRI-PDFF检测肝脏脂肪的变化（6周）PF-06865571 PF-05221304 DGAT2/ACC NASH b 美国 随机、双盲、对照 预计：350 2020/7/15 2023/12/26 NASH改善，肝纤维化没有恶化（48周）NASH改善或肝纤维化改善超过1级（48周）a期结果显示，使用PF-05221304单药剂量10 mgQD时，肝脂肪减少量达到50-65%。与安慰剂相比，PF-05221304和PF-06865571联合给药进一步降低肝硬度（LSM）。在不良反应上，单独给予PF-05221304

59、的总不良事件(AEs)的发生率没有随剂量的增加而增加，除部分患者血清甘油三酯量呈剂量依赖性升高，导致患者停药。联合给药期间，没有因AE 停药，表明PF-05221304和PF-06865571 联合给药有可能解决单独抑制乙酰辅酶a羧化酶产生的副作用。但这个试验仅为a期数据，一方面，入组人数较少，仅76人；另一方面，观察时间较短，仅6周。详细的数据仍须等2023年底披露的b期数据。根据辉瑞的计划，PF-06865571联合PF-05221304将于2026年递交NDA申请。28 4.10 GLP-1激动剂 全球GLP-1激动剂在研现状 GLP-1激动剂 胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1R

60、As）用于治疗T2DM。GLP-1受体激动剂可分为短效、长效和超长效制剂，短效制剂包括贝那鲁肽、艾塞那肽和利司那肽，一般每日须注射1-3次；长效制剂包括利拉鲁肽，每日注射1次；超长效制剂包括索马鲁肽、度拉糖肽、艾塞那肽周制剂和聚乙二醇洛塞那肽，一般为每周注射一次。艾塞那肽：在一项研究中，与胰岛素治疗的患者相比，接受艾塞那肽治疗的NAFLD患者的AST、ALT和GT水平较低。艾塞那肽还可降低肝内脂肪、内脏脂肪和皮下脂肪。在一项针对21名患者的小型研究中，艾塞那肽和吡格列酮的联合用药导致肝内脂肪含量、血清ALT和甘油三酯水平降低，血浆脂联素水平升高。利拉鲁肽：在一项研究中，对26名葡萄糖不耐受和活

61、检证实为NASH的患者，利拉鲁肽治疗24周可降低ALT水平。10名患者接受利拉鲁肽治疗96周，治疗结束时肝活检显示其中6名患者的肝脏组织学有所改善。一项对82例接受西他列汀、利拉鲁肽或吡格列酮治疗的NAFLD患者进行的回顾性分析显示，接受西他列汀治疗的患者ALT活性降低，而AST与血小板计数比值指数（APRI评分）无变化。相比之下，利拉鲁肽或吡格列酮治疗的患者ALT活性和APRI均下降。数据来源：ClinicalTrials，西南证券整理 药物药物 研发公司研发公司 靶点靶点 NASH适应症全球研发阶段适应症全球研发阶段 NASH适应症国内最高研发阶段适应症国内最高研发阶段 Semagluti

62、de 索马鲁肽 诺和诺德 GLP-1R（美国）（中国）利拉鲁肽 诺和诺德 GLP-1R（美国）-艾塞那肽 礼来 GLP-1R（美国）-PB-718 派格生物 GLP-1/GCG（美国）-BI 456906 勃林格殷格翰 GLP-1/GCG（美国）（中国）HM15211 韩美 GLP-1/GCG/GIP（美国）-PF-06882961 辉瑞 GLP-1R（美国）-Efinopegdutide 默克 GLP-1R（美国）-Cotadutide 阿斯利康 GLP-1/GcG（美国）（中国）HEC88473 东阳光药业 GLP-1/FGF21（美国）（中国）29 4.11 索马鲁肽：单药与联用全面推进

