《迈威生物-公司研究报告-ADC锋芒初显快速成长的Biopharma-230720(49页).pdf》由会员分享,可在线阅读,更多相关《迈威生物-公司研究报告-ADC锋芒初显快速成长的Biopharma-230720(49页).pdf(49页珍藏版)》请在三个皮匠报告上搜索。
1、证券研究报告公司深度研究药品及生物科技(HS)东吴证券研究所东吴证券研究所 1/49 请务必阅读正文之后的免责声明部分请务必阅读正文之后的免责声明部分 迈威生物-U(688062)ADC 锋芒初显,快速成长的锋芒初显,快速成长的 Biopharma 2023 年年 07 月月 20 日日 证券分析师证券分析师 朱国广朱国广 执业证书:S0600520070004 股价走势股价走势 市场数据市场数据 收盘价(元)20.89 一年最低/最高价 12.96/26.50 市净率(倍)2.53 流通 A 股市值(百万元)4,205.08 总市值(百万元)8,347.64 基础数据基础数据 每股净资产(元
2、,LF)8.27 资产负债率(%,LF)29.08 总股本(百万股)399.60 流通 A 股(百万股)201.30 相关研究相关研究 买入(首次)Table_EPS 盈利预测与估值盈利预测与估值 2022A 2023E 2024E 2025E 营业总收入(百万元)28 265 783 1,365 同比 71%856%195%74%归属母公司净利润(百万元)-955-988-1,009-712 同比-24%-3%-2%29%每股收益-最新股本摊薄(元/股)-2.39-2.47-2.52-1.78 P/E(现价&最新股本摊薄)-Table_Tag 关键词:关键词:#第二曲线第二曲线#出口导向出口
3、导向 Table_Summary 投资要点投资要点 迈威生物全集成新药研发、生产和商业化能力迈威生物全集成新药研发、生产和商业化能力:迈威生物覆盖肿瘤、自身免疫、代谢等多疾病领域,十余款具备“BIC/FIC”潜力的创新药正快速推进。生物类似药君迈康(TNF-)、迈利舒(RANKL)已上市,商业化和生产体系已全面搭建,即将带来持续现金流。迈威生物商业转化体系面向全球,在发达国家和新兴市场进行布局,有望带来超预期的现金回报。多款多款生物类似药生物类似药陆续上市,陆续上市,已全面展开已全面展开商业化商业化:(1)君迈康(阿达木单抗类似药)已获批原研药全部 8 项适应症,2022 年实现医院准入 10
4、5 家,2023年公司预计新增医院准入超过 200 家,实现销售数量约 25 万支(2)9MW0311 为骨质疏松症,在 2023 年 5 月获批,公司预计 2023 年可实现医院准入超过 200 家,不低于 30 万支销售。(3)9MW0321 用于预防骨转移,2023 年 Q3 有望获批。(4)8MW0511 为白蛋白融合的长效 G-CSF,目前已完成期入组,我们预计 2023 年递交上市申请。Nectin-4 ADC 进度全球第二进度全球第二,积极积极布局布局 ADC 技术平台技术平台:9MW2821 是国产首款、全球第二款以 Nectin-4 为靶点的 ADC 产品,具有优于 PADC
5、EV 的临床潜质,正在积极推进尿路上皮癌、宫颈癌、前列腺癌、HER-2 阴性乳腺癌、非小细胞肺癌等多瘤种研究。迈威生物自主开发的新一代 ADC 定点偶联技术平台 IDDCTM,由定点偶联工艺 DARfinityTM,定点连接子接头 IDconnectTM,新结构载荷分子 MtoxinTM,以及条件释放结构 LysOnlyTM 等多项系统化核心专利技术组成,能够赋予 ADC 药物更好的结构均一性、质量稳定性、药效及耐受性,能够显著提高 ADC 产品的治疗窗口,目前已有两款创新品种获批临床 9MW2921(Trop-2 ADC),7MW3711(B7-H3 ADC)。创新管线布局小众靶点,有效避开
6、内卷创新管线布局小众靶点,有效避开内卷:公司积极推动优秀创新品种的中美双报,能够快速地实现价值全球化。9MW3811(IL11)有望在包括IPF/NASH 等纤维炎症性疾病中突破;9MW1911(ST2)聚焦全球最常见的慢性呼吸道疾病慢性阻塞性肺病(COPD);9MW3011(TMPRSS6)是铁过载疾病的新颖疗法,授权专攻血液病企业 DISC 提升全球价值。盈利预测与投资评级:盈利预测与投资评级:迈威生物的阿达木单抗、地舒单抗等生物类似物市场空间广阔,2023 年开始销售放量,海外新兴市场逐渐布局。创新 Nectin-4 ADC 产品 9MW2821 具备全球竞争力,具有良好的商业化前景。我
7、们以生物类似物及 9MW2821 进行估值,迈威生物的目标市值为 175 亿人人民币,其业绩未来增长空间大,具备充足的向上空间。首次覆盖给予“买入”评级。风险提示:风险提示:新药研发及审批不及预期,合作风险、药品销售不及预期、降价风险、竞争格局加剧、全球业务风险,政策的不确定性,人才流失风险。-19%-11%-3%5%13%21%29%37%45%53%2022/7/202022/11/182023/3/192023/7/18迈威生物-U沪深300 请务必阅读正文之后的免责声明部分请务必阅读正文之后的免责声明部分 东吴证券研究所东吴证券研究所 公司深度研究 2/49 内容目录内容目录 1.迈威
8、生物全集成新药研发、生产和商业化能力迈威生物全集成新药研发、生产和商业化能力.5 1.1.生物类似药步入商业化,多款创新药具备“BIC/FIC”潜力.5 1.2.管理层具备全产业链能力,拥有深厚的产业背景和营销经验.6 1.3.国内已建立商业化团队,商业转化体系面向全球.8 1.4.成熟高效的生产转化体系是创新药成长的有力保障.9 2.积极布局积极布局 ADC 技术,技术创新突破赛道内卷技术,技术创新突破赛道内卷.10 2.1.ADC 药物正在引领肿瘤靶向治疗走向新时代.10 2.2.搭建新型抗体偶联技术平台 IDDCTM,差异化突破研发内卷.12 2.2.1.定点偶联是未来 ADC 的研发趋
9、势,DARfinityTM 生成单一 DAR 组分产品.12 2.2.2.IDconnectTM强化接头稳定性,特异释放结构 LysOnlyTM改善安全窗.14 2.2.3.开发全新毒素 MtoxinTM,更好满足临床需求.15 2.2.4.IDDCTM全面升级 ADC 属性,ADC 是后 PD1 时代核心方向.17 2.3.迈威生物 Nectin-4 ADC 进度全球第二,瘤种广谱,潜力较大.19 2.3.1.Nectin-4 在多肿瘤中具备潜力,9MW2821 的竞争较为温和.19 2.3.2.Nectin-4 ADC 有望全线覆盖 UC,市场天花板具有想象力.21 2.3.3.Necti
10、n-4 ADC 在二线及以上 mUC 数据亮眼,地位渐高.22 2.3.4.EV+K 药率先获批一线,Nectin-4 ADC+IO 成为一线新标准.24 2.3.5.9WM2821 临床前数据全面优于 EV,有望成为 EV 的强势替代者.27 2.3.6.9MW2821 未来销售预测.28 3.生物类似药成长空间可期待,现金流反哺迈威创新成长生物类似药成长空间可期待,现金流反哺迈威创新成长.29 3.1.自免疾病星辰大海,君迈康市场前景可期.30 3.1.1.中国自免疾病患者人数超千万,青壮年群体是主要受害人群.30 3.1.2.生物制剂越来越受到指南青睐,阿达木单抗是核心用药.31 3.1
11、.3.阿达木单抗医保适应症全面去限,生物类似药凭借价格优势占领市场.33 3.1.4.中国生物制剂使用率及渗透率较低,未来有望进一步提高.34 3.2.瞄准骨松和骨转,地舒单抗成长空间广阔.35 3.2.1.骨质疏松患者人群众多,地舒单抗获得广泛认可.35 3.2.2.癌症骨转移患者人群负担严重,迈卫健有望成为国内首款安加维类似药.38 4.创新管线避开内卷,布局差异化靶点创新管线避开内卷,布局差异化靶点.39 4.1.9MW3811:IL-11 是纤维化和炎症的新型靶点,有望破局 IPF/NASH.39 4.2.9MW1911:ST2 抗炎反应机制广泛,未来聚焦 COPD 大市场.41 4.
