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1、2022 年深度行业分析研究报告 内容目录内容目录 1.国内过半人群超重或肥胖,给家庭和社会带来严重负担.5 1.1.肥胖有多因素共同决定,根据 BMI 和腰围可分四大类型肥胖.5 1.2.中国约有一半人口超重或肥胖,对个人健康造成威胁.6 2.从生活干预到药物手术、肥胖治疗方式不断演进.8 2.1.肥胖防治分为生活干预、药物治疗和手术治疗.8 2.2.药物治疗是肥胖治疗的重要手段,已有多款药物上市.12 2.3.减肥药物的主要问题在于长期安全性.13 2.4.综合药效和安全性,GLP-1 为当前最佳减重药物控制手段!.13 3.GLP-1 为减重主流靶点,当前司美格鲁肽效果最好.15 3.1
2、.GLP-1 具有广泛的生理作用,但天然结构的稳定性较差.15 3.2.GLP-1 受体激动剂安全有效,逐渐成为减肥药物主流.15 3.3.提高药物半衰期是 GLP-1 受体激动剂的重要开发策略.17 3.4.司美格鲁肽减重效果优于利拉鲁肽.18 4.双靶多靶激动剂有望开启减肥药物新篇章.20 4.1.双靶、多靶成研发热门,国际巨头纷纷布局.20 4.2.礼来 Trizepatide:GIPR/GLP-1R 双靶点激动剂.21 4.3.信达生物 Mazdutide:GLP-1R/GCGR 双靶点激动剂.23 4.4.双靶点药物有望成为新一代主流减重药物.23 5.减肥药物空间和市场格局分析.2
3、5 5.1.国内减肥药市仅有奥利司他上市,竞争格局激烈.25 5.2.国内 GLP-1 已申报减肥适应症上市,将成为减肥市场主流药品.26 5.2.1.利拉鲁肽全球市场已达峰,国内多家类似药在研。.27 5.2.2.司美格鲁肽:专利 2026 年到期,诺和诺德独家大品种.28 5.2.3.双靶激动剂仍处于临床阶段,礼来与信达进入三期.29 5.3.国内 GLP-1 减肥 400 亿 RMB 大市场,下一个重磅品种.29 UZiWcVnVxUaXpUqX7NaO9PpNpPmOpNkPrQrRiNqRmM8OoPnNMYmNzRMYmOsP 图表目录图表目录 图 1:中国及 WHO 对肥胖的定义
4、.5 图 2:BMI 评分量表(中国标准).5 图 3:肥胖的群体层面决定因素和个体层面危险因素.6 图 4:中国成年居民超重及肥胖人数占比(%)及复合年均增长率(%).6 图 5:不同肥胖类型患者血脂异常检出率.7 图 6:正常体重者与中心型肥胖患者慢性病指标检出率.7 图 7:超重/肥胖成年人规范化治疗流程图.8 图 8:2017-2022 年中国代餐行业市场规模及预测(亿元,%).10 图 9:2017-2021 年中国沙拉轻食市场规模及预测(亿元,%).10 图 10:不同减重手术方法示意图.11 图 11:2014-2020 年中国减重手术量(单位:台).11 图 12:2016-2
5、020 全球减肥药市场规模(亿美元)及增速(%).12 图 13:2016-2021 中国减肥药市场规模(亿元)及增速(%).12 图 14:GLP-1 具有广泛的全身性作用.15 图 15:全球减肥药物临床试验靶点分析.16 图 16:已上市 GLP-1 受体激动剂结构.18 图 17:利拉鲁肽不同减重比例人数占比(%).18 图 18:司美格鲁肽不同减重比例人数占比(%).18 图 19:各获批减重药物减重效果及降糖效果比较.19 图 20:GIP 和 GLP-1 具有协同作用.21 图 21:OXM 具有广泛的全身性作用.21 图 22:礼来 Trizepatide 由 GIP 和 GL
6、P-1 整合而来.21 图 23:72 周不同剂量 Trizepatide 体重减轻比例(%).22 图 24:Trizepatide 不同减重比例人数占比(%).22 图 25:使用 Trizepatide72 周相较安慰剂体脂率变化(%).22 图 26:使用 Trizepatide 72 周腰围变化(cm).22 图 27:MazdutideII 期临床试验不同剂量体重减轻比例(%).23 图 28:MazdutideII 期临床试验不同减重比例人数占比(%).23 图 29:各单、双靶点激动剂临床试验减重比例人数占比(%).24 图 30:各单、双靶点激动剂临床试验体重相对于安慰剂减轻
7、比例(%).25 图 31:奥利司他 PDB 样本医院销售(万元).26 图 32:国内在研减肥药靶点分析.26 图 33:国内在研减肥药临床进度分析.26 图 34:2016-2020 诺和诺德利拉鲁肽销售额(亿美元).27 图 35:2015-2022H1 诺和诺德减肥板块销售额及增速(亿丹麦克朗,%,1 丹麦克朗=0.93人民币).27 图 36:中国利拉鲁肽市场规模(亿元)及增速(%).28 图 37:中国利拉鲁肽申报情况.28 表 1:各种类型肥胖的划分标准.5 表 2:不同 BMI 人群的常见慢性病指标异常检出率.7 表 3:肥胖的三级预防措施.8 表 4:常见体重控制膳食方法及其
8、特点.9 表 5:有氧运动与力量训练可发挥减肥功效.10 表 6:对于不同超重/肥胖人群运动量的建议.10 表 7:主流减重手术方式及并发症对比.11 表 8:FDA 批准上市的减肥药物 FDA 批准上市的减肥药物.12 表 9:因安全性原因退市的减肥药物梳理.13 表 10:全球减肥药物减重效果及安全性对比.14 表 11:全球已获批 GLP-1/R 类创新药.16 表 12:已上市 GLP-1 受体激动剂改造策略.17 表 13:利拉鲁肽与司美格鲁肽 III 期临床试验对比.19 表 14:全球双靶多靶 GLP-1 激动剂研发格局.20 表 15:司美格鲁肽与双靶点激动剂 Tirzepat
9、ide、Mazdutide 临床试验对比.24 表 16:中国奥利司他胶囊分为处方药与非处方药.25 表 17:国内奥利司他获批产品情况.25 表 18:中国减肥药市场格局.27 表 19:中国 GLP-1 受体激动剂对比.错误错误!未定义书签。未定义书签。表 20:诺和诺德不同司美格鲁肽制剂对比.28 表 21:中国双靶点 GLP-1 激动剂临床格局.29 表 22:中国 GLP-1 肥胖市场空间预测.30 表 23:中国 GLP-1 超重市场空间预测.31 1.国内过半人群超重或肥胖,给家庭和社会带来严重负担国内过半人群超重或肥胖,给家庭和社会带来严重负担 肥胖是一种多因素引起的代谢障碍疾
10、病。早在 1948 年,世界卫生组织已将“肥胖”列入疾病名单。大量流行病学调查显示,肥胖既是独立疾病,又是心脑血管疾病、多种癌症(如子宫内膜癌症、乳腺癌等)、型糖尿病,高血压等多种慢性病的重要诱因,被世界卫生组织列为导致疾病负担的六大危险因素之一。随着全球经济的快速发展,人民生活水平的提高,加上不合理的膳食结构、不良生活方式等出现,肥胖已成为公共卫生焦点问题。1.1.肥胖有肥胖有多因素共同决定多因素共同决定,根据,根据 BMI 和腰围可分四大类型肥胖和腰围可分四大类型肥胖 BMI 指数是指数是诊断诊断是否肥胖的是否肥胖的通用通用标准,各国标准,各国肥胖肥胖范围范围有所有所不同。不同。肥胖的诊断
11、标准包括腰围(WC)、腰臀比(WHR)、腰围身高比(WHtR)、体质指数(BMI)等,其中 BMI 是国际上测量与诊断超重和肥胖使用最广泛的指标,其计算方法为体重(kg)/身高的平方(m2),当 BMI 超过一定值时,则可被定义为超重或肥胖。根据 WHO 的定义,当 BMI25 时为超重,BMI30 时为肥胖,该标准被美国、欧洲、日本、韩国等多国采用;根据中国的定义,当 BMI24 时为超重,BMI28 时为肥胖。图图 1:中国及中国及 WHO 对肥胖的定义对肥胖的定义 图图 2:BMI 评分评分量表量表(中国中国标准)标准)资料来源:WHO,中华医学会糖尿病学分会,德邦研究所 资料来源:体重
12、(kg)/身高的平方(m2)公式计算所得,德邦研究所 注:图中浅灰、深灰色填充分别代表超重及肥胖 根据根据 BMI 和腰围可将肥胖和腰围可将肥胖进一步进一步划分为不同类型。划分为不同类型。在中国根据 BMI 和腰围大小,可将肥胖类型进一步划分。当腰围超标(男性90 cm,女性85 cm)而BMI28 时,为单纯中心型肥胖,主要特征为腹部和躯干脂肪多而四肢脂肪相对较少;当腰围不超标而 BMI28 时,为单纯全身型肥胖,主要特征为体内脂肪沉积呈匀称性分布,臀部脂肪堆积多于腹部;当腰围超标且 BMI28 时,为复合型肥胖。表表 1:各种类型肥胖的划分标准各种类型肥胖的划分标准 BMI 28 28 腰
13、围腰围/cm 90(男性);85(女性)非肥胖 单纯全身型肥胖 90(男性);85(女性)单纯中心型肥胖 复合型肥胖 资料来源:王赛怡等2 型糖尿病患者肥胖类型与死亡风险的前瞻性研究,德邦研究所 肥胖由肥胖由系统动力因素、环境驱动因素和个人危险因素共同决定。系统动力因素、环境驱动因素和个人危险因素共同决定。肥胖属于慢性、易复发、进行性疾病状态,也是复杂的社会问题。从生物医学角度,肥胖可理解为遗传、膳食、生活方式与行为、心理因素及其他因素(如职业、文化程度、社会经济、健康素养、疾病状况、用药情况等)等个体因素导致的能量过剩。同时,环境驱动因素和更远端的系统动力因素(如政策、经济、社会、政治因素)
14、在很大程度上影响个体的行为,从而影响超重和肥胖的发生。图图 3:肥胖的群体层面决定因素和个体层面危险因素:肥胖的群体层面决定因素和个体层面危险因素 资料来源:中国居民肥胖防治专家共识,德邦研究所 1.2.中国约有一半人口超重或肥胖,中国约有一半人口超重或肥胖,对个人健康造成威胁对个人健康造成威胁 中国中国成年及青少年成年及青少年居民超重及肥胖患病率逐年上升。居民超重及肥胖患病率逐年上升。当前,肥胖已经成为危害中国居民健康的严重公共卫生问题。随着社会经济的快速发展,居民生活方式和膳食结构发生了显著变化,中国居民超重及肥胖的患病率呈现明显上升趋势。1)依据中国居民肥胖防治专家共识的统计数据,自 1
15、990 年以来,中国成年人中超重及肥胖的患病率平均每年增长 1%。从 1992 年 16.4%和3.6%(合计 20.0%)增长到 2018 年的 34.3%和 16.4%(合计 50.7%)。2)依据 2020 年的全国调查报告,在 617 岁的儿童青少年以及 6 岁以下的学龄前儿童中,超重/肥胖率分别达 20%和 10%,至 2030 年,中国成人(18 岁)超重/肥胖合并患病率将达到 65.3%,在学龄儿童及青少年(717 岁)中将达到 31.8%,在学龄前儿童(6 岁)中将达 15.6%。图图 4:中国成年居民超重及肥胖人数占比(:中国成年居民超重及肥胖人数占比(%)及复合年均增长率(
16、)及复合年均增长率(%)资料来源:中国居民肥胖防治专家共识,德邦研究所 0.0%0.5%1.0%1.5%2.0%2.5%3.0%3.5%4.0%4.5%5.0%0%10%20%30%40%50%60%70%82030E肥胖、超重人数占比(%)CAGR 中国人口高血压、糖尿病、高血脂等慢性病发病率与肥胖显著正相关。中国人口高血压、糖尿病、高血脂等慢性病发病率与肥胖显著正相关。根据肥胖的流行病学现状及相关并发症的综述 的数据,约有 70-80%成年人高血压源于过度肥胖,在患型糖尿病的成人中肥胖者约占 55%,且某些癌症还会呈越胖危险性越高的量效关系。在过去的 20 年间,中国