63、，可显著改善NASH组织学症状 索马鲁肽可显著消除患者的NASH组织学症状。2020年，诺和诺德公布了索马鲁肽治疗NASH的期数据。总计320名NASH患者被分为4组，分别接受不同剂量的索马鲁肽皮下注射和安慰剂的治疗。这项研究的主要终点为消除NASH组织学症状，同时不加剧肝脏纤维化。试验结果表明，所有剂量的索马鲁肽治疗与安慰剂相比，都显著改善消除NASH症状的患者比例。其中，接受最高剂量索马鲁肽治疗组的患者中，58.9%患者的NASH症状得到消除，安慰剂组这一数值为17.2%。目前索马鲁肽除了单药疗法外，还在探索与恩格列净(SGLT2)的联用疗法（），以及与乙酰辅酶A羧化酶（ACC）抑制剂fi

64、rsocostat和法尼醇X受体（FXR）激动剂cilofexor的联用疗法（）。但索马鲁肽对于纤维化的改善并不明显。0.1mg组改善比率为49.1，0.2mg组改善比率为32.2，0.4mg组改善比率为42.9，而安慰剂组为32.8。与安慰剂相比，Semaglutide组无显著差异。数据来源：ClinicalTrials，诺和诺德，西南证券整理 索马鲁肽临床试验 药物药物 机制机制 适应症适应症 试验阶段试验阶段 试验区域试验区域 形式形式 入组人数入组人数 开始日期开始日期 完成日期完成日期 主要终点主要终点 索马鲁肽 GLP-1 NASH Phase 美国 随机、双盲、对照 预计：140

65、 2022/8 2024/12 通过检测糖化血红蛋白的改变，对比索马鲁肽和西格列汀血糖控制能力（26周）索马鲁肽 GLP-1 NASH Phase 美国 随机、双盲、对照 预计：1200 2021/4/1 2028/5/26 1.NASH改善且纤维化程度没有恶化（72周）；2.肝纤维化程度改善且NASH没有恶化（72周）；3.包括死亡、肝移植、恶性腹水、肝硬化首次出现时间（0-240周）。索马鲁肽+恩格列净 GLP-1/SGLT2 NASH Phase 美国 随机、双盲、对照 预计：192 2021/3/26 2023/12 NASH改善且纤维化程度没有恶化（48周）索马鲁肽+Firsocos

66、tat+cilofexor GLP-1/FXR/ACC NASH Phase 美国 随机、双盲、对照 预计：440 2021/8/9 2024/3 1.纤维化程度改善1级且NASH没有恶化的患者比例（72周）2.NASH改善且纤维化程度没有恶化（72周）索马鲁肽 GLP-1 NASH Phase 中国 随机、双盲、对照 预计：国内（85人）国际（1200人）2021-07-27-证明在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者中使用semaglutide治疗是否可以改善肝脏组织学以及降低肝脏相关临床事件的风险。索马鲁肽期数据良好 30 目 录 31 1 NASH概念 2 NASH空间深度剖析人数，规模

67、，目前治疗路径 3 NASH药物的研发瓶颈 4 全球NASH药物的在研现状 5.国内NASH药物的在研现状 6 风险提示 5.1 国内NASH药物研发进展 数据来源：CDE，西南证券整理 药物名称 研发公司 靶点 适应症 试验阶段 首次公示信息日期 主要目的 索马鲁肽 Semaglutide 诺和诺德 GLP-1R 非酒精性脂肪性肝炎 2021-07-27（进行中 招募中）证明在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者中使用semaglutide治疗是否可以改善肝脏组织学以及降低肝脏相关临床事件的风险。TVB-2640（ASC40）歌礼制药 FASN 非酒精性脂肪性肝炎 2020-04-30（已完成

68、）通过磁共振成像质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）测定非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者每日一次（QD）服用TVB-2640治疗12周，与安慰剂相比，对肝脂肪分数自基线变化的影响；确定每日一次TVB-2640与安慰剂相比在NASH患者中的安全性，包括对丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）的影响。降脂宁肝胶囊 博岛医药 中药/天然药物 非酒精性脂肪性肝炎 2014-08-20（已完成）初步评价降脂宁肝胶囊治疗非酒精性单纯性脂肪肝-痰瘀互结证的有效性和安全性，探索安全有效剂量，为期临床试验提供用药依据。ASC41 歌礼制药 THR-非酒精性脂肪性肝炎 2022-6-21（进行