12、3.9MW3011:铁过载疾病的新颖疗法,授权专攻血液病企业 DISC.42 4.4.6MW3211:CD47+PD-L1 双抗机制新颖,但道阻且长.44 5.盈利预测与投资评级盈利预测与投资评级.45 5.1.盈利预测.45 5.2.投资评级.46 6.风险提示风险提示.47 请务必阅读正文之后的免责声明部分请务必阅读正文之后的免责声明部分 东吴证券研究所东吴证券研究所 公司深度研究 3/49 图表目录图表目录 图 1:迈威生物发展历程,集成研发、生产和商业化.5 图 2:迈威生物丰富且具有梯度的研发管线.6 图 3:创始人为营销+创新组合,强强联合.7 图 4:经验丰富的管理团队支撑全产业
13、链快速高效运营.7 图 5:迈威生物股权结构.8 图 6:迈威生物在国内已建立商业化团队,Biopharma 能力初步具备.8 图 7:海外积极推进授权合作,带来可观现金收入.9 图 8:成熟高效的生产转化体系是商业化的长期支撑.10 图 9:ADC 药物结构.10 图 10:ADC 药物作用机制.10 图 11:全球已获批上市 15 款 ADC 药物.11 图 12:全球 ADC 的过往及预测市场规模(10 亿美元).12 图 13:中国 ADC 的过往及预测市场规模(10 亿元).12 图 14:ADC 技术发展历程.12 图 15:DS-8201 拥有比 T-DM1 更高的稳定性和均一性
14、.13 图 16:二硫链间生成均一性 ADC 的重桥接方法(Rebridging methods).13 图 17:DARfinityTM产生更为单一的 DAR4 组分.14 图 18:DS-8201 整体的分子结构.14 图 19:迈威生物 IDconnectTM结构图示.15 图 20:IDconnectTM使抗体与 Linker 的接头更加稳定.15 图 21:含有拓扑异构酶 I 抑制剂的 ADC 比例增加明显.16 图 22:常用细胞毒类有效荷载的分类.16 图 23:迈威生物全新结构喜树碱 MtoxinTM Payload.17 图 24:迈威生物拥有全面升级的 ADC 技术平台.1
15、7 图 25:IDDCTM全面提升管线药物的活性.18 图 26:丰富的靶抗原可被用于 ADC 的研发.19 图 27:ADC 药物表现出泛瘤种潜力.19 图 28:各癌种中 Nectin-4 的表达率.19 图 29:NECTIN-4、TROP-2 和 HER2 在常规 UC 中的阳性率.20 图 30:多种 Nectin-4 靶向药物仍处于临床前阶段.20 图 31:全球尿路上皮癌新发病例数(2016-2030E).21 图 32:全球尿路上皮癌药物市场规模(2016-2030E).21 图 33:2022 CSCO 尿路上皮癌标准疗法.22 图 34:2022 NCCN 尿路上皮癌标准疗
16、法.22 图 35:Padcev 逐季销售爬坡良好(百万美元).22 图 36:Padcev 2026 年销售额达到 35 亿美金.22 图 37:EV 显著改善了三线 mUC 患者的 OS.23 图 38:二线及以上 mUC 创新药竞争格局及数据对比.24 图 39:EV 逐渐拓展前线,治疗地位逐渐升高.25 图 40:EV+K 药治疗一线 mUC 疗效优异.25 图 41:EV 和维迪西妥单抗联用 IO 一线疗效显著优于 DS8201 和 SG.26 图 42:一线 mUC 创新药竞争格局及数据对比.26 请务必阅读正文之后的免责声明部分请务必阅读正文之后的免责声明部分 东吴证券研究所东吴
17、证券研究所 公司深度研究 4/49 图 43:9MW2821 的结构.27 图 44:9MW2821 的 DAR=4,高度均一.27 图 45:EV 的 DAR 从 0-8 不等,均一性差.27 图 46:9MW2821 在肺癌,三阴乳腺癌 CDX 中药效优于 EV.28 图 47:9MW2821 的其他临床前数据整体优于 EV.28 图 48:9MW2821 销售预测.29 图 49:全球不同区域 2020-2030 年生物类似药 PATDAY 变化图.30 图 50:2011-2022 年修美乐全球销售额(百万$).30 图 51:中国阿达木单抗及生物类似药市场规模预测.30 图 52:阿
18、达木单抗全球与中国获批适应症.31 图 53:自免疾病负担沉重.31 图 54:中国自身免疫性疾病患病人数(万人).31 图 55:中国 RA、AS、PS 指南推荐生物 DMARDS 作为核心用药.32 图 56:各国指南对 TNF-抑制剂的推荐.32 图 57:中国已上市阿达木单抗生物类似药及其价格.33 图 58:2022 国家医保全面取消对阿达木单抗的适应症限制.34 图 59:中国三大自免疾病患病率与就诊率(2022 年).35 图 60:中国自免患者生物制剂数及比例(2022 年).35 图 61:中国骨质疏松年龄相关的患病率.36 图 62:骨质疏松相关的骨折发生率及费用(2010
19、-2050E).36 图 63:抗骨质疏松药物椎体相对骨折风险下降百分比.36 图 64:部分国内外指南对地舒单抗用于治疗骨质疏松症的推荐情况.37 图 65:中国地舒单抗市场规模(2020-2030E).37 图 66:中国普罗力生物类似药研发进度概览.38 图 67:常见肿瘤骨转移发生率.38 图 68:地舒单抗显著延长骨骼相关事件出现时间.39 图 69:各国指南对安加维的推荐.39 图 70:中国安加维生物类似药研发进度概览.39 图 71:IL-11/GP130/STAT3 通路引发的促肿瘤活性.40 图 72:9MW3811 是全球首个进入临床阶段的 IL-11 单抗.40 图 7
20、3:ST2 途径通过激活通路诱导炎症产生.41 图 74:慢阻肺是全球第三大死亡原因.41 图 75:9MW1911 在国内同靶点药物中率先开展临床研究.42 图 76:TMPRSS6 裂解 HJV 以降低铁调素的表达.42 图 77:9MW3011 针对铁过载疾病的临床前疗效显著.42 图 78:针对 TMPRSS6 布局药企较少,迈威生物有望抢占先机.43 图 79:DISC 针对 9MW3011(MTWX-003)的开发计划.44 图 80:6MW3211 优先与 PD-L1 结合后再发挥 CD47 作用,避免红细胞毒性.44 图 81:双阳性实体瘤动物模型中肿瘤抑制活性明确.45 图
21、82:恒河猴中的安全性研究显示 RBC 等指标稳定.45 图 83:国内外多家药企着手布局 CD47/PD-L1 双抗.45 图 84:迈威生物核心产品销售预测.46 图 85:迈威生物现金流预测.46 表 1:迈威生物可比公司估值.47 请务必阅读正文之后的免责声明部分请务必阅读正文之后的免责声明部分 东吴证券研究所东吴证券研究所 公司深度研究 5/49 1.迈威生物全集成新药研发、生产和商业化能力迈威生物全集成新药研发、生产和商业化能力 迈威生物成立于 2017 年,于 2022 年在科创板正式上市,公司产品管线包括单抗、双抗和 ADC,覆盖自身免疫、肿瘤、代谢等多种疾病领域,迈威生物积极
22、推进管线的License out 合作,通过首付款、里程碑付款及销售分成获取收入和分散风险。公司的 14条产品管线包括 10 款创新药以及 4 款生物类似药,其中两款生物类似药君迈康(TNF-)、迈利舒(RANKL)已经上市,迈威生物已搭建起对应的商业化和生产体系,即将为迈威带来持续现金流;创新药方面,其中 9MW3811(IL-11),9MW1911(ST2)与9MW2821(Nectin-4 ADC)是三款目前国内企业同靶点药物中首个进入临床的候选药物,9MW3011 是一款潜在的同类首创药物。图图1:迈威生物发展历程,迈威生物发展历程,集成研发、生产和商业化集成研发、生产和商业化 数据来
