《开心生活科技:国内外单臂研究准入现状和HTA评价(2023)(20页).pdf》由会员分享,可在线阅读,更多相关《开心生活科技:国内外单臂研究准入现状和HTA评价(2023)(20页).pdf(20页珍藏版)》请在三个皮匠报告上搜索。
1、谢 丽 博士开心生活科技2023 年 4 月 9 日国内外单臂研究准入国内外单臂研究准入现状和现状和HTA评价评价CONTENTS01单臂研究国内外准入概况单臂研究国内外准入概况02单臂研究药物经济学评价重点03国内外单臂研究药经评价案例版权 2023 HLT保留所有权利新药研发越来越多地集中在罕见病和特定患者群体,传统随机对照试验在伦理和执行上面临越来越多的挑战。基于单臂研究获批的药品日益增多。2002-2021年美国FDA批准了563项新适应症,其中根据单臂试验批准了176项(31%),集中在恶性血液学和肿瘤学适应症,包括116个加速批准和60个传统批准。近年来FDA批准的抗肿瘤新药,与随
2、机对照试验相比,单臂试验支持的药物研发至上市时间平均缩短了2年。2014-2019年,我国有19个药物的26个适应证获得批准附条件上市。基于单臂研究获批的产品逐年增加基于单臂研究获批的产品逐年增加1.S Agrawal.Single-Arm Trials for US FDA Approval in Oncology,2002-2021.JAMA 20232.唐凌,杨志敏.中华肿瘤杂志,2022,44(6):587-59版权 2023 HLT保留所有权利D Patel.Value in Health,2021,24(8)单臂研究评价在药物准入评估和卫生技术评估(HTA)中的重要性正在逐年增加。
3、2011年至2019年间基于单臂研究递交的HTA数量增加了13倍。其中65%(283/433)聚焦于肿瘤学或血液肿瘤学领域。基于单臂研究的基于单臂研究的HTA数目显著增长数目显著增长版权 2023 HLT保留所有权利D Patel.Value in Health,2021,24(8)使用使用RWD外对照的外对照的HTA通过率较高通过率较高递交的HTA报告中约52%用到了外对照数据,40%无外对照,7%不明确。2015年至2019年期间,使用RWD外对照的比例增长了22,使用既往临床试验外对照的比例下降了14。基于单臂临床提交的总体通过率为48,有外对照的通过率为52%,而使用RWD外对照数据的
4、通过率为59。比较20152017年和20182019年,使用RWD外对照数据的接受率提高了20。HAS,FrancePBAC,AustraliaNICE,EnglandpCODR/CADTH,CanadaG-BA,Germany版权 2023 HLT保留所有权利*国内单臂研究医保准入情况国内单臂研究医保准入情况唐凌,杨志敏.中华肿瘤杂志,2022,44(6):587-592版权 2023 HLT保留所有权利CONTENTS01单臂研究国内外准入概况02单臂研究药物经济学评价重点单臂研究药物经济学评价重点03国内外单臂研究药经评价案例版权 2023 HLT保留所有权利近年来在中国,创新药物从进
5、入临床到批准上市的速度明显加快。尤其是针对有突破性进展的药物,审批的流程大为缩短,临床研究的要求也相应降低,在符合一定标准后即可获批附条件上市附条件上市,并依赖上市后的研究来补充更详尽的安全及有效性证据。许多创新药物创新药物只在进行了基于小样本的选择性人群临床研究,或基于该疾病领域内首个创新药物而无法选择合适的对照组只进行了单臂研究单臂研究。这项评审制度改革对于促进新药上市有显著支持作用,但也同时增加了创新药物临床有效性及安全性的不确定性。01医保准入医保准入考虑的是大范围群体用药的准入,经济性评估需依靠高质量的临床研究证据。而基于这类结果来确定大范围的医保支付人群的支付标准,也同样具有较多不
6、确定因素。药物经济学家在仅有单臂研究数据,小样本研究数据,及短时间段的临床试验数据的情况下,将无法精准地评估创新药物的经济价值,因此将需要依赖真实世界研究数据真实世界研究数据来降低其评估决策的不确定性,支持完整及高质量的经济价值评估。02因此单臂研究药物经济学评价的核心是和参照相比,新药物的临床有效性及安全性的评价和参照相比,新药物的临床有效性及安全性的评价,应尽可能降低单臂试验不足导致的不确定性以及这种不确定性对药物风险获益和HTA评价的影响。03单臂研究药物经济学评价核心单臂研究药物经济学评价核心-临床结局评价临床结局评价版权 2023 HLT保留所有权利单臂研究临床结局间接比较的重点单臂