69、中 尚未招募）通过评估第 52 周时由坏死性炎症减少引起的非酒精性脂肪性肝病组织学活动度评分降低2 分且纤维化无恶化，评价与安慰剂相比 ASC41在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）伴F1、F2 及F3 纤维化的非肝硬化受试者中的疗效。MK-3655 MSD-Klotho/FGFR1c 非酒精性脂肪性肝炎（NASH）2021-01-21（进行中 招募中）研究的主要目标之一是证明MK-3655在治疗肝硬化前期NASH患者中的有效性。主要有效性终点是治疗52周后NASH消退且无纤维化恶化。PF-06865571 辉瑞 DGAT2i 单药及其与 PF-05221304（ACCi）联合治疗经活检证实的非酒

70、精性脂肪性肝炎（NASH）伴2 期或3 期纤维化的成人患者 2021-03-15（进行中 招募中）在经活检证实的 NASH 伴肝纤维化的受试者中，评价多个 DGAT2i 剂量单药治疗和 DGAT2i+ACCi 联合治疗对缓解NASH和改善纤维化的作用。HEC96719 东阳光药业 FXR 非酒精性脂肪性肝炎 2021-07-27（进行中 招募中）评价HEC96719片在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）受试者中治疗12周的安全性、耐受性、有效性和药代动力学特征。BI 456906 勃林格殷格翰 GLP-1/GCG 非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和纤维化患者 2021-09-01（进行中 招募中）证

71、明非平坦的剂量反应曲线，以评价治疗效应的大小（使用第48周时BI 456906和安慰剂之间组织学改善患者比例的绝对差异）并描述剂量-反应关系。西格列他钠 微芯生物 PPAR 非酒精性脂肪性肝炎（NASH）并伴有甘油三酯（TG）升高和胰岛素抵抗 2021-12-7（进行中 招募中）探索西格列他钠片在48mg、64mg两个剂量下连续服用18周治疗NASH伴TG升高和胰岛素抵抗患者在降低肝脏脂肪含量上的有效性，同时观察药物在改善肝损伤、纤维化上的潜在疗效，并评价药物对胰岛素抵抗、血脂和代谢综合征的疗效 Tropifexor 诺华 FXR 非酒精性脂肪性肝炎 2020-12-17（主动终止）-ZSP1

72、601 众生药业 PDE 非酒精性脂肪性肝炎 b、a期 2020-02-21（已完成）评价ZSP1601片在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的安全性、耐受性、药代动力学特征和早期药效，为ZSP1601片治疗NASH患者的进一步研究提供支持。CZ130胶囊 弘景医药 中药/天然药物 清热解毒，利湿退黄。用于非酒精性脂肪性肝炎（湿热蕴结型）2021-05-13（进行中 招募中）初步探索不同剂量下CZ130胶囊对非酒精性脂肪性肝炎（湿热蕴结型）患者肝脏炎症的治疗效果 索马鲁肽正在开展期临床，歌礼制药和众生药业的候选药物已完成期临床。目前国内处于临床阶段的NASH药物共26款，其中一款药物处于临床期

73、，为诺和诺德的索马鲁肽；10款药物处于临床期，包括两款歌礼制药的候选药物，其中ASC40已完成期临床；众生药业的ZSP1601是一款靶向TNF的药物，目前已完成b、a期临床。微芯生物的西格列他钠和东阳光药业的HEC96719处于临床期。国内NASH药物研发进展 32 5.1 国内NASH药物研发进展 数据来源：CDE，西南证券整理 药物名称 研发公司 靶点 适应症 试验阶段 首次公示信息日期 TQA3563 正大天晴-非酒精性脂肪性肝炎 2019-11-11（已完成）TQA3526 正大天晴 FXR 原发性胆汁性胆管炎，非酒精性脂肪性肝炎 2018-11-30（已完成）ZSP0678 广东众生

