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1、2023 AACR新药热门赛道亮点解析Insight/April 19,2023概览摘要美国东部时间 4 月 14 19 日,2023 年度的美国癌症研究协会年会(AACR)于佛罗里达州奥兰多市召开,作为全球最具影响力的肿瘤学术盛会之一,吸引来自超过 2800 多家企业 2.5 万名专家学者的参与,并围绕肿瘤与免疫、分子治疗技术、早期药物研发、临床试验进展等数十个大会议题展开讨论,7300 多份 Poster予以公布。Insight 数据库专注于全球新药和早期研发情报数据的收集,以药物发现、药理研究、靶点/标志物验证等 7 个维度的数据整合方式,共收录 948 篇摘要,其中选取了具有新视角/新
2、机制/新靶点的早期研发项目,进行详细盘点。T 细胞受体疗法优势显现新型 T 细胞接合器(TCEs)的设计策略横空出世,为 T 细胞疗法开疆拓土,百利天恒的 GNC 技术平台,赋能全球前三个进入临床的四特异性抗体,并持续引领新型多特异性抗体的开发。基于免疫检查点的双特异性抗体在增强抗原呈递和阻止免疫逃逸功能上发挥协同作用,Merus 的 MCLA-129双抗在克服 c-MET 依赖性的 EGFR 耐药方面具有显著优势,贝达获得该药物的中国区商业开发的独家许可。ADC 药物锋芒毕露辉瑞大手笔收购 ADC 寡头 Seagen,实现其临床后期产品布局的协同互补,百奥赛图依托自研平台 RenLite高通
3、量筛选双抗 ADC 发力布局管线,本次 AACR 大会,更是有 5 款产品入选 Late-breaking Research,研发实力不容小觑。ADC 热度不减,行业格局悄然生变,药物如何差异化创新成为制胜关键。CAR-T 疗法寻求破局之道Caribou Biosciences 依托诺奖得主 Jennifer A.Doudna 所开发的 chRDNA 基因编辑技术,提高了编辑的特异性,降低了脱靶事件的发生率,为推进现货型的 CAR-T 提供了强大的工具支撑;阿斯利康入局细胞疗法赛道,相较于传统 CAR-T 疗法针对血液肿瘤的广泛开发,其以 STEAP2 靶点为突破口,向实体瘤领域发起冲击。靶向
4、治疗新焦点 合成致死不同于生物药的百花齐放,传统的小分子药物正在高潜力新靶点上寻求突破口,合成致死成为新兴热门赛道,除了 PARP 外,POLQ、WEE1、USP1 等靶点的研究也逐渐崭露头角,多家药企纷纷在本次 AACR 大会上公开积极非临床数据,与 PARPi 联用策略也正在成为一种共识。CONTENTS01.2023 AACR 总览 2023 年 AACR 会议摘要整体分析02.热门生物药赛道盘点 多特异性抗体 抗体偶联药物 CAR-T 细胞疗法03.小分子化药的新机遇 POLQ 抑制剂 Wee1 抑制剂 USP1 抑制剂04.总结 2023 年 AACR 热门生物药和新靶点汇总国内企业
5、参与量相较于去年明显增多,共 98 家企业参加会议并发表摘要2023 AACR 汇总分析小分子化药占比达 53%,生物药类别百花齐放,抗体及偶联药物占据生物药半壁江山。中外药企对热门靶点追捧相近,赛道竞争更加白热化。外国药企更聚焦于抗原呈递靶点CD3 和 PRMT5 的开发;CD47 在国内药企中迅速布局双抗及抗体融合蛋白,抢占巨噬细胞免疫检查点先手优势。数据来源:Insight 数据库国内企业国外企业AstraZenecaZymeworksDeciphera PharmaIncyte Corp.Bayer AGPrelude TherapeuticsHanmi PharmaRevolutio
6、n MedicinesAbionAmgen百奥赛图先声药业四川百利天恒同源康医药康源博创杭州翰思生物贝达药业和誉生物合肥瀚科迈博生物德琪医药国内外药企头部实力斩获摘要数量相当阿斯利康作为本次 AACR 大会核心赞助商之一共计发布 13 篇覆盖化药和 ADC 项目摘要;百奥赛图发力迅猛,持续布局单抗、双抗及 ADC 项目,持续推进临床前药物开发。长三角地区成为创新药企培育摇篮同源康、贝达、翰思生物、德琪医药等一批浙江本土创新药企持续发力,着重针对实体瘤领域差异化产品布局。传统药企装备升级,迎来创新转型增长百利天恒借助多项具有自主知识产权的药物研发平台,
7、从生产小分子仿制药同步接轨开发特异性抗体,实现科创板上市。数据来源:Insight 数据库2023 AACR 国内外企业披露摘要数量热门生物药赛道多特异性抗体02T-cell Engager免疫检查点双抗ADCC 增强型双抗TCE 全球首次获批2022 年 1 月,全球首款 T 细胞受体双特异性疗法药物 Tebentafusp-tebn(KIMMTRAK)在 FDA 获批上市,用于治疗不可切除或转移性葡萄膜黑色素瘤。据 Immunocore 上一年度财报显示,该产品全年销售额达 1.4 亿美元,并且在 30 多个国家获批上市。数据来源:Immunocore 官网;Clin Cancer Res
8、.2021 Mar 15;27(6):1595-1603.Immunocore 基于其核心 ImmTAC 技术,通过工程化的改造 T 细胞受体(TCR)及抗 CD3 的 scFv,吸引、招募 T 细胞至肿瘤细胞周围并激活 T 细胞发挥肿瘤杀伤作用。这种 T 细胞接合器(T-cell Engager,TCE)的新概念为实体瘤的治疗开辟了新路径,引领一众生物科技企业布局这一赛道。TCEsT 细胞导向疗法的机会与挑战出现抗药抗体组织分布差异化肿瘤细胞表面异质性免疫逃逸机制T 细胞功能耗竭肿瘤微环境的影响 ASP2138 由 Astellas 和 Xencor 共同合作开发,是一种基于免疫球蛋白 G(