17、超重率、肥胖率,以及相关慢性病的患病率迅速攀升。一项针对中国上海地区 18739 名成年人的调查研究显示,高血压、高血糖、高血脂、高尿酸血症等常见慢性病与 BMI 指数呈现显著正相关性。其中高血压在正常、超重和肥胖患者中的检出率分别为 4.7%、14.5%和 28.3%,肥胖患者检出率约为正常人群的6倍;高血糖在正常、超重和肥胖患者中的检出率分别为3.5%、8.8%和 17.1%,肥胖患者检出率约为正常人群的 5 倍。表表 2:不同不同 BMI 人群的人群的常见慢性病指标异常检出率常见慢性病指标异常检出率 BMI 24(正常)(正常)24-28(超重)(超重)28(肥胖)(肥胖)高血压 4.7
18、%14.5%28.3%高血糖 3.5%8.8%17.1%高胆固醇 28.1%34.6%35.3%高甘油三酯 13.0%38.0%54.9%高 LDL-L 15.6%23.3%24.6%高尿酸 23.2%56.2%73.5%资料来源:薛建华等上海 18739 名职业人员不同类型肥胖特征及其与慢性病指标的关系,德邦研究所 相比于其他肥胖类型,中心型肥胖风险更大。相比于其他肥胖类型,中心型肥胖风险更大。由于中心型肥胖患者内脏脂肪含量通常高于全身型肥胖患者,其并发慢性病风险往往较高。一项针对中国各地区 46600 名 35 岁以上成年人的临床研究显示,中心型肥胖患者的血脂异常检出率为 35.1%,高于
19、体重正常者(23.5%)和全身型肥胖患者(31.6%),而中心型肥胖合并全身型肥胖患者(复合型肥胖)则高达 47.2%。中心型肥胖患者高血压、高血糖、高尿酸血症等慢性病检出率也大幅高于体重正常者。图图 5:不同肥胖类型患者血脂异常检出率不同肥胖类型患者血脂异常检出率 图图 6:正常体重者与中心型肥胖患者慢性病指标检出率正常体重者与中心型肥胖患者慢性病指标检出率 资料来源:陈雪莲等我国 35 岁以上不同类型肥胖人群血脂异常患病现状,德邦研究所 资料来源:薛建华等上海 18739 名职业人员不同类型肥胖特征及其与慢性病指标的关系,陈雪莲等我国 35 岁以上不同类型肥胖人群血脂异常患病现状,德邦研究
20、所 0%10%20%30%40%50%正常组全身型肥胖中心型肥胖复合型肥胖血脂异常检出率(%)0%20%40%60%正常组中心型肥胖组 2.从生活干预到药物手术、肥胖治疗方式不断演进从生活干预到药物手术、肥胖治疗方式不断演进 2.1.肥胖肥胖防治防治分为分为生活干预生活干预、药物治疗和手术治疗、药物治疗和手术治疗 肥胖的防治肥胖的防治以疾病的三级预防和治疗为基本原则以疾病的三级预防和治疗为基本原则,包括生活方式干预、服用,包括生活方式干预、服用减肥药物、减肥药物、减重减重手术等手术等。根据中国居民肥胖防治专家共识针对超重/肥胖成年人规范化治疗流程图,当 BMI 在 24.0 至 27.9 范围
21、,推荐仅通过生活方式干预(如营养干预、运动干预等)进行治疗;当单纯性肥胖且 BMI35.0,或 BMI24.0且伴有至少 1 项代谢异常,或 BMI28.0 且伴有至少 1 种慢性病时,推荐使用药物治疗;仅当 BMI35.0 且伴有至少 1 种慢性病时,考虑手术治疗。表表 3:肥胖的三级预防措施肥胖的三级预防措施 预防等级预防等级 具体措施具体措施 一级预防 针对容易发生肥胖的高危人群,通过生活方式干预,以预防超重和肥胖的发生,例如,通过科普教育、改造环境,促进健康的饮食和规律运动等行为 二级预防 通过筛查,对已经确诊为超重和肥胖的个体进行并发症评估,通过积极的生活方式干预阻止体重的进一步增加
22、,并防止肥胖相关并发症的发生,必要时可考虑使用药物减轻体重 三级预防 采用生活方式干预、膳食管理联合减重治疗的方式,实现减轻体重或改善肥胖相关并发症、预防疾病进一步发展目标,必要时可采用代谢性手术治疗 资料来源:中国居民肥胖防治专家共识,德邦研究所 图图 7:超重超重/肥胖成年人规范化治疗流程图肥胖成年人规范化治疗流程图 资料来源:中国居民肥胖防治专家共识、德邦研究所 饮食干预是控制超重及肥胖的基础手段饮食干预是控制超重及肥胖的基础手段。不同饮食结构会对超重及肥胖产生影响,随着人们对肥胖症发病机制和饮食结构的认知不断深入,产生了多种饮食干预措施,如低碳水化合物饮食(LCD)、个体化饮食营养干预
23、等,其中 LCD 的受重视程度较高。LCD 指限制碳水化合物(供能比2.0 g(/kgd)的膳食模式 可减轻饥饿感,增加饱腹感和静息能量消耗,减轻体重,利于多种心血管疾病危险因素的控制;使用时间不宜超过半年;不适用于孕妇、儿童、青少年和老年人,以及肾功能异常者 低碳水化合物饮食 膳食中碳水化合物供能比40%,脂肪供能比30%,蛋白质摄入量相对增加,限制或不限制总能量摄入的一类饮食 短期 LCDs 干预的减重效果显著,有益于控制体重、改善代谢;易出现营养代谢问题 间歇性能量限制 按照一定规律在规定时期内禁食或给予有限能量摄入的饮食模式 对于非糖尿病的超重肥胖者,IER 可改善其胰岛素抵抗水平,提
24、高胰岛素敏感性;易出现营养代谢紊乱 低血糖指数饮食 以低血糖食物为主的膳食结构。一般认为,某食物的血糖指数55 为低血糖指数食物 可使胃肠道容受性舒张,增加饱腹感,利于降低总能量摄入,减轻体重;可降低餐后血糖峰值,减少血糖波动,改善胰岛素抵抗 营养代餐 以多维营养素粉或能量棒等非正常的餐饮形式代替一餐的膳食 作为限能量平衡膳食的一餐,可有效减低体重和体脂 资料来源:中国居民肥胖防治专家共识,德邦研究所 轻食与代餐作为健康减重的饮食方案,轻食与代餐作为健康减重的饮食方案,备受备受新一代年轻人新一代年轻人推崇推崇。英敏特调研报告显示,疫情后,大部分消费者在健康饮食和运动健身方面更加重视,促进代餐与
25、轻食产品受到越来越多人的追捧。1)轻食轻食是以类型丰富、低能量、高营养为特征的新兴饮食方式,如沙拉;中国营养学会 2021 年发布的中国人的轻食消费行为白皮书对 6207 人(大多参与者为年轻人)的调研结果显示,94.9%的被调查者每周至少消费一次轻食,55.7%的人每周消费 2-4 次。根据 NCBD,我国我国 2021 年沙年沙拉轻食行业拉轻食行业市场规模或达到市场规模或达到 92.3 亿元,同比增长亿元,同比增长 66%。2)代餐代餐则是以某类低热量、高营养的特定食物取代部分或全部正餐,如代餐粉、代餐奶昔等。英敏特报告 体重管理的饮食习惯中国,2020 年发现,在采取措施管理体型的消费者
26、中代餐的渗透率已从 2016 年的 18%增至 2020 年的 27%,增幅为各类体重/体型管理方法之首。艾媒数据中心数据显示,预期 2022 年中国代餐市场规模将达到年中国代餐市场规模将达到 1321.8 亿元亿元。左旋肉碱作为减重辅助用食品添加剂,同样被诸多人用以体重控制左旋肉碱作为减重辅助用食品添加剂,同样被诸多人用以体重控制。左旋肉碱是一种促使脂肪转化为能量的类氨基酸,是常见的辅助减重可食用添加剂,在人体的肝脏和肾中产生,并储存在肌肉、精液、脑和心脏中,对人体无毒副作用,配合适当的运动可加速燃烧脂肪。根据诚达药业招股书数据显示,2018 年,全球左旋肉碱市场规模为1.72亿美元,中国2
27、018年左旋肉碱市场规模为0.14亿美元,占全球 8.28%的市场份额。根据 The Insight Partners 预测,2019 年至 2027 年,左旋肉碱全球市场规模将保持 4.79%的复合增长率。图图 8:2017-2022 年中国代餐行业市场规模及预测(亿元,年中国代餐行业市场规模及预测(亿元,%)图图 9:2017-2021 年中国年中国沙拉轻食沙拉轻食市场规模及预测市场规模及预测(亿元,(亿元,%)资料来源:艾媒咨询,德邦研究所 资料来源:NCBD,华经产业研究院整理,德邦研究所 运动方式主要可分为有氧运动及力量训练运动方式主要可分为有氧运动及力量训练,二者结合可发挥减重效果
28、。,二者结合可发挥减重效果。有氧运动结合力量训练通常是指在进行身体训练时,将有氧运动手段与力量运动手段两者都加入训练方案,通常采取中低强度,训练时间平均分配的复合型运动方式。多项研究表明,有氧运动结合力量练习对于改善体质及减脂减重有着显著效果。表表 5:有氧运动与力量训练可发挥减肥功效有氧运动与力量训练可发挥减肥功效 运动类型运动类型 含义含义 减肥原理减肥原理 有氧运动 指运动时以有氧代谢系统供能为主的运动项目。有氧运动是一项全身各大小肌群都参与活动,能量消耗主要取决于运动强度及运动持续时间 由于肌糖原所供给的热能和蛋白质能量远远无法满足有氧运动的要求,有氧运动的过程中,所需的能量主要由体内
29、脂肪或糖的氧化提供,脂肪被分解,从而减少脂肪体积 力量训练 指提高人体神经肌肉系统在工作时克服或对抗阻力的能力而进行的运动,常常需要在某些器械上进行 通过脂肪分解供能,降低机体脂肪含量,并使 肌肉含量增加,进而基础代谢率增加,即使处于静息态仍需要消耗较多能量,具有较理想的减肥效果 资料来源:李微等有氧运动结合力量训练对肥胖和超重大学生身体形态、素质和机能的影响,德邦研究所 表表 6:对于不同超重对于不同超重/肥胖人群运动量的建议肥胖人群运动量的建议 人群人群 有氧运动有氧运动 抗阻训练抗阻训练 儿童青少年 每周进行中高强度.全身性有氧运动至少 150 min,每天运动 3060 min,每周运
30、动 47 d 34 次/周,隔天进行 成人 每周进行中等强度有氧运动至少 150 min,最好每天运动 3090 min,每周运动 3-7d,总共达到 200300 min/周 23 次/周,隔天进行 老年人 每周进行适当中低强度有氧运动至少 150 min,每周 35 d 2 次/周,隔天进行,加强平衡锻炼 孕产妇 每天进行中低强度有氧运动 1530 min,每周运动 35 d,以步行、游泳、水中运动为主 2 次/周,隔天进行 资料来源:中国居民肥胖防治专家共识,德邦研究所 通过通过生活方式干预控制生活方式干预控制体重体重十分普遍,十分普遍,效果效果有限有限。常规的生活方式干预主要包括体重和
31、腰围监测、控制饮食、积极运动等。这些手段在日常生活中通常较易实施,但减重效果通常较差,且容易发生体重反弹。对于运动控制来说,共识建议每周进行中等强度有氧运动至少 150 min,最好每天运动 3090 分钟,周运动37 天,总共达到 200300 分钟/周。0%20%40%60%80%100%120%140%020040060080002002020212022E市场规模(亿元)增长率0%50%100%150%200%250%300%020406080201920202021E市场规模(亿元)增长率 手术治疗可有效控制体重,但患