74、药业 PPAR 非酒精性脂肪性肝炎（NASH）2019-11-05（已完成）XZP-5610 四环医药/轩竹生物 FXR 非酒精性脂肪性肝炎 I 2021-04-14（进行中 尚未招募）HPN-01 赫普化医药-非酒精性脂肪性肝炎（NASH）2021-03-25（进行中 招募中）GST-HG151 广生堂-伴随肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）2022-03-03（进行中 招募中）FGF21-Fc融合蛋白 安源医药 FGF（成纤维细胞生长因子）非酒精性脂肪性肝炎(NASH）2022-06-30（进行中 招募中）Cotadutide 阿斯利康 GLP-1R/GcgR 非酒精性脂肪性肝炎 2

75、022-01-14（进行中 招募中）HPG1860 雅创医药（华东医药）FXR 非酒精性脂肪性肝炎 2021-11-18（进行中 尚未招募）ENN0403 轶诺药业-非酒精性脂肪性肝炎 2021-12-20（进行中 尚未招募）SYHA1805 石药集团中奇制药-非酒精性脂肪性肝炎的治疗 b 2021-06-29（进行中 尚未招募）HEC88473 东阳光药业 GLP-1/FGF21 2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎和肥胖症 2021-05-27（进行中 尚未招募）胡黄连总苷胶囊 天津药物研究院 中药/天然药物 非酒精性脂肪性肝炎 2019-11-27（已完成）参泽舒肝胶囊 吉林敖东 中药/天然药

76、物 非酒精性脂肪性肝炎 2015-09-15（已完成）14款药物处于临床期，正大天晴两款药物完成期临床。14款药物处于临床期，其中正大天晴共两款候选药物处于临床期，包括TQA3563和TQA3526，分别于2020年和2019年完成期临床试验。众生药业的ZSP0678也于2020年完成期临床。两款中药药物，包括胡黄连总苷胶囊和参泽舒肝胶囊也在开展NASH适应症的开发，均已完成期临床，但后续的试验目前尚未登记。33 5.2 歌礼制药：深耕NASH药物研发，单药联用全方位布局 国内第一梯队，两款药物处于期临床，ASC40已完成期临床。歌礼制药已构建了完备的NASH药物研发网络，共有三款药物处于临床

77、阶段，分别是ASC40（FASN）和ASC41（THR-）和ASC42（FXR），其中ASC40和ASC41均处于期临床；此外，公司 正 在 开 发 三 款 NASH 联 合 用 药 疗 法，分 别 为 ASC43F（THR+FXR)、ASC44F(FASN+FXR）和ASC45F（FASN+THR）。ASC40是首个完成期临床的国产NASH药物，临床进展优势明显。ASC40是一款每日一次、同类第一（first-in-class）的口服小分子脂肪酸合成酶（FASN）抑制剂，FASN是非酒精性脂肪性肝炎患者中脂肪的新生通路中关键酶，FASN主要负责合成多余脂肪，并激活NASH患者的纤维化和炎症机

78、制。2021年3月，ASC40完成期临床，是首个完成期临床的国产NASH药物。期临床数据优异，疗效和安全性优势明显。在2021美国肝病研究协会（AASLD）上，歌礼制药披露了ASC40全球期临床数据，ASC40显著抑制肝内新生脂肪合成（DNL），通过12周治疗可使61%的患者肝内脂肪水平降低超过30%；ASC40降低肝内炎症反应程度，降低血清ALT水平；ASC40改善TIMP1、PIIINP等纤维化标志物水平，延缓肝脏纤维化进程。安全性方面，ASC40耐受性良好，无3级及以上不良事件发生，治疗过程中未发生严重不良事件。数据来源：歌礼制药,西南证券整理 ASC40进展一览 ASC40期数据 20