9、IgG)的非对称 2+1 形式 T 细胞双特异性抗体,包含二价人源化抗 CLDN18.2 抗原结合片段和单价抗 CD3 单链可变片段。设计策略:通过生成 1:2 效价的双抗更能够增加对肿瘤细胞的识别及结合能力,同时避免在没有肿瘤相关抗原的情况下激活 T 细胞上的 CD3。正常组织中,CLDN18.2 仅在胃上皮细胞中表达,在胃癌、食道癌、胰腺癌中表达上调,并且与 PD-L1 状态无关,无法从 PD-1/PD-L1 免疫检查点治疗中获益。TCEs双特异性结构域的改良创新 ASP2138XmAb 2+1 非对称抗体结构在研临床试验:NCT05365581Astellas 正在美国和日本推进一项适用
10、于 CLDN18.2 阳性胃或胃食管交界处腺癌、胰腺癌的 1/1b 期临床试验:通过设置剂量递增和剂量扩展两个阶段,计划招募 240 名患者入组,旨在确定 ASP2138 的RP2D、安全性、耐受性、药代动力学。数据来源:Xencor 官网、2023 AACR2023 AACR 首次披露临床前药效 ASP2138 展示了与 CLDN18.2 和 CD3 的选择性结合,而不与CLDN18.2 的其他同源物和亚型结合。体外重定向 T 细胞细胞毒性试验中,使用表达 CLDN18.2 的肿瘤细胞与人外周血单个核细胞(PBMCs)组合作为效应细胞。ASP2138 显示出对表达 CLDN18.2 胃癌或胰
11、腺癌细胞的细胞毒性,并增加了干扰素 的产生和 T 细胞活化标志物的表达。细胞毒活性取决于效应细胞与靶细胞的比例,以及 CLDN18.2 在肿瘤细胞上的表达情况。ASP2138 在体内人 PBMC 移植的 NOG 小鼠模型中表现出对表达人 CLDN18.2 胃癌的抗肿瘤作用。数据来源:CN110891650A,百利天恒招股书TCEs四特异性 GNC 抗体平台大显身手特异性制导-导航-控制技术平台Guidance Navigation&Control(GNC)百利天恒重组人源化四特异性抗肿瘤的靶向免疫治疗药物,同时靶向 CD3、4-1BB、PD-L1、TAA 靶点的四种不同结构域,全面激活人体免疫
12、系统,实现初免和活化免疫细胞(Priming&Activation)+促进免疫细胞迁移/浸润至肿瘤组织(Trafficking&Homing)+持久杀伤肿瘤细胞(Killing&Durability)三大肿瘤免疫治疗功能,在体内重新构建起靶向肿瘤的特异性、激发型免疫攻击,获得突破性疗效的潜力。可同时结合四个肿瘤相关结合表位:在生物学潜能、药理作用多样性、疾病治疗谱等方面实现协同增效。具有“靶向免疫治疗+抑制逃逸”的效应:获得充分活化且持久效应的 T 细胞,介导 T 细胞靶向上调 PD-L1 肿瘤细胞并形成杀伤。潜在适应症更多,并有望克服部分肿瘤耐药:靶向肿瘤上的 TAA 和 PD-L1 双靶点
13、,避免因靶点缺失而引起的肿瘤复发。TCEs四特异性抗体药物 2023 AACR 临床前研究进展数据来源:Systimmune 官网生物分布率影响肿瘤靶向效果 在没有 PBMC 的情况下,接受 GNC-039 的小鼠观察到 PR,在第 7 天达到药物积累最大值。在 PBMC 存在的情况下,接受 GNC-039 的小鼠观察到 CR,大脑区域 GNC-039 增加有所延迟,直到第 15 天才达到单独 GNC-039 治疗的第 7 天水平。GNC-038CD3 4-1BB PD-L1 CD19特异性结合靶抗原并在体内表现出抗肿瘤活性证明了 GNC-038 的每个结构域对总体抗白血病细胞溶解活性的具有贡
14、献。与 Blinatumomab 相比,GNC-038 诱导 B 细胞肿瘤体积缩小规模相当或更多。小鼠异种移植物中的抗肿瘤活性验证在低剂量 GNC-035 治疗中观察到肿瘤体积部分缩小,中高剂量下肿瘤缩小体积更大。GNC-039CD3 4-1BB PD-L1 EGFRvIIIGNC-035CD3 4-1BB PD-L1 ROR1细胞溶解后 T 细胞增殖高度依赖于 PD-L1 结构域的活性。免疫检查点是近年来肿瘤治疗的明星靶标,已有多款免疫检查点单抗上市,重磅药物频出同时靶向两个或多个免疫检查点可能会起到协同作用,较单靶点药物产生更好的抗肿瘤治疗效果BsAbs KN052 是由康宁杰瑞开发,第一
15、个进入临床阶段的 PD-L1 OX40双特异性抗体。通过将 PD-L1 拮抗剂和 OX40 激动剂结合到同一个抗体分子中,KN052 一方面可以阻止肿瘤细胞的免疫逃逸,一方面可以刺激 T 细胞的活化,并减少 Treg 介导的免疫抑制,从而达到协同抑制肿瘤细胞增殖的作用。在早前的临床前研究中,KN052 表现出了比 PD-L1 单抗和 OX40单抗联用更优越的活性。KN052 正在中国开展临床 I 期剂量递增研究,剂量从 0.01 mg/kg到 9 mg/kg,用于测试其在晚期实体瘤(肝癌,肾癌等)患者中的安全性和有效性。靶向免疫逃逸和 T 细胞激活 KN052数据来源:康宁杰瑞官网,Insig
16、ht 数据库KN052 在 MC38 小鼠模型中的抗肿瘤活性KN052 在 MCA205 小鼠模型中的抗肿瘤活性KN052 在临床前试验中展现出较强的抗肿瘤活性KN052 对 PD-L1 和 OX40 均具有高亲和性,KD 值分别为 2.38 nM 和 11.9 nMKN052 在 MC38、MCA205 同源小鼠模型中均表现出了剂量依赖的抗肿瘤活性KN052 在食蟹猴中的最高非严重毒性剂量测定为 30mg/kg。作用机制GEN1042(BNT312)是 Genmab 和 BioNTech 使用DuoBody 平台技术联合开发的一种双特异性抗体,通过条件性 CD40 介导的抗原呈递细胞刺激与
