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1、0Argenx:在免疫蓝海市场孕育下一代大单品2023年7月17日证券研究报告|行业深度证券分析师姓名:陈铁林资格编号:S01邮箱:1请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。免疫疾病大蓝海:目前全球已知的自免疾病大约有100种,全球约5%的人群患自身免疫炎症。而现在已上市的大品种靶向药只覆盖了不到30个适应症。未被满足需求大,且大部分适应症的竞争格局还是一片蓝海。Efgartigimod有望成为70亿美元重磅炸弹:efgartigimod具有a pipeline in a drug的潜质,类似PD-1和TNF-a抗体药物拥有多个适应症。而且在同类品种中efgar拥有最广泛
2、的临床适应症布局,竞争优势明确,类似Keytruda。2023年起业绩、研发催化剂双驱动:目前efgar仅获批一个适应症,上市当年销售额超4亿。而该品种临床阶段还有12个适应症,同类品种中最多,其中4个适应症会在今年读出资料,包括PC-POTS这一重大催化剂。Benchmark标准不高,所以成功概率较大:由于efgar所布局的适应症的SOC大多还停留在激素+免疫抑制剂或是IVIg+RTX off-label的阶段,因此当前的疗效及安全性标准并不算高。所以对新药的要求会比较宽松,侧面提升了研发成功概率。优质公司靠实力,不靠人力:同类同市值级别公司中,Argenx员工数量最少,和明星biotech
3、公司Vertex非常相似。二者市值/员工比例为:18.8 vs.25.3,Argenx更胜一筹。低人力成本有望加速公司扭亏,强化现金流。风险提示:临床失败风险,美联储超预期加息的风险,竞争格局恶化风险,销售不及预期风险,行业政策风险。注:全文如无单独说明,金额均为美元参考5.附录部分查看文中英文简写对应全称投资逻辑2请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。总目录01公司概况03.1VYVGART(efgar)-gMG02自身免疫炎症领域的蓝海市场03.2efgar近期催化剂03公司管线解读03.2.1 ITP04附录03.2.2 CIDP05风险提示03.2.3PPG03.2.4PC-POTS
4、03.3efgar 2024年催化剂03.3.1IIM03.3.2BP03.3.3SS03.3.4MN03.3.5TED03.3.6AAC03.3.7 LN03.4同类品种对比03.5ARGX-1173请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。01公司概况4请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。Argenx于2008年在荷兰成立,2021年第一款产品VYVGART(efgartigimod)获批,2022年上市销售,第一年收入超4亿美元。扎根生物药:公司早期耕耘自免、肿瘤免疫,同时靠自主开发的生物药技术平台与多家大药企达成合作,是融资以外的主要收入来源。顺风顺水:efgar项目于2014年启动
5、,一路进展顺利,作为FcRn的FIC品种,临床捷报频传,成为美股Biotech中的一匹白马。A pipeline in a drug:如今efgar靠单适应症拉动公司业绩高速增长。同时,公司正围绕该品种拓展至少13项适应症,可类比PD-1。其中包括患者群庞大、纯蓝海市场的长新冠适应症,也有多个“缺药”的罕见免疫炎症。FIC免疫靶点多点开花:efgar之后,公司又开发了ARGX-117和ARGX-119,均为FIC品种,且都有a pipeline in a drug的潜质。有望助力公司成为新一代“免疫王者”企业。2008公司基于SIMPLE ANTIBODY抗体技术平台起家2010IL-6抗体G
6、erilimzumab项目启动2011与Eli Lilly展开合作ARGX-110 CD70抗体项目启动2012与Shire展开抗体药物研发合作公司推出新抗体半衰期延长技术平台NHanceARGX-111 c-Met抗体抗肿瘤项目启动2013ARGX-110进入临床1期ARGX-112 IL22R1抗体皮肤炎症项目启动ARGX-111进入临床1期2014ARGX-113 efgar项目启动公司与Bayer展开抗体研发合作公司在Euronext Brussels上市,融资4000万欧元2015ARGX-115 GARP肿瘤免疫抗体项目启动efgar启动临床1期2016公司与Abbvie就ARGX
7、-113展开合作ARGX-110启动临床1/2期研究2017efgar启动临床2期重症肌无力MG研究efgar启动临床2期原发性免疫性血小板减少症ITP研究公司收到Abbvie的第一笔里程金,1000万美元ARGX-110启动临床2期R/R CTCL研究公司在NASDAQ上市,融资1亿美元efgar MG适应症获得孤儿药资格认证efgar启动临床2期天疱疮PV研究efgar皮下注射制剂SC临床1期启动efgar MG临床2期成功,随后融资2.66亿美元2018管线新增ARGX-117 C2抗体免疫炎症项目efgar临床2期PV阶段性资料读出efgar MG适应症进入3期efgar临床2期ITP
8、 POC成功,并融资3亿美元在ASH大会上公布cusatuzumab临床1/2期资料,ORR高达92%cusatuzumab授权给Cilag(JNJ),首付3亿,总价约13亿美元2019与Halozyme扩大皮下制剂合作从Abbvie收获3000万美元ARGX-115临床研发里程金新增ARGX-118 Galectin-10抗体哮喘项目通过Global offering融资4.84亿美元2020efigartigimod临床3期MG研究成功,并融资7.5亿美元以9800万美元从Bayer购买加速审批PRV资格票据2021efgar大中华地区权益授权给再鼎efgar CIDP注册性研究继续进行,
9、并融资10亿美元JNJ退还cusatuzumab权益VYVGART(efgar)在美国获批上市2022efgar SC 临床3期MG研究成功,并融资7亿美元efgar临床3期ITP成功VYVGART(efgar)在欧洲获批上市公司从Bluebird Bio以1.02亿美元购得一张PRV2023FDA对efgar皮下制剂PDUFA日期延长至2023/6/20公司和Genmab合作开发抗体药物,Genmab正在向免疫炎症领域拓展公司发展历程:始于荷兰,奔向世界的大白马表:公司发展历程资料来源:Argenx官网,德邦研究所5请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。efgar临床2期重症肌无力成功公司
10、在ASH大会上公布cusatuzumab(ARGX-110)临床1/2期资料,ORR高达92%efgar临床3期MG适应症ADAPT研究成功efgar临床3期CIDP适应症继续进行VYVGART(efgar)在美国获批上市VYVGART在欧洲获批上市efgar SC PDUFA延期股价复盘:大单品带动股价一路飙升,逻辑简单明了美股上市6年,涨幅达到1688%。上市首年迎捷报:公司于2017年在Nasdaq上市,IPO融资1亿美元。同年年底efgar首个适应症gMG临床验证成功,股价上升第一个台阶。3期成功准备步入商业化:2020年,efgar临床3期再出捷报,成为首个临床3期成功,且无严重副作
11、用的gMG靶向药,股价再上一个台阶。产品上市首年大卖:2021年底VYVGART(efgar)获批上市。2023年3月公布2022年业绩(上市首年)该品种营收超4亿,当月股价再创新高。股价高成长:公司在Nasdaq上市至2023/6/12,股价增长1688%。公司公布年报,2022年VYVGART收入超4亿。图:Argenx股价复盘资料来源:Argenx,wind,德邦研究所6请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。产品商业化之前:公司主要营收来源为合作、授权等费用。2022年产品上市后公司仍需要大量的资金开发新适应症,及上市推广。因此暂未扭亏。VYVGART上市首年销售额为4亿:2023Q1
12、收入2.18亿,环比增长26%。放量速度非常快,符合重症罕见病逻辑。销售管理费用的增长远低于收入:4个季度CAGR为10%。符合罕见病药物所需较少推广资源的逻辑。研发费用:2020年efgar进入临床3期尾声阶段,公司花费近1亿购买PRV以加速上市,研发费用增长81%。而后2年因临床项目拓展及再次购买PRV,公司持续加大研发投入。公司历史收入利润情况公司历史研发投入情况公司产品销售额及销售管理费用对比营收情况:2022年产品上市,首年创造4亿产品收入资料来源:Argenx,wind,德邦研究所7请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。美国占大头2023Q1 VYVGART美国区收入占比90%,
13、环比增长23%。这主要是因为该品种最先在美国上市,同时定价最高,年费约22.5万。欧洲动力大:由于欧洲上市较晚(2022/8),目前销售体量较小,2023Q1为1000万。但欧洲人口基数较大,因此增速较高,达到83%。日本虽是重要地区但市场较小:据日本厚生劳动省披露,VYVGART在当地售价为42万日元/剂,约等于美国定价1/2。gMG患者人数约2.9万,不到美国的一半,因此增长相对较慢,2023Q1环比16%。2023Q1业绩拆分:美国环比增长23%,欧洲潜力巨大图:VYVGART日本售价及gMG日本患者人数图:公司收入结构资料来源:Argenx,日本厚生劳动省,德邦研究所8请务必阅读正文之
14、后的信息披露及法律声明。低市值/员工比:同类同市值级别公司中,Argenx员工数量最少:这和公司主要做罕见病药物有关,且市场竞争较小。这和明星biotech公司Vertex非常相似,也是在同样市值级别的公司中员工数最少的。二者市值/员工比例为:18.8 vs.25.3,Argenx更胜一筹。二者不同点:Vertex核心品种Trikafta只有CF一个适应症,且市场上无一竞争对手。而efgar则有多个适应症需做临床试验。竞争格局上,与efgar同样机制的品种有至少3个,其中竞争对手还包括强生这样的大药企。因此未来Argenx或有快速扩大人员的趋势。Argenx的费用结构:研发费用方面主要投入为员