23、源:公司推介资料,东吴证券研究所 1.1.生物类似药步入商业化,多款创新药具备“生物类似药步入商业化,多款创新药具备“BIC/FIC”潜力”潜力 迈威生物目前控制在每年 4-5 项创新品种进入临床前研究,长期规划研发费用,专注于有价值的、差异化的管线。2020 年到 2022 年间,公司一共获得了 16 项的临床批件,其中 15 项为创新药。公司积极推动优秀创新品种的中美双报,能够快速地实现价值全球化。陆续上市的生物类似药。(1)9MW0113,君迈康,君迈康(阿达木单抗类似药)(阿达木单抗类似药)是国内第六款阿达木单抗,已获批原研药全部 8 项适应症,已取得全国挂网省份 18个,实现医院准入
24、 105 家。(2)9MW0311(Prolia Biosimilar)为骨质疏松症,在 2023 年 5 月获批。(3)9MW0321(XGEVA Biosimilar)用于预防骨转移,2023 年 Q3 有望获批。(4)重组人血清白蛋白的融合蛋白药,目前已经完成三 请务必阅读正文之后的免责声明部分请务必阅读正文之后的免责声明部分 东吴证券研究所东吴证券研究所 公司深度研究 6/49 期入组,公司预计今年会报产。持续增加的创新药管线。拥有 8 个/期临床产品,十余个临床前产品;(1)ADC 产品:产品:潜在 BIC 产品 9MW2821(Nectin-4 ADC)采用自主创新的定点偶联技术及
25、连接子设计,具有比 EV 更优的性质,进度全球第二;9MW2921(Trop2 ADC)和 7MW3711(B7-H3 ADC)基于新型抗体偶联技术平台 IDDC 开发,由新型连接子以及新型结构载荷(TOP1i)组合。(2)9MW1911 单抗靶向 ST2,适应症为哮喘、慢性阻塞性肺疾病和特应性皮炎等,进度全球前三位。(3)9MW3011 的 IND 申请于 2023 年 1 月 3 日获批,用于治疗真性红细胞增多症和-地中海贫血铁过载,目前全球范围内尚未有治疗-地中海贫血、真性红细胞增多症的有效大分子治疗药物。(4)其他潜在同类最优产品如 9MW3811(IL11)、6MW3211(CD47
26、/PD-L1)等正在迅速推进。图图2:迈威生物丰富且具有梯度的研发管线迈威生物丰富且具有梯度的研发管线 数据来源:公司推介资料,东吴证券研究所 1.2.管理层具备全产业链能力,拥有管理层具备全产业链能力,拥有深厚的产业背景和营销经验深厚的产业背景和营销经验 创始人为营销创始人为营销+创新组合,强强联合。创新组合,强强联合。唐春山先生长期深耕医药产业,1994 年创立海南卫企从而进军医药销售行业,2004 年成立青峰药业集团,深耕医药工业和医药商业,后相继收购泰康生物布局药物开发,唐春山先生拥有全产业链资源优势。迈威生物联合创始人、董事长、CEO 刘大涛博士在医药学界和业界浸润多年,为中科院药物
27、所肿瘤药理博士后,曾任上海医药中央研究院副院长,是 2021 年上海市生物医药产业领军人才。请务必阅读正文之后的免责声明部分请务必阅读正文之后的免责声明部分 东吴证券研究所东吴证券研究所 公司深度研究 7/49 图图3:创始人创始人为为营销营销+创新创新组合组合,强强联合,强强联合 数据来源:公司推介资料,东吴证券研究所 高管团队成员覆盖生物制药全产业链,能够支撑公司快速高效运营。高管团队成员覆盖生物制药全产业链,能够支撑公司快速高效运营。1 1)研发端:)研发端:首席科学家杜欣博士,在圣地亚哥的美国迈威实验室,带领团队做血液和肿瘤领域的探索性的研究;桂勋博士负责分子发现;张锦超博士负责成药性
28、研究;郭银汉博士为原通化东宝研发总监,现负责全管线和全过程的研发组织管理;王树海博士原任职于复星医药,现负责临床医学和运营。2 2)商业转化端:)商业转化端:李瀚先生负责国内营销,曾在赛诺菲工作17 年,曾运营知名品种波立维,有着很强的大规模团队管理经验和学术推广能力。胡会国先生负责 BD 和国际业务,在国际注册和国际销售等方面有着近 20 年的从业经验,曾经在三生集团、中信国健、上药信谊等公司任职,在中美双报和国际化方面经验丰富。倪华先生负责抗体相关药物大规模商业化基地的建设,曾主持建设中信国健抗体药物基地。3 3)公司治理和管理升级端:)公司治理和管理升级端:陈曦女士负责政府事务和 HR
29、等,有资深的外企背景,包括罗诊,GE,赛默飞等 500 强企业。华俊先生负责财务,曾在复宏汉霖、罗氏、强生等公司任职,有丰富的商业化体系内财务管理经验。图图4:经验丰富的管理团队支撑全产业链快速高效运营经验丰富的管理团队支撑全产业链快速高效运营 数据来源:公司推介资料,东吴证券研究所 迈威迈威生物生物股权结构合理稳定,对技术团队激励到位。股权结构合理稳定,对技术团队激励到位。唐春山、陈姗娜夫妇通过持股 请务必阅读正文之后的免责声明部分请务必阅读正文之后的免责声明部分 东吴证券研究所东吴证券研究所 公司深度研究 8/49 平台控制迈威生物 35.68%股权,是迈威生物的控制人;技术团队合计持有
30、13.23%股权,外部投资机构持股 26.09%,二级市场流通股份约为 25%。外部投资机构持股为 IPO 前唯一轮融资股东,成本透明。图图5:迈威生物股权结构迈威生物股权结构 数据来源:公司推介资料,东吴证券研究所(2023 年 6 月 30 日)1.3.国内已建立商业化团队,国内已建立商业化团队,商业转化体系面向全球商业转化体系面向全球 立足中国,在国内立足中国,在国内逐步建立营销体系逐步建立营销体系。核心管理团队平均管理的经验 20 年以上;在国内的风湿领域、免疫领域有丰富的专家资源和经验。君迈康上市首年全国挂网和入院非常迅速,体现了迈威生物商业化能力的深度积累,在多款生物类似药商业化以
31、后,能够实现快速造血反哺创新药研发支出。图图6:迈威生物在国内迈威生物在国内已建立商业化团队已建立商业化团队,Biopharma 能力初步具备能力初步具备 数据来源:公司材料,东吴证券研究所 迈威迈威生物生物商业转化体系商业转化体系面向全球面向全球,在发达国家和新兴市场进行产业化布局,在发达国家和新兴市场进行产业化布局。(1)面向新兴市场,主推成熟品种,包括生物类似药。面向新兴市场,主推成熟品种,包括生物类似药。2022 年度至今签署了多份 请务必阅读正文之后的免责声明部分请务必阅读正文之后的免责声明部分 东吴证券研究所东吴证券研究所 公司深度研究 9/49 海外合作协议,合同总里程金达 1,
32、275 万美金。针对 9MW0113、9MW0321、9MW0311在巴基斯坦、俄罗斯和欧亚经济联盟国家地区、埃及市场等海外新兴市场及“一带一路”沿线国家进行合作推广。国务院新闻办公室网站初步估算,“一带一路”沿线总人口约 44 亿,经济总量约 21 万亿美元,分别约占全球的 63%和 29%,具有经济增长潜力、医保比重不断增加的趋势。迈威生物利用现有的新兴市场的商务网络,可以快速上市。南美、一带一路等新兴市场,具有广阔的医药市场潜力和未满足的临床需求,是中国药企全球化布局不可缺少的部分。生物制药现在成为全球的经济增长引擎之一,这些市场未来有望带来非常好的、超预期的现金回报,特别在一带一路这些
33、跟中国地缘政治相对比较好的国家,可以长远布局。(2)面)面向欧美向欧美发达发达国家,国家,推进创新品种海外授权。推进创新品种海外授权。迈威生物组建了专业的 BD 团队,针对管线创新产品,希望与海外跨国企业和领域内龙头 Biotech 共同实现创新产品临床和商业化价值。2023 年 1 月就在研品种 9MW3011 与 DISC MEDICINE 达成总里程碑 4.125 亿美元的合作,下一阶段的重点授权的品种是 Nectin-4 ADC、B7-H3 ADC、ST2、IL-11 等。图图7:海外积极推进授权合作,带来可观现金收入海外积极推进授权合作,带来可观现金收入 数据来源:公司推介资料,东吴