17、4-1BB 阳性 T 细胞的条件性刺激交联来激活抗肿瘤免疫反应。GEN1042 增强 APC 和 T 细胞的接触将活化的 T 细胞和自体 DC 细胞进行共培养,并在其中加入 GEN1042 或双抗对照药,GEN1042 相比于对照药可以增加 DC 细胞与 T 细胞的接触次数,并且能够延长 T 细胞/DC 细胞集群的持续时间。GEN1042 促进了 APC 和 T 细胞的增殖活化GEN1042 还可以通过 CD40 激动剂活性促进 DC 细胞成熟,通过4-1BB 激动剂活性增强 T 细胞活化、效应功能和 TIL 细胞扩增。BsAbsGEN1042 同时刺激 APC 与 T 细胞Ag-specif
18、ic T-cell proliferation数据来源:2021 AACR临床试验设计:Genmab 开展的一项单药剂量扩增和与帕博利珠单抗和化疗联用的剂量扩展部分研究(NCT04083599)已经公布了初步的临床结果。总体耐受性良好,并且在患者中显示出初始的抗肿瘤活性。有效性结果:在 4 例头颈部鳞状细胞癌患者中,使用 GEN1042+PEM+SoC CTx 进行治疗,其中有 2 例 PR 和 2 例 CR。GEN1042 与 PD-1 抑制剂联用可逆转 T 细胞衰竭 实体瘤微环境中的 T 细胞耗竭,可能会导致潜在的免疫检查点药物出现耐药现象。体外细胞试验中,与单独使用任何一种药物相比,GE
19、N1042 与 PD-1 抑制剂的联用增强了 IFN、TNF 等细胞因子的产生。GEN1042 还可以通过重建功能失调的 T 细胞的功能活性,结合 PD-1 阻断来放大免疫反应的强度。BsAbsGEN1042 同类药物及临床试验竞争格局 据 Insight 数据库统计,目前仅有两款 CD40 4-1BB 双特异性抗体类药物处于在研状态。除了GEN1042 外,北京免疫方舟的 IMB071703 也已经进入 I 期临床用于治疗实体瘤。IMB071703 基于自身的 XFab平台开发,N端为自主 IP 的西达珠抗体,C 端为天然配体CD40L,临床前动物试验显示具有良好的安全性。2023 数据来源
20、:2022 ESMO靶点简介:c-MET 和 EGFR 受体在多种 NSCLC细胞系中广泛表达。在 NSCLC 中,HGF 和 EGF对 c-MET 的增殖、磷酸化以及重要的信号中间体表现出协同作用。c-MET 和 EGFR 抑制剂在NSCLC 中协同抑制细胞增殖并促进细胞凋亡。作用机制:MCLA-129 是一种 ADCC 增强型双特异性 IgG1Biclonics抗体,同时靶向 EGFR 和 c-MET。不仅能够克服 c-MET 信号依赖性 EGFR-TKI 的耐药机制,并且与单独靶向 EGFR 的药物相比毒性更低。MCLA-129 还可以通过 ADCC 和 ADCP 作用促进肿瘤细胞的消除
21、。项目交易:2019 年 1 月,原研企业 Merus 已授予贝达药业在中国开发和商业化 MCLA-129 的独家许可。非岩藻糖基化的 MCLA-129 具有更强的 ADCC 功能,更好的靶向 EGFR 和 c-MET 共表达的细胞MCLA-129 有效逆转了厄洛替尼的耐药性BsAbsEGFR 是多种癌症治疗中的常用靶点,已有多款以 EGFR 为靶点的药物投入临床使用,但 EGFR-TKI 引起耐药问题降低了临床使用效果;在 EGFR-TKI 治疗后具有获得性耐药的肿瘤中有 5-22%发生 c-MET 扩增,EGFR 与 c-MET 可能是治疗 NSCLC 的协同靶点。克服 c-MET 依赖性
22、 EGFR 耐药 MCLA-129数据来源:2019 AACR临床试验设计:Merus 开展的 I/II 期试验已公布中期临床结果(NCT04868877),该试验包含剂量递增阶段和剂量扩展阶段。临床试验结果:MCLA-129 具有良好的安全性和可控的耐受性,确定了 RP2D 为1500mg IV Q2W,在此浓度下对 c-MET 和 EGFR 靶点的抑制率可达到 95%以上。在 18 名可评估疗效的患者中,有 2 名患者为确认的 PR,另有 4 名患者病灶缩小20%以上。临床前试验表明 MCLA-129 与埃万妥单抗的 ADCC 活性相当 Genmab 和强生制药合作开发的埃万妥单抗与 MC
23、LA-129 同为 EGFRx c-MET 双抗,其非小细胞肺癌适应症已被 FDA 和 EMA 批准上市。临床前试验对比了 MCLA-129 和埃万妥单抗的 ADCC 与 ADCP 活性。MCLA-129 与埃万妥单抗相比效果相当或更优。BsAbsMCLA-129 研究进展2023图片来源:2022 EORTC-NCI-AACR;2023 AACR热门生物药赛道抗体偶联药物03单抗 ADC抗体-免疫调节剂偶联物双抗 ADC据 Insight 数据库统计显示,Seagen 作为 ADC 药物的先驱,与多家生物医药公司展开了合作,参与 47 款 ADC 药物的开发(已有 14 款研发终止),其中
24、7 款抗肿瘤药物已获批上市,4 款在中国上市。Seagen 在选择靶点开发时也极具创新性和挑战性。部分处于临床研究中的 ADC 被终止:其中 AGS-16C3F(ENPP3)因临床 II 期结果不佳,SGN-352A(SLAMF6)和 ASG-5ME(SLC44A4)因战略调整,AGS-67E(CD37)则原因未披露。数据来源:Insight 数据库极高的创新和商业化能力使 Seagen 备受 MNC 的瞩目。就在今年 3 月份,辉瑞宣布以 430 亿美元成功收购了 Seagen,为其在 ADC 市场站稳脚跟打下了坚实基础。Seagen 参与的已上市 ADC*加粗表示已在中国内地上市药品名称靶