7、研究临床结局间接比较的重点控制和处理偏倚构建合理的外对照控制和处理偏倚构建合理的外对照0102在真实世界药品和医疗器械疗效比较研究中,当内对照难以获得时,设置合适的外对照有助于结果的合理解读和促进证据转化。临床研究中人为的某种(些)因素导致的研究结果与真值情况的系统差异称为偏倚。偏倚又称作系统误差或人为误差可以采用一定的手段加以防止、控制和消除。版权 2023 HLT保留所有权利1.唐凌,杨志敏.中华肿瘤杂志,2022,44(6):587-5922.李戈,詹思延.真实世界研究外对照设置的方法学进展.医药导报2022真实世界数据是构建外对照的重要数据来源真实世界数据是构建外对照的重要数据来源真实
8、世界数据真实世界数据外对照类型数据来源数据类型外对照类型数据来源数据类型历史外对照前期临床研究RCT/其他系统回顾或Meta分析RWD/RWS个体数据聚合数据平行/同期外对照同期临床试验RWD/RWS个体数据聚合数据前瞻性外对照RWS个体数据混合外对照版权 2023 HLT保留所有权利李戈,詹思延.真实世界研究外对照设置的方法学进展.医药导报2022划分方式评价领域划分方式评价领域干预前1混杂偏倚2研究对象选择偏倚干预中3干预错分偏倚干预后4偏离既定干预的偏倚5缺失数据的偏倚6结局测量偏倚7结果选择性报告偏倚整体整体偏倚外对照常见偏倚及处理外对照常见偏倚及处理目前尚缺乏专用于此类研究的偏倚评估
9、工具。单臂试验外对照属于观察性研究,可以借用非随机干预性研究偏倚评估工具(ROBINS-I)。在确定目标人群后,将以此为基础确定外对照。外对照数据应来自高级别循证医学证据,应具备相近年代、相似疾病背景和足够的样本量等特点。版权 2023 HLT保留所有权利李戈.中国药物评价.202220132022 年近10 年间设置外对照的单臂试验的偏倚处理方法目前单臂试验外对照目前单臂试验外对照HTA评价对偏倚处理重视度不高评价对偏倚处理重视度不高20132022年近10年间设置了外对照的单臂试验共63篇,研究中描述偏倚控制的比例不高,仅36.5%,共23篇,而且多数聚焦于混杂偏倚控制。匹配(10/23)
10、方法为多(其中6个研究用了倾向性评分匹配,4个研究未注明匹配方法)。其次是COX 回归(4/23),以及协变量分析(2/23)等,或者是几个方法叠加使用(例如,匹配和COX回归联合应用(3/23)。版权 2023 HLT保留所有权利外对照类型优缺点外对照类型优缺点直接比较头对头比较Head to head,H2H可比性好、偏倚较小、结果更可靠。缺点是费时费力、花费较大,结果外推性有限。单纯直接比较Na ve direct comparison,NDC直接从两组试验中提取出A和B的结果进行比较,破坏了随机性,偏倚较大。因此,单纯直接比较在大多数情况下是不合适的,只能用于探索性目的和没有其他选择时
11、。间接比较调整间接比较Adjusted indirect comparison,AIC目前最普遍接受的方法,通过一个或多个共同干预措施进行联系,在一定程度上保留随机性,偏倚较小。常用匹配调整间接比较(MAIC),包括锚定和非锚定MAIC,但是需要提供所研究的干预措施的个体病例数据(IPD)。多重调整间接比较Multiple adjusted indirect comparison,MAC比较的两个药物之间没有共同对照组,需通过两个及以上药物进行间接比较。该方法的关系更加复杂,中间有多个药物作为桥梁,不确定性大大增加。混合比较Mixed treatment comparison,MTC使用贝叶斯
12、统计模型来整合一种药物的所有可用数据,甚至是与比较药物不相关的数据。MTC减少了不确定性,但尚未被研究人员、药物监管机构和报销机构广泛接受1.Kim H,et al.Br J Clin Pharmacol.20142.Bucher HC.J Clin Epidemiol.19973.胡晶,詹思延.中国循证儿科杂志.2011调整间接比较法是处理混杂偏倚的常见方法调整间接比较法是处理混杂偏倚的常见方法间接比较三个基本假设:同质性假设、相似性假设和一致性假设。间接比较三个基本假设:同质性假设、相似性假设和一致性假设。版权 2023 HLT保留所有权利CONTENTS01单臂研究国内外准入概况02单臂