34、证券研究所 1.4.成熟高效的生产转化体系是成熟高效的生产转化体系是创新药成长创新药成长的有力保障的有力保障 高效生产转化体系。高效生产转化体系。迈威生物生产转化体系于 2019 年 4 月设立,并于 2022 年扩产,抗体药物产能从 4000 升扩至 8000 升,重组蛋白(细胞因子)产能 4000 升,共 12000升,提供了非常大的研发链条支持。研发中临床样品获得、独立药品获得,迈威生物可自己无缝衔接,相比寻找 CDMO 更高效。前瞻性的产业准备前瞻性的产业准备。迈威生物的生产基地同时符合美国、欧盟和中国 GMP 建设标准。目前有两个大规模的基地,一个在金山,公司预计今年上半年能够投入使
35、用,一期第一阶段产能 12,000L;一个在泰州,主要用于 ADC 药物、重组蛋白的生产,2023 年上半年开展调试、验证等试生产前工作。请务必阅读正文之后的免责声明部分请务必阅读正文之后的免责声明部分 东吴证券研究所东吴证券研究所 公司深度研究 10/49 图图8:成熟高效的生产转化体系成熟高效的生产转化体系是商业化的长期支撑是商业化的长期支撑 数据来源:公司官网,东吴证券研究所 2.积极布局积极布局 ADC 技术,技术创新突破赛道内卷技术,技术创新突破赛道内卷 2.1.ADC 药物正在引领肿瘤靶向治疗走向新时代药物正在引领肿瘤靶向治疗走向新时代 ADC 药物作为一款具有靶向性的化疗药物,是
36、单克隆抗体及化疗药物的技术及机药物作为一款具有靶向性的化疗药物,是单克隆抗体及化疗药物的技术及机制的升级。制的升级。ADC 药物是将肿瘤靶向抗体(Tumor Targeted Antibody)和小分子细胞毒性药物(Cytotoxic Drug)利用特定的偶联技术通过连接物(Linker)偶联的一类药物。ADC 药物作为一款具有靶向性的化疗药物,对于免疫治疗或其他靶向治疗不敏感的恶性实体肿瘤具有显著的肿瘤杀伤优势,不仅单药末线用药具有良好的治疗效果,还具备搭档免疫治疗往前线推进的潜力,在胃癌、乳腺癌、肺癌等大瘤种中均已展现出优异的疗效,具备成为重磅产品的潜力。图图9:ADC 药物结构药物结构
37、图图10:ADC 药物作用机制药物作用机制 请务必阅读正文之后的免责声明部分请务必阅读正文之后的免责声明部分 东吴证券研究所东吴证券研究所 公司深度研究 11/49 数据来源:Precision oncology,东吴证券研究所 数据来源:Precision oncology,东吴证券研究所 截止截止 2023 年年 7 月全球有月全球有 15 款上市的款上市的 ADC 药物,药物,7 款用于血液肿瘤,款用于血液肿瘤,8 款用于治款用于治疗实体瘤,其中有疗实体瘤,其中有 4 款款 ADC 药物在中国上市。药物在中国上市。ADC 药物用于后线治疗能够为患者带了更多的治疗选择和延长生存期的希望,大
38、部分药物通过加速审评审批政策上市。但目前上市的 ADC 药物均有技术不成熟导致的有效性和安全性等一系列问题,ADC 药物的优化可以从靶点、抗体、小分子毒素、连接子、偶联技术等多个角度进行升级,其迭代速度快,可改造空间大,疗效和安全性的提升空间大,带来持续的想象空间。图图11:全球已获批上市全球已获批上市 15 款款 ADC 药物药物 数据来源:医药魔方,公司官网,东吴证券研究所 ADC 药物市场空间增长潜力药物市场空间增长潜力具有想象力具有想象力。根据弗若斯特沙利文预测,ADC 的全球市场规模从 2017 年的 16 亿美元快速增长到 2021 年的 55 亿美元,复合年增长率为35.9%,2
39、021 年至 2030 年将以 31.2%的复合年增长率快速增长。在中国市场,自 CDE批准首个 ADC 类药物 Kadcyla 后,中国 ADC 市场从 2021 年起以 79.4%的复合年增长率增长,将于 2030 年达到 689 亿元人民币。公司ADC药物靶点抗体类型连接子偶联方式细胞毒素细胞毒素作用机理DAR黑框警告毒性适应症FDA获批NMPA获批辉瑞/惠氏MylotargCD33lgG4可剪切;可裂解;含腙键非定点卡奇霉素DNA裂解2-3肝毒性,包括严重或致命的肝静脉阻塞性疾病(VOD)急性髓系白血病2017/9/1/武田和SeattleGeneticsAdcetrisCD30lgG
40、1可剪切;可裂解;mc-Val-Cit-PAB非定点MMAE微管蛋白抑制剂4致命的进行性多灶性白质脑病霍奇金淋巴瘤、PTCL2011/8/192020/5/12罗氏KadcylaHER2lgG1不可剪切;不可裂解非定点DM1微管蛋白抑制剂3.5肝毒性、心脏毒性、胚胎毒性HER2+乳腺癌2013/2/222020/1/21辉瑞/惠氏BesponsaCD22lgG4可剪切;可裂解;含腙键非定点卡奇霉素DNA裂解5-7肝毒性,包括肝静脉阻塞性疾病(VOD)复发或难治性B细胞系急性成淋巴细胞性白血病2017/8/172021/12/22阿斯利康LumoxitiCD22lgG1可剪切;不可裂解非定点PE
41、38抑制蛋白质合成/毛细血管渗透综合征,溶血性尿毒症综合征包细胞白血病2018/9/13/罗氏PolivyCD79blgG1可剪切;可裂解;mc-Val-Cit-PAB非定点MMAE微管蛋白抑制剂3.5-弥散性大B细胞淋巴瘤2019/6/10/Seattle Genetics/安斯泰来PadcevNectin-4lgG1可剪切;可裂解;mc-Val-Cit-PAB非定点MMAE微管蛋白抑制剂4-尿路上皮癌2019/12/19/第一三共/阿斯利康EuhertuHER2lgG1可剪切;可裂解;mc-GGFG四肽定点DxdTOPO1抑制剂8间质性肺炎,胚胎毒性HER2+乳腺癌,Her2+胃癌2019
42、/12/20/ImmunomedicsTrodelvyTROP2lgG1可剪切;可裂解;pH敏感定点SN38TOPO2抑制剂8中性粒细胞减少,腹泻三阴乳腺癌2020/4/222022/6/1GSKBlenrepBCMAlgG1不可剪切;不可裂解非定点MMAF微管蛋白抑制剂4眼毒性多发性骨髓瘤2020/8/6/Rakuten MedicalAkaluxEGFRlgG1光免疫疗法技术非定点IRDye700DX光敏剂/-头颈癌2020/9/25 日本PMDA/ADC TherapeuticsZynlontaCD19lgG1可剪切;可裂解定点PBD二聚体DNA结合剂2.3-弥漫大B细胞淋巴瘤2021/
43、4/23/荣昌生物爱地希HER2lgG1可剪切;可裂解;mc-Val-Cit-PAB非定点MMAE微管蛋白抑制剂3.5-Her2+胃癌/2021/6/9Genemab/SeagenTivdakTFlgG1可剪切;可裂解;mc-Val-Cit-PAB非定点MMAE微管蛋白抑制剂4眼毒性宫颈癌2021/9/20/Immungene/华东医药ElahereFRlgG1可裂解;sulfo-SPDB非定点DM4微管蛋白抑制剂3.4眼毒性铂耐药卵巢上皮性癌、输卵管癌或原发腹膜癌2022/11/14/请务必阅读正文之后的免责声明部分请务必阅读正文之后的免责声明部分 东吴证券研究所东吴证券研究所 公司深度研究
44、 12/49 图图12:全球全球 ADC 的过往及预测市场规模的过往及预测市场规模(10 亿美元)亿美元)图图13:中国中国 ADC 的过往及预测市场规模的过往及预测市场规模(10 亿元)亿元)数据来源:弗若斯特沙利文,东吴证券研究所 数据来源:弗若斯特沙利文,东吴证券研究所 2.2.搭建搭建新型抗体偶联技术平台新型抗体偶联技术平台 IDDCTM,差异化突破研发内卷,差异化突破研发内卷 迈威生物自主开发的新一代迈威生物自主开发的新一代 ADC 定点偶联技术平台定点偶联技术平台 IDDCTM,对,对 A ADCDC 各组件进行各组件进行全面优化,全面优化,公司公司预计预计 2023 至至 202