15、工(25%)、外部支持(CRO,55%)。销售管理费用主要运用在员工以及市场(50%)、专家推广(38%)。同行对比:像Vertex一样“靠实力,不靠人力”市值员工比市值(6/29,亿)员工Vertex18.89034800Argenx25.3213843图:2022年Argenx销售管理费用,研发费用拆分图:Argenx和Vertex两家公司市值员工比对比情况图:Vertex与同类公司对比(2022年收入分别为:89,121,273,263,193,102 亿)资料来源:Argenx,SeekingAlpha(6/28),wind,德邦研究所图:Argenx与同类公司对比(2022年收入分别
16、为:4.1,36.3,10.4,14.2,21,185 亿9请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。02自身免疫炎症领域的蓝海市场10请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。未被满足需求巨大:全球已知的自身免疫病超过100种,已上市的大品种覆盖的适应症不超过30个。大适应症老药市场格局并非不可撼动:免疫疾病机制复杂,同一种疾病可能有多种发病机制,还有许多新靶点待开发。因此老药、新药可以共存,老药也有可能被新药颠覆。Off-label/IVIg替代空间大:目前有很多没有特效药的免疫疾病还需要用RTX off-label搭配激素或CNI治疗。亦或是用产能有限的IVIg,美国IVIg市场大约100亿
17、。除此之外,血浆置换法也有不错疗效,但该疗法不仅昂贵,且需在医院接受治疗,便捷性差。靶点产品药峰值($亿)年适应症TNF-aHumiraAdalimumab212.372022RAPAPPASUCCDHSEnbreletanercept59.652016RAPAPPRemicadeinfliximab702016RAPAPPASUCCDSimponigolimumab22.762021RAPAASUCIL-17Cosentyxsecukinumab47.882022RAPAPPASnr-axSpATaltzixekizumab24.822022PAPPASnr-axSpAIL-12/23Tre
18、mfyaguselkumab22.682022PAPPSkyrizirisankizumab51.652022PAPPUCCDStelaraustekinumab97.232022PAPPUCCDIL-4/13Dupixentdupilumab82.932022ADASMNPEEPNCOPDPDE4OtezlaApremilast22.882022PAPPOUIL-6Actemratocilizumab35.622021RAGCACRSIDLCOVIDJAKRinvoqupadacitinib25.222022RAPAASUCnr-axSpACDADOlumiantbaricitinib11.
19、152021RACOVIDAAXeljanztofacitinib24.552021RAPAASUCCD20Ocrevusocrelizumab60.362022MSKesimptaofatumumab10.922022MS合计882.67免疫炎症:大部分自身免疫炎症目前暂无特效/靶向药表:已上市免疫炎症大品种获批适应症图:美国RTX off-label适应症图:美国IVIg市场规模及拆分资料来源:Argenx,FDA,各公司官网,HealthAdvances,德邦研究所11请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。03公司管线解读12请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。研发策略两大方向:1
20、)围绕efgar继续拓展适应症,目前除gMG外,共12个适应症进入临床阶段;2)继续在免疫炎症领域开发FIC差异化品种,如ARGX-117和ARGX-119。差异化竞争:虽然在免疫炎症领域同一个靶点可以治疗多个疾病,但公司优先选择相对蓝海、未被满足需求大、患者相对较少,且疾病机制清晰的适应症。这样一方面可以避免与大药企正面竞争,不用急于抢时间。另一方面可以快速验证靶点,加速研发并提升成功概率。管线梳理:一个药13个适应症图:Argenx最新研发管线资料来源:Argenx,德邦研究所13请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。管线梳理:年底将迎10大催化剂 2023H2公司管线中将有10大催化剂
21、:其中值得重点关注的事件包括 1)efgar年内在欧洲多地区获批,2)ADDRESS和ADVANCE资料读出,3)PC-POTS验证性资料读出,4)ARGX-117首个临床资料读出。图:Argenx 2023年催化剂资料来源:Argenx,德邦研究所14请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。03.115请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。9种最常见且最严重的AAb疾病包括:1)一型糖尿病 2)类风湿性关节炎 3)多发性硬化症 4)系统性红斑狼疮 5)格雷夫斯病 6)银屑病 7)炎症性肠病 8)干燥综合征 9)麸质过敏症 此外还有非常多的罕见免疫炎症与AAb有关。急需特效药:目前这些疾病要
22、么完全无药可治,要么现有药物疗效十分有限。例如,目前已上市重要免疫炎症药物大多靶向炎症因子或JAK通路。在VYVGART上市之前,并无一款药物直接作用于解决AAb。疾病科普:什么是AAb?全球1.6亿人有AAb相关自身免疫炎症:目前全球已知的自免疾病大约有100种,大约有5%的人口患有不同类别的自身免疫炎症。其中40%(全人群2%),相当于1.6亿人的自免疾病与AAb相关。图:自身免疫炎症分类资料来源:neuropathyandhiv,德邦研究所16请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。AAb类别:我们身体里大部分AAb属于IgM,但导致自身免疫疾病的主要是IgG抗体,其病理机制包括直接裂解
23、细胞,刺激炎症因子分泌等。FcRn延长IgG半衰期:IgG抗体不仅亲和力高,而且其半衰期是其他抗体的4倍以上,主要是因为FcRn对该类抗体起到了“回收再利用”的作用。若抑制其回收功能则可使IgG加速被清除。AAb介导的免疫炎症分为两大类:1)直接攻击靶点,有明确靶向性的,例如重症肌无力MG;2)抗体介导的更为复杂的免疫机制,例如免疫肠炎,类风湿性关节炎等。Argenx的核心品种VYVGART主要针对第一种大类。这类疾病目前缺乏靶向药,最常见的疗法包括激素、CNI、RTX、IVIg,血清置换等。疾病科普:FcRn靶向药或可治疗大部分IgG AAb疾病图:AAb研究历史图:各类抗体体内留存时间图:
24、IgG半衰期较长的原因资料来源:Pyzik,M.et al.The therapeutic age of the neonatal Fc receptor.,Arthritisresearch,德邦研究所17请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。广泛适应症:由于efgar靶向FcRn,而非某个特定的AAb,因此理论上可治疗的适应症非常广泛。这就类似于肿瘤药中的PD-1和免疫炎症的TNF-a,单品种可治疗超10个大适应症。二者均成就了超百亿美金的大单品。如何选择适应症:Argenx作为刚进入商业化阶段的公司,并不适合在拥挤的赛道与大药企正面竞争。因此公司优先选择MG、ITP等差异化适应症,利用
25、其罕见病、缺药等属性,开辟出一条具有商业化竞争优势的战略道路。积少成多:虽然罕见病单适应症人数较少,但总和不低,Argenx目前布局的13个适应症,美国患者人数合计超过140万,远超罕见病的20万的标准。而且通常罕见病在无药可治的情况下发病率患病率会被低估。FcRn靶向药一大弊端:无法与其他IgG抗体药物联用。efgar:单药多适应症,免疫领域的PD-1图:IgG和FcRn结合方式图:efgar已布局临床试验对应美国患者数图:IgG体内循环模式资料来源:Argenx,Pyzik,M.et al.The therapeutic age of the neonatal Fc receptor.,德
26、邦研究所18请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。流行病学:MG实际患病率大约为12/10万,基于这一数字保守测算,全球重症肌无力患者至少超96万人,其中美国约7万人。发病机制:约85%重症肌无力患者体内有AAb。最常见的机制为AAb攻击肌肉细胞上的AchR受体,其作用为接收神经信号。临床症状:主要症状表现为极度疲劳和面部表情、言语、吞咽和活动困难等。缺乏治疗方案:在VYVGART上市之前,MG治疗方案非常有限,主要包括CNI、激素等,严重者或需手术。C5抗体(Soliris,Ultomiris)作为DMT因有黑框警告,通常仅用于治疗难治性MG患者。大类机制例子未满足需求Acetylchol
27、inesterase抑制剂增强AchR功能Mestinon(pyridostigmine)治标不治本C5抗体阻断补体通路对AchR进一步破坏Soliris(eculizumab)Ultomiris(ravulizumab)脑膜炎感染黑框警告,机制上不能阻止autobody与AchR结合CD20/CD19抗体抑制B细胞产生抗体RTX(RTX)off-label,机制过于上游CNI激素等prednisone起效慢,疗效不足,激素固有副作用大抗体清除法直接去除AAb血浆清除法,IVIg过于繁琐,资源有限,成本高,一般只给急性重症患者使用胸腺切除手术减少体内抗体生成-一般只适合本来就有胸腺瘤的患者,其