79、19.7 歌礼制药与Sagimet Biosciences(更名前为3-V Biosciences)就ASC40（TVB-2640）达成战略合作达成战略合作 2019.12 ASC40启动期 入组34人 2020.4 完成完成期试验期试验 2020.4 ASC40启动a期 实际入组150人，国内30人，国际120人，评价时间为12周 2021.3月完成月完成a期期 2021.8 ASC40启动b期 入组180人 肝组织学改善为主要疗效终点，肝组织学改善为主要疗效终点，疗程为疗程为52周周 34 5.2 歌礼制药：深耕NASH药物研发，单药联用全方位布局 ASC41是一种靶向肝脏的前药，其活性代

80、谢产物为选择性甲状腺激素受体（THR-）激动剂。2022年6月启动期临床，目前正处于患者招募阶段。与Resmetirom相比，ASC41与THR-的结合亲和力更强。在2021年国际肝病大会，歌礼制药公布了ASC41的随机、双盲、安慰剂对照、单剂量和多剂量递增的 I 期临床研究，试验结果显示：在单剂量递增的研究中，随着给药剂量从1mg到20mg，ASC41的体内药物暴露量呈线性关系，且在高达20mg的剂量组中仍表现出良好的安全性和耐受性。在多剂量递增的临床研究中，经过14天每日口服一次ASC41片剂治疗后，给药组受试者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG）指标相对安慰剂组表现出具有

81、临床意义和统计学显著性的降低。在14天治疗中，ASC41在所有剂量组中无3级或以上不良事件、严重不良事件或提前停药事件发生。数据来源：歌礼制药,西南证券整理 ASC41进展一览 ASC41期数据 2020.5 ASC41的NASH适应症临床试验申请获中国国家药品监督管理局批准 2021.1 公司宣布完成一项ASC41随机、双盲、安慰剂对照、单剂量和多剂量递增的期临床试验 2022.6 ASC41启动以肝组织学改善为主要疗效终点、疗程为52周的期临床 入组人数为180人 1mg(N=12）2mg（N=12）5mg(N=12)10mg（N=13）LDL-C的减少-0.42%P=0.947-11.9

82、4%P=0.052-19.99%P=0.002-38.85%P=0.001 甘油三酯的减少-39.43%P=0.002-31.06%P=0.029-34.49%P=0.015-43.68%P=0.032 ASC41 期试验设计 35 5.2 歌礼制药：深耕NASH药物研发，单药联用全方位布局 鉴于NASH复杂的发病机制，联合治疗方案有望为NASH治疗带来的突破，从抗炎、抗纤维化、缓解肝脏脂肪变性并改善代谢综合征多种作用机制着手。目前最具前景的疗法是将FXR激动剂与GLP-1R激动剂、THR-激动剂联用。歌礼制药拥有三款NASH联合用药疗法，分别为ASC43F（THR+FXR)、ASC44F(F

83、ASN+FXR）和ASC45F（FASN+THR）。ASC43F是一款由5mg ASC41（THR 激动剂）和15mg ASC42（FXR激动剂）组成的双靶点固定剂量复方制剂，不但可通过改善线粒体功能降低肝脏脂肪含量，而且具有抗炎和抗肝纤维化功能。ASC43F于2021年11月获批美国临床试验申请，并于2022年1月完成美国期临床试验，目前处于临床期。在期临床中，ASC43F在健康人群中展现出良好的安全性和耐受性，PK参数与ASC41和ASC42单药PK参数具有一致性。数据来源：歌礼制药,西南证券整理 36 5.3 众生药业 ZSP1601是众生药业与上海药明康德新药开发有限公司共同研发的、靶