45、4 年将有年将有多多款款 ADC 品种进入临床开发阶段。品种进入临床开发阶段。第一代ADC 属于早期探索阶段,对 payload 活性、linker 性质、payload 释放方式等关键问题的认识基本空白。第二代 ADC 丰富了 linker 类型和更多的偶联位点,二代 ADC 显示出良好的临床疗效和安全性。第三代 ADC 开始开发新机制 Payload 提高疗效和旁观者效应,而且意识到 ADC 不均一性、不稳定性是影响 ADC 体内药效和毒性重要因素,影响 ADC治疗窗口,所以采用了定点定量偶联及中 DAR 值的策略。图图14:ADC 技术发展历程技术发展历程 数据来源:pubmed,东吴证
46、券研究所 2.2.1.定点定点偶联偶联是未来是未来 ADC 的研发趋势,的研发趋势,DARfinityTM 生成单一生成单一 DAR 组分产品组分产品 定量定点的创新定量定点的创新偶联偶联技术是未来技术是未来 ADC 的开发基础。的开发基础。药物抗体比(Drug-to-antibody ratio,DAR)表示每个抗体上所结合 Payload 分子的个数,是 ADC 的一个重要属性。2020年之前批准的 ADC 都是以非定点偶联产生的异质混合物的形式存在的,每个抗体的药 请务必阅读正文之后的免责声明部分请务必阅读正文之后的免责声明部分 东吴证券研究所东吴证券研究所 公司深度研究 13/49 物
47、负载为 08 个药物,DAR 通常是一个均值。目前,全球获批上市的 ADC 共有 15 款。这其中,只有 3 款采用了定点偶联(Enhertu、Trodelvy、Zynlonta)。随着半定点与定点偶联技术的日益成熟,ADC 产物的均一性也在不断提高。定点偶联技术获得的产物均一性提高来降低杂质带来的毒性及不稳定性,从而获得更好的药代动力学和药效。图图15:DS-8201 拥有比拥有比 T-DM1 更高的稳定性和均一性更高的稳定性和均一性 数据来源:公司官网,东吴证券研究所 迈威生物搭建了第三代链间二硫键定点偶联工艺迈威生物搭建了第三代链间二硫键定点偶联工艺 DARfinityTM,此化学修饰方
48、法产,此化学修饰方法产生重链内生重链内、重链间两种组分,药物的均一性与一致性很强重链间两种组分,药物的均一性与一致性很强。二硫键桥连法是通过对抗体中的 4 对链间二硫键,用还原性化合物进行还原,然后利用选择性反应的试剂对抗体二硫键进行重新桥连的同时引入细胞毒性药物。方法不仅能够保持原有二硫键的稳定作用,并且可以控制每对二硫键只偶联一个连接分子,从而实现定位偶联。图图16:二硫链间二硫链间生成生成均一性均一性 ADC 的重桥接方法的重桥接方法(Rebridging methods)数据来源:Chem.Soc.Rev,东吴证券研究所 DAR4 对比数据展示:迈威生物 DARfinityTM定点定量
49、偶联 DAR4-ADC,SEC 纯度99%,HIC 数据可以达 97.3%;而 Seagen 随机偶联 DAR4-ADC,HIC 数据为 43%左右。请务必阅读正文之后的免责声明部分请务必阅读正文之后的免责声明部分 东吴证券研究所东吴证券研究所 公司深度研究 14/49 图图17:DARfinityTM产生更为单一的产生更为单一的 DAR4 组分组分 数据来源:公司推介资料,东吴证券研究所 2.2.2.IDconnectTM强化接头稳定性,特异释放结构强化接头稳定性,特异释放结构 LysOnlyTM改善安全窗改善安全窗 接头和接头和 Linker 方面,方面,linker 在循环系统中稳定性不
50、足,容易引起系统毒性反应在循环系统中稳定性不足,容易引起系统毒性反应,更更稳定的稳定的偶联偶联接头和特异性的释放结构是有前景的开发方向。接头和特异性的释放结构是有前景的开发方向。明星分子 Enhertu 采用了新颖的四肽(GGFG)+自裂解片段+马来酰亚胺接头的结构,GGFG 可被多种组织蛋白酶(Cathepsin)裂解,新的自裂解片段是第一三共首次开发,偶联采用了常规的马来酰亚胺接头,但是其会在体循环中脱落,导致系统毒性。但是,默沙东青睐的 SKB264 采用了创新的嘧啶偶联接头,相较马来酰亚胺接头,代谢稳定性得到极大提升,提高了 ADC分子的化学稳定性,其在纯水和血浆中的半衰期较 Trod
51、elvy 大幅提高,临床前动物模型上药效也显著优于 Trodelvy,治疗指数显著提高。图图18:DS-8201 整体的分子结构整体的分子结构 数据来源:公司官网,东吴证券研究所 请务必阅读正文之后的免责声明部分请务必阅读正文之后的免责声明部分 东吴证券研究所东吴证券研究所 公司深度研究 15/49 迈威生物探索了强化的接头和特异性的释放结构,提升体循环稳定性迈威生物探索了强化的接头和特异性的释放结构,提升体循环稳定性的同时也增加的同时也增加payload 利用效率利用效率。现有 linker 的主要作用是将 payload 与抗体连接,同时在靶组织释放payload,但是体循环稳定性还需进一
52、步提升,迈威生物的 IDconnectTM技术是一种强化的接头,临床前数据表现出更低的血液毒素脱落率。Linker 有前景的方向是,开发胞内或肿瘤微环境中能定点、有效释放 payload 的 linker,从而显著提高 payload“利用率”。这将不仅解决 ADC 渗透率低的问题,也可扩大应用于 ADC 的抗体选择范围,迈威生物的 LysOnlyTM依赖特定酶降解,具有更加稳定的结构。图图19:迈威生物迈威生物 IDconnectTM结构图示结构图示 图图20:IDconnectTM使抗体与使抗体与 Linker 的接头更加稳定的接头更加稳定 数据来源:公司推介资料,东吴证券研究所 数据来源
53、:公司推介资料,东吴证券研究所 2.2.3.开发全新毒素开发全新毒素 MtoxinTM,更好满足临床需求,更好满足临床需求 在在 Payload 方面,高活性和高旁观者效应的喜树碱类方面,高活性和高旁观者效应的喜树碱类 payload 表现出优秀的治疗效表现出优秀的治疗效果。果。代表性的三个品种(Enhertu、Trodelvy 和 SKB264)疗效显著,Payload 全部采用了喜树碱类拓扑异构酶 I 抑制剂,总结其优势发现:靶向 DNA,靶点“浓度”低;毒性低,血浆清除率高,系统毒性相对较低;高渗透性,具有很好的旁观者效应;对微管蛋白抑制剂耐药的肿瘤有效。自 2021 年以来,含有拓扑异
54、构酶 I 抑制剂的 ADC 比例增加明显,而微管类 ADC 数量明显减少,未披露的有效载荷比例越来越高(2022 年为48%)。请务必阅读正文之后的免责声明部分请务必阅读正文之后的免责声明部分 东吴证券研究所东吴证券研究所 公司深度研究 16/49 图图21:含有含有拓扑异构酶拓扑异构酶 I 抑制剂的抑制剂的 ADC 比例增加比例增加明显明显 数据来源:Nature Review,东吴证券研究所 国内掀起了喜树碱类国内掀起了喜树碱类 payload 开发改造的热潮开发改造的热潮,基于,基于 DXD 结构的结构的 ADC 产品扎堆,产品扎堆,长期可能长期可能都会遇到天然和获得性耐药都会遇到天然和
55、获得性耐药。DS-8201 之后,喜树碱类 payload 国内众多药企相继开发,普众药业(依喜替康,linker 引入亲水基团)、宜联生物(结构改动,分子活性比 Dxd 高)、恒瑞医药(Dxd 上引入基团)、映恩生物(Dxd 引入环丁基)、科伦药业(Dxd 衍生物)、百利天恒(Dxd 引入基团)、正大天晴(氘代)。尚无全新母核结构的喜树碱类技术平台披露。图图22:常用细胞毒类有效荷载的分类常用细胞毒类有效荷载的分类 数据来源:康橙投资,东吴证券研究所 迈威生物开发了全新结构的喜树碱类迈威生物开发了全新结构的喜树碱类 payload,有望成为“后,有望成为“后 8021”时代的下一代”时代的下
56、一代ADC 的代表的代表。据公司介绍,MtoxinTM具有优化的旁观者杀伤作用,大幅度提高了 ADC治疗效果,能够克服多重肿瘤耐药性,重要的是毒副作用并没有增加,进一步提升了现有 ADC 药物的治疗窗口。请务必阅读正文之后的免责声明部分请务必阅读正文之后的免责声明部分 东吴证券研究所东吴证券研究所 公司深度研究 17/49 图图23:迈威生物迈威生物全新结构喜树碱全新结构喜树碱 MtoxinTM Payload 数据来源:公司推介材料,年报路演 PPT,东吴证券研究所 2.2.4.IDDCIDDCTMTM全面升级全面升级 A ADCDC 属性,属性,A ADCDC 是后是后 P PD1D1 时