25、点转让方受让方交易类型维迪西妥单抗HER2荣昌生物Seagen授权/许可戈沙妥珠单抗TROP2Immunomedics授权/许可;合作(已终止)TisotumabvedotinFIIIGenmab授权/许可;合作Seagen再鼎医药授权/许可维布妥昔单抗CD30千禧制药(武田)BelantamabmafodotinBCMA葛兰素史克合作维恩妥尤单抗Nectin-4Agensys(安斯泰来)维博妥珠单抗CD79B基因泰克(罗氏)ADC73421911431211B7-H4CD37FUT3STEAP1ALPPENPP3STNMELTFLIV-1FCRL5
26、ITGB6CD48SLAMF6TIM-1WTALY6ESLITRK6SLC44A4SEAGEN 在研靶点全球研发进度分布临床II/III期临床II期临床I/II期临床I期临床前(包括批准临床)ADC 巨头 Seagen 终被辉瑞收入麾下 整合素(Integrin)v6 是一种上皮特异性整合素。虽然整合素通过 和 亚基组成不同亚型,而 6 仅与 v 形成单一异源二聚体,因此 ITGB6 的功能完全与整合素 v6 相关。整合素 v6 不在健康成人上皮细胞中表达,但在胚胎发生、组织修复和肿瘤发生过程中上调。v6 已显示可调节侵袭、抑制细胞凋亡、调节基质金属蛋白酶(MMP)的表达并激活 TGF-1。大
27、量研究报道证明整合素v6 在多种上皮癌中表达显著上调,尤其是在肿瘤侵袭边缘,因此与肿瘤侵袭密切相关。SGN-B6A 作用机制Seagen 针对设计了首个 ITGB6 靶向 ADC 药物 SGN-B6A。SGN-B6A 是一种 vedotin ADC,通过蛋白酶可裂解的 MC-VC 接头将整合素 6 靶向的单抗 h2A2 与微管破坏剂 MMAE 偶联,通过 MMAE 介导的细胞毒性、旁观者效应和免疫原性细胞死亡(ICD)发挥抗肿瘤活性。数据来源:Seagen 官网初步临床结果 目前临床 I 期研究正在进行中(NCT04389632),中期结果显示单药具有良好的安全性和耐受性;在非小细胞肺癌、头颈
28、鳞状细胞癌和食管癌中展现出有前景的疗效,在 27 例非小细胞肺癌患者中BICR 评估的 cORR 为 33.3%。SGN-B6A 的临床前研究 体内外研究表明,SGN-B6A 处理后会诱导肿瘤细胞显示出 ICD 关键标志,然后促进激活和募集免疫细胞到肿瘤环境。表达整合素 6 的同基因模型中,针对整合素 6的 vedotin ADC 显示出与免疫疗法的组合活性,支持 SGN-B6A 与免疫检查点抑制剂联用。ADCSGN-B6A 首个ITGB6 靶向 ADC 具有较好前景阿斯利康重押 ADC对于 ADC 领域,阿斯利康也是雄心勃勃,更是在凭借大获成功的德曲妥珠单抗(DS-8201)跃升至全球 AD
29、C 的前端梯队。虽然没有像 Seagen 一样有过硬的 ADC 技术,但它通过与 ADC Therapeutics、第一三共、康诺亚生物等公司合作,收购 MedImmune 和 Spirogen 这些有独特抗体或 ADC 技术的公司,不断壮大其 ADC 布局(目前在研 ADC 项目达 9 款)。B7-H4 成为肿瘤免疫新兴靶点B7-H4(B7x/B7S1/VTCN1)属于 T 细胞共抑制分子 B7 家族,是一种 I 型跨膜蛋白,在健康的正常组织中表达有限,但在多种肿瘤类型中过度表达,最常见于三阴性乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌和胆管癌。B7-H4 在肿瘤发生和发展中起着极其重要的作用,通过抑制 T
30、 细胞的增殖、细胞因子分泌和细胞周期,负向调节 T 细胞免疫反应,促进肿瘤免疫逃逸。数据来源:Podojil et al.Immunol Rev 2017;2022 ASCO AZD8205 是其自研的第一款运用其专有 linker-warhead 技术的 B7-H4 靶向 ADC;通过可裂解的接头将单抗 INT016 与 TOP1 抑制剂弹头 AZ0132 连接,DAR 值为 8。B7-H4 在不同类型癌症中的表达情况B7-H4 促免疫逃逸机制ADCAZD8205 靶向肿瘤免疫新型靶点/标志物 B7-H4数据来源:2022 ASCO;2023 AACR2022 ASCO公布良好的临床前疗效A
31、ZD8205 单药在三阴性乳腺癌效果显著,在 PDX 模型中客观缓解率为 69%;在 CDX 模型中,表现出剂量依赖的抗肿瘤活性,与PARP1 抑制剂 AZD5305 联用抑瘤效果显著强于单药,且在一段时间达到了完全缓解。ORR=69%(18/26)TNBC PDX(3.5 mg/kg)-302023 AACR再次验证抗肿瘤活性 AZD8205 单药(3.5 mg/kg,IV,SD)在三阴性乳腺癌、卵巢癌、胆管癌患者的 PDX 模型中总体反应率分别为 75%、64%和 21%在 PARP 抑制剂耐药或低 B7-H4 表达 PDX模型中,与 AZD5305 联用再次证明了比单一疗法更高的抗肿瘤活
32、性 与抗 PD-L1 抗体联用时的抗肿瘤功效增强临床试验设计目前处于临床 I/II 期(NCT05123482)评估单药在晚期或转移性恶性实体瘤中(包括但不限于乳腺癌、胆道癌、卵巢癌和子宫内膜癌)的安全性、耐受性和疗效。ORR=objective response rate;QDx28=every 28 daysSD=single dose;IV=intravenous therapyADCAZD8205 靶向肿瘤免疫新型靶点/标志物 B7-H4FR 靶点简介竞争格局 叶酸受体(FR)在非恶性组织中的表达有局限性,然而已观察到在多种实体瘤中过表达,包括卵巢癌、三阴性乳腺癌、子宫内膜癌、间皮瘤和