28、他患者疗效不明,可能降低抵抗力重症肌无力MG:重症、罕见、缺药图:gMG疾病机制表:当前gMG疗法及弊端资料来源:Myastheniagravisnews,Jobilize,德邦研究所19请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。临床3期ADAPT研究显示efgar疗效优于C5抗体,且耐受性与安慰剂相当。AchR+患者中,与安慰剂组相比,efgar治疗组有更高比例的患者为应答者(67.7%vs 29.7%;p2 MG-ADL改善比例77.8%vs 48.3%63.9%vs 53%79%vs 67%-57%vs.33%安慰剂校正后30%11%12%-24%Min3 MG-ADL改善比例73%vs
29、36.7%56.7%vs 34.1%78%vs 53%72%vs 31%52%vs 15%(2期)-安慰剂校正后36%23%25%41%37%-副作用A77%vs 84%91%vs 87%77%vs 70%8183%vs 67%无SAE无SAE表:治疗MG的靶向药疗效对比资料来源:Howard,James F Jr et al.“Safety,efficacy,and tolerability of efgartigimod in patients with generalised myasthenia gravis(ADAPT)”,Tuan Vu,M.D.et al.Terminal Com
30、plement Inhibitor Ravulizumab in Generalized Myasthenia Gravis,FDA,德邦研究所21请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。VYVGART已于2022年在美国、日本、德国上市销售,欧洲其他地区也在陆续上市。此外,该品种已在十个以上其他国家提交上市申请。公司在美国、欧洲、日本、加拿大自建团队。VYVGART商业化:全球广泛布局,皮下剂型增添动力 2021年1月公司以7500万美元,总价1.75亿美元合作费用,将VYVGART大中华区权益授权于再鼎医药。此外,公司还将获得15%左右至25%以内(mid-teens to low-twe
31、nties)的销售提成/权利金。该品种已于6/30日在中国获批,获得参加2023年医保谈判的资格。2021年公司就VYVGART的gMG单适应症在以色列及其他14个国家的分销与Medison达成合作。2022年公司与Genpharm就VYVGART在Gulf地区的商业化达成合作。2022年4大主要地区销售情况(百万美元),美国占比94%。2023/6/20日,VYVGART皮下注射剂型Hytrulo在美国上市。患者可在家自行注射,大幅提升便捷性,有望进一步促进产品放量。Hytrulo是公司与HALOZYME联合开发的品种,HALO独家ENHANCE技术平台全球领先。且HALO坚持“同一个靶点”
32、只与一家公司进行独家/排他性合作。虽然竞争对手UCB于6/27日刚上市的的RYSTIGGO(rozanolixizumab-noli)也是皮下注射品种,但我们认为在该技术领域HALOZYME有最多成功开发上市的产品,优势明显。且后续或通过IP保护的方式加大竞争优势。RYSTIGGO在美国售价6050美元/剂,每疗程6周,费用约7.3万。Hytrulo则是15773美元/剂,每疗程4周,费用6.3万。对于支付方来说Hytrulo更有优势。图:VYVGART在2023年的商业计划图:VYVGART皮下注射制剂资料来源:Argenx,德邦研究所22请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。03.2ef
33、gar近期催化剂23请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。03.2.1ITP24请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。疾病机制:自身免疫性出血性疾病,AAb攻击血小板,以无明确诱因的孤立性外周血血小板计数减少为主要特点。临床症状:该病临床表现为无症状皮肤黏膜出血、严重内脏出血、致命性颅内出血等。流行病学:国外报道的成人ITP年发病率为(210)/10万,其中5%的患者有严重出血症状。全球16个主要医药市场合计约160万患者,美国约5.7万患者。ITP:AAb机制明确,当前新药治标不治本 SOC:目前糖皮质激素是一线用药金标准。靶向性更好的CNI中,最常用的药物是RTX。虽然该品种并未获批I
34、TP适应症,但其疗效优于糖皮质激素。缺乏广泛性靶向药:由于ITP发病机制的异质性,目前几乎没有适用于所有患者的靶向疗法。顺序大类机制例子未满足需求1线糖皮质激素免疫抑制,阻断攻击血小板prednisone激素副作用,不可长期使用,Ashwell-Morell机制患者应答不好2线免疫调节剂降低抗体生成CD20抗体RTXoff-label2线小分子靶向药SYK抑制剂,抑制淋巴细胞功能fostamatinib只有1843%的患者有持续应答,有高血压风险2线rhTPO促成血小板生成Eltrombopagavatrombopag治标不治本,只有40%60%的患者有持续应答,静脉血栓风险3线化疗抑制B、T
35、细胞增殖azathioprine只有3060%患者有应答,化疗副作用,增加癌症风险3线手术脾脏是体内清除血小板以及抗体生成的主要器官脾切除术便捷性,手术固有风险,包括术后血栓问题,感染风险增加严重出血抗体清除术使FcRn饱和,加速AAb清除IVIg可及性问题,一过性严重出血输血增加血小板-可及性问题,一过性表:ITP当前SOC图:ITP发病机制资料来源:Newland,A.C.et al.Phase 2 study of efgartigimod,a novel FcRn antagonist,in adult patients with primary immune thrombocytop
36、enia.,Argenx,Nichola Cooper,M.D.et al.Immune Thrombocytopenia,德邦研究所25请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。新药开发思路:由于发病机制的异质性以及缺乏分类诊断手法,几乎所有患者都用同一套治疗方案,通过不断试错来找到最适合的疗法。疫情后,医学界对广谱CNI的治疗方案依赖程度逐渐减弱,更多寻求靶向性的免疫调节治疗方案。新一代免疫调节靶点包括补体通路上的C1、B因子,细胞间信号传导的BLyS,CD40L,BTK等等。对症方可降低感染风险:FcRn机制的药物对于ITP患者中由于AAb致病的患者属于对症下药,且并未观察到明显的感染风险
37、。进入3期的品种:目前ITP研究进入临床3期的品种包括靶向FcRn的efgar、rozanolixizumab以及赛诺菲的BTK抑制剂rilzabrutinib。3者临床2期应答率分别为53.8%,54.5%、40%(无安慰剂对照)。前两者临床2期表观疗效资料接近的情况下,efgar具备先发优势。ITP:efgar一马当先,2期疗效优于其他机制新药图:新一代治疗ITP的治疗方案图:新一代药物作用机制资料来源:Nichola Cooper,M.D.et al.Immune Thrombocytopenia,德邦研究所26请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。临床2期研究显示疗效明确且持久:血小
38、板计数显著增加:少两次测量维持50109/L,应答比例达到46.2%,对照组只有25%。治疗组出血症状比例也减少得更多:对照组初始有33%的人有出血症,到第50天时,出血症比例仍有25%;efgar治疗组(5 mg/kg)初始有46.2%的人有出血症,到第64天时,出血症比例降至7.7%竞争对手中Rozanolixizumab疗效相当,但进度晚至少一年:临床2期单剂20mg/kg组血小板应答率为54.5%,可能与efgar相当,但缺乏安慰剂对照,不易横向对比。Efgar(ADVANCE)和Rozanolixizumab(myOpportunITy3)临床3期分别于2022年2月和12月完成,其
39、中ADVANCE资料预计2023年下半年读出。虽具备先发优势,但2者皮下剂型获批时间仅相差7日。BTKi安全性问题有待观察:抑制剂Rilzabrutinib临床2期单次应答率为40%,同样缺乏安慰剂对照组。目前临床阶段不止一个BTK抑制剂出现肝毒性问题,因此该类品种长期安全性有待观察,相比efgar,缺乏优势。ITP催化剂:2023下半年读出3期资料图:efgar临床2期ITP血小板应答资料图:Rozanlixizumab临床2期ITP血小板应答资料图:Rilzabrutinib临床2期ITP血小板应答资料资料来源:Newland,A.C.et al.Phase 2 study of efga
40、rtigimod,a novel FcRn antagonist,in adult patients with primary immune thrombocytopenia.,Argenx,Nichola Cooper,M.D.et al.Immune Thrombocytopenia,德邦研究所27请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。03.2.2CIDP28请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。发病机制:CIDP是一种免疫介导的多发性神经病,由自身免疫系统AAb攻击myelin sheath导致的脱髓鞘。CIDP发病机制十分复杂,其中IgG4 AAb攻击神经细胞上的nodal和par