57、代核心方向时代核心方向 迈威生物自主开发的新一代 ADC 定点偶联技术平台 IDDCTM,由定点偶联工艺 DARfinityTM,定点连接子接头 IDconnectTM,新型载荷分子 MtoxinTM,以及条件释放结构 LysOnlyTM 等多项系统化核心专利技术组成,能够赋予 ADC 药物更好的结构均一性、质量稳定性、药效及耐受性,能够显著提高 ADC 产品的治疗窗口。目前 IDDCTM 平台的优势已在多个在研品种中得到验证,公司预计 2023 至 2024 年将有多款 ADC 品种进入临床开发阶段。图图24:迈威生物拥有全面升级的迈威生物拥有全面升级的 ADC 技术平台技术平台 数据来源:
58、公司推介材料,年报路演 PPT,东吴证券研究所 请务必阅读正文之后的免责声明部分请务必阅读正文之后的免责声明部分 东吴证券研究所东吴证券研究所 公司深度研究 18/49 临床前数据表明,临床前数据表明,IDDCTM可以全面提升管线药物的抗肿瘤活性,在较低剂量水平可以全面提升管线药物的抗肿瘤活性,在较低剂量水平下可以实现与同靶点产品相似或有效的抑瘤效果下可以实现与同靶点产品相似或有效的抑瘤效果。9MW2821(IDDC-MMAE,Nectin-4),9MW2921(IDDC-Mtoxin,Trop2),7MW3711(IDDC-Mtoxin,B7H3)针对肿瘤细分领域布局,在有效性及安全性方面有
59、望成为“Best in Class”。图图25:IDDCTM全面提升管线药物的活性全面提升管线药物的活性 数据来源:公司推介材料,年报路演 PPT,东吴证券研究所 ADC 领域的市场空间具有较强的逻辑支撑,其潜在的市场空间和成长性可能会超领域的市场空间具有较强的逻辑支撑,其潜在的市场空间和成长性可能会超出当前预期值出当前预期值,是后,是后 PD1 时代的核心方向时代的核心方向。1)靶向化疗机制实现更广泛的人群覆盖。ADC 可用于传统靶向疗法未成药的新靶点;传统靶向疗法产生耐药的患者;在肿瘤抗原低表达的患者中起效。2)多个 ADC 药物显示出了泛癌种治疗的潜力,如靶向 HER2 ADC、TROP
60、2 ADC、Nectin-4 ADC 等多个发病率较高的癌种中均有较好的临床数据表现。3)ADC 作为组合药物,具有多种搭配变化,使候选药物分子的数量可无边界扩容,给药企带来更多探索的可能性,更容易实现差异化创新。请务必阅读正文之后的免责声明部分请务必阅读正文之后的免责声明部分 东吴证券研究所东吴证券研究所 公司深度研究 19/49 图图26:丰富的丰富的靶抗原靶抗原可可被用于被用于 ADC 的的研发研发 图图27:ADC 药物表现出泛瘤种潜力药物表现出泛瘤种潜力 数据来源:Nature,东吴证券研究所 数据来源:CA CANCER,东吴证券研究所 2.3.迈威生物迈威生物 Nectin-4
61、ADC 进度全球第二进度全球第二,瘤种广谱,潜力,瘤种广谱,潜力较大较大 9MW2821 是一款基于链间定点偶联技术的一款新型 Nectin-4 ADC,由特殊设计的连接子、新颖的抗体分子以及细胞毒性药物 MMAE 共同组成。在临床前的多种动物模型中,2821 不仅具有良好的肿瘤结合能力及靶向特异性,并且与全球唯一上市的 Nectin-4 ADC(PADCEV)相比,具备更均一的药物偶联比、肿瘤特异性的性能、旁观者杀伤效应、多种实体瘤理想的药效以及可以接受的治疗窗口,有望解决 PADCEV 的系统毒性问题。2.3.1.Nectin-4 在多肿瘤中具备潜力,在多肿瘤中具备潜力,9MW2821 的
62、竞争较为温和的竞争较为温和 Nectin-4 在多种肿瘤组织中特异性高表达,是当前极具前景的靶点。在多种肿瘤组织中特异性高表达,是当前极具前景的靶点。Nectin-4 是免疫球蛋白样细胞粘附蛋白 Nectin 家族的成员之一,Nectin1-3 存在于成人上皮、内皮、造血和神经元等正常组织中,但 Nectin-4 仅在胚胎和胎盘组织中富集,其在正常成人组织中的表达量显著下降。高度表达 Nectin-4 的实体瘤包括膀胱癌、胰腺癌、三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌、食道癌、卵巢癌等多种癌症。图图28:各癌种中各癌种中 Nectin-4 的表达率的表达率 数据来源:Cancer Research,
63、东吴证券研究所 请务必阅读正文之后的免责声明部分请务必阅读正文之后的免责声明部分 东吴证券研究所东吴证券研究所 公司深度研究 20/49 尿路上皮癌中尿路上皮癌中 Nectin-4 和和 Trop-2 的阳性率远高于的阳性率远高于 HER2,共阳性比例较高。,共阳性比例较高。在一项组织变异的样本检测结果中,Nectin-4 和 Trop-2 的阳性率分别为 79.2%和 90.3%,均远高于 Her2 的 36.1%。Nectin-4 和 Trop-2 共表达的比例为 72.2%,远高于分别与 HER2的共表达率,提示 Nectin-4 和 Trop-2 在未来尿路上皮癌的治疗中有可能互为补充
64、,作为治疗失败或耐药后的有效选择。图图29:NECTIN-4、TROP-2 和和 HER2 在常规在常规 UC 中的阳性率中的阳性率 数据来源:Frontiers in Oncology,东吴证券研究所 全球全球目前仅一个目前仅一个 Nectin-4 靶向疗法获批上市,其他产品仍然处于早期临床阶段,竞靶向疗法获批上市,其他产品仍然处于早期临床阶段,竞争态势相对温和。争态势相对温和。Padcev 是首个获批治疗尿路上皮癌的 ADC 药物,也印证了 Nectin-4靶点的优秀成药性。Nectin-4 的赛道竞争当前时间点并不激烈,但是多家药企已经在积极布局,多款 ADC 或其他类型药物已处于临床早
65、期或临床前阶段,可以预见未来几年的竞争将会进入白热化阶段,产品的先发优势非常重要。图图30:多种多种 Nectin-4 靶向药物仍处于临床前阶段靶向药物仍处于临床前阶段 数据来源:医药魔方,东吴证券研究所 产品企业类型靶点适应症研发进度临床试验编号临床开始时间授权合作enfortumab vedotinSeagen/AgensysADCnectin-4尿路上皮癌、肌层浸润性膀胱癌等实体瘤批准上市(尿路上皮癌)3期临床(围手术期肌肉浸润性膀胱癌)NCT03924895NCT047001242019.7.242021.4.219MW2821迈威生物ADCnectin-4尿路上皮癌、宫颈癌等实体瘤I
66、/II期临床NCT05216965NCT057739372022.6.11BAT8007百奥泰ADCnectin-4实体瘤I期临床NCT058796272023.1.17SHR-A2102恒瑞医药ADCnectin-4实体瘤I期临床NCT05701709预计2023.2.20SYS6002石药集团ADCnectin-4实体瘤I期临床CTR202229322023.02.022023.2.13,授权CorbusPharmaceuticals,总交易金额6.925亿美元SKB410科伦博泰ADCnectin-4膀胱癌I期临床CTR20231276暂未开始2022.12.22,七种不同临床前ADC资
67、产授权默沙东,总额94.75亿美元ATI020Anwita BiosciencesADCnectin-4实体瘤临床前BA3361BioAtlaADCnectin-4肿瘤临床前ETx-22MablinkBioscience/EmergenceTherapeuticsADCnectin-4膀胱癌和三阴性乳腺癌等临床前2023.6.29,礼来将收购Emergence的所有股份HLX44汉霖生技ADCnectin-4实体瘤临床前JS114君实生物ADCnectin-4肿瘤临床前NovaRockBiotherapeuticsADCnectin-4肿瘤临床前Araris BiotechADCnectin-