32、者接受度手术治疗可有效控制体重,但患者接受度差差。目前主流的减重手术治疗方式包括袖状胃切除手术、胃旁路手术、胃束带手术、胃内水球等。手术治疗肥胖效果明确,一项关于瑞典肥胖受试者减肥手术的前瞻性对照干预研究 Review of the key results from the Swedish Obese Subjects(SOS)trial-a prospective controlled intervention study of bariatric surgery 表明代谢手术组患者术后2年、10 年、15 年和 20 年,体重变化平均值分别为-23%、-17%、-16%和-18%,常规治疗
33、组体重变化平均值分别为 0%、1%、-1%和-1%。然而,手术手术治疗治疗主要针对主要针对中重度肥胖成人,且中重度肥胖成人,且可能导致多种并发症可能导致多种并发症,目前公众的接受程度仍较低。根据中国肥胖代谢外科研究协作组的测算,中国 2020 年共开展减重手术 1.4 万台,减重手术数量在过去几年增速较快,与基数庞大的肥胖人群相比,减重手术的渗透率仍极低。表表 7:主流减重手术方式及并发症对比主流减重手术方式及并发症对比 手术名称手术名称 手术方式手术方式 并发症并发症 袖状胃切除手术 沿胃长轴切除胃的大部,切除全部胃底,使残留的胃呈香蕉状,容积在60-80ml 左右,能够有效减少纳食量,控制
34、食物的摄入量 消化道出血、切口胃瘘 Roux-en-Y 胃旁路手术 通过在胃的上部建一个小胃囊,限制食物摄入量,另一方面通过远端空场合小胃囊吻合,使食物绕过胃大部、十二指肠和第一段空肠,从而控制食物摄入和吸收 术后腹腔出血、迷走神经受损 胃束带手术 通过腹腔镜手术将可以通过注水调节松紧的硅胶制束缚带束缚在胃上部,以自由调节胃部的空间 束带处梗阻、胃酸反流、呕吐 胆胰转流并十二指肠转位术 先做袖状胃切除,再横断十二指肠,切断回肠,将回肠远端与残胃吻合,回肠近端与距回盲部约 100 cm 回肠吻合,使得食物与消化液等接触时间变短,吸收减少。术后腹腔出血、十二指肠回肠吻合口漏、小肠梗阻、贫血、慢性肝
35、实质损害 资料来源:王伦等腹腔镜胆胰转流十二指肠转位术治疗中国肥胖患者可行性研究的初步探讨,好大夫在线,有来医生网,德邦研究所 图图 10:不同减重手术方法示意图:不同减重手术方法示意图 图图 11:2014-2020 年中国减重手术量年中国减重手术量(单位:台)(单位:台)资料来源:Charles Y.KimBariatric intervention in the treatment of obesity,药渡公众号,德邦研究所 资料来源:中国肥胖代谢外科研究协作组,德邦研究所 -20%0%20%40%60%80%020004000600080004000160002
36、00020手术量YOY 2.2.药物治疗药物治疗是肥胖治疗的重要手段,已有多款药物上市是肥胖治疗的重要手段,已有多款药物上市 药物治疗是肥胖治疗的重要手段之一。药物治疗是肥胖治疗的重要手段之一。相比于单纯的生活方式干预,通过减肥药物控制体重疗效更确切;相比于手术治疗,采用药物治疗无手术并发症风险,副作用较少,患者接受度高。2021 年版中国超重/肥胖医学营养治疗指南建议,成年人群当 BMI28.0 或 BMI24.0 且合并高血糖、高血压、血脂异常等危险因素,经综合评估后,可在医生指导下选择药物联合生活方式干预。国际多种减肥药已获批上市,国内减肥药市
37、场正高速增长。国际多种减肥药已获批上市,国内减肥药市场正高速增长。目前,FDA 已批准包括人胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂、类瘦素药物、拟交感胺类药物等多种不同机理的减肥药物上市,减肥药物市场逐步扩张。根据智研咨询统计,2016-2020 年,全球减肥药物市场规模由 18.0 亿美元增长至 26.0 亿美元,CAGR为7.6%;2016-2021年,中国减肥药物市场规模由2016年的2.6亿元增长至2021年的约 30 亿元,CAGR 达 50.3%。表表 8:FDA 批准上市的减肥药物批准上市的减肥药物 FDA 批准上市的减肥药物批准上市的减肥药物 药物名称药物名称 商品名称商品
38、名称 上市日期上市日期 公司公司 作用机制作用机制 不良反应不良反应 芬特明 Adipex,Ionamin 1973 TEVA,CITIUS PHARMS 拟交感胺类药物,通过抑制食欲达到减重效果 血压升高、心肌缺血、头疼、失眠、焦虑、口感、味觉异常 奥利司他 Xenical 1999 罗氏制药 一种胰腺和胃脂肪酶抑制剂,可阻止食物中的脂肪被水解为脂肪酸和单酰甘油的过程,进而影响了脂肪的吸收 油性斑点、胃肠排气增多、大便紧急感、脂肪性大便、脂肪泻 芬特明-托吡酯 Qsymia 2012 VIVUS 芬特明为拟交感胺类药物,可降低食欲;托吡酯为抗癫痫药物 可能存在神经毒性,托吡酯的作用机制仍不明
39、确 利拉鲁肽 Saxenda 2014 诺和诺德 人胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂。促胰岛素分泌及抑制胰高血糖素分泌;增加饱腹感,延缓胃排空 主要涉及胃肠道不适,如恶心、腹痛、便秘等 美曲普汀 Myalept 2014 日本卫材 类瘦素药物:抑制食欲减少进食,拮抗胰岛素,严重的胰岛素抵抗,促进体细胞脂肪消耗 一般性脂肪代谢障碍患者使用可能会出现严重的胰岛素抵抗,导致糖尿病或使用其它治疗药物无法进行控制的严重高甘油三脂症,并存在致癌风险 纳曲酮-安非他酮 Contrave 2014 武田制药 纳曲酮和安非他酮协同刺激中枢黑皮质素途径并拮抗限制体重减轻的抑制性反馈回路,从而增加热量消耗
40、并降低食欲 便秘、恶心、头晕,并可能提高自杀以及其他类精神疾病的风险 司 美 格 鲁肽 Wegovy 2021 诺和诺德 人胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂。促胰岛素分泌及抑制胰高血糖素分泌;增加饱腹感,延缓胃排空 主要涉及胃肠道不适,如恶心、腹痛、便秘等 资料来源:FDA,医药魔方,药渡,德邦研究所 图图 12:2016-2020 全球减肥药市场规模(亿美元)及增速(全球减肥药市场规模(亿美元)及增速(%)图图 13:2016-2021 中国减肥药市场规模(亿元)及增速(中国减肥药市场规模(亿元)及增速(%)资料来源:智研咨询,德邦研究所 资料来源:智研咨询,德邦研究所 18202
41、326260%2%4%6%8%10%12%14%16%0500192020市场规模(亿美元)增速(%)-20%0%20%40%60%80%100%120%140%0552001920202021市场规模(亿元)增速(%)2.3.减肥药物的主要问题在于长期安全性减肥药物的主要问题在于长期安全性 减肥药减肥药物物的主要问题在于其长期安全性,的主要问题在于其长期安全性,多多个个药物药物因安全性因安全性问题问题退市退市。过去40 年内,6 种减肥药因安全隐患而退出市场。其中,最著名的两种药物为惠氏公司(已被辉瑞收购
42、)的 Pondimin(芬氟拉明)和 Redux(右芬氟拉明),被发现可增加心脏瓣膜病变风险,于 1997 年退出市场。2010 年,雅培的 Meridia/Reductil(西布曲明),由于可能引发心血管疾病而退市;Servier 公司的 Mediator(苯氟雷司),由于可能引发心脏瓣膜病变,于 2009 年退市;赛诺菲的 Acomplia(利莫那班),由于可能引发抑郁症或自杀观念于 2008 年退市。卫材制药的 Belviq(氯卡色林)因为可能导致癌症风险增高,于 2020 年退市。表表 9:因安全性原因退市的减肥药物梳理因安全性原因退市的减肥药物梳理 药物名称药物名称 公司公司 作用机
43、制作用机制 退市日期退市日期 退市原因退市原因 芬氟拉明 惠氏 苯丙胺类食欲抑制药物,通过作用于神经中枢,抑制食欲达到减肥的目的 1997 增加心脏瓣膜病变风险 右芬氟拉明 惠氏 为芬氟拉明活性右旋体,作用机制与芬氟拉明相同 1997 增加心脏瓣膜病变风险 利莫那班 赛诺菲 1 型大麻素受体(CB1)抑制剂类减肥药,通过阻断脑组织中的大麻素受体来降低食欲 2008 神经系统严重副作用 苯氟雷司 Servier 苯丙胺类药物,抑制食欲 2009 可能引发心脏瓣膜受损 西布曲明 雅培 再摄取抑制剂,抑制去甲肾上腺素、5-羟色胺和多巴胺的再摄取而增强饱食感,抑制食欲 2010 可能引起心脏及神经系统
44、严重不良反应 氯卡色林 卫材 5-羟色胺 2c 受体激动剂 2020 可能导致癌症风险增高 资料来源:FDA,药聚网,chemicalbook,德邦研究所 2.4.综合药效和安全性,综合药效和安全性,GLP-1 为当前最佳减重药物控制手段!为当前最佳减重药物控制手段!综合考虑减重效果和不良反应情况,综合考虑减重效果和不良反应情况,GLP-1 受体受体激动剂在所有减肥药物中表激动剂在所有减肥药物中表现现较好较好。对比目前 FDA 批准上市几类减肥药物(非头对头):1)从减重效果来看:口服药物芬特明-托吡酯高剂量组与二代 GLP-1 抑制剂司美格鲁肽相对安慰剂的减重效果最为明显,其中司美格鲁肽 6
45、8 周皮下注射组减重 14.9%最为优异。2)从安全性来看:奥利司他奥利司他实验组出现明显多于安慰剂组的便急和排便失禁;芬特明芬特明-托吡酯托吡酯会增加心率,对于心脏病患者慎用,同时其成分芬特明具有成瘾性,在国内被列入麻醉药品及精神药品品种目录;纳曲酮纳曲酮-安非他酮安非他酮中纳曲酮在中国主要作为戒毒药物使用,安非他酮则被用于抑郁患者的治疗,且具有引起癫痫发作的剂量相关倾向;相比之下,GLP-1 激动剂激动剂严重副作用发生率较小,同时相严重副作用发生率较小,同时相较于安慰剂组,对于心脏代谢方面有更大改善较于安慰剂组,对于心脏代谢方面有更大改善。3)从中国临床进度来看:目前仅有奥利司他的减肥适应
46、症在中国获批,利拉鲁肽肥胖适应症处于申报上市阶段,司美格鲁肽肥胖适应症三期临床已完成。4)综合比较我们认为:综合比较我们认为:GLP-1 激动剂类药物凭借优异的减重效果,良好的激动剂类药物凭借优异的减重效果,良好的安全性和心血管受益,未来有望成为减重市场的核心品类,同时在中国其临床进安全性和心血管受益,未来有望成为减重市场的核心品类,同时在中国其临床进展较快,预计明年将陆续有产品面市展较快,预计明年将陆续有产品面市。表表 10:全球减肥药物减重效果及安全性对比全球减肥药物减重效果及安全性对比 产品产品 奥利司他奥利司他 芬特明芬特明-托吡酯托吡酯 纳曲酮纳曲酮-安非他酮安非他酮 利拉鲁肽利拉鲁
47、肽 司美格鲁肽司美格鲁肽 商品名 Xenical Qsymia Contrave Saxenda Wegovy 公司 罗氏 Vivus 武田制药 诺和诺德 诺和诺德 FDA 获批 1999 2012 2014 2014 2021 适用人群 成人及 12 岁以上青少年 成人及 12 岁以上青少年 成人 成人 成人 用法用量 120mg,3 次/日 7.5 毫克芬特明/46 毫克托吡酯,1 次/日 8 毫克纳曲酮/90 毫克安非他酮,2 次/日 3.0mg,1 次/日 2.4mg,1 次/周 给药方式 口服 口服 口服 皮下注射 皮下注射 中国最快进度 2003 年获批 申报临床 未获批临床 申报