41、anodal蛋白是近年来被发现比较新的机制,这类患者占比约10%(118%)。临床症状:临床上以对称性肌无力,四肢近端和远端为特征表现。病程进展大于两个月。流行病学:CIDP发病率约0.6710.3,每10万人,美国约1.6万患者。CIDP:免疫神经疾病中较为难治的类别 SOC:未被满足需求大,缺乏靶向药 最常见的疗法为IVIg、血浆置换,或是糖皮质激素等。大约85%对IVIg治疗有应答患者可能需要长期持续适用该疗法,部分患者持续时间长达30年。CNI主要用来降低激素使用量。IgG4患者通常对IVIg治疗应答不佳,更适合RTX这类B细胞抑制疗法,以及血浆置换疗法,但血浆置换风险大,便捷性差,且
42、费用昂贵。除此之外,CD52抗体alemtuzumab和a4 integrin抗体natalizumab在该领域也有一定尝试,但缺乏对照研究证实疗效。图:CIDP相关AAb图:CIDP发病机制资料来源:Carina Bunschoten,MD et al,Progress in diagnosis and treatment of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy,Kieseier,B.C.,Mathey,E.K.,Sommer,C.et al.Immune-mediated neuropathies.,德邦研究
43、所29请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。目前IVIg已晋升为CIDP的一线疗法:据Grand View Research资料显示,2023年美国IVIg市场预计超60亿美元,CAGR为68%。按适应症分,CIDP占比高达24%。在美国IVIg每次治疗费用接近10000美元,每月平均治疗次数约4.3,约等于4.2万月花费,对应年费用约13万。虽然相比之下IVIg年费用低于VYVGART的22.5万。但由于IVIg产量有限,若CIDP患者可用其他疗法替代IVIg,则可为其他疾病患者节省出宝贵的医疗资源。IVIg临床资料:疗效明确但还有进步空间 应答率:IVIg组显著优于对照组。但安慰剂矫正后
44、IVIg疗效打折,因此我们认为在CIDP的标准疗法还有很大的进步空间。CIDP:未满足需求大,每年消耗大量IVIg图:IVIg对CIDP的疗效资料来源:Grand View Research,Pubmed,Argenx,德邦研究所图:美国IVIg市场格局30请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。临床规划:临床2期注册研究ADHERE(NCT04281472)将于2023Q3读出,该研究入组360名患者,直接使用皮下注射剂型。竞争格局:因挑战大,所以对手少 竞争对手UCB早在2020年就宣布放弃开发rozanolixizumab的CIDP适应症。主要因CIDP患者发病机制过于复杂,体内有AAb
45、的患者仅占30%左右,公司对该适应信心不足。强生的nipocalimab临床2/3期CIDP研究于2022年启动,初步完结时间为2026年。CIDP:竞争对手率先退场,efgar领先但需谨慎图:Adhere研究临床设计图:基于初步研究结果,公司决定继续推进Adhere的临床研究资料来源:Argenx,德邦研究所 Argenx有望率先撞线:2021年Argenx宣布基于头30名患者的资料,efgar CIDP注册性研究达到继续进行并扩大入组的标准。虽未公布具体资料,但公司表示阶段性资料已得到验证POC。然而我们认为从疾病机制的角度来看,应对该适应症的疗效持谨慎态度。31请务必阅读正文之后的信息披
46、露及法律声明。03.2.3PPG32请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。发病机制:PPG是一类罕见自身免疫性皮肤黏膜大疱性疾病,其主要发病机制为抗desmoglein AAb导致表皮细胞间的连接结构破坏,从而产生水疱。水泡导致的感染可能致命。激素疗法问世后才得以将死亡率慢慢拉低至10%以下。该疾病分为3大类:1)寻常型天疱疮PV,2)落叶型天疱疮PF,3)类肿瘤性天疱疮PP,其中PP因T、B细胞自免活跃度较大,治疗难度最大,容易复发。流行病学:天疱疮发病率与人种、地区相关性高(约5.2/10万),女性高发,美国约1.9万患者。SOC:一线疗法以糖皮质激素和RTX为主,CNI为辅。此外,血浆
47、置换以及IVIg也是主要治疗手段之一。然而激素会降低身体抗感染抵抗力,因此该疾病的治疗经常陷入进退两难的情况。RTX起效慢:RTX是首个获批该适应症(2018)的靶向疗法。虽然疗效出色,约59100%的患者可达到CR,但是见效慢,且复发率高达4081%。目前已知复发机制的与病理B细胞的不完全清除有关。此外,长期使用可能会出现耐药的情况。另外,因为水泡带来的创伤使患者更容易遭受细菌病毒的感染,所以从细胞层面抑制免疫本来也是比较矛盾的治疗方案。PPG:一个进退两难,致死率较高的免疫疾病图:PPG发病机制资料来源:Kasperkiewicz,M.et al.Pemphigus.Nat Rev Dis
48、 Primers 3,17026(2017).,德邦研究所33请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。efgar临床设计:临床2期研究主要观察efgar单药或者联合激素的治疗效果,该研究并未纳入最难治的PPG患者。安全耐受性:该项临床出现过治疗导致的肺炎(3级AE),经过主治医师鉴定并非由药物直接导致,但理论上不能完全排除。起效快:在31名有疗效评估的患者中,28名(90%)的病情在中位17天内达到疾病控制DC,64%患者在中位92天(约13周)达到完全缓解CR。相比之下,RTX达到60%CR大约需要290天。efgar起效速度明显更快。这主要是因为其可将AAb在50天左右降低,而RTX则需要
49、约180天。PPG:efgar起效快,是降低PPG死亡率的关键图:efgar临床2期疗效资料资料来源:Argenx,BJD,Pascal J et al First-line rituximab combined with short-term prednisone versus prednisone alone for the treatment of pemphigus(Ritux 3),德邦研究所图:RTX对于PPG的治疗效果 对3期注册疗法的展望:参考RTX的疗效标准,efgar长期疗效需达到90%以上,且两年总体prednisone用量控制在6000mg左右,就有足够竞争力。低量长期
50、激素治疗或加强疗效:研究显示prednisone有上调E-cadherin和desmoglein表达的效果。因此少量持续的prednisone有助于加速康复。催化剂:公司预计2023H2读出ADDRESS资料。34请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。新机制药物众多,起效快是关键:目前全球在天疱疮领域的NME新药研发主要针对B细胞功能抑制,包括BTK抑制剂和CD20(RTX升级版)。我们认为由于CD20是通过细胞层面抑制抗体产生,相比FcRn直接降低血液中IgG量,在起效速度上始终有一定差距。FcRn领域相对蓝海,竞争格局良好:竞争对手UCB(rozanolixizumab)和强生(nipo
51、calimab)均未布局该适应症。Alexion曾以2500万美元首付从瑞典公司Affibody AB授权一款FcRn抗体药物ABY-039。但后期因早期临床安全性问题最终公司决定终止该项目。PPG:FcRn同行均未布局该适应症图:PPG在研靶向药分类图:PPG在研靶向药作用机制资料来源:NCBI,德邦研究所35请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。03.2.4PC-POTS36请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。疾病科普:首次感染新冠肺炎后12周或更长时间还存在的、新发的或复发的一系列疑似关系到新冠病毒的健康问题组合。流行病学:患病率大约10%得过新冠的患者,全球约6500万患者,但由
52、于目前统计不全面,实际发病率可能更高,比如占住院患者的5070%,非住院患者的1030%,甚至连接种过疫苗的也贡献了1012%。临床症状:PC症状包括心脑血管(血栓)、代谢(糖尿病)、神经系统(脑雾),以及其他暂时无法分类的症状,如ME/CFS乏力等大约200多种症状。发病机制理论:目前大部分机制还在研究/理论阶段,如1)体内留存病毒,2)免疫系统失调,3)体内微生物群失衡,4)自身免疫机制,5)内皮系统失衡,6)神经系统紊乱等等。PC-POTS:新冠疫情催生巨大新市场图:POTS发病原因资料来源:Davis,H.E.et al.Long COVID:major findings,mechan
53、isms and recommendations.,Fatema-Zahra El-Rhermoul et al.Autoimmunity in Long Covid and POTS,德邦研究所图:长新冠对身体各器官的影响37请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。流行病学:约一半的PC患者有植物神经紊乱的症状,其中包括POTS占PC的比例高达67%。疾病症状:坐或站起来后心率的异常增加,属于心血管自主神经紊乱。站立10分钟后,若心率每分增加30次以上,或心率增加至120bpm以上。发病机制:正常情况下,植物神经系统会在身体改变姿势时自动调节血管压力,保持血液上涌,但在POTS状态下,植物神
54、经调节功能失效,导致脑部血压降低,出发去甲肾上腺素分泌,心率异常升高。通常症状为头晕、头疼、出汗、恶心、记忆力和注意力变差,手脚发紫,焦虑感,胸痛,视野模糊等。SOC:治疗主要针对心血管症状,包括beta抑制剂、糖皮质激素、Cholinergic肌肉兴奋剂等。相关AAb:不少研究表明导致POTS以及一系列PC症状的主要原因之一是新冠病毒诱导的AAb,包括抗GPCR,muscarinic acetylcholine,2-adrenoceptor受体,adrenergic、antinuclear等抗体干扰了身体正常机能。早在新冠之前就有Sage Journals文章研究显示自身免疫炎症和POTS有