68、4癌症临床前BT7480Bicycle TherapeuticsBicycle(双环肽)4-1BB/Nectin-4实体瘤I/II期临床NCT051630412021.11.2BT8009Bicycle TherapeuticsBicycle ToxinConjugatesnectin-4实体瘤I/II期临床NCT045613622020.7.17SC-101星联肽生物PDCnectin-4肿瘤临床前MB2101Mainline BiosciencesPDCnectin-4肿瘤临床前Tallac TherapeuticsTRAACTLR9/nectin-4实体瘤临床前CNTY-107Centu
69、ry TherapeuticsCAR T细胞疗法nectin-4实体瘤临床前HLX309复宏汉霖双抗4-1BB/nectin-4实体瘤临床前BioAtla双抗CD3/nectin-4实体瘤临床前YN03T英诺迈博单抗nectin-4实体瘤临床前 请务必阅读正文之后的免责声明部分请务必阅读正文之后的免责声明部分 东吴证券研究所东吴证券研究所 公司深度研究 21/49 9MW2821 是全球第二个进入临床开发阶段的 Nectin-4 ADC 药物,目前开展的多项临床研究覆盖 10 余种肿瘤,初步数据显示,在 RP2D 下,12 例尿路上皮癌肿评受试者中,客观缓解率(ORR)达 50%,疾病控制率(
70、DCR)达 100%;6 例宫颈癌肿评受试者中,ORR 达 50%,DCR 达 100%。迈威生物正在积极推进尿路上皮癌、宫颈癌、前列腺癌、HER-2 阴性乳腺癌、非小细胞肺癌等多个队列扩展入组。9MW2821 拥有很大的先发优势,能够有望获得更大的市场机会。2.3.2.Nectin-4 ADC 有望全线覆盖有望全线覆盖 UC,市场天花板具有想象力,市场天花板具有想象力 尿路上皮癌是起源于膀胱尿路上皮的恶性肿瘤,是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一,占膀胱癌的 90%以上。据 WHO 及 GLOBOCAN 数据库的统计,尿路上皮癌是全球第十大癌症,2020 年约有 57.3 万新发病例和 21.3
71、万死亡病例;在中国,2020 年新发病例为8.6 万,死亡病例为 3.9 万。此外,根据弗若斯特沙利文的预测,2030 年全球新增尿路上皮癌将达到 66.2 万例,中国新增尿路上皮癌将在 2030 年达到 10.6 万例,2019-2030年的复合增长率为 3.0%-3.2%。市场规模方面,2020 年,中国尿路上皮癌治疗药物的市场规模达到 2.0 亿美元,并于 2025 年将增至 9.0 亿美元,2020 年至 2025 年复合年增长率为 39.7%。图图31:全球尿路上皮癌新发病例数(全球尿路上皮癌新发病例数(2016-2030E)图图32:全球尿路上皮癌药物市场规模(全球尿路上皮癌药物市
72、场规模(2016-2030E)数据来源:弗若斯特沙利文,东吴证券研究所 数据来源:弗若斯特沙利文,东吴证券研究所 根据 2022CSCO 尿路上皮癌诊疗指南及 2022NCCN 膀胱癌指南,针对晚期尿路上皮癌,标准治疗方案是铂类为基础的联合化疗方案,为最高等级推荐。随着研究进展,以帕博利珠单抗等为代表的免疫检查点抑制剂进入到晚期尿路上皮癌的二线治疗以及铂不耐受的一线治疗,但是疗效有限,且对于经铂类化疗和免疫检查点抑制剂治疗失败的尿路上皮癌患者,后续治疗选择非常有限。近几年来,ADC 成为癌症治疗领域的黑马,维迪西妥单抗(Her2 ADC)、Padcev(Nectin-4 ADC)及戈沙妥珠单抗
73、(Trop-2 ADC)的临床数据优于化疗及免疫疗法,ADC 联合免疫疗法在一线表现非常亮眼,尿路上皮癌患者的 ADC 治疗时代来临。请务必阅读正文之后的免责声明部分请务必阅读正文之后的免责声明部分 东吴证券研究所东吴证券研究所 公司深度研究 22/49 图图33:2022 CSCO 尿路上皮癌标准疗法尿路上皮癌标准疗法 图图34:2022 NCCN 尿路上皮癌标准疗法尿路上皮癌标准疗法 数据来源:2022CSCO 指南,东吴证券研究所 数据来源:2022NCCN 指南,东吴证券研究所 Nectin-4 ADC 正逐渐成为正逐渐成为 UC 患者患者的的标准方案标准方案,市场空间具有想象力,市场
74、空间具有想象力。在 2022 NCCN 方案中,Padcev 在经过化疗和 ICI 治疗后的三线患者,以及在 ICI 免疫治疗后且不适合顺铂的患者中是首选方案,在铂或其他化疗后作为替代首选方案;Padcev+K 药展现出针对一线的优异疗效,已加速批准用于不符合含顺铂化疗条件的尿路上皮癌患者,也是首个获批治疗一线 UC 的 IO+ADC 组合;总体而言,Padcev 已经在三线至一线乃至围手术期都进行了全面布局,且在指南中推荐级别逐年升高。根据根据 PadcevPadcev(EVEV)展望)展望 NectinNectin-4 ADC4 ADC 的拓展思路和商业化空间。的拓展思路和商业化空间。Pa
75、dcev 全面布局尿路上皮癌的一线至三线,逐季度的销售额增长趋势良好,且初步数据显示具有进一步向围手术期拓展的潜力。根据 Nature Reviews 预测,随着 EV 在 UC 的早线获批、适应症拓展、市场推广等,2026 年销售额将达到 35 亿美金,成为 DS-8201 后第二大 ADC 重磅产品。图图35:Padcev 逐季销售爬坡良好逐季销售爬坡良好(百万美元)(百万美元)图图36:Padcev 2026 年销售额达到年销售额达到 35 亿美金亿美金 数据来源:seagen 官网,东吴证券研究所 数据来源:Nature Reviews,东吴证券研究所 2.3.3.Nectin-4 A
76、DC 在二线及以上在二线及以上 mUC 数据亮眼,地位渐高数据亮眼,地位渐高 请务必阅读正文之后的免责声明部分请务必阅读正文之后的免责声明部分 东吴证券研究所东吴证券研究所 公司深度研究 23/49 当前二线及以上 mUC 靶向疗法的竞争者主要包括 PD1/PDL1 单抗、TROP2 ADC、HER2 ADC、Nectin-4 ADC。在单药治疗方面,PD1/PDL1 单抗整体疗效不如 ADC,而Nectin-4 和 HER2 ADC 疗效相当,且均优于 TROP2。EV 单药单药针对二线及以上的针对二线及以上的 mUC 患者显示出了患者显示出了优异优异的疗效,但安全性问题严重。的疗效,但安全
77、性问题严重。EV-301 是 EV 单药针对三线 mUC 患者的与化疗头对头的 3 期临床试验,共入组 608 名患者,均经过 PD1/PDL1 抑制剂和含铂化疗。与化疗相比,EV 显著改善了患者的生存状况,ORR 达 40.6%(vs17.9%),DCR 达 71.9%(vs53.4%),mPFS 为 5.55 个月(vs3.71),mOS 为 12.88 个月(vs8.97)。但是,EV 也表现出了严重的安全性问题,主要不良反应包括皮肤反应和周围神经病变,而3 级 TRAEs 达 51.4%,与化疗组相当。EV-201 队列队列 2 是是 EV 单药针对二线单药针对二线 mUC 患者的单臂
78、患者的单臂 2 期临床试验。期临床试验。队列 2 共入组 89 名患者,既往接受过 PD1/PDL1 抑制剂治疗且不耐受顺铂。与三线一致,EV 在二线人群中也显示出了优异的疗效,ORR 达 52%,mPFS5.8 个月,mOS14.7 个月,同时也表现出较严重的不良反应事件,3 级 TRAEs 达 55%。图图37:EV 显著改善了三线显著改善了三线 mUC 患者的患者的 OS 数据来源:Seagen 官网,东吴证券研究所 EV 疗效与维迪西妥单抗相当,均优于疗效与维迪西妥单抗相当,均优于 SG,但,但 Nectin-4 ADC 不受生物标记物表达不受生物标记物表达限制限制,拥有更广的患者群体