48、上市 三期已完成 来源 lancet NCT00554216 NCT00532779 NCT01272219 NCT03548935 基线 BMI 28-47 BMI 35 BMI 36.2 4.5(纳曲酮-安非他酮);36.1 4.3(安慰剂)BMI 38.36.4(利拉鲁肽组);38.36.3(安慰剂组)BMI 37.86.7(司美格鲁肽组);38.06.5(安慰剂组)方案 奥利司他 vs 安慰剂 高剂量 vs 低剂量 vs 安慰剂 纳曲酮-安非他酮 vs安慰剂 利拉鲁肽 vs 安慰剂 司美格鲁肽 vs 安慰剂 减重效果 52 周:-10.2%vs-6.1%56 周结果:-10.92%vs
49、-5.1%vs-1.55%56 周-6.2%vs-2.1%56 周:-8.0%vs-2.6%68 周:-14.9%vs-2.4%安全性 AE 发生率:84.54%vs 80%vs 72.9%;SAE 发生率:2.54%vs 2.5%vs2.73%AE 发生率:85.9%vs 75.2%;SAE 发生率:2.1%vs 1.4%AE 发生率:80.3%vs 63.3%;SAE 发生率:6.2%vs 5.0%AE 发生率:89.7%vs 86.4%SAE 发生率:9.8%vs 6.4%副反应 油斑:26.6%vs 1.3%便急:22.1%vs 6.7%脂性/油性便:20.0%vs 2.9%排油:11
50、.9%vs 0.8%排便失禁:7.7%vs 0.9%便秘发生率 14%vs7.9%vs6.8%上呼吸道感染:12.3%vs15.8%vs10.9%失眠:7.83%vs 5%vs 4.87%便秘发生率:19.1%vs 7.1%上呼吸道感染:11.2%vs 8.7%腹泻发生率:5.5%vs 3.7%便秘发生率:40.2%vs 14.7%上呼吸道感染:8.6%vs 9.8%腹泻发生率:20.9%vs9.3%便秘发生率:23.4%vs 9.5%上呼吸道感染:8.7%vs 12.2%腹泻发生率:31.5%vs 15.9%心血管影响 该药物可增加心率,未知本药对心率的影响是否会增高患者心脏病或中风发作的风
51、险。因此,最近(过去六个月内)或不稳定型心脏病、中风患者不推荐使用 Qsymia 临床试验中,纳曲酮/安非他酮与静息心率和平均血压升高有关 与安慰剂组相比,利拉鲁肽在心脏代谢危险因素方面有更大的改善,包括:腰围:-8.2%vs-3.9%空腹血糖:-7.1%vs+0.1%收缩压:-4.2%vs-1.5%舒张压:-2.6%vs-1.9%与安慰剂组相比,司美格鲁肽在心脏代谢危险因素方面有更大的改善,包括:腰围:-13.54%vs-4.13%空腹血糖:-8.35%vs-0.48%收缩压:-6.16%vs-1.06%舒张压:-2.83%vs-0.42%资料来源:Wilding JPH,et al Onc
52、e-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity,Xavier Pi-Sunyer,et al A Randomized,Controlled Trial of 3.0 mg of Liraglutide in Weight Management,Caroline M ApovianA randomized,phase 3 trial of naltrexone SR/bupropion SR on weight and obesity-related risk factors(COR-II),NIH,Clincaltrials
53、,各药品说明书,医药魔方 Nextpharma,德邦研究所 3.GLP-1 为减重主流靶点,当前司美格鲁肽效果最好为减重主流靶点,当前司美格鲁肽效果最好 3.1.GLP-1 具有广泛的生理作用,具有广泛的生理作用,但但天然结构的稳定性较差天然结构的稳定性较差 GLP-1 是一种是一种天然存在于人体的天然存在于人体的肠促胰岛素。肠促胰岛素。肠促胰岛素(incretin)是一组促进血糖水平下降的代谢激素,在进食后释放,并通过血糖依赖机制增加胰岛细胞释放的胰岛素的分泌。肠促胰岛素家族主要有胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)。GLP-1 通过激动广泛分布的通过激动广泛
54、分布的 GLP-1 受体发挥减受体发挥减肥作用肥作用,但极易降解。,但极易降解。天然GLP-1主要由肠道L细胞所产生,通过激活广泛分布于全身各器官的GLP1受体,可以增强胰岛素分泌,抑制胰高糖素分泌,并能够延缓胃排空,并通过中枢性的食欲抑制减少进食量,从而达到降低血糖,减肥等作用。然而天然的 GLP-1 十分不稳定,其生物半衰期仅有不足 2 分钟,在体内极易被 DPP-4(二肽基肽酶-4)降解而失去活性。图图 14:GLP-1 具有广泛的全身性作用具有广泛的全身性作用 资料来源:Filip K KnopGLP-1 receptor agonists:The cardiovascular ben
55、efits beyond glucose control,德邦研究所 3.2.GLP-1 受体激动剂安全有效,逐渐成为受体激动剂安全有效,逐渐成为减肥药物减肥药物主流主流 GLP-1 受体激动剂安全有效,已成为减肥药物临床研究的核心靶点。受体激动剂安全有效,已成为减肥药物临床研究的核心靶点。根据利拉鲁肽Saxenda和司美格鲁肽Wegovy针对无糖尿病肥胖人群的III期临床试验,GLP-1 受体激动剂显示出良好的减重效果,两种药物分别减轻患者体重 5.4%和12.5%。GLP-1 受体激动剂的绝大多数不良反应为胃肠道反应(如恶心、便秘等),通常程度轻微,且多发生于用药初期,随着身体的逐渐适应多
56、数可以自行缓解。因此,针对 GLP-1 受体(GLP-1R)为靶点的药物开发已成为减肥药临床研究的主流,根据医药魔方的统计数据,世界范围内共有 162 项临床试验涉及该靶点,占所有临床试验靶点的 31.5%。图图 15:全球减肥药物临床试验靶点分析:全球减肥药物临床试验靶点分析 资料来源:医药魔方,德邦研究所 多款多款 GLP-1 受体激动剂受体激动剂成功成功上市,上市,其中其中两款获批减肥。两款获批减肥。目前,包括利拉鲁肽、司美格鲁肽、贝那鲁肽、艾塞那肽在内的多款 GLP-1 受体激动剂已成功上市,其主要适应症为成人 2 型糖尿病。目前仅有诺和诺德的两款产品获批肥胖适应症,2014 年,利拉
57、鲁肽(Saxenda)成为第一个基于 GLP-1 的减肥药物被引入美国市场,用于治疗成人肥胖症,并于 2020 年被批准用于 12 岁及以上肥胖青少年的体重管理。2021 年,FDA 批准了 2.4mg 司美格鲁肽(Wegovy)用于患有肥胖或超重且至少有一种体重相关疾病(如高血压或胆固醇或 T2D)的成年人的慢性体重管理。表表 11:全球已获批全球已获批 GLP-1/R 类创新药类创新药 药品名称药品名称 公司公司 适应症适应症 获批时间获批时间 地区地区 利拉鲁肽 诺和诺德 II 型糖尿病 2010-01-25 US 利拉鲁肽 诺和诺德 II 型糖尿病 2011-03-15 CN 利拉鲁肽
58、利拉鲁肽 诺和诺德诺和诺德 肥胖(成人)肥胖(成人)2014-12-23 US 利拉鲁肽 诺和诺德 心血管风险 2017-08-25 US 利拉鲁肽 诺和诺德 心血管风险 2020-05-14 CN 利拉鲁肽 诺和诺德 肥胖(12 岁以上)2020-12-04 US 司美格鲁肽 诺和诺德 II 型糖尿病 2017-12-05 US 司美格鲁肽 诺和诺德 II 型糖尿病 2021-04-27 CN 司美格鲁肽司美格鲁肽 诺和诺德诺和诺德 肥胖肥胖 2021-06-04 US 度拉糖肽 礼来 II 型糖尿病 2014-09-18 US 度拉糖肽 礼来 II 型糖尿病 2019-01-25 CN 度
59、拉糖肽 礼来 心血管风险 2020-02-21 US 替尔泊肽 礼来 II 型糖尿病 2022-05-13 US 利司那肽 Amylin II 型糖尿病 2016-07-27 US 利司那肽 Amylin II 型糖尿病 2017-10-12 CN 艾塞那肽 BMS II 型糖尿病 2005-04-28 US 艾塞那肽 BMS II 型糖尿病 2006-12-22 US 艾塞那肽 BMS II 型糖尿病 2009-04-08 CN 艾塞那肽 BMS II 型糖尿病 2017-10-20 US 贝那鲁肽 仁会生物 II 型糖尿病 2016-12-22 CN 阿必鲁肽 GSK II 型糖尿病 20
60、14-04-15 US 资料来源:医药魔方,德邦研究所 0204060800180I期临床I/II期临床II期临床II/III期临床III期临床 3.3.提高药物半衰期是提高药物半衰期是 GLP-1 受体激动剂受体激动剂的的重要重要开发策略开发策略 多种改造策略使多种改造策略使 GLP-1 受体激动剂的作用时间大大延长。受体激动剂的作用时间大大延长。由于天然结构的GLP-1 半衰期极短,需频繁给药,造成使用上的不便,因此多种针对延长半衰期的改造策略被开发出来,包括关键位点氨基酸置换修饰、连接脂肪酸侧链、抗体偶联、白蛋白修饰等。贝那鲁肽与天然贝那鲁肽与天然 GLP-1 完全
61、同源,完全同源,效果短暂。效果短暂。贝那鲁肽由上海仁会生物开发,并于 2016 年 12 月成功在国内上市,用于成人 2 型糖尿病患者控制血糖。贝那鲁肽通过基因工程技术获得,其活性成份的氨基酸序列与人体内 GLP-1 完全相同,同样易受到体内 DPP-4 的攻击而迅速失活,因此使用贝那鲁肽需要每日三次进行皮下注射,患者顺应性较差。利拉鲁肽在天然利拉鲁肽在天然 GLP-1 的基础上改造而来,需每天一次给药。的基础上改造而来,需每天一次给药。针对天然CLP-1在体内易被酶降解的问题,诺和诺德将GLP-1的27位赖氨酸(Lys)残基用精氨酸(Arg)取代,并在肽链上修饰了十六碳脂肪酸侧链(C16),
62、使得修饰后的多肽具有较高化学稳定性,不易被二肽基肽酶-4 降解,因此,利拉鲁肽的体内半衰期较长,达 12-14 小时,仅需每日一次皮下注射,顺应性好于贝那鲁肽。司美格鲁肽司美格鲁肽在在利拉鲁肽利拉鲁肽的基础上改造而来,需每的基础上改造而来,需每周周一次给药一次给药。将利拉鲁肽第 8 位的丙氨酸残基(Ala)被稀有氨基酸-氨基丁酸(Aib)取代,可以抵抗酶的切割;将利拉鲁肽的十六碳脂肪酸侧链(C16)替换成具有一个游离羧基的十八碳脂肪二酸侧链(C18),可提高对 GLP-1 受体的亲和力和血浆蛋白结合力,极大延长了药物半衰期,仅需每周进行一次皮下注射。表表 12:已上市已上市 GLP-1 受体激
63、动剂改造策略受体激动剂改造策略 名称名称 公司公司 改造策略改造策略 血浆达峰时间血浆达峰时间 给药频率给药频率 贝那鲁肽 仁会生物 无,与人体内 GLP-1 完全相同 19min 每日 3 次 艾塞那肽 阿斯利康 将 GLP-1 第 2 位的甘氨酸(Gly)被丙氨酸(Ala)取代,使得 29 位的亮氨酸(Leu)与 39 位丝氨酸(Ser)之间的片段可形成三级折叠,保护 21-39 位的残基不被 DPP-4 酶降解 2.1h 每日 2 次 利司那肽 赛诺菲 GLP-1 的 C 端用 6 个赖氨酸(Lys)残基取代,提高对 GLP-1 受体的亲和力,且能更好地减缓胃排空的速度 1-3.5h 每