33、非小细胞肺癌,使其成为肿瘤领域的热门靶点。据 Insight 数据库统计当前靶向 FR 药物共有 34 款,其中 11 款为 ADC。ELAHERE(IMGN853)是第一款上市的 FR 靶向 ADC,于 2022 年 11 月在美国加速获批上市用于治疗 FR 阳性、铂类耐药的卵巢上皮癌(EOC)、输卵管癌和腹膜癌成人患者。FORWARD I 试验最近报道在铂类耐药 EOC 患者中显示出疗效优于化疗,在 FR 高表达亚组中有优势但仍没有显著性差异.阿斯利康的机遇 阿斯利康另一款自主研发的 FR 靶向 ADC AZD5335 选择偶联其专用 TOP1抑制剂 AZ14170132,DAR值为 8,
34、不同于 ELAHERE 的载荷微管蛋白抑制剂DM4。正在开展的临床 I/II 期(NCT05797168)试验旨在评估单药及与 PARP1 抑制剂 AZD5305 联用治疗晚期实体瘤患者的安全性、耐受性及初步疗效。213342134单特异性抗体TIL细胞疗法双特异性抗体CAR-T其他化药ADC批准上市申请上市临床III期临床II期临床I/II期临床I期临床前(包括批准临床)本届 AACR 首次披露其在 FR 阳性卵巢癌中的临床前疗效 AZD5335(2.5 mg/kg,IV,SD)在 CDX 中 TGI 为 75%94%;PDX 中,14/17(82%)达到了最佳肿瘤皱缩
35、 30%。AZD5335 在 FR 表达水平较低的模型中也展现出活性(75%的细胞 FR 染色为 2+),预计代表无法接受 MTI-ADC(IMGN853)治疗的患者。相同或更高剂量下,在 FR 低-中表达的两种 PDX 模型中,AZD5335 比FR-MTI benchmark ADC 有更好的抗肿瘤活性。AZD5335FR-MTI 2.5 mg/kg95%2%5.0 mg/kg96%24%药物剂量(IV,SD)TGIOV0857-CIS PDX 中抗肿瘤活性SD=single dose;IV=intravenous therapy;TGI=tumor growth inhibitionAD
36、C数据来源:Insight 数据库;2023 AACRAZD5335 FR 靶向 ADC用于治疗卵巢癌和肺腺癌靶向 FR 的成分类别分布百奥赛图 基于 RenLite平台达成高通量筛选双抗 ADCBsADC双抗 ADC 具有多种潜在优势,但开发具有挑战:同时靶向两种 TAA 能够进一步提高组织特异性和选择性,降低脱靶引起的毒性。通过交联作用促进两个靶点的协同内吞,提高毒素进入肿瘤细胞的效率。药品名称靶点载荷研发阶段YH-012HER2 x TROP2vcMMAECMCYH-013EGFR x METCMCBSA-01EGFR x MUC1PreclinicalBCG022HER3 x METL
37、eads selectionBCG033PTK7 x TROP2Leads selectionDM001EGFR x TROP2PreclinicalDM002HER3 x MUC1PreclinicalDM0045T4 x METLeads selection百奥赛图在 AACR 2023 上发表多篇摘要展示其双抗 ADC 管线:2023 年 AACR 收录了 8 篇基于 RenLite 开发的全人双抗 ADC 相关研究,其中 BCG022 和 BCG033 也是首次披露。在双抗靶点组合的选择上,EGFR/TROP2 等已经过临床验证、且广泛在肿瘤中高表达的靶点更容易受到青睐。在此基础上,第
38、二个 TAA 的选择更有针对性:例如针对 TNBC 的 BCG033 选择了 PTK7据 LBA 摘要披露,百奥赛图的双抗 ADC 均采用 vcMMAE 作为细胞毒素。RenLite RenLite 是百奥赛图用于双抗 ADC 研发的技术平台,RenLite 小鼠产生的全人共同轻链双抗骨架能解决双抗开发中的双链错配的问题。同时结合 KIH 技术连接两个母本单抗的重链,可组成具有单抗结构的双抗分子。数据来源:百奥赛图官网;2023 AACRYH-013 EGFR x MET 双抗 ADC 展现出良好抗肿瘤活性BsADCYH013 旨在用于 MET 依赖 EGFR-TKI 耐药型 NSCLC 患者
39、尽管小分子 EGFR-TKI 作为 NSCLC 的一线治疗上取得了成功,但很难避免发生获得性耐药,从而限制了患者的临床获益。MET 扩增则是旁路激活导致的 EGFR-TKI 获得性耐药的最常见原因。同时靶向 EGFR 和 MET 能潜在克服 EGFR-TKI 导致的耐药。临床前结果:动物模型中抗肿瘤活性优于 AmivantamabYH013 双抗在能够比母本抗体和单价抗体更好地结合肿瘤细胞系。并且在 CDX NCI-H1975 模型和 PDX 模型中相比 Amivantamab 具有更优异的抗肿瘤活性。数据来源:百奥赛图官网;2023 AACRABBV-319 -CD19 Steroid AD
40、C 用于治疗 B 细胞肿瘤未被满足的临床需求糖皮质激素是 B 细胞肿瘤 SoC 的重要组成部分(如 R-CHOP、Hyper-CVAD),长期的全身性治疗会导致糖皮质激素相关的不良反应和获得性耐药。ABBV-319 是 Abbvie 开发的一款 IgG1 anti-CD19 抗体-糖皮质激素受体激动剂(GRM)偶联物,旨在杀伤肿瘤细胞的同时降低糖皮质激素的相关毒性。ABBV-319 的抗肿瘤作用机制通过抗体抑制 CD19/BCR 信号传导,抑制 PI3K/Akt 通路以及癌细胞增殖载荷能激活胞内的糖皮质激素受体(GR)诱导癌细胞凋亡抗体 Fc 端介导的 ADCC 效应进一步杀伤肿瘤细胞Ster