55、一定的相关性。此外,Nature文章研究表明,体内AAb含量与二次感染风险成正比。因此新冠诱发的AAb对人类健康可能会有长远的影响。PC-POTS:发病机制复杂,针对AAb研究深入图:POTS的各类症状图:POTS免疫相关发病机制的基础科研研究图:PC-POTS发病机制资料来源:drvikram:How To Manage POTS Naturally?,Mallick,Deobrat et al.“COVID-19 Induced POTS:A Review.Davis,H.E.et al.Long COVID:major findings,mechanisms and recommenda
56、tions.等,德邦研究所38请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。全球仅两款在研新药:目前全球专门针对POTS开发的新药非常少,其中针对AAb机制的药物仅efgar和Berlin Cures的BC007,一款抗 anti-GPCR AAb 抗体药物。临床进度:efgar目前在临床2期POC阶段,该研究共入组42人,于2022年底启动,预计2023年11月初步完结,年底读出资料。Berlin Cures是2014年成立的瑞士非上市公司,BC007原本是为心衰开发的药物。新冠疫情爆发后,该品种通过同情用药发掘其对长新冠的治疗效果,因此公司于2023Q2启动了2期临床。预计2024Q1读出资料。
57、FcRn覆盖面更广:我们认为,FcRn能覆盖的AAb类别更广泛。长新冠,或是POTS相关的AAb不止GPCR一种,所以理论上FcRn疗效应该更好。此外,有研究表明长期使用高剂量IVIg对于包括POTS在内的长新冠有很好的治疗效果,进一步佐证广泛的抗体覆盖面的重要性。市场空间大:据公司资料显示,美国PC-POTS患者超过50万人,一旦POC成功,将有潜力成为efgar最大的适应症,且竞争格局极好。我们认为目前Argenx公司股价并未price in POTS适应症的预期,一旦POC成功,将成为巨大催化剂。PC-POTS:市场广阔,竞争极少图:高剂量IVIg可治疗PC-POTS图:BurlinCu
58、res研发管线资料来源:Frontiers,BurlinCures官网,德邦研究所39请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。03.3efgar2024年催化剂40请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。03.3.1IIM41请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。流行病学:全球发病率约2.934/10万人,美国约6.3万患者。发病机制:大约60%的患者体内有IIM特异性抗体MSA。MSA种类较多,2021年Nature文章列举出了至少20个常见的抗体。约2030%患者体内没有已知抗体,称之为血清阴性IIM,这类患者使用AAb清除疗法的效果可能比较有限。SOC:当前治疗方案主要包括运动、糖皮质
59、激素、CNI、IVIg、RTX(off-label)等。此外,JAK抑制剂和IL-6抗体在该领域也有一定尝试。IVIg晋升一线疗法:Rheumatology(Oxford)于2020年发表的研究表明,IVIg对于IIM的治疗应答率远高于安慰剂。目前IVIg在IIM领域的治疗逐渐从23L晋升至1L疗法。IIM:IVIg疗效佳,侧面验证efgar效果图:IIM当前治疗方案以及IIM对各器官造成伤害的相关AAb图:IIM的症状表现资料来源:医脉通,Lundberg,I.E.et al.Idiopathic inflammatory myopathies.,Lim,Johan et al.“Intra
60、venous immunoglobulins as first-line treatment in idiopathic inflammatory myopathies:a pilot study.”creakyjoints等,德邦研究所 疾病科普:IIM是一种主要影响肌肉以及其他器官的罕见免疫病,其典型特征包括肌无力、肌痛、皮疹、肌电图异常、肌肉活检存在炎症等。严重情况下也会出现死亡,10年生存率在20%90%之间,主要死因包括肺部和心脏相关疾病。42请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。IIM领域尝试多,失败也多:RTX对临床症状有一定帮助,且可减少激素使用量,但在安慰剂对照试验中并未达
61、到主要及次要临床终点。TNF-a类药物,例如etanercept或infliximab都有尝试,但临床疗效并不显著,所以目前并非推荐用药 BMS的Orencia(abatacept,CD80/86)以及Corbus的lenabasum(CB2)均未成功。无药无指南:综上,目前没有达成专家共识的治疗指南,也没有任何靶向药获批,主要是风湿科,神经科在治疗。FcRn竞争格局:目前在临床中后期的NME中FcRn机制的品种包括nipocalimab和efgatigimod,efgar进度领先。efgar临床2/3期ALKIVIA研究(NCT05523167):入组240名患者,预计2026年初步完结,2
62、024年读出阶段性资料,决定临床研究是否继续。该研究主要涵盖Asys、IMNM、DM这3类有明确MSA的患者,且MSA+占比高,对症下药,有望提升成功率。以上三类亚型美国患者约3.3万人。企业品种靶点适应症临床阶段临床编号初步完结PriovantBrepocitinibTYK2DM3NCT054372632024/12AlexionRavulizumabC5DM2/3NCT049990202023/5ArgenxefgarFcRnIIM2/3NCT055231672026/12GalapagosGLPG3667TYK2DM2NCT056959502025/3KezarZetomipzomibI
63、mmuno-proteasomeDM PM2NCT046289362023/3JanssenNipocalimabFcRnIIM2NCT053796342026/3HorizonDaxdilimabILT7DM ASIM2NCT056690142026/10IIM:新药尝试多,但失败也多表:当前IIM新药研发列表图:IIM相关AAb资料来源:Argenx官网,clinicaltrials.gov,德邦研究所图:IVIg对IIM的治疗效果43请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。03.3.2BP44请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。疾病科普:免疫系统攻击皮肤并引起水疱时产生的自身免疫性疾
64、病。患者表现为发炎区域内大的、瘙痒性水疱。通常发生在老年人身上。与寻常天疱疮相比死亡率较低,约2.4%,也不会导致大面积皮肤剥脱,但是它可以波及更大面积的皮肤导致强烈的不适感,且易复发。流行病学:BP发病率较普通天疱疮更高,是最常见的免疫皮肤大疱疾病。全人群发病率约2.423/百万,80岁以上发病率190312/百万。美国约5.2万患者。由于老年人高发,随着全球加速老龄化,发病率还会进一步提高。此外,使用PD-(L)1抑制剂也会导致BP。发病机制:自生免疫抗体攻击hemidesmosome BPAG(BP180,BP230),从而激活补体通路,使真皮表皮连接处脱落,同时吸引各类免疫细胞进一步加
65、大炎症反应,产生水泡。研究表明循环系统中抗体浓度与疾病严重程度正相关。SOC:传统治疗方案依旧是激素、CNI、IVIg/血浆置换/免疫吸附三大支柱,CR可达60100%,以及off-lable的RTX。RTX的完全缓解应答率约6070%,但目前缺乏安慰剂对照研究。有研究表明,RTX+IVIg可维持缓解至少6年,且无严重副作用。FcRn靶向药有望替代大部分IVIg+CD20疗法:我们认为从机制层面来看,FcRn类药物同时兼具IVIg和CD20药物的功能。同时,IVIg+CD20类药物联用的成本和便捷性都不如皮下注射单药,因此efgar有望替代这类传统治疗方案。BP:比PPG发病率更高的疱疮疾病图
66、:BP发病机制资料来源:Furue,Masutaka,and Takafumi Kadono.“Bullous pemphigoid:Whats ahead?.”,德邦研究所45请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。临床设计:基于efgar临床2期POC资料,公司于2022年展开了BP临床2/3期安慰剂对照BALLAD研究(NCT05267600),计划入组160名患者,预计2024H1读出资料。竞争格局:除efgar外,目前在临床阶段的其他FcRn品种暂未布局BP适应症。其他在研品种主要机制包括:1)抑制补体通路,例如sutimlimab,2)抑制白介素/炎症因子,例如dupilumab,
67、ixekizumab等。IL-5抗体疗效存疑:一项mepilizumab的临床2期双盲研究并未达到主要终点。阿斯利康的Benralizumab临床3期FJORD(NCT04612790)预计于2024Q2初步完结。Dupilumab:临床2/3期研究(LIBERTY-BP,NCT04206553)预计于2024Q3初步完结。此前已有不少第三方真实世界研究证实其疗效。BP:不同机制在研新药均有尝试图:efgar治疗BP的注册性临床研究实验设计图:当前针对BP的新药研发资料来源:Argenx官网,P.Zeng et al.Bullous pemphigoidWhat do we know abou