84、向PDE的用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的一类创新药物。在第57届欧洲肝病研究学会年会（EASL 2022）上，吉林大学第一医院披露了ZSP1601的Ib/IIa期临床试验数据。试验结果表明，ZSP601片在NASH患者中具有良好的安全性和耐受性。ZSP1601组和安慰剂组间的不良事件、不良反应的差异均无统计学意义。大多数不良事件为1级或2级，无SAE，未观察到与研究药物相关的明显不良反应。ZSP1601片中高剂量组在NASH患者中，可改善肝脏炎性和损伤的相关生物标志物，试验结果良好。ZSP1601片治疗4周，安慰剂组、50mg QD组、50mg BID组和100mg BID组ALT分

85、别较基线下降17.57 U/L、25.79 U/L、41.73 U/L和56.73 U/L，中、高剂量组与安慰剂组相比差异有统计学意义（P=0.0225和P=0.0003）。安慰剂组、ZSP1601各组ALT较基线相对分别下降14.06%、20.93%、35.69%和49.03%；其中，仅中、高剂量组分别有22.2%（2/9）和44.4%（4/9）的受试者ALT恢复正常。与安慰剂相比，ZSP1601高剂量组AST较基线明显下降，差异有统计学意义（P=0.0115）。数据来源：众生药业,西南证券整理 ZSP1601进展一览 2017.9 ZSP1601获批开展a临床 2019.5 ZSP1601

86、获批开展b/a期临床试验 共入组共入组36人，观察期为人，观察期为4周周 2021.8.3 ZSP1601完成b/a期试验 37 5.4 福瑞股份：NASH药物的获批上市有望带动肝纤维化检测需求再扩容 福瑞股份是肝纤维化无创检测仪器龙头，于2011年收购了法国Echosens公司，获得了肝脏弹性检测设备Fibroscan。Fibroscan相比金标准肝活检具备无创、诊断性能高、易于学习、费用便宜等优点，目前已经成为肝纤维化无创诊断的首选方法，得到WHO、EASL、AASLD等国际组织和权威指南推荐。从国内看，预计FibroScan销售潜力近10亿元，国产化战略推进拉动新一轮增长。公司自2015

87、年推动FibroScan国产化战略，接连推出FibroScan PRO、FibroScan HANDY、FibroScan Q等国产化型号。假设国内每家三级医院和二级医院分别平均需要配置2和1台肝纤维化诊断设备，则国内存量设备需求约1.5万台，假设医院平均5年更换周期，则每年需求量3000台，假设FibroScan市场份额50%，单台出厂价60万元，则FibroScan市场空间约9亿元。2020年FibroScan国内销售额为598万欧元，未来提升空间巨大。从全球看，肝纤维化治疗的新药研发火热，后续上市有望带动肝纤维化检测需求再扩容。目前国内外市场上获批用于治疗肝纤维化的有效药物较少，肝纤维化

88、治疗手段的不足抑制了诊断需求。近年来全球药企加大布局肝病药物研发布局，多款肝纤维化在研药物持续推荐临床试验，应用前景良好。未来随着相关药物的获批上市，有望刺激肝纤维化检测需求扩容，带动诊断类设备的销售。数据来源：福瑞股份,西南证券整理 2012-2021年Fibroscan销量 314 445 520 558 676 853 886 914 754 838 119.6%41.7%16.9%7.3%21.1%26.2%3.9%3.2%-17.5%11.1%-40%-20%0%20%40%60%80%100%120%140%005006007008009001,0002012

89、20001920202021销量（台）yoyFibroscan型号 38 目 录 1 NASH概念 2 NASH空间深度剖析人数，规模，目前治疗路径 3 NASH药物的研发瓶颈 4 全球NASH药物的在研现状 5.国内NASH药物的在研现状 6 风险提示 39 创新药研发的不确定性；研发进展不及预期；商业化进展不及预期;药品降价风险；医药行业政策风险。风 险 提 示 40 西南证券研究发展中心 西南证券投资评级说明西南证券投资评级说明 公司评级 买入：未来6个月内，个股相对沪深300指数涨幅在20%以上 持有：未来6个月内，个股相对沪深300指数涨幅