41、oid ADC三种 MoAs 协同促进抗肿瘤效果Abbvie 开发的 GRM 激动剂在驱动 GR 转录激活和细胞凋亡方面与地塞米松和泼尼松龙相比,效力分别高 15 和 150 倍(EC50 为 0.2 nM)。在 DLBCL 的 CDX 和 PDX 模型中,ABBV-319 显示出了优越的抗肿瘤活性。在人源化小鼠模型中,因藻岩糖基化修饰的 CD19-mAb 增强了 ADCC 效应,带来了更好的疗效。在研临床试验(NCT05512390)Abbvie 在 2022 年 ASH 会议上公开了 ABBV-319 的临床计划:一项在成人R/R B 细胞恶性肿瘤患者中的开放标签的 I 期研究,旨在确定
42、ABBV-319 的RP2D、安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效。总共计划入组 114 名患者。数据来源:Abbvie 官网;2023 AACRTAK-500 Cold-to-Hot策略靶向实体瘤微环境ISAC免疫检查点抑制剂的耐药机制通常包括免疫逃逸、IFN 信号通路的下调等。在肿瘤微环境中刺激先天免疫细胞则是克服耐药的一种潜在手段。cGAS-STING 通路在抗肿瘤免疫反应中起着关键作用,然而 STING 激动剂的全身给药可能会诱导细胞因子相关的不良反应,限制了其临床应用。TAK-500 的作用机制:抗体部分靶向表达 CCR2 的肿瘤浸润髓系细胞载荷的 STING 激动剂可以激活 IFN
43、 的表达,从而刺激肿瘤局部的先天免疫和适应性免疫反应,将表达 CCR2 的髓系细胞重编程为炎症表型,并阻断抑制性 TAMs 募集。偶联 STING 激动剂的 ADC 竞争格局药品名称靶点载荷企业全球最高状态XMT-2056HER2STING 激动剂Mersana临床 I 期:实体瘤TAK-500CCR2TAK-676Takeda临床 I 期:实体瘤JAB-X1800CD73JAB-27670加科思临床前EGFR-172 ADCEGFRIMSA172ImmuneSensor临床前IMGS-501PD-L1/L2STING 激动剂ImmunoGenesis临床前利用抗体偶联,全身给药克服剂量限制T
44、AK-500 是武田制药研发的,由一个 IgG1 anti-CCR2 抗体和 STING 激动剂(基于 TAK-676)通过一个可裂解的马来酰亚胺型连接子偶联而成的新型 ISAC(Immune Stimulating Antibody Conjugate)。武田制药在 AACR 2023 上首次公开临床前研究成果NSCLC 的 CCR2 表达水平显著高于其它癌种(CRC 和 PDAC)。瘤内骨髓细胞中的 CCR2 水平增高常与 EGFR/KRAS 激活突变和 PD-L1 表达相关。在小鼠模型中,mTAK-500 能使 CD8+T 细胞积累和激活,产生抗肿瘤活性。表达 CCR2 的 mMDSC
45、基线水平与抗肿瘤反应呈正相关。已开展首次人体研究(NCT05070247),有望克服 CPI 耐药一项 Ia/Ib 期开放标签研究正在进行中。旨在评估 TAK-500 单药或联合帕博利珠单抗在晚期/转移性实体瘤患者中的安全性和耐受性。数据来源:Insight 数据库;2023 AACR;2022 ASCO2023 AACR 中的 ADC 靶点分布今年发表在 AACR 中 ADC 相关的摘要,其中抗体靶点的选择还是以 HER2、TROP2 等已被临床验证的成熟靶点最为丰富。在载荷的选择上,TOP1 抑制剂明显高于 Tubulin 抑制剂,成为现下 ADC药物最火热的细胞毒素。ADCs赛道火热,A
46、DC 药物如何差异化创新ADC 的差异化优化思路,实现 Me-better 或 Best-in-class2446771216IL13RA2FRCD276EGFRMETHER3TROP2HER2抗体靶点分布11223819TLR7/8GSPT1GRPOL IISTINGTubulinTOP1载荷靶点分布抗体靶向的抗原要具备在肿瘤组织中高表达,且正常组织中低表达或不表达抗原应当有内化特性,从而结合抗体后可使 ADC 药物进入细胞选择双特异性抗体可以识别两种不同抗原,提高内化效率A优化理化性质,提升整体 ADC 稳定性;安全性更佳从细胞毒素到其他分子:Degrader-Antibody Conju
47、gates etcD克服高 DAR 值引起的随机修饰新的 linker 可能带来更多样的药物构型:光剪切 ADC,点击释放 ADC 等C数据来源:Insight 数据库;Y Jin et al.,Pharmacol Rev.,2022热门生物药赛道CAR-T 细胞疗法04现货型基因编辑 CAR-TCaribou Biosciences 创立于 2011 年,由基因编辑先驱、2020 年诺贝尔化学奖得主 Jennifer A.Doudna 教授和她的学生 Rachel E.Haurwitz 与 James Berger 和 Martin Jinek 联合创立。该公司致力于利用 CRISPR 基因
48、编辑技术开发新一代同种异体免疫细胞疗法,包括 CAR-T 和 CAR-NK 细胞疗法。企业概览管线布局技术平台基因编辑构建的下一代 CAR-T 细胞疗法基因编辑改造、源于iPSC 的 CAR-NK 细胞疗法实体瘤血液肿瘤同种异体,多重装甲CRISPR hybrid RNA-DNA(chRDNA)精准的基因编辑技术数据来源:Insight 数据库、Caribou 招股书现货型扩大市场增强抗肿瘤活性免疫检查点阻断免疫隐形减少 AEsCAR-TAbbVie合作项目Caribou Biosciences 推进现货型 CAR-T、CAR-NK 疗法CB-012 的作用机制 CB-012 是一种同种异体、