64、日 1 次 利拉鲁肽 诺和诺德 将 GLP-1 的 27 位赖氨酸(Lys)残基用精氨酸(Arg)取代,并在肽链上修饰了十六烷酰基脂肪酸(C16)8-12h 每日 1 次 司美格鲁肽 诺和诺德 将 GLP-1 的第 8 位的丙氨酸(Ala)用-氨基丁酸(Aib)取代以避免被 DPP-4酶降解,并在肽链上修饰更长的硬脂酸二酸脂肪链(C18),拥有更强的白蛋白结合亲和力 56h 每周 1 次 阿必鲁肽 GSK 白蛋白偶联策略,将两个GLP-1类似物与人白蛋白融合,肽链中从8位丙氨酸(Ala)到甘氨酸(Gly)都进行取代,提高对 DPP-4 酶降解的抵抗力 3-5d 每周 1 次 度拉糖肽 礼来 二
65、硫键同型二聚体融合肽,每个单体都由一个 GLP-1 类似物和一个 IgG4 的 Fc 结构域组成,8 位丙氨酸(Ala)被甘氨酸(Gly)取代以抵抗 DPP-4 酶的降解,而36 位的甘氨酸(Gly)被 精氨酸(Arg)取代,避免 T 细胞表位相互作用,进一步延长其半衰期 24-72h 每周 1 次 资料来源:Minzhi YuBattle of GLP-1 delivery technologies,德邦研究所 图图 16:已上市已上市 GLP-1 受体激动剂受体激动剂结构结构 资料来源:Minzhi YuBattle of GLP-1 delivery technologies,德邦研究所
66、;注:索马鲁肽即司美格鲁肽 3.4.司美格鲁肽司美格鲁肽减重效果减重效果优于利拉鲁肽优于利拉鲁肽 减重效果:司美格鲁肽优于利拉鲁肽减重效果:司美格鲁肽优于利拉鲁肽。诺和诺德利拉鲁肽(Saxenda)和司美格鲁肽(Wegovy)的 III 期临床试验先后于 2015 年和 2021 年发表于 NEJM,受试者皆为 BMI30 或 BMI27 且至少患有一种与体重相关的并发症(非糖尿病)的成年人。在分别接受 56 周 3.0mg 利拉鲁肽每日一次皮下注射,或 68 周2.4mg 司美格鲁肽每周一次皮下注射后,实验组体重较安慰剂组都出现了显著下降,利拉鲁肽组较安慰剂组下降 5.4%,司美格鲁肽组下降
67、 12.5%。利拉鲁肽组仅14.4%的受试者体重下降超过 15%,司美格鲁肽组则高达 50.5%的受试者体重下降超过 15%,超过 32%的受试者体重下降超过 20%。不良不良反应反应程度程度:司美格鲁肽司美格鲁肽与与利拉鲁肽利拉鲁肽类似类似。利拉鲁肽组 80.3%的受试者经历过至少一次不良反应,其中胃肠道反应是最为常见,包括恶心、便秘、腹泻、呕吐等,94%以上为轻度或中度,胆囊事件(如胆囊炎、胆结石)在利拉鲁肽组发生率为 2.5%,安慰剂组为 1.0%。司美格鲁肽组 89.7%的受试者经历过至少一次不良反应,最常见的不良反应是恶心和腹泻,通常为轻至中度,出现在治疗初始阶段并随时间而消退。图图
68、 17:利拉鲁肽不同减重比例人数占比(:利拉鲁肽不同减重比例人数占比(%)图图 18:司美格鲁肽不同减重比例人数占比(:司美格鲁肽不同减重比例人数占比(%)资料来源:Xavier PiSunyerA Randomized,Controlled Trial of 3.0 mg of Liraglutide in Weight Management,德邦研究所 资料来源:John P.H.WildingOnce-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight,德邦研究所 63.2%33.1%14.4%27.1%10.6%3.5%0%20%40%60%80%
69、100%5%10%15%利拉鲁肽安慰剂86.4%69.1%50.5%32.0%31.5%12.0%4.9%1.7%0%20%40%60%80%100%5%10%15%20%司美格鲁肽安慰剂 表表 13:利拉鲁肽与司美格鲁肽利拉鲁肽与司美格鲁肽 III 期临床试验对比期临床试验对比 药物药物 利拉鲁肽(利拉鲁肽(Saxenda)司美格鲁肽(司美格鲁肽(Wegovy)公司 诺和诺德 诺和诺德 临床试验阶段 III 期临床 III 期临床 临床试验人数 3731 1961 入组标准 BMI30;或 BMI27 且患有经过治疗或未治疗的血脂异常或高血压的成年人 BMI30;或 BMI27 且至少患有一
70、种与体重相关的并发症(不包括糖尿病)方案 3mg vs 安慰剂 2.4mg vs 安慰剂 用药周期 56 周 68 周 体重减轻比例(%)8.0 vs 2.6 14.9 vs 2.4 体重减轻5%人数占比(%)63.2 vs 27.1 86.4 vs 31.5 体重减轻10%人数占比(%)33.1 vs 10.6 69.1 vs 12.0 体重减轻15%人数占比(%)14.4 vs 3.5 50.5 vs 4.9 不良事件发生情况(%)1 次不良事件发生率 80.3 vs 63.3 89.7 vs 86.4 恶心 40.2 vs 14.7 44.2 vs 17.4 便秘 20.0 vs 8.7
71、 23.4 vs 9.5 腹泻 20.9 vs 9.3 31.5 vs 15.9 呕吐 16.3 vs 4.1 24.8 vs 6.6 腹痛 5.2 vs 3.5 10 vs 5.5 消化不良 9.5 vs 3.1 10.3 vs 3.5 资料来源:Xavier PiSunyerA Randomized,Controlled Trial of 3.0 mg of Liraglutide in Weight Management,John P.H.WildingOnce-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight,德邦研究所 司美格鲁肽能显著降低心血
72、管发病风险。司美格鲁肽能显著降低心血管发病风险。近年来,随着大量心血管结局研究的发表,证实 GLP-1 受体激动剂能显著减少患者的心脑血管事件发生风险,国内外指南均一致明确 GLP-1 受体激动剂对于合并心血管疾病或心血管高危风险的 2型糖尿病患者的重要治疗地位。SUSTAIN China 研究结果显示,在中国人群中,司美格鲁肽可显著降低糖化血红蛋白(HbA1c),最高降幅达 1.8%,此外,司美格鲁肽还能改善多项心血管代谢指标,更好地综合控制包括血压、血脂和体重等在内的多种心血管风险因素。心血管结局研究 SUSTAIN 6 研究结果显示,在标准治疗基础上,相比安慰剂,司美格鲁肽显著降低主要心
73、血管不良事件(MACE)发生风险达 26%,显著降低非致死性卒中风险达 39%。图图 19:各获批减重药物减重效果及降糖效果比较各获批减重药物减重效果及降糖效果比较 资料来源:DibesityRybelsus,Ozempic,and Wegovy for Prediabetes:Semaglutide,德邦研究所 33.21.97412.53.670.5 0.5 0.5 0.4 1.0 1.8 1.3 02468101214体重减少(相对于安慰剂组、kgs)A1C 降低(%)4.双靶双靶多靶多靶激动剂激动剂有望开启减肥药物新篇章有望开启减肥药物新篇章 4.1.双靶、双靶、多靶多靶成研发热门,国
74、际巨头纷纷布局成研发热门,国际巨头纷纷布局 双靶多靶点激动剂成为双靶多靶点激动剂成为 GLP-1 研发主流。研发主流。随着 GLP-1 激动剂司美格鲁肽在肥胖适应症的获批,新一代的双靶点抑制剂也已蓄势待发,其中包括礼来的明星药物替尔泊肽(tirzepatide),据 EvaluatePharma 预测,该药在 2026 年的销售额将达到 49 亿美元。由于糖尿病、肥胖、非酒精脂肪肝等领域空间巨大,礼来,诺和诺德,阿斯利康,默克等多个巨头均有布局。表表 14:全球双靶多靶全球双靶多靶 GLP-1 激动剂研发格局激动剂研发格局 药品名药品名称称 研发机构研发机构 靶点靶点 适应症适应症 最高研发阶
75、段最高研发阶段(全球全球)最高研发阶段最高研发阶段(中国中国)替尔泊肽 Eli Lilly GLP-1R,GIPR 肥胖,慢性肾病,II 型糖尿病,NASH,心力衰竭 批准上市 申请上市 LY3437943 Eli Lilly GLP-1R,GIPR,GCGR 肥胖,II 型糖尿病 II 期临床 I 期临床 mazdutide Eli Lilly,信达生物 OXM,GLP-1R,GCGR 肥胖,II 型糖尿病 II 期临床 III 期临床 cagrilintide+semaglutide Novo Nordisk amylin,GLP-1R 肥胖,II 型糖尿病 III 期临床 申报临床 NN
76、9389 Novo Nordisk GIP,GLP-1R 肥胖,II 型糖尿病 II 期临床 无申报 cotadutide AstraZeneca GLP-1R,GCGR,OXM 糖尿病肾病,肥胖,II 型糖尿病,肝纤维化,非酒精性脂肪性肝炎 II/III 期临床 I 期临床 MEDI4166 AstraZeneca PCSK9,GLP-1 II 型糖尿病,高胆固醇血症 II 期临床 无申报 pemvidutide Altimmune GLP-1R,GCGR 肥胖,非酒精性脂肪性肝炎 II 期临床 无申报 BI 456906 Boehringer Ingelheim GLP-1R,GCGR 肥
77、胖,II 型糖尿病,非酒精性脂肪性肝炎,肝纤维化 II 期临床 II 期临床 CT-868 Carmot Therapeutics GLP-1R,GIPR 肥胖,II 型糖尿病 II 期临床 无申报 HM15211 Hanmi Pharmaceuticals GLP-1R,GIPR,GCGR 肥胖,非酒精性脂肪性肝炎 II 期临床 无申报 efinopegdutide Merck&Co.OXM,GLP-1R,GCGR 肥胖,II 型糖尿病,非酒精性脂肪性肝炎 II 期临床 I 期临床 资料来源:医药魔方、德邦研究所 将将 GIPR 激动剂与激动剂与 GLP-1R 激动剂联用激动剂联用治疗肥胖是
78、一种很有前途的策略。治疗肥胖是一种很有前途的策略。根据 Laurie L.BaggioGlucagon-like peptide-1 receptor co-agonists for treating metabolic disease,葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)是一种 42 个氨基酸的肽,由主要位于小肠近端的肠 K 细胞产生并释放。与 GLP-1 类似,GIP 在营养摄入后分泌,通过激活胰腺细胞中的同源 GIP 受体(GIPR),增强餐后胰岛素分泌。临床前研究表明,下丘脑中 GIPR+神经元的中枢遗传激活可以减少食物摄入并促进体重减轻。GIP 和 GLP-1 发挥作用的机制具有高度的