90、介于10%与20%之间 中性：未来6个月内，个股相对沪深300指数涨幅介于-10%与10%之间 回避：未来6个月内，个股相对沪深300指数涨幅介于-20%与-10%之间 卖出：未来6个月内，个股相对沪深300指数涨幅在-20%以下 行业评级 强于大市：未来6个月内，行业整体回报高于沪深300指数5%以上 跟随大市：未来6个月内，行业整体回报介于沪深300指数-5%与5%之间 弱于大市：未来6个月内，行业整体回报低于沪深300指数-5%以下 分析师承诺分析师承诺 报告署名分析师具有中国证券业协会授予的证券投资咨询执业资格并注册为证券分析师，报告所采用的数据均来自合法合规渠道，分析逻辑基于分析师的

91、职业理解，通过合理判断得出结论，独立、客观地出具本报告。分析师承诺不曾因，不因，也将不会因本报告中的具体推荐意见或观点而直接或间接获取任何形式的补偿。重要声明重要声明 西南证券股份有限公司（以下简称“本公司”）具有中国证券监督管理委员会核准的证券投资咨询业务资格。本公司与作者在自身所知情范围内，与本报告中所评价或推荐的证券不存在法律法规要求披露或采取限制、静默措施的利益冲突。证券期货投资者适当性管理办法于2017年7月1日起正式实施，若您并非本公司签约客户，为控制投资风险，请取消接收、订阅或使用本报告中的任何信息。本公司也不会因接收人收到、阅读或关注自媒体推送本报告中的内容而视其为客户。本公司

92、或关联机构可能会持有报告中提到的公司所发行的证券并进行交易，还可能为这些公司提供或争取提供投资银行或财务顾问服务。本报告中的信息均来源于公开资料，本公司对这些信息的准确性、完整性或可靠性不作任何保证。本报告所载的资料、意见及推测仅反映本公司于发布本报告当日的判断，本报告所指的证券或投资标的的价格、价值及投资收入可升可跌，过往表现不应作为日后的表现依据。在不同时期，本公司可发出与本报告所载资料、意见及推测不一致的报告，本公司不保证本报告所含信息保持在最新状态。同时，本公司对本报告所含信息可在不发出通知的情形下做出修改，投资者应当自行关注相应的更新或修改。本报告仅供参考之用，不构成出售或购买证券或

93、其他投资标的要约或邀请。在任何情况下，本报告中的信息和意见均不构成对任何个人的投资建议。投资者应结合自己的投资目标和财务状况自行判断是否采用本报告所载内容和信息并自行承担风险，本公司及雇员对投资者使用本报告及其内容而造成的一切后果不承担任何法律责任。本报告及附录版权为西南证券所有，未经书面许可，任何机构和个人不得以任何形式翻版、复制和发布。如引用须注明出处为“西南证券”，且不得对本报告及附录进行有悖原意的引用、删节和修改。未经授权刊载或者转发本报告及附录的，本公司将保留向其追究法律责任的权利。 西南证券研究发展中心西南证券研究发展中心 上海上海 深圳深圳 地址：上海市浦东新区陆家嘴东路166号

94、中国保险大厦20楼 地址：深圳市福田区深南大道6023号创建大厦4楼 邮编：200120 邮编：518040 北京北京 重庆重庆 地址：北京市西城区金融大街35号国际企业大厦A座8楼 地址：重庆市江北区金沙门路32号西南证券总部大楼 邮编：100033 邮编：400025 西南证券研究发展中心 区域区域 姓名姓名 职务职务 座机座机 手机手机 邮箱邮箱 上海上海 蒋诗烽 总经理助理/销售总监 崔露文 高级销售经理 王昕宇 高级销售经理 高宇乐 销售经

95、理 薛世宇 销售经理 张玉梅 销售经理 北京北京 李杨 销售总监 张岚 销售副总监 杜小双 高级销售经理 来趣儿 销售经理 王宇飞 销售经理 广深广深 郑龑 广州销售负责人/销售经理 陈慧玲 销售经理 杨新意 销售经理 张文锋 销售经理 陈韵然 销售经理