13、研究药物经济学评价重点03国内外单臂研究药经评价案例国内外单臂研究药经评价案例版权 2023 HLT保留所有权利案例案例1 西米普利单抗治疗成人晚期皮肤鳞状细胞癌的成本效果分析西米普利单抗治疗成人晚期皮肤鳞状细胞癌的成本效果分析阈值阈值:$0$200,000/QALY gained疗效数据来源:疗效数据来源:治疗组:二期单臂临床个体数据二期单臂临床个体数据;对照组:历史外对照聚合数据历史外对照聚合数据。6个既往临床研究的汇总,包括单臂临床研究和回顾性研究。研究时限研究时限:终身模型选择模型选择:三状态分区生存模型研究角度研究角度:美国支付者研究目的研究目的:评估西米普利单抗(Cemiplima
14、b)与历史标准治疗相比,治疗成人晚期皮肤鳞状细胞癌患者的成本效果。版权 2023 HLT保留所有权利Konidaris G.Value in Health.2021非锚定匹配调整间接比较非锚定匹配调整间接比较Hatswell AJ.Cost Effectiveness&Resource Allocation,2017,15(1).案例案例2 用单臂临床试验估计奥法妥木单抗(用单臂临床试验估计奥法妥木单抗(Ofatumumab)治疗难治性慢性淋巴细胞白血病()治疗难治性慢性淋巴细胞白血病(DR-CLL)结局和成本效果)结局和成本效果研究目的研究目的评估奥法妥木单抗与最佳支持治疗相比,在氟达拉滨和
15、阿伦单抗双重耐药的难治性CLL患者的成本效果。研究角度研究角度:UK NHS 研究时限研究时限:10年阈值阈值:2万英镑/QALY gained 贴现率贴现率:3.5%模型选择模型选择:三状态分区生存模型疗效数据来源疗效数据来源 治疗组:Hx-CD20-406研究,二期,Ofatumumab在DR-CLL中的疗效和安全性研究;对照组:缺乏合适的历史外对照,采用无应采用无应答亚组模拟最佳支持治疗作为对照答亚组模拟最佳支持治疗作为对照。(仅一项单中心58例研究的研究对象与Hx-CD20-406一致,但其患者接受的支持治疗显著不同,故不适用)。版权 2023 HLT保留所有权利Qi CZ.Clini
16、cal Therapeutics,2021,43(8):1300-1319.e8.案例案例3 美国美国Tisagenlecleucel治疗复发或难治性弥漫性大治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤的成本效果细胞淋巴瘤的成本效果研究目的研究目的评估新型有效的嵌合抗原受体T细胞疗法tisagenlecleucel与挽救性化疗相比,在经二线及以上治疗的复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(r/r DLBCL)患者的成本效果。研究角度研究角度:美国第三方支付者 研究时限研究时限:终身阈值阈值:$150,000/QALY gained 贴现率贴现率:3%模型选择模型选择:三状态分区生存模型疗效数据来源疗效数据
17、来源 治疗组:JULIET研究,二期,tisagenlecleuce在成人DLBCL中的疗效和安全性研究临床个体数据临床个体数据;对照组:SCHOLAR-1,最大的国际多队列回顾性研究,汇总了2个三期临床和2个队列研究的结果,研究对象与JULIET可比。版权 2023 HLT保留所有权利随着审评审批加速,单臂研究获批上市产品逐渐增多,对HTA评估提出了挑战。为了支持这些药物评估准入,国际上常用外对照数据来提供临床信息。国际上HTA机构对于基于SAT的药品审查的接受程度正在迅速提高。所使用的外对照类型和方法学是决定HTA评审积极结果的重要因素。总结总结1.S Agrawal.Single-Arm Trials for US FDA Approval in Oncology,2002-2021.JAMA 20232.唐凌,杨志敏.中华肿瘤杂志,2022,44(6):587-592版权 2023 HLT保留所有权利本资料为保密信息,仅供【CMAC年会】参考。未经HLT书面同意,不得向任何第三方披露或提供本资料或其中任何信息。任何人士或机构不得使用或依赖本资料所包含的信息做出任何商业上的决定或作为证据。版权 2023 HLT保留所有权利