79、协同性。OXM可同时激活可同时激活GLP-1R和和GCGR,减肥潜力优于单纯的,减肥潜力优于单纯的GLP-1R激动剂。激动剂。根据 Alessandro PocaiAction and therapeutic potential of oxyntomodulin,胃泌酸调节素(OXM)是一种肽类激素,在餐后状态下从肠道释放,激活胰高血糖素样肽-1 受体(GLP-1R)和胰高血糖素受体(GCGR),可产生减少食物摄入,增加能量消耗的作用。虽然激活 GCGR 会增加葡萄糖的生成,从而产生高血糖的风险,但同时激活 GLP-1R 很好的抵消这种影响,使 GCGR 和 GLP1R 双受体激动剂成为治疗糖
80、尿病和肥胖的有前途的新疗法,其减肥和降血糖的潜力优于GLP1R 激动剂。图图 20:GIP 和和 GLP-1 具有协同作用具有协同作用 图图 21:OXM 具有广泛具有广泛生理生理作用作用 资料来源:Yutaka SeinoGIP and GLP-1,the two incretin hormones:Similarities and differences,德邦研究所 资 料 来 源:Alessandro Pocai Action and therapeutic potential of oxyntomodulin,德邦研究所 4.2.礼来礼来 Trizepatide:GIPR/GLP-1R
81、 双靶点激动剂双靶点激动剂 礼来礼来 Trizepatide 依据分子整合策略设计,依据分子整合策略设计,是一种是一种 GIPR/GLP-1R 双靶点激动双靶点激动剂剂。Tirzepatide 是一款创新型 GLP-1R/GIPR 双重激动剂,只需每周皮下注射 1次。GLP-1(胰高血糖素样肽-1)和 GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素多肽)是两种天然的肠促胰素,已被证明可以减少食物摄入、调节代谢,有利于减轻体重和降低血糖。该药物于 2022 年 5 月首次获 FDA 批准上市,用于治疗 2 型糖尿病。Tirzepatide 的 III 期 SURMOUNT 全球临床开发项目始于 2019 年底,已
82、在 6 项临床试验中招募了 5000 多名肥胖或超重患者,其中 4 项是全球研究。SURMOUNT-2,3 和 4 的结果预计在 2023 年读出。图图 22:礼来:礼来 Trizepatide 由由 GIP 和和 GLP-1 整合而来整合而来 资料来源:Wang LDesigning a Dual GLP-1R/GIPR Agonist from Tirzepatide:Comparing Residues Between Tirzepatide,GLP-1,and GIP,德邦研究所 Trizepatide 在肥胖人群中效果显著。在肥胖人群中效果显著。2022 年 4 月,礼来公布了 Ti
83、rzepatide治疗不伴有糖尿病的肥胖患者的 III 期 SURMOUNT-1 研究的积极结果。Trizepatide 的 III 期临床试验中,2539 名 BMI30 或 BMI27 且至少患有一种与体重相关的并发症(不包括糖尿病)的志愿者在经过 72 周,每周一次给药的治疗后,使用使用 Trizepatide 5mg,10mg,15mg 的受试者体重较安慰剂组的受试者体重较安慰剂组分别分别下降下降 了了 16%,21.4%,22.5%,且在中高剂量组(10mg,15mg)中,有超过半数的受试者体重减轻20%。图图 23:72 周周不同剂量不同剂量 Trizepatide 体重减轻比例(
84、体重减轻比例(%)图图 24:Trizepatide 不同减重比例人数占比(不同减重比例人数占比(%)资料来源:礼来官网 PPT,德邦研究所 资料来源:礼来官网 PPT,德邦研究所 关键关键次要终点次要终点达到预设指标。达到预设指标。体脂率:体脂率:tirzepatide 组总脂肪量与总瘦肉量之比从基线的 0.93 下降到第 72 周的 0.70,而安慰剂组为 0.95 至 0.88,体脂率较大幅度改善。腰围腰围:所有治疗组的腰围都减少了,10 和 15 毫克剂量分别减少了 19.4 厘米(7.6 英寸)和 19.9 厘米(7.8 英寸)。图图 25:使用使用 Trizepatide72 周相
85、较安慰剂体脂率变化周相较安慰剂体脂率变化(%)图图 26:使用使用 Trizepatide 72 周腰围变化周腰围变化(cm)资料来源:礼来官网 PPT、德邦研究所 资料来源:礼来官网 PPT、德邦研究所 Trizepatide 上市进度:上市进度:FDA 已批准其已批准其治疗治疗 2 型糖尿病,型糖尿病,在在中国中国的糖尿病适的糖尿病适应症处于应症处于申报上市申报上市阶段阶段。Trizepatide 在美国已完成针对 2 型糖尿病和肥胖的 III期临床试验,2022 年 5 月 13 日,Tirzepatide(商品名:Mounjaro)获 FDA 批准上市,用于改善成人型糖尿病的血糖控制。
86、10 月 6 日,礼来宣布,FDA 已授予 tirzepatide 快速通道指定,用于治疗成人肥胖或超重以及体重相关的并发症。根据与 FDA 的讨论,礼来将在 2022 年滚动提交 tirzepatide 针对成人肥胖或超重的上市申请。在中国,Tirzepatide 针对 2 型糖尿病的 III 期临床试验已经完成,并于 2022 年 9 月向 CDE 递交上市申请,针对超重/肥胖的 III 期临床试验正在进行中。4.3.信达生物信达生物 Mazdutide:GLP-1R/GCGR 双靶点激动剂双靶点激动剂 Mazdutide(IBI362)是信达生物制药与礼来制药共同推进的一款胃泌酸调)是信
87、达生物制药与礼来制药共同推进的一款胃泌酸调节素创新化合物(节素创新化合物(OXM3),在同类产品中具有最优潜力),在同类产品中具有最优潜力,已于,已于 2022 年年 10 月月 4日进入三期临床阶段日进入三期临床阶段。2019 年 8 月,信达与礼来签订授权许可协议书,信达获得IBI362 在中国的开发及潜在商业化权益。作为一种与哺乳动物胃泌酸调节素类似的长效合成肽,mazdutide 利用脂肪酰基侧链延长作用时间,允许每周给药一次每周给药一次。mazdutide的作用被认为是通过GLP-1R和GCGR的结合和激活介导的,与OXM具有相似作用机制,因此预计其可以改善葡萄糖耐量并减轻体重。除了
88、 GLP-1R激动剂具有的促进胰岛素分泌、降低血糖和减轻体重等作用外,mazdutide 还可能通过 GCGR 的激活具有增加能量消耗和改善肝脏脂肪代谢等效应。通过开发同时激动多个与代谢相关的靶点来治疗代谢性疾病是目前国际上新药研发最新的趋势。Mazdutide II 期临床试验低剂量期临床试验低剂量队列队列显示出显著的减重效果显示出显著的减重效果。2022 年 6 月,信达生物披露了 Mazdutide 在中国肥胖受试者中的 II 期临床研究中低剂量队列(3.0mg、4.5mg 和 6.0mg)受试者的结果,在为期 24 周的临床研究中,248 例受试者接受 3.0mg、4.5mg、6.0m
89、g 的 Mazdutide 或安慰剂,每周一次皮下注射给药。24 周后,3.0mg、4.5mg、6.0mg 组受试者相比于安慰剂组,体重分别下降 8.3%、11.6%、12.6%。同时,mazdutide 还可明显降低体重指数、腰围、血脂、血压、血尿酸、肝酶及肝脏脂肪含量等。研究达到了主要临床终点和所有的关键次要临床终点。公司于公司于 2022 年年 10 月月开始积极推进开始积极推进 mazdutide III 期临床研期临床研究的开展究的开展。图图 27:MazdutideII 期临床试验期临床试验不同剂量体重减轻比例(不同剂量体重减轻比例(%)图图 28:MazdutideII 期临床试
90、验期临床试验不同减重比例人数占比(不同减重比例人数占比(%)资料来源:信达生物公众号,德邦研究所 资料来源:信达生物公众号,德邦研究所 4.4.双靶点双靶点药物药物有望成为新一代主流减重药物有望成为新一代主流减重药物 双靶点激动剂双靶点激动剂效果优异。效果优异。礼来礼来 GIPR/GLP-1R 双靶点激动剂 Tirzepatide 的高剂量组(15mg)连续使用 72 周后,体重减轻比例超过安慰剂组 17.8%(实验组减安慰剂组),而 GLP-1R 单靶点激动剂司美格鲁肽(2.4mg)在连续使用 68 周后,体重减轻比例超过安慰剂组 12.5%;信达的 GLP-1R/GCGR 双靶点激动剂(3
91、mg vs 4.5mg vs 6mg)连续使用 24周后与安慰剂组相比,三个剂量组体重百分比变化分别为 8.26%、11.60%、12.62%,已超过司美格鲁肽 68 周的注射效果。0%2%4%6%8%10%12%14%3.0mg4.5mg6.0mg安慰剂体重减轻比例(%)0.0%20.0%40.0%60.0%80.0%100.0%5%10%3.0mg4.5mg6.0mg安慰剂 表表 15:司美格鲁肽司美格鲁肽与双靶点激动剂与双靶点激动剂 Tirzepatide、Mazdutide 临床试验对比临床试验对比 药物药物 司美格鲁肽(司美格鲁肽(Wegovy)Tirzepatide Mazduti
92、de 类型 GLP-1 受体激动剂 GIP/GLP-1 受体激动剂 GCGR/GLP-1 受体激动剂 公司 诺和诺德 礼来 信达生物 临床试验阶段 III 期临床 III 期临床 II 期临床 临床试验人数 1961 2539 230 入组标准 BMI30;或 BMI27 且至少患有一种与体重相关的并发症(不包括糖尿病)BMI30;或 BMI27 且至少患有一 种与体重相关的并发症(不包括糖尿病)BMI28,或 BMI24 并伴有食欲亢进或至少一种并发症的成人受试者 方案 2.4mg vs 安慰剂 5mg vs 10mg vs 15mg vs 安慰剂 3mg vs 4.5mg vs 6mg v
93、s 安慰剂 用药频率 每周 1 次皮下注射 每周 1 次皮下注射 每周 1 次皮下注射 用药周期 68 周 72 周 24 周 体重减轻比例(%)14.9 vs 2.4 15.0 vs 19.5 vs 20.9 vs 3.1 7.2 vs-10.6 vs 11.6 vs-1.05 体重减轻5%人数占比(%)86.4 vs 31.5 85.1 vs 88.9 vs 90.9 vs 34.5 58.1vs 82.5 vs 80.3 vs 4.8 体重减轻10%人数占比(%)69.1 vs 12.0 68.5 vs 78.1 vs 83.5 vs 18.8 19.4 vs 49.2 vs 50.8
94、vs 0 体重减轻15%人数占比(%)50.5 vs 4.9 48.0 vs 66.6 vs 70.6 vs 8.8 不良事件发生情况(%)1 次不良事件发生率 89.7 vs 86.4 81.0 vs 81.8 vs 78.9 vs 72.0 75.0 vs 87.5 vs 75.0 vs 58.3 恶心 44.2 vs 17.4 24.6 vs 33.3 vs 31.0 vs 9.5 0 vs 37.5 vs 12.5 vs 8.3 便秘 23.4 vs 9.5 16.8 vs 17.1 vs 11.7 vs 5.8 12.5 vs 0 vs 0 vs 8.3 腹泻 31.5 vs 15.