68、t the most recent therapies?,德邦研究所46请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。03.3.3SS47请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。疾病科普:免疫系统攻击自身腺体组织,导致眼睛、口腔的黏膜和分泌水分的腺体发生病变。临床最常见症状为泪液和唾液减少,即眼睛干涩和口腔干燥,同时可能还伴随一些其他并发症,包括肾病、肺病以及淋巴瘤(5%)等。流行病学:全球发病人数约61/10万,大部分确诊患者的年龄都在 40 岁以上。这种疾病在女性中也更为常见。美国患者约33万,已经不属于罕见病范畴。中国约4001000万人。发病机制:SS是遗传、病毒、自免和性激素等共同作用的结
69、果。T、B淋巴细胞增殖,抗体、免疫复合物、细胞因子等造成腺体组织炎症和破坏为主要的免疫机制。最常见的AAb(RNA相关)如下图:SOC:当前的标准疗法治疗重点在于缓解症状,例如滴眼液、促唾液分泌药,CNI,或手术。目前没有基于高质量等级证据的治疗指南。图:抗体阳性人群比例SS:高发病率,极度不适感图:SS发病机制图:SS对各器官的影响资料来源:Brito-Zern,P.,Baldini,C.,Bootsma,H.et al.Sjgren syndrome.Nat Rev Dis Primers,Xavier Mariette et al.Primary Sjgrens Syndrome,德邦研
70、究所48请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。短期无药可治:相比于其他自身免疫性疾病,SS的治疗尚未取得显著进展,全球没有药物获批SS,也没有基于高质量等级证据的治疗指南。由于发病机制较为复杂,针对新机制开发的药物较多:其中针对BTK、FcRn、CD40靶点都有两个及以上在研品种。同时,由于发病机制较为复杂,症状较多,我们认为未来的治疗方案将趋于多药联用,所以即便目前在研竞品多,但大多不构成直接竞争威胁。RTX疗效不佳:不同于前面的罕见免疫炎症,RTX在SS领域的临床大多以失败告终,IVIg的疗效主要表现在解决SS患者神经系统损伤方面。因此我们认为对efgar的单药疗效持谨慎乐观态度。研发机
71、构药品名称靶点分子形式研发阶段上市时间商品名其他适应症NovartisianalumabBAFF-R抗体3-SLE,ITPMedImmuneanifrolumabIFNAR-1抗体22021SaphneloSLEGileadtirabrutinibBTK小分子22020(JP)Velexbru淋巴瘤NovartisremibrutinibBTK小分子2-CSUEli LillyvenanprubartBTLA抗体2-NovartisiscalimabCD40抗体2-SLE,T1DAbbVieravagalimabCD40抗体2-UCHorizondazodalibepCD40L融合蛋白2-FS
72、GSanofifrexalimabCD40L抗体2-MSArgenxefgarFcRn抗体片段22021VyvgartgMG,ITPJNJnipocalimabFcRn抗体2-RA,HDFNNovartisleniolisibPI3K小分子22023JoenjaADPSResolveRSLV-132RNARnase融合蛋白2-SLE,LCGileadGLPG3970SIK2/3小分子2-UC,RAGileadlanraplenibSyk小分子2-AML,CLEMedImmunedaxdilimabLILRA4抗体1-SLE,AABMSBMS-986325FPR2小分子1-SS:短期无药可治,无
73、治疗指南表:当前针对SS的新药研发图:针对SS研发的新药机制资料来源:医药魔方,clinicaltrial.gov,Dominic Ridgewell et al,Sjgrens syndrome:shedding light on emerging and key drug targets,德邦研究所49请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。03.3.4MN50请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。疾病科普:自身免疫系统紊乱导致的肾功能损伤。症状包括隐匿出现的水肿、重度蛋白尿、良性尿沉渣物、血压正常/升高。80%患者没有明确诱因,其余20%主要继发于药物、感染、癌症等。流行病学:白人高发
74、,美国每年发病率约1.2/10万,患病数约8万。MN占肾病综合征的30%。大约1/3会自动缓解,1/3发展为肾衰竭。发病机制:免疫复合物 IC(IgG)在肾小球基底膜(GBM)沉积并伴随有GBM的增厚。大约80%的患者体内有抗PLA2R AAb。其余IgG抗体还包括:THSD7A、NELL1、EXT1/2等。SOC:目前没有共识治疗方案。常用的方案包括糖皮质激素、CHB、CNI、CTX、RTX,以及治疗症状的药物,如ACEi、利尿剂等。以上免疫疗法约30%患者初始治疗无应答。RTX:缓解率约66%,且60%患者停药后12个月内不复发。但对于PLA2R自免抗体高的患者,RTX的疗效不如CTX联合
75、激素疗法(58%vs 84%)。而CHB仅限于高风险患者。CNI:可有效降低尿蛋白,但复发率约40%,但CNI本身就有一定的肾毒性问题。即便做肾移植手术还是会复发:终末期患者需要肾移植。但其复发率高达30%60%,这可能与捐赠者自PLA2R免抗体有关。MN:即便做肾移植也有较高复发风险图:MN相关自身免疫抗原/抗体图:MN发病机制资料来源:Ronco,P.et al.Membranous nephropathy.,德邦研究所51请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。当前逐渐成型的治疗指南:主要参考患者PLA2R抗体水平。对于中度患者而言,抗体水平越高,则越需要用到RTX,疗效越明显。进一步说
76、明治疗MN,靶向AAb是关键。新一代B细胞抗体药:包括Obinutuzumab(CD20,比RTX细胞杀伤性更强)和Belimumab(BLys),临床缓解率均在60%以上。CD38抗体:daratumumab和felzartamab均在临床研究中显示出不错的降低PLA2R抗体的效果。补体通路:补体通路的C5抗体药物以及B因子、D因子抑制剂暂无临床资料读出。当前大部分新机制药物临床资料将在2024年及以后读出。MN:大多新药资料将于2024年后读出图:MN当前疗法临床资料对比图:MN当前推荐治疗方案图:在研新药作用机制资料来源:Ronco,P.et al.Membranous nephropa
77、thy.,德邦研究所52请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。03.3.5TED53请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。流行病学:发病率约1.9/10000人,美国约10万患者。TED占眼眶疾病的20%左右,居成人眼眶病之首。发病机制:导致TED的TSHR AAb具有激动功能,激活orbital fibroblast细胞表面的THSR会导致fibroblast分化成脂肪和肌肉细胞,并增殖。同时TSHR通过cross-talk激活IGF1R,造成组织大量分泌玻尿酸,导致肌肉水肿。进入慢性期后,被损坏的组织开始纤维化。TSHR AAb SOC:在Horizon的Tepezza获批(2020)
78、之前,通常使用激素降低自身免疫系统活跃度。除此之外,眼凸症状唯一的解决方案是手术。但手术过程繁琐,通常单眼需要多次手术。TED:Tepezza上市之前只有激素和手术两种选项图:TED治疗方案图:TED发病机制图:TED疾病进程资料来源:Horizon官网,Amgen官网,Davies,T.F.,Andersen,S.,Latif,R.et al.Graves disease.,德邦研究所 疾病科普:甲亢导致的眼眶病,常表现为眼球突出,眼干,复视,软组织水肿,还可能伴随斜视、视力下降、眼外肌肥厚及软组织受累等,影响美观和视力。54请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。最新SOC:TEPEZZA
79、(teprotumumab,IGF1R,2020)是目前美国唯一获批专门用于治疗TED的靶向药。2022年前三季度合计15亿美元。Teprotumumab临床3期资料:疗效方面,用药组在24周内有83%的患者眼凸明显改善,凸平均降低3.32mm,而安慰剂仅10%,0.53mm。此外,用药组患者视力明显改善。安全性方面,teprotumumab最常见的副作用为肌肉痉挛和脱发。Efgar机制更优:我们认为,从机制上来讲,Tepezza只靶向IGF1R,而通过抑制FcRn降低THSR和IGF1R AAb则可以达到双管齐下的效果,有望成为更好的靶点。Efgar注册性临床预计2023Q4启动,预计最早2
80、025年读出资料。TED:efgar相较Tepezza机制更全面图:TEPEZZA临床资料图:teprotumumab机制图:efgar安全性资料资料来源:Horizon官网,James F Howard Jr et al.Safety,efficacy,and tolerability of efgartigimod in patients with generalised myasthenia gravis(ADAPT),Douglas,Raymond S et al.“Teprotumumab for the Treatment of Active Thyroid Eye Disease
81、.”,德邦研究所55请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。03.3.6AAV56请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。疾病科普:抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性血管炎(AAV)以坏死性炎症为特点的血管炎,最常受累的器官是肺和肾。如果不治疗,AAV通常是致命的,6 个月的死亡率约为60%。流行病学:发病率约3042.1/10万人,美国约10.5万患者,欧洲约510万。发病机制:免疫系统对ANCA抗原(MPO和PR3)失去耐受性,导致ANCA激活中性粒细胞,从而诱发一系列免疫连锁反应,包括炎症攻击毛细血管,而炎症又会进一步破坏周围组织。当前SOC以及最新治疗方案:在2021年Tavneo