49、抗 CLL-1(CD371)CAR-T 细胞疗法,用于治疗 r/r AML,预计将于 2023 年向 FDA 递交 IND 申请。将 HL-60-GFP-ffLuc+肿瘤细胞植入NSG 小鼠建立 AML 模型,单剂量给予 vehicle 或 CB-012 后,采用活体成像观察肿瘤变化。CB-012 组肿瘤得到显著控制。中位生存期:Vehicle,35days;CB-012,138days(p=0.0001 vs vehicle)。数据来源:Insight 数据库;2023 AACR;Caribou 投资者文档CAR-TCB-012 Give CAR-T Five!基因编辑位点和作用CB-012
50、OthersTRAC KO消除 TCR 表达,预防移植物抗宿主病多样全人源 anti-CLL-1 CAR 转基因位点特异性插入 TRAC 基因减少随机整合,靶向肿瘤抗原多样PD-1 KO阻止与 PD-L1 配体结合,增强抗肿瘤活性B2M-HLA-E 融合转基因插入天然 B2M 基因减弱 NK 细胞介导的同种异体移植排斥反应B2M KO减少 HLA-类分子呈递和 T 细胞介导的排斥反应12345 CB-012 通过 Cas12a chRDNA 技术对 T 细胞进行 5 处基因编辑,采用免疫隐形和免疫检查点阻断设计策略,旨在增强抗肿瘤活性。CLL-1 是一种 II 型跨膜糖蛋白,在 AML 肿瘤细
51、胞和白血病干细胞上高度表达,但不在正常造血干细胞上表达。通过免疫隐形和免疫检查点阻断设计,增强抗肿瘤活性 基于流式细胞术检测,验证了表达 B2M-HLA-E 融合基因的 CB-012 表现出对NK 细胞介导的细胞毒性的抗性。CB-012 上的 PD-1 表达受阻并且在 re-challenge 测试中始终保持细胞毒性潜力。CB-012 显著减少肿瘤负荷,PD-1 敲除延长 OS CB-012 与未敲除 PD-1 的CAR-T 细胞相比具有更优越的生存期延长。中位生存期:Vehicle,20 days;CB-012,84days(p 0.0001 vs vehicle);Control,59da
52、ys(p125倍 抑制 BRCA2 缺陷异种移植模型肿瘤生长协同 PARPi 验证 联合奥拉帕利,协同抑制 BRCA2 缺陷和MDA-MB-436 细胞系增殖 联合奥拉帕利,协同抑制 BRCA2 缺陷异种移植模型肿瘤生长安全性良好 血液毒性风险低于奥拉帕利:对谱系特异性(骨髓、红细胞和巨核细胞)细胞分化和存活没有显着抑制作用 vs.奥拉帕利显着抑制造血干细胞的分化和存活 耐受高剂量:小鼠高剂量治疗后未观察到临床异常POLQSS008871 国内首款 POLQi 登场WEE1 WEE1 属于丝氨酸/苏氨酸激酶,通常在肿瘤中高表达;作为细胞周期调节蛋白,通过调节 CDK1/2 或 H2B 实现 S
53、、G2/M 期阻滞。暂停有丝分裂为修复受损 DNA 提供时间,维持染色质完整性。抑制 WEE1 能导致持续复制应激,使受损 DNA 积聚至一定程度从而诱导肿瘤细胞凋亡。WEE1i PoC:Adavosertib 大样本*II 期结果全部积极药品名称原研企业在研进度适应症Adavosertib默克临床 II 期多种癌种AzenosertibZentalisSC0191智康弘仁临床 I/II 期Debio 0123 AlmacSY-4835首药控股临床 I 期IMP7068英派登记号样本主要终点适应症NCT02101775124mPFS(vs.安慰剂)HR=0.55(95%CI,0.35-0.90
54、)P=0.015卵巢癌NCT01357161121HR=0.63(95%CI,0.38-1.06)P=0.080卵巢癌NCT0357931680ORR(联 vs.单)+奥拉帕利:29%(90%CI,16-44)单药:23%(90%CI,12-38)卵巢/腹膜/输卵管癌图片来源:Ghelli Luserna di Ror et al.,J Hematol Oncol,2020.数据来源:Insight 数据库 另有 15 款小分子布局临床前,WEE1i的竞争格局已初步形成 国内首家公布临床结果的 IMP7068,其药理数据值得关注参考IMP7068 拥有更好的临床前药效靶向性:WEE1/PLK1
55、 选择性比 Adavosertib 高 435 倍多种细胞系、小鼠模型(结直肠癌、非小细胞肺癌、子宫癌)得到药效验证PK/TK:半衰期长、暴露水平高、耐受性良好登记号预招募样本耐受剂量NCT0476886835024300 mg主要终点(安全性)次要终点(有效性)TRAE:25%TRAE(grade 3):13%实体瘤(整体)结直肠癌(亚组)SD:64%SD:7.1%IMP7068 单臂 I 期结果积极POLQIMP7068 国内首款取得积极 I 期结果的 WEE1i*临床结果分析人数 60 人。WEE1 抑制剂竞争格局 USP1(泛素特异性蛋白酶 1)是泛素特异性蛋白酶家族的一员,通过使FA
56、nconi Anemia(FA)和 Translesion Synthesis(TLS)通路中的特定蛋白去泛素化来调控 DNA 损伤应答(DDR)通路。药品名称研发机构全球最高状态适应症KSQ-4279KSQ Therapeutics临床 I 期实体瘤SP-002先声药业临床前乳腺癌TNG348Tango TherapeuticsMedivir乳腺癌、卵巢癌ISM3091英矽智能肿瘤LAE120来凯医药USP1 抑制剂上海瑛派FT-3171(Debio-0432)FORMA Therapeutics诺和诺德DebiopharmUSP1 抑制剂UbiquigentUSP1 PROTACUSP1