95、9 18.7 vs 21.2 vs 23.0 vs 7.3 0 vs 37.5 vs 37.5 vs 8.3 呕吐 24.8 vs 6.6 8.3 vs 10.7 vs 12.2 vs 1.7 12.5 vs 0 vs 12.5 vs 0 腹痛 10 vs 5.5 4.9 vs 5.3 vs 4.9 vs 3.3 0 vs 25 vs 0 vs 8.3 消化不良 10.3 vs 3.5 8.9 vs 9.7 vs 11.3 vs 4.2 0 vs 0 vs 12.5 vs 0 资料来源:John P.H.WildingOnce-Weekly Semaglutide in Adults with
96、 Overweight,Ania M.Jastreboff Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity,信达生物公众号,德邦研究所 图图 29:各:各单、双靶点激动剂临床试验单、双靶点激动剂临床试验减重比例人数占比(减重比例人数占比(%)资料来源:John P.H.WildingOnce-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight,Ania M.Jastreboff Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity,Xavier P
97、iSunyerA Randomized,Controlled Trial of 3.0 mg of Liraglutide in Weight Management,信达生物公众号,德邦研究所 0.0%10.0%20.0%30.0%40.0%50.0%60.0%70.0%80.0%90.0%100.0%5%10%15%20%25%图图 30:各:各单、单、双靶点激动剂双靶点激动剂临床试验临床试验体重体重相对于安慰剂相对于安慰剂减轻比例(减轻比例(%)资料来源:John P.H.WildingOnce-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight,An
98、ia M.Jastreboff Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity,Xavier PiSunyerA Randomized,Controlled Trial of 3.0 mg of Liraglutide in Weight Management,信达生物公众号,德邦研究所 5.减肥药物空间和市场格局分析减肥药物空间和市场格局分析 5.1.国内减肥药国内减肥药仅仅有奥利司他有奥利司他上市,竞争格局激烈上市,竞争格局激烈 奥利司他是中国唯一奥利司他是中国唯一上市上市的减肥药物的减肥药物。奥利司他于 2001 年在中国上市,并
99、于 2007 年被批准为减肥非处方药。其中,处方药物适用于肥胖和体重超重者,包括已经出现与肥胖相关的危险因素的患者的长期治疗。非处方药用于肥胖症或体重超重患者(体重指数24)的治疗。表表 16:中:中国奥利司他胶囊分为处方药与非处方药国奥利司他胶囊分为处方药与非处方药 类型类型 获批日期获批日期 适应症适应症 处方药 2001 年 结合微低热能饮食适用于肥胖和体重超重者,包括已经出现与肥胖相关的危险因素的患者的长期治疗。服用奥利司他制剂可以降低与肥胖相关的危险因素和与肥胖相关的其它疾病的发病率,包括高胆固醇血症、2 型糖尿病,糖耐量低减,高胰岛素血症、高血压,并可减少脏器中的脂肪含量。非处方药
100、 2007 年 本品用于肥胖症或体重超重患者(体重指数24)的治疗。资料来源:药智咨询,德邦研究所 奥利司他奥利司他多多为为 OTC 产品,有多家国产厂商获批产品,有多家国产厂商获批。中国奥利司他生产厂家及产品众多,目前拥有生产厂家 11 家,已上市产品 12 种,大多数为胶囊剂。奥利司他多为 OTC 产品,价格低廉,竞争较为激烈。表表 17:国内奥利司他获批产品情况国内奥利司他获批产品情况 通用通用名名 商品名商品名 处方处方/OTC 剂型剂型 持证商持证商 剂量剂量 最低中标价最低中标价(元)(元)2022 中标地区中标地区 数量数量 首次上市年首次上市年代代 奥利司他 赛尼可 参比 胶囊
101、剂 Cheplapharm Arzneimittel Gmbh 0.12g -2000 奥利司他 赛尼可 OTC 胶囊剂 葛兰素史克-2013 奥利司他 赛尼可 参比 OTC 胶囊剂 罗氏 0.12g 12.17 3 2000 奥利司他 美琛 OTC 胶囊剂 中山万汉/碧生源 0.12g 12.24 9 2011 奥利司他 舒尔佳 OTC 胶囊剂 山东新时代药业/鲁南制药 0.12g 9.48 20 2014 奥利司他 舒尔佳 OTC 片剂 山东新时代药业/鲁南制药 0.12g 11.25 2 2013 奥利司他 卡优平 OTC 胶囊剂 华东医药 0.12g 9.27 24 2010 奥利司他
102、 雅塑 OTC 胶囊剂 植恩生物 0.12g 12.03 0 2012 奥利司他 伊宁曼 首仿 OTC 片剂 海正药业 0.12g 16.58 1 2010 奥利司他-OTC 胶囊剂 湖南明瑞制药 60mg 7.00 15 2018 奥利司他 森迪 OTC 胶囊剂 湖南迪诺制药 0.12g 11.90 10 2012 奥利司他 艾丽 首仿 OTC 胶囊剂 重庆华森制药 0.12g 8.64 22 2010 资料来源:医药魔方,德邦研究所 0%4%8%12%16%20%奥利司他中国市场约奥利司他中国市场约 20 亿元亿元,线上渠道为主。,线上渠道为主。据药智数据奥利司他市场调研报告显示,奥利司他
103、制剂全球市场 2019 年销售规模超 30 亿元,中国奥利司他总销售额预计为 12.7 亿元,预计 2021 年中国市场奥利司他制剂销售规模将达到 20 亿元。按照渠道划分,线上销售额达 10 亿元,线上占比为 79%。按企业份额来看,植恩药业市场份额排名第一,占比 52%。PDB 样本医院数据显示,近年来奥利司他院内渠道销售基本维持稳定。图图 31:奥利司他奥利司他 PDB 样本医院销售(万元)样本医院销售(万元)资料来源:PDB 数据库,德邦研究所 芬特明、芬特明、纳曲酮纳曲酮-安非他酮安非他酮等等减肥药在中国上市可能性较低。减肥药在中国上市可能性较低。在 FDA 获批药物中,苯丙胺类药物
104、如芬特明,由于其结构与药理作用与精神活性物质苯丙胺相似,在中国被列为第二类精神药品严格管控。纳曲酮在中国主要作为戒毒药物使用,安非他酮则被用于抑郁患者的治疗。目前没有企业在国内开展上述药品针对肥胖症的临床试验,我们认为其未来作为减肥药在中国上市可能性较小。5.2.国内国内 GLP-1 已申报减肥适应症上市,将成为减肥市场主流药品已申报减肥适应症上市,将成为减肥市场主流药品 国内多家企业布局国内多家企业布局 GLP-1 受体激动剂。受体激动剂。目前国内针对超重/肥胖开展的临床试验药物以 GLP-1 受体激动剂为主,15 种在研药物中,共有 14 种药物的靶点包含 GLP-1R,其中 7 种为 G
105、LP-1R 单靶点激动剂。多个多个 GLP-1 激动剂肥胖适应症激动剂肥胖适应症已已申报上市。申报上市。研发进度上,5 种药物针对超重/肥胖的临床试验已进入 III 期临床或上市申请阶段。由于诺和诺德利拉鲁肽在中国已过专利保护期,华东医药、万邦医药、爱美客等多家药企布局研发用于治疗成人超重/肥胖的利拉鲁肽,其中华东医药研发进展领先,其中华东医药研发进展领先,III 期临床完成期临床完成,药品上市许可申请获 CDE 受理,预计将于明年获批。此外仁会生物贝那鲁肽进入上市申请,诺和诺德司美格鲁肽已完成三期临床,若成功获批肥胖适应症,将改变国内减肥药市场竞争格局。图图 32:国内在研减肥药靶点分析:国
106、内在研减肥药靶点分析 图图 33:国内在研减肥药临床进度分析:国内在研减肥药临床进度分析 493.81204.51019.31077.8488.424.661.5110.695.028.10.48.816.310.03.60.40.30.0200.0400.0600.0800.01000.01200.01400.0200212022H1中美华东新时代药业华森制药迪诺制药GLP-1R,14GIPR,1GLP-1,3FGF21,1OXM,1GCGR,2amylin,1GLP-1RGIPRGLP-1FGF21OXM GCGRamylinIII期临床,5II期临床,4Ib/II期
107、临床,2I期临床,4III期临床II期临床Ib/II期临床I期临床 资料来源:医药魔方,德邦研究所 资料来源:医药魔方,德邦研究所 表表 18:中国减肥药市场格局中国减肥药市场格局 药品名称药品名称 用药周期用药周期 公司公司 适应症适应症 靶点靶点 阶段阶段 状态开始状态开始日期日期 利拉鲁肽 1 次/日 华东医药 成人超重/肥胖 GLP-1R 上市申请 2022.7 贝那鲁肽 3 次/日 仁会生物 成人超重/肥胖 GLP-1R 上市申请 2022.3 司美格鲁肽 1 次/周 诺和诺德 成人超重/肥胖 GLP-1R III 期已完成 2022.8 替尔泊肽 1 次/周 礼来 成人超重/肥胖
108、GIPR,GLP-1R III 期临床进行中 2022.7 利拉鲁肽 1 次/日 万邦医药 成人超重/肥胖 GLP-1R III 期临床进行中 2022.3 IBI362 1 次/周 信达生物 成人超重/肥胖 OXM,GCGR,GLP-1R II 期临床进行中 2021.6 诺利糖肽 1 次/日 恒瑞医药 成人超重/肥胖 GLP-1R II 期临床进行中 2022.3 BI 456906 1 次/周 勃林格殷格翰 成人超重/肥胖 GCGR,GLP-1R II 期临床进行中 2021.11 TG103 1 次/周 天视珍生物 成人超重/肥胖 GLP-1 GLP-1R II 期临床进行中 2022
109、.6 GZR18 1 次/周 甘李药业 成人超重/肥胖 GLP-1R Ib/IIa 期临床进行中 2022.6 格鲁塔株单抗 1 次/周 鸿运华宁 成人超重/肥胖 GLP-1,GLP-1R Ib/II 期临床进行中 2022.6 NNC0174-0833 1 次/周 诺和诺德 成人超重/肥胖 amylin I 期临床进行中 2022.3 XW003 1 次/周 先为达生物 成人超重/肥胖 GLP-1,GLP-1R I 期临床进行中 2021.12 利拉鲁肽 1 次/日 爱美客 成人超重/肥胖 GLP-1R I 期临床已完成 2021.4 HEC88473 1 次/周 东阳光 2 型糖尿病、非酒
110、精性脂肪性肝炎和肥胖症 GLP-1R,FGF21 I 期临床进行中 2021.5 资料来源:医药魔方,德邦研究所 5.2.1.利拉鲁肽利拉鲁肽全球市场已达峰全球市场已达峰,国内多家,国内多家类似药在研。类似药在研。利拉鲁肽为利拉鲁肽为诺和诺德诺和诺德原研药品,全球市场已达峰。原研药品,全球市场已达峰。利拉鲁肽分为 Victoza 及Saxenda 两个商品名;其中 Victoza 于 2010 年被批准用于治疗成人患者的 2 型糖尿病,Saxenda 于 2014 年被批准用于治疗成人超重/肥胖。利拉鲁肽作为诺和诺德代谢板块核心品种之一,2018 年 Victoza(糖尿病)峰值销售额超过 3
111、8 亿美元,其减肥剂型 Saxenda 获批后增长快速,于 2019 年销售额达到 8.5 亿美元。2021 年司美格鲁肽 Wegovy 获批肥胖适应症后,诺和诺德将减肥板块合并统计,2021 年减肥板块(包含包括 Saxenda 及 Wegovy 两种药物)合计销售 84 亿丹麦克朗,2022 年上半年销售 70.5 亿丹麦克朗,同比增 98.8%。图图 34:2016-2020 诺和诺德利拉鲁肽销售额诺和诺德利拉鲁肽销售额(亿(亿美元美元)图图 35:2015-2022H1 诺和诺德减肥诺和诺德减肥板块板块销售额销售额及增速(及增速(亿丹麦克亿丹麦克朗,朗,%,1 丹麦克朗丹麦克朗=0.9
112、3 人民币人民币)资料来源:医药魔方,德邦研究所 资料来源:诺和诺德年报,德邦研究所 2.3 3.9 6.2 8.5 8.3 29.6 34.9 38.7 32.9 27.7 0.010.020.030.040.050.0200192020Saxenda(肥胖)Victoza(糖尿病)4.615.8 25.6 38.7 56.8 56.1 84.0 70.5 242.8%62.5%51.0%46.8%-1.3%49.8%98.8%-25%25%75%125%175%225%275%020406080100销售额(亿丹麦克朗)YOY 国内国内利利拉鲁肽在拉鲁肽在 GLP-1
113、 受体激动剂中占主要地位受体激动剂中占主要地位,专利到期后多家申报上市专利到期后多家申报上市。利拉鲁肽(商品名:Victoza))于 2011 年在中国上市,用于 2 型糖尿病的治疗。2017 年 7 月,利拉鲁肽成功进入国家医保目录,价格由 723 元/支降至 410 元/支,成为第一个被纳入医保的 GLP-1 受体激动剂。降价后利拉鲁肽迅速放量,2021年中国地区销售额约合 14.94 亿人民币,占有中国 GLP-1 受体激动剂 60.7%的市场份额。利拉鲁肽晶体专利 2017 年到期后,国内已有多家企业的生物类似物申报,目前华东医药、翰宇药业、通化东宝已提交上市申请,另有多家企业处于临床
