SHP2蛋白三维结构及其变构位点 原图定位 聚焦 SHP2 变构位点,突破传统位点不可成药瓶颈。SHP2 抑制剂的早期研究主要集中于活性位点,但靶向催化位点高度保守,导致催化位点抑制剂在高同源性的 SHP1、SHP2、PTP1B 中缺乏选择性,而且结构中大多含有模拟磷酸化底物与催化中心相互作用的极性和离子功能基团存在,导致催化位点抑制剂的细胞渗透性和生物利用度较差,SHP2 靶点被认为是不可成药靶点。2016 年诺华在《Natrue》上首次公布其研发的 SHP2 变构抑制剂 SHP099,其以一种全新的变构抑制机制使 SHP2蛋白稳定于自抑制构象,通过与 SHP2变构口袋相互作用来稳定或抑制酶构象的变化,使活性中心不能与底物结合而发挥功能,由此开启了 SHP2 抑制剂研究的新里程。相比于催化位点抑制剂,变构抑制剂不仅具有良好的 SHP2 抑制活性和选择性,成药性好、可口服利用等优点还弥补了催化位点抑制剂的不足。