57、抑制剂竞争格局交易内容转让方受让方交易类型交易时间TNG348授权/许可2020.03FT-3171企业收购2022.09授权/许可2023.01USP1 抑制剂相关交易 USP1i 阻滞 TLS 和链内交联修复,PARPi 抑制碱基切除修复,介导 DNA单链断裂(SSB)修复,两者通过不同途径抑制 SSB 修复和 DNA 损伤修复,使 DNA 双链断裂,走向同源性重组(HR)和非同源性末端结合(NHEJ)修复通路,当关键蛋白变异导致 HR 通路缺失时,只能通过 NHEJ 修复,该修复通路会累积基因变异,导致细胞死亡。UPS1数据来源:Insight 数据库;2020 EORTC-NCI-AA
58、CRUSP1 后 PARPi 时代合成致死新焦点2023 AACR 最新成果 在敏感细胞系中,KSQ-4279 改变 DNA 复制叉动力学,诱导与复制相关 ssDNA 缺口,产生复制压力;KSQ-4279 导致 DNA 复制和修复必需的增殖细胞核抗原(PCNA)缺失,PCNA缺失和 ssDNA 损伤会引起 DNA 双链断裂和 DNA 损伤累积,从而导致细胞死亡。在 PARPi 抵抗型 TNBC PDX 模型中,KSQ-4279 和 PARP1 抑制剂 AZD5305 联用,与单药相比,联用组展现出更强、更持久的抗肿瘤活性,其中包括肿瘤消退。I 期临床试验(NCT05240898)进行中:评估
59、KSQ-4279 单药及联用 PARP 抑制剂在晚期实体瘤患者的安全性和有效性KSQ Therapeutics CRISPRomics平台鉴别 USP1 为 DDR 通路的潜力靶点小野制药收购多个基于该平台鉴别开发的临床前阶段 DDR 通路项目KSQ-4279 是 USP1 的变构抑制剂,Ki=1.2 nM,相较于DUB 家族其它成员,KSQ-4279 对 USP1 具有高选择性在 BRCA1 突变细胞中,KSQ-4279 可诱导细胞周期阻滞和DNA 损伤,导致细胞凋亡和死亡此前公开的 KSQ-4279 和奥拉帕利在 BRCA1MT/HRD High 的 TNBC PDX 小鼠模型中的耐受性和
60、药效数据显示,联用策略带来了更持久以及更有效的抗肿瘤活性。UPS1KSQ-4279 首个进入临床阶段的USP1抑制剂图片来源:Insight 数据库;KSQ Therapeutics 官网;2020 EORTC-NCI-AACR;2022 AACR;2023 AACR总结药品名称成分类别靶点企业亮点ASP2138双特异性抗体CLDN18.2 x CD3安斯泰来2+1 非对称双抗提高肿瘤组织选择性GNC-035双特异性抗体PD-L1 x 4-1BB x CD3 x ROR1百利天恒|Systimmune独有四抗平台,同时达成免疫激活和肿瘤杀伤GNC-038双特异性抗体PD-L1 x 4-1BB
61、x CD3 x CD19百利天恒|SystimmuneGNC-039双特异性抗体PD-L1 x 4-1BB x CD3 x EGFRvIII百利天恒|SystimmuneKN052双特异性抗体PD-L1 x OX40康宁杰瑞国内进展最快的 PD-L1 x OX40 双抗产品GEN1042双特异性抗体CD40 x 4-1BBGenmab|BioNTech首款天然抗体结构的 CD40 x 4-1BB 双抗产品MCLA-129双特异性抗体EGFR x METMerus|贝达药业ADCC 活性优于埃万妥单抗SGN-B6AADCITGB6Seagen首个靶向 ITGB6 的 ADC 药物AZD8205A
62、DCB7-H4阿斯利康搭载新型 TOP1i 载荷 AZD14170132AZD5335ADCFR阿斯利康FR 中-低表达卵巢癌模型中显示出更好的疗效YH013ADCEGFR x MET百奥赛图国内首款 EGFR x MET 的 ADC 产品ABBV-319ADCCD19 x GR艾伯维首个针对肿瘤的抗体-糖皮质激素激动剂偶联物TAK-500ADCCCR2 x STING武田制药针对实体瘤微环境的 ISACCB-012CAR-TCLL-1Caribou结合免疫检查点阻断和免疫隐形的 CAR-T 疗法AZD0754CAR-TSTEAP2阿斯利康首款由阿斯利康完全自研的 CAR-T 产品SS0088
63、71化药POLQ先声药业国内首家披露的 POLQ 抑制剂IMP7068化药WEE1英派药业国内首个公布初步临床结果的 WEE1 抑制剂KSQ-4279化药USP1KSQ Therapeutics全球进展最快的 USP1 抑制剂2023 年 AACR 亮点项目汇总Thank You.声 明本 报 告 所 发 布 的 信 息 以 及 所 表 达 的 意 见 仅 为 提 供 信 息 参 考 之 目 的,不 构 成 决 策 建 议理 由 和 依 据;报 告 中 所 包 含 的 信 息 是 我 们 于 发 布 之 时 从 我 们 认 为 可 靠 的 渠 道 获 得,但 我 们 对 本 报 告 所 发 布 的 信 息、观 点以 及 数 据 的 准 确 性、可 靠 性、时 效 性 及 完 整 性 不 作 任 何 明 确 或 隐 含 的 保 证;报 告 所 发 布 的 信 息、观 点 以 及 数 据 有 可 能 发 布 日 之 后 的 情 势 或 其 他 因 素 的 变 更 而 不 再 准 确 或 失 效,在 相 关信 息 进 行 变 更 或 更 新 时 不 会 另 行 通 知 或 更 新 报 告。