114、三期阶段。表表 19:中国中国 GLP-1 受体激动剂对比受体激动剂对比 药品名称药品名称 公司公司 适应症适应症 规格规格 最低中标价格最低中标价格 是否纳入医是否纳入医保保 纳入医保类纳入医保类别别 贝那鲁肽注射液 仁会生物 成人 2 型糖尿病 2.1ml:4.2mg 191 元 是 乙类 度拉糖肽注射液 礼来 成人 2 型糖尿病 1.5mg/支 149 元 是 乙类 利拉鲁肽注射液 诺和诺德 成人 2 型糖尿病 3ml:18mg 339 元 是 乙类 司美格鲁肽注射液 诺和诺德 成人 2 型糖尿病 1.34mg/ml,1.5ml 1120 元 是 乙类 艾塞那肽注射液 阿斯利康 成人 2
115、 型糖尿病 10ug 408 元 是 乙类 利司那肽注射液 Sanofi-Aventis Groupe 成人 2 型糖尿病 20ug(0.2ml)268 元 是 乙类 聚乙二醇洛塞那肽注射液 江苏豪森 成人 2 型糖尿病 0.5ml:0.2mg 187 元 是 乙类 资料来源:医药魔方,各药品说明书,德邦研究所 图图 36:中国利拉鲁肽市场规模(亿元)及增速(:中国利拉鲁肽市场规模(亿元)及增速(%)图图 37:中国利拉鲁肽申报情况中国利拉鲁肽申报情况 资料来源:前瞻产业研究院、米内网、诺和诺德年报,德邦研究所 资料来源:医药魔方、德邦研究所 华东医药华东医药利拉鲁肽肥胖适应症利拉鲁肽肥胖适应
116、症进度领先。进度领先。2022 年 7 月,华东医药发布公告称,其全资子公司中美华东申报的利拉鲁肽注射液用于肥胖或超重适应症的上市许可申请获得受理,预计获批适应症为 BMI30(肥胖),或27(超重),并伴有至少有一种体重相关的合并症(例如高血压、2 型糖尿病或血脂异常)的人群。5.2.2.司美格鲁肽:专利司美格鲁肽:专利 2026 年到期,诺和诺德独家大年到期,诺和诺德独家大品种品种 司美格鲁肽:司美格鲁肽:中国目前仅诺和诺德中国目前仅诺和诺德 Ozempic 一种产品上市,适用于一种产品上市,适用于 2 型糖型糖尿病治疗。尿病治疗。诺和诺德司美格鲁肽共有 3 种上市药品,注射剂 Ozemp
117、ic 和口服片剂Rybelsus,用于治疗成人 2 型糖尿病;注射剂 Wegovy 用于治疗成人超重/肥胖。2021 年 4 月,Ozempic 在中国上市,并于 2021 年 12 月被纳入医保目录。2021年,Ozempic 在中国的销售额达到 3.03 亿人民币。表表 20:诺和诺德不同司美格鲁肽诺和诺德不同司美格鲁肽制剂制剂对比对比 0%20%40%60%80%0246832000202021市场规模(亿元)YOY通用名中文通用名中文集团集团本企业进度本企业进度 状态更新日期状态更新日期利拉鲁肽诺和诺德已上市2011/1
118、/17利拉鲁肽远大医药,华东医药申请上市2021/9/2利拉鲁肽通化东宝申请上市2022/6/9利拉鲁肽翰宇药业申请上市2022/7/28利拉鲁肽双鹭药业Phase III2020/8/17利拉鲁肽派金生物,智飞生物Phase III2018/11/1利拉鲁肽万邦医药,复星医药Phase III2018/12/13利拉鲁肽东阳光药Phase III2019/1/16利拉鲁肽联邦制药Phase III2018/11/15利拉鲁肽中国生物制药Phase III2019/1/8 商品名称商品名称 美国美国上市日期上市日期 剂型剂型 规格规格 适应症适应症 是否在国是否在国内上市内上市 Ozempic
119、 2017 年 12 月 注射剂 1.34mg/1.5ml 2 型糖尿病 是 Wegovy 2021 年 6 月 注射剂 2.4mg/0.75ml 超重/肥胖 否 Rybelsus 2019 年 9 月 口服片剂 3mg/片;7mg/片;14mg/片 2 型糖尿病 否 资料来源:医药魔方,司美格鲁肽说明书,诺和诺德官网,德邦研究所 诺和诺德司美格鲁肽诺和诺德司美格鲁肽(Wegovy)减肥适应症减肥适应症中国中国 III 期临床试验已完成期临床试验已完成,专专利保护下短期内或无同类竞品利保护下短期内或无同类竞品。诺和诺德在中国开展了 Wegovy 针对减重的 III期临床试验,国内共入组 300
120、 例受试者,并已于 2022 年 8 月完成试验,预计将在近期申报上市。司美格鲁肽在中国的专利到期时间为 2026 年,目前尚无国内厂家开展司美格鲁肽治疗超重/肥胖的临床研究,因此我们预计,国内司美格鲁肽制剂在短期内或无同类竞品上市,司美格鲁肽市场份额将由诺和诺德占据。诺和诺德口服司美格鲁肽诺和诺德口服司美格鲁肽(Rybelsus)肥胖适应症国内首次获批临床。肥胖适应症国内首次获批临床。司美格鲁肽片(商品名:Rybelsus)是司美格鲁肽的口服新剂型,由司美格鲁肽和吸收增强剂 SNAC 组成。SNAC 可以局部升高 pH 从而保护司美格鲁肽不被蛋白酶降解,以及促进司美格鲁肽跨细胞转运来增强胃内
121、吸收。2019 年 9 月,Rybelsus获 FDA 批准治疗 II 型糖尿病,成为了全球首个获批的口服 GLP-1 药物。2022 年9 月 6 日,Rybelsus 的肥胖适应症临床试验申请获得 CDE 许可。5.2.3.双靶激动剂仍处于临床阶段双靶激动剂仍处于临床阶段,礼来与信达进入三期,礼来与信达进入三期 双靶激动剂礼来信达领先。双靶激动剂礼来信达领先。国内目前尚无双靶点 GLP-1 激动剂获批,其中礼来替尔泊肽(Tirzepatide)针对 2 型糖尿病的 III 期临床试验已经完成,并于 2022年 9 月向 CDE 递交上市申请,针对超重/肥胖的 III 期临床试验正在进行中,
122、SURMOUNT-CN 试验已于 2022 年 7 月入组完成。信达生物的双靶点激动剂mazdutide 已于 2022 年 10 月 4 日进入三期临床阶段。此外还有勃林格殷格翰的GLP-1R,GCGR 双靶激动剂处于二期阶段,礼来的三靶点(GLP-1R,GIPR,GCGR)激动剂处于一期阶段。表表 21:中国双靶点中国双靶点 GLP-1 激动剂临床格局激动剂临床格局 药品名称药品名称 靶点靶点 适应症适应症 研发机构研发机构 最高研发阶段最高研发阶段(中国中国)mazdutide OXM,GLP-1R,GCGR 肥胖 Eli Lilly,信达生物 III 期临床 替尔泊肽 GLP-1R,G
123、IPR 肥胖 Eli Lilly III 期临床 BI 456906 GLP-1R,GCGR 肥胖 Boehringer Ingelheim II 期临床 LY3437943 GLP-1R,GIPR,GCGR 肥胖 Eli Lilly I 期临床 HS-20094 GLP-1R,GIPR 肥胖,II 型糖尿病 豪森药业 申报临床 GMA106 GIPR,GLP-1 肥胖,II型糖尿病,非酒精性脂肪性肝炎 鸿运华宁 申报临床 资料来源:医药魔方,德邦研究所 5.3.国内国内 GLP-1 减肥减肥 400 亿亿 RMB 大市场,下一个重磅品种大市场,下一个重磅品种 肥胖人群中应用肥胖人群中应用盈利
124、预测:盈利预测:超超 240 亿人民币亿人民币 1、据中国居民肥胖防治专家共识统计,2018 年肥胖患病率为 16.4%。假设国内成人肥胖比例每年逐步增长 0.5%;2、假设 2021 年肥胖人群使用药物干预的比例为 0.5%,之后每年增长并维持在 3%;3、假设 2022 年市场平均单价 700 元/支;此后每年下降 5%;4、假设随着新一代 GLP-1 激动剂的普及,更好的疗效和依从性使平均每人每年使用支数提升至 10 支;结论:在以上假设下,结论:在以上假设下,GLP-1 药物在肥胖患者中的应用市场峰值将超过药物在肥胖患者中的应用市场峰值将超过 240亿人民币。亿人民币。表表 22:中国
125、中国 GLP-1 肥胖市场空间预测肥胖市场空间预测 肥肥胖胖 单位单位 2021E 2022E 2023E 2024E 2025E 2026E 2027E 2028E 2029E 2030E 2031E 人口数 万 140000.0 140000.0 140000.0 140000.0 140000.0 140000.0 140000.0 140000.0 140000.0 140000.0 140000.0 18-59 岁成人比例%60.0%60.0%60.0%60.0%60.0%60.0%60.0%60.0%60.0%60.0%60.0%成人肥胖比例%17.9%18.4%18.9%19.4
126、%19.9%20.4%20.9%21.4%21.9%22.4%22.9%成人肥胖人数 万 15036.0 15456.0 15876.0 16296.0 16716.0 17136.0 17556.0 17976.0 18396.0 18816.0 19236.0 药物干预比例%0.5%0.8%1.1%1.5%2.0%2.5%3.0%3.0%3.0%3.0%3.0%GLP1 渗透率%10.0%15.0%40.0%65.0%75.0%80.0%85.0%85.0%85.0%85.0%85.0%成人使用数 万 7.5 18.5 69.9 158.9 250.7 342.7 447.7 458.4
127、469.1 479.8 490.5 平均单价 元/支 700.0 700.0 665.0 631.8 600.2 570.2 541.6 514.6 488.8 464.4 441.2 降价幅度%5.0%5.0%5.0%5.0%5.0%5.0%5.0%5.0%5.0%平均年使用次数 支 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0 9.0 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0 销售额销售额 亿元亿元 2.1 6.5 27.9 70.3 120.4 175.9 242.5 235.9 229.3 222.8 216.4 资料来源:中国居民肥胖防治专家共识、药智数据、德邦研究所测算 超重人群
128、中超重人群中应用应用盈利预测:盈利预测:超超 160 亿人民币亿人民币 1、据中国居民肥胖防治专家共识统计,2018 年超重患病率为 34.3%。假设国内成人超重比例每年逐步增长 0.2%;2、假设 2021 年超重人群使用药物干预的比例为 0.2%,之后每年增长并维持在 2%;3、假设 2022 年市场平均单价 700 元/支;此后每年下降 5%;4、假设随着新一代 GLP-1 激动剂的普及,更好的疗效和依从性使平均每人每年使用支数提升至 6 支;结论:在以上假设下,结论:在以上假设下,GLP-1 药物在超重患者中的应用市场峰值将超过药物在超重患者中的应用市场峰值将超过 160亿人民币。亿人
129、民币。总体总体 GLP-1 肥胖减重市场的销售峰值预计超过肥胖减重市场的销售峰值预计超过 400 亿人民币。亿人民币。表表 23:中国中国 GLP-1 超重市场空间预测超重市场空间预测 超超重重 单位单位 2021E 2022E 2023E 2024E 2025E 2026E 2027E 2028E 2029E 2030E 2031E 人口数 万 140000.0 140000.0 140000.0 140000.0 140000.0 140000.0 140000.0 140000.0 140000.0 140000.0 140000.0 18-59 岁成人比例%60.0%60.0%60.0
130、%60.0%60.0%60.0%60.0%60.0%60.0%60.0%60.0%成人超重比例%34.9%35.1%35.3%35.5%35.7%35.9%36.1%36.3%36.5%36.7%36.9%成人超重人数 万 29316.0 29484.0 29652.0 29820.0 29988.0 30156.0 30324.0 30492.0 30660.0 30828.0 30996.0 药物干预比例%0.2%0.4%0.7%1.0%1.3%2.0%2.0%2.0%2.0%2.0%2.0%GLP1 渗透率%10.0%15.0%40.0%65.0%75.0%80.0%85.0%85.0%
131、85.0%85.0%85.0%成人使用数 万 5.9 17.7 83.0 193.8 292.4 482.5 515.5 518.4 521.2 524.1 526.9 平均单价 元/支 700.0 700.0 665.0 631.8 600.2 570.2 541.6 514.6 488.8 464.4 441.2 降价幅度%5.0%5.0%5.0%5.0%5.0%5.0%5.0%5.0%5.0%平均年使用次数 支 3.0 3.0 4.0 5.0 6.0 6.0 6.0 6.0 6.0 6.0 6.0 销售额销售额 亿元亿元 1.2 3.7 22.1 61.2 105.3 165.1 167.5 160.0 152.9 146.0 139.5 肥胖肥胖+减重总体市场规模减重总体市场规模 3.34 10.21 49.96 131.49 225.67 340.92 410.02 395.91 382.19 368.85 355.89 资料来源:中国居民肥胖防治专家共识、药智数据、德邦研究所测算