82、s获批之前,最主要的治疗手段是糖皮质激素联合CTX。对于重急性肾功能衰竭、肺出血或同时合并抗肾小球基底膜(GBM)抗体的患者需要使用血浆置换法。是FcRn类药物可能会有不错疗效的佐证。RTX与CTX在初始治疗中具有等效性,副作用更低,适合病情较轻或CTX不耐受的患者患者,以及病情缓解后的维持治疗和预防复发。SOC未满足的需求:1)依旧有11%16%死亡率,2)起效慢,3)易复发等。Efgar临床进度:POC研究预计2023Q4启动,预计2025年后读出资料。AAV:高死亡率,efgar预计2025年后读出资料图:ANCA发病机制图:ANCA治疗指南资料来源:Amgen2022四季度业绩说明会,
83、Holers,V.M.Complement therapeutics are coming of age in rheumatology.,SA2020投资者汇报,德邦研究所57请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。Tavneos(avacopan,C5aR/CD88,2021):由Chemocentryx研发的一款FIC中性粒细胞趋化和激活抑制剂口服药,是首款专门治疗AAV的靶向药。2022年,Amgen以40亿收购Chemocentryx,囊获Tavneo。2023Q1该品种销售额2300万,QoQ增速10%。Avacopan临床3期研究显示该品种可以替代糖皮质激素,或降低其用量:在二者
84、都与RTX或CTX联用时,avacopan的疗效与激素相当:26周缓解率 72.3%vs 70.1%,52周长期缓解率65.7%vs 54.9%,avacopan更优。安全性方面二者SAE相当37.3%vs 39%,两组都有因感染导致的死亡,严重感染率均在10%以上。我们认为导致感染的主要原因是CTX背景疗法。FcRn偏上游:从疾病机制的角度来看,补体级联传统通路(complement cascade classical pathway)激活的必要条件是IgG抗体识别抗原。因此,IgG抗体是上游,补体是下游,所以我们认为FcRn机制的药物有望带来更好的疾病控制。Efgar或优于avacopan
85、:另一方面,本报告中曾多次举证efgar在AAb介导的自免疾病方面有望替代CD20类抗体药物。因此,对于AAV的治疗,efgar有望成为单药疗法或与低剂量激素组合。此外,Tavneos需要一日两次口服,相比一周一次的皮下注射efgar缺乏便捷性。因此,efgar针对AAV相较现有唯一靶向药具有明显优势。AAV:avacopan率先突破,efgar有相对优势图:Avacopan作用机制图:Avacopan临床资料资料来源:Holers,V.M.Complement therapeutics are coming of age in rheumatology.,David R.W.Jayne et
86、 al.Avacopan for the Treatment of ANCA-Associated Vasculitis,德邦研究所58请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。03.3.7LN59请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。疾病科普:LN属于SLE的肾病表现。免疫系统攻击肾脏,减弱肾脏过滤废物功能。其症状表现为肾脏炎症,并可能导致尿血、尿蛋白质、高血压、肾功能减弱或肾衰竭等。普通SLE死亡率约4.8%,而LN死亡率高达9%。流行病学:全球总体SLE患病率约8180/10万人,北美地区高达241/10万人,其中5年内发展为LN患者约占2/3。美国约4万LN患者。黑人、西班牙裔、亚裔发
87、病率高于白人。女性发病率高于男性。发病机制:主要包括3个环节,1)包括抗DNA在内的AAb和免疫复合;2)辅助性T淋巴细胞(Th)参与激活B细胞;3)核小体增多或出现异常核小体。其中抗DNA抗体(尤其是抗双链)抗体是SLE标志性抗体。免疫复合物沉淀在GBM,激活补体后释放炎症介质,损害肾组织。SOC:当前全球LN治疗指南中,CNI仍然是最常见的选项。对于复发患者推荐使用RTX和IVIg。但CD20抗体类疗法在LN并未展现出理想的效果,或是有严重副作用。总体来看,SOC在过去10年内并无重大进展,仍然有5%30%患者在10年内发展为终末期肾病ESKD。LN:SOC在过去10年内并无重大进展图:L
88、N治疗指南图:LN发病机制资料来源:Anders,HJ.et al.Lupus nephritis.,Mok,C.C.et al.Treatment of lupus nephritis:consensus,evidence and perspectives.,德邦研究所60请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。新一代疗法主要围绕5大机制:1)改进CD20抗体疗法,例如比RTX药效更强的obinotuzumab;2)抑制干扰素受体,例如已获批用于治疗SLE的anifrolumab;3)抑制淋巴细胞功能,4)抑制炎症因子,5)抑制AAb,6)抑制补体通路等。失败多:2023年Mok,C.C.等
89、发表在Nature上的综述整理出来近50项研究中,仅两项研究有阳性结果,15项以失败告终(CD20、CD40、IL12/23、JAK等),其余正在进行中,暂无结果。在FcRn领域:nipocalimab进度更领先,目前在临床2期。Efgar暂未进入临床2期,预计2025年后读出POC资料。Efgar差异化布局:在战略布局上,Argenx和强生有明显差异。由于强生作为大型MNC药企,在全球范围内有强大的销售实力,同时又有Stelara,Tremfya等重磅常见免疫疾病品种的基础。因此强生有能力也有实力优先布局常见病,比如RA(2017年美国136万),和SLE(2018年美国20万)适应症。而作
90、为biotech的Argenx更适合先从罕见病/niche入手,避免和大药企正面竞争。LN:5大新机制大多以失败告终图:LN在研新药作用机制图:LN新药临床试验列表资料来源:Anders,HJ.,Saxena,R.,Zhao,Mh.et al.Lupus nephritis.,Mok,C.C.et al.Treatment of lupus nephritis:consensus,evidence and perspectives.,德邦研究所61请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。03.4同类品种对比62请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。从适应症布局来看,efgar现已布局13个适
91、应症,高于ronzanolixizumab的5个,nipocalimab的10个,以及batoclimab的5个。且这4大品种的临床适应症也不完全重合,各有差异化侧重。从而降低了竞争冲击。FcRn vs B细胞靶向药:我们认为由于靶向FcRn是直接针对,且只针对AAb的机制,理论上比抑制B细胞整体功能的靶向药,例如CD19、CD20抗体,或者BTK抑制剂,在安全性,疗效以及起效速度方面具备优势。FcRn vs C5:就目前已上市的靶向药来看,在MG适应症上FcRn机制明显优于C5。其他适应症还待观察。Efgar vs 其他FcRn药物:表:临床阶段其他几款FcRn药物临床布局对比资料来源:Ar
92、genx官网,医药魔方资料库,德邦研究所rozanolixizumabUCB临床编号适应症临床阶段进度EudraCT-21gMG3已完成NCT04596995ITP3已完成EudraCT-19MOGAD3进行中NCT04875975AE2招募中NCT05643794FM2招募中nipocalimabJ&J临床编号适应症临床阶段进度NCT04951622gMG3招募中NCT05912517HDN3暂未招募EudraCT-17AIHA3/2进行中jRCT2041220037CIDP3/2招募中EudraCT-7
93、9LN2进行中jRCT2041210058SLE2招募中EudraCT-42RA2进行中NCT04883619CLE2暂未招募EudraCT-98IIM2进行中EudraCT-32SS2进行中batoclimabImmunovant和铂医药石药集团临床编号适应症临床阶段进度EudraCT-66TED3-NCT05039190gMG3已完成NCT04428255ITP3/2招募中NCT05581199CIDP2招募中NCT04227470NMO1已完成图:靶向FcRn的抗体于抗体片断药物对比FcRn竞争格局:
94、Efgar双重优势 efgar并非抗体药物,它仅保留抗体与FcRn结合的片段,模拟天然抗体结合模式,降低药物对细胞正常功能的干扰。例如efgar并不影响体内血清蛋白含量,以及LDL正常代谢,因此患心血管疾病(副作用)的风险较小。相比之下,抗体类药物可能会干扰FcRn在体内的正常循环路径。63请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。03.5ARGX-11764请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。补体通路的科学研究大约始于100多年前。补体的激活是绝大多数的自身免疫炎症疾病的上游机制。但能否作为药物靶点一直饱受争议,这也是为什么目前该领域仅有6款上市药物(C1-INH,Pegcetacopla
95、n,Sutimlimab,Eculizumab,Ravulizumab,Avacopan,再生元pozelimab预计2023/8/20获批)。直到近些年科学家通过对基因更深入的研究,才进一步明确了其作为免疫炎症药物靶点的可行性。补体通路:免疫机制关键环节,大有可为资料来源:Holers,V.M.Complement therapeutics are coming of age in rheumatology.,AJMC,德邦研究所图:补体通路新药靶点一览图:已上市补体靶向药图:相关适应症65请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。围绕补体通路开发的药物虽多,但Argenx总可另辟蹊径:目前有
96、3个C5抗体上市产品,分别来自阿斯利康和再生元。大部分在研补体通路药物也是靶向C5。少部分公司选择靶向C1和C3。其余的还包括B因子,D因子等等。而唯独Argenx选择了C2。选择C2的几大原因:或可降低副作用:C2基因天然缺失的人群并没有严重的健康问题,特别是感染率较低。相比之下,C5抗体药eculizumab在临床研究中有较为明显的感染风险,因此要么用药前必须打疫苗,要么长期搭配抗感染药,要么降低剂量,影响疗效。双管齐下:靶向C2相当于同时靶向了classic和lectin两个通路。不影响alternative通路对抗感染。C2在C5的上游,抑制效果可能会更好一些。抑制C1和C4对于某些免
97、疫疾病效果不太理想,例如红斑狼疮。然而,需要特别注意的是,ARGX-117不同与efgar,它是一个IgG抗体药,可能不能和efgar联用。ARGX-117:差异化布局C2,控制感染副作用图:ARGX-117对classical,lectin通路的抑制效果图:C2在补体通路中的关键作用资料来源:Argenx官网,德邦研究所66请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。补体相关的适应症非常多,由于公司在MG领域已经打下坚实的基础,因此ARGX-117的首次立项也选择了一个神经肌肉炎症适应症MMN。ARGX-117:在MG基础上继续深耕肌肉神经免疫病图:MMN临床设计资料来源:Ricklin,D.,
98、Mastellos,D.C.&Lambris,J.D.Therapeutic targeting of the complement system.,Argenx2023年一季度业绩说明会,德邦研究所图:MMN发病机制图:ARGX-117同样具备一药多适应症的潜质 流行病学:患病率约12/10万人,十分罕见,按该比例算,美国约6000患者。Biotech通常选择罕见适应症来验证同行从未做过的靶点可以在控制研发成本/风险的同时,降低与大药企竞争的风险。发病机制与疾病症状:MMN是最典型的IgM介导的免疫炎症之一,被激活的补体通路攻击神经细胞以及其与肌肉的连接处,导致患者肌肉功能衰退,感到无力、麻
99、木、疼痛、痉挛、缺乏协调和跌倒,甚至瘫痪,症状十分接近ALS。SOC:高剂量IVIg。ARGX-117临床前资料阶段性验证:1)ARGX-117可以抑制C3沉积;2)可能对其他神经肌肉炎症有效,例如CIDP。临床进度:ARGX-117目前在临床2期的POC阶段,预计2023年中读出资料。一旦POC,公司将探索ARGX-117是否可以替代IVIg。67请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。04附录68请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。文中英文缩写简写全程中文序号简写全程中文1AAbAAb自身免疫抗体20ITPimmune thrombocytopenia原发免疫性血小板减少症2AAVAN
100、CA-vasculitisANCA血管炎21IVIgintravenous immunoglobulinIVIg3AEautoimmune encephalitis自身免疫性脑膜炎22LNlupus nephritiss 狼疮性肾炎4AIHAautoimmune hemolytic anemia温抗体型自身免疫溶血性贫血23MMNmultifocal motor neuropathy 多灶性运动神经病变5BPbullous pemphigoid 大疱性类天疱疮24MNmembranous nephropathy 膜性肾病6CFcystic fibrosis囊性纤维化25MOGADMOG ant
101、ibody diseaseMOG-抗体相关疾病7CIDPchronic inflammatory demyelinating polyneuropathy慢性炎性脱髓鞘性多神经病变26NMOophthalmoneuromyelitis视神经脊髓炎8CLEcutaneous lupus Erythematosus皮肤型红斑狼疮27NSAIDsnonsteroidal anti-inflammatory drugs非甾体抗炎药9CNIimmunosuppressantCNI28PCpost covid长新冠10CTXCTX环磷酰胺29POCproof of concept概念验证11DMTdise
102、ase modifying therapy改变疾病发病机制的疗法30POTSpostural orthostatic tachycardia syndrome体位性心动过速综合征12efgarefgar艾加莫德31PPGpemphigus天疱疮13ESKDend stage kidney disease终末期肾病32PRVpriority review voucher优先审批资格票据14FICfirst in class同类中第一个品种33RTXRTXRTX15FMfibromyalgia纤维肌痛34SASeeking AlphaSA网站16gMGgeneralized Myasthenia
103、Gravis重症肌无力35SLEsystemic lupus erythematosus系统性红斑狼疮17HDNhemolytic disease of newborn新生儿溶血性疾病36SOCstandard of care标准疗法18ICimmune complex免疫复合物37SSSjgrens syndrome 干燥综合征19IIMidiopathic inflammatory myopathies特发性炎性肌病38TEDthyroid eye disease甲状腺眼病69请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。05风险提示70请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。风险提示临床失败风
104、险美联储超预期加息的风险竞争格局恶化风险销售不及预期风险行业政策风险71请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。信息披露分析师与研究助理简介陈铁林德邦证券研究所副所长,医药首席分析师。研究方向:国内医药行业发展趋势和覆盖热点子行业。曾任职于某疫苗上市公司、西南证券、国海证券。所在团队获得医药生物行业卖方分析师2019年新财富第四名,2018年新财富第五名、水晶球第二名,2017年新财富第四名,2016年新财富第五名,2015年水晶球第一名。投资评级说明1.投资评级的比较和评级标准:以报告发布后的6个月内的市场表现为比较标准,报告发布日后6个月内的公司股价(或行业指数)的涨跌幅相对同期市场基准指
105、数的涨跌幅;类 别评 级说 明股票投资评级买入相对强于市场表现20%以上;增持相对强于市场表现5%20%;中性相对市场表现在-5%+5%之间波动;减持相对弱于市场表现5%以下。2.市场基准指数的比较标准:A股市场以上证综指或深证成指为基准;香港市场以恒生指数为基准;美国市场以标普500或纳斯达克综合指数为基准。行业投资评级优于大市预期行业整体回报高于基准指数整体水平10%以上;中性预期行业整体回报介于基准指数整体水平-10%与10%之间;弱于大市预期行业整体回报低于基准指数整体水平10%以下。72请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。免责声明分析师声明:本人具有中国证券业协会授予的证券投资咨
106、询执业资格,以勤勉的职业态度、专业审慎的研究方法,使用合法合规的信息,独立、客观地出具本报告,本报告所采用的资料和信息均来自市场公开信息,本人对这些信息的准确性或完整性不做任何保证,也不保证所包含的信息和建议不会发生任何变更。报告中的信息和意见仅供参考。本人过去不曾与、现在不与、未来也将不会因本报告中的具体推荐意见或观点而直接或间接收任何形式的补偿,分析结论不受任何第三方的授意或影响,特此声明。法律声明:本报告仅供德邦证券股份有限公司(以下简称“本公司”)的客户使用。本公司不会因接收人收到本报告而视其为客户。在任何情况下,本报告中的信息或所表述的意见并不构成对任何人的投资建议。在任何情况下,本
107、公司不对任何人因使用本报告中的任何内容所引致的任何损失负任何责任。本报告所载的资料、意见及推测仅反映本公司于发布本报告当日的判断,本报告所指的证券或投资标的的价格、价值及投资收入可能会波动。在不同时期,本公司可发出与本报告所载资料、意见及推测不一致的报告。市场有风险,投资需谨慎。本报告所载的信息、材料及结论只提供特定客户作参考,不构成投资建议,也没有考虑到个别客户特殊的投资目标、财务状况或需要。客户应考虑本报告中的任何意见或建议是否符合其特定状况。在法律许可的情况下,德邦证券及其所属关联机构可能会持有报告中提到的公司所发行的证券并进行交易,还可能为这些公司提供投资银行服务或其他服务。本报告仅向
108、特定客户传送,未经德邦证券研究所书面授权,本研究报告的任何部分均不得以任何方式制作任何形式的拷贝、复印件或复制品,或再次分发给任何其他人,或以任何侵犯本公司版权的其他方式使用。所有本报告中使用的商标、服务标记及标记均为本公司的商标、服务标记及标记如欲引用或转载本文内容,务必联络德邦证券研究所并获得许可,并需注明出处为德邦证券研究所,且不得对本文进行有饽原意的引用和删改。根据中国证监会核发的经营证券业务许可,德邦证券股份有限公司的经营范围包括证券投资咨询业务。73德邦证券股份有限公司地 址:上海市中山东二路600号外滩金融中心N1幢9层电 话:+86 21 68761616 传 真:+86 21 68767880400-8888-128