79、,拥有更广的患者群体。EV 在 PD1/PDL1 抑制剂经治且不耐受顺铂的二线患者中ORR 可达到 52%,疗效显著。维迪西妥单抗针对化疗后进展的二线及以上 HER2 阳性患者的 ORR 为 50.5%,但针对 HER2 阴性的患者疗效非常有限。SG(戈沙妥珠单抗)二线及以上 ORR 仅有 30%左右,疗效相对较差。相比维迪西妥单抗,EV 由于靶点广泛高表达,因此对患者的基线要求不高,在更广大的患者群体中均可应用,无需进行 Nectin-4 的表达程度检测,治疗流程简化;而维迪西妥单抗则需要对患者进行 HER2 蛋白以及FISH 检测,需要患者满足 HER2 阳性。请务必阅读正文之后的免责声明
80、部分请务必阅读正文之后的免责声明部分 东吴证券研究所东吴证券研究所 公司深度研究 24/49 图图38:二线及以上二线及以上 mUC 创新药竞争格局及数据对比创新药竞争格局及数据对比 数据来源:医药魔方,pubmed,东吴证券研究所 ADC 不良反应问题普遍严重,改善安全性将是不良反应问题普遍严重,改善安全性将是 Nectin-4 ADC 破局的关键之一。破局的关键之一。临床数据对比显示,EV、维迪西妥单抗、SG 三者的3 级 TRAEs 均在 50%以上(51.4%vs 58%vs 65%),一定程度上限制了临床的更广泛应用,因此改善安全性将是 Nectin-4 ADC 提高临床地位的重要途
81、径。EV 的严重皮肤反应被 FDA 黑框警告,二线及以上患者皮肤反应发生率为 55%,此外也有周围神经病变(52%)、眼疾病(40%)、肺炎(3.8%)等特殊毒性。SG 也有严重中性粒细胞减少症和腹泻的黑框警告,3 级中性粒细胞减少症发生率达到 35%。9MW2821 的临床前数据显示,在 6mg/kg 的同等给药剂量下,EV组食蟹猴出现了严重皮肤损伤、嗜睡、骨髓毒性、胃肠道毒性和肝毒性,并导致 30%食蟹猴死亡,而 9MW2821 组仅出现皮肤发红、发热、头皮屑等轻微不良反应,安全性显著优于 EV。2821 在其他临床前数据方面也全面优于 EV,完全有潜力取代 EV 的地位。2.3.4.EV
82、+K 药率先获批一线,药率先获批一线,Nectin-4 ADC+IO 成为一线新标准成为一线新标准 EV 由三线由三线 mUC 逐渐向前线布局,目前已在围手术期显示出初步疗效。逐渐向前线布局,目前已在围手术期显示出初步疗效。在 2019、2021 和 2023 年,EV 分别凭借对应的 2 期临床数据依次获批三线、二线和一线,实现了从末线到早线的逐步突破。当前,由于在 UC 中的优异疗效,EV 也在冲击早线膀胱癌的围手术期治疗,初步数据已经显示出良好的疗效(pCRR=36.4%)。同时,EV 早在2020 年 3 月就启动了 2 期临床 EV-202,尝试拓展其他适应症,评估在乳腺癌、非小细胞
83、肺癌、头颈部癌、胃癌等晚期实体瘤患者中的有效性和安全性,我们预计于 2024 年 7月完成。产品联用最高研发进度企业靶点及类型试验编号/研究简称临床分期入组数患者基线随访时间ORRDCRDORmPFSmOS3级TRAEs主要TRAE及比例停药或致死比例帕博利珠单抗单药批准上市MerckPD1单抗NCT02256436/KEYNOTE-0453期542(pembro组270)在铂类药物化疗后进展,或局部肌肉浸润性疾病接受铂类辅助或新辅助治疗后 12 个月内复发,既往接受过两线或更少线的晚期疾病全身化疗14.1m总体21.1%PD-L1阳性21.6%总体38.5%PD-L1阳性33.8%NR总体2
84、.1m总体10.3mPD-L1阳性8.0m15.00%瘙痒(19.5%)、疲劳(13.9%)和恶心(10.9%)7.10%替雷利珠单抗单药批准上市百济神州PD1单抗CTR201700712期113既往接受过1 种含铂疗法治疗的亚洲 PD-L1+UC 患者,未经过 PD-L1 抑制剂进行治疗8m23%NR2.1m9.8m贫血(27%)、食欲下降(19%)和发热(17%)派安普利单抗安罗替尼2期临床康方生物/正大天晴PD1单抗NCT04207463/ALTN-AK105-II-02 队列 42期15在至少一种化疗方案治疗后进展9.8m33.30%80%NR6.8m40%高血压(66.7%)、手足综
85、合征(46.7%)、甲状腺功能减退症(40%)6.70%戈沙妥珠单抗(SG)帕博利珠单抗2期临床GileadSciencesTROP2 ADCNCT03547973/TROPHY-U-01 队列 32期41经铂类治疗后进展12.5m41%CBR46%11.15.3m12.7m61%3级中性粒细胞减少症(37%)、3级白细胞减少症(20%)15%戈沙妥珠单抗(SG)单药2期临床GileadSciencesTROP2 ADCNCT03547973/TROPHY-U-01 队列 22期38既往治疗次数的中位数为 2,经过检查点抑制剂治疗且不适合铂9.3m32%5.6m5.6m13.5m68%3 级中
86、性粒细胞减少症(34%)、3 级贫血(21%)18%戈沙妥珠单抗(SG)单药批准上市GileadSciencesTROP2 ADCNCT03547973/TROPHY-U-01 队列 12期113在铂类化疗和检查点抑制剂后进展,先前治疗次数中位数为310.5m28%6.1m5.4m10.9m65%3级中性粒细胞减少症(35%)、3级白细胞减少症(18%)1例治疗相关死亡维迪西妥单抗单药2期临床荣昌生物HER2 ADCNCT040736022期19接受过1 次既往全身治疗,79%患者接受了2 线治疗,HER2 阴性(IHC 0 或 1+)26.30%94.70%5.5m16.4m3 级中性粒细胞
87、减少症(10.5%)白细胞减少症(52.6%)、感觉减退(47.4%)、脱发(47.4%)维迪西妥单抗单药批准上市荣昌生物HER2 ADCNCT03507166+NCT03809013/RC48-C005+RC48-C0092期107至少接受过一次全身化疗,64.5%的患者接受过2线的全身化疗,HER2 阳性(IHC2+,3+)19.1m总体50.5%PD-1/L1经治55.6%82.20%5.9m14.2m58%感觉减退(50.5%)、白细胞减少(49.5%)、天冬氨酸转氨酶升高(43.0%)25.60%MRG002单药3期临床乐普生物HER2 ADCNCT04839510/MRG002-0
88、062期39(可评估23)HER2 阳性(IHC 2+或 3+),之前接受过1 种标准治疗,80%接受了 2 线治疗,83%患者之前接受过免疫检查点抑制剂治疗65%91%5.5m贫血(34%)、脱发(34%)、AST 增加(31%)T-DXd纳武利尤单抗1b期第一三共/阿斯利康HER2 ADCNCT03523572/DS8201-A-U105 队列31b期30HER2高表达(IHC 2+/3+),61.8%之前接受过 1 种局部晚期/转移性疾病治疗36.70%13.1m6.9m11mTEAE73.5%间质性肺病(ILD)/肺炎(23.5)导致停药TEAE32.4%维恩妥尤单抗(EV)单药批准上
89、市安斯泰来/辉瑞nectin-4 ADCNCT03219333/EV-201 队列22期89既往接受过 PD-1 或 PD-L1 抑制剂治疗且不耐受顺铂13.4m52%5.8m14.7m55%脱发(51%)、周围感觉神经病变(47%)、疲劳(34%)19%维恩妥尤单抗(EV)单药批准上市安斯泰来/辉瑞nectin-4 ADCNCT03474107/EV-3013期608(EV组301)在 PD-1/L1 抑制剂治疗期间或之后经历过进展或复发,且患者必须接受过含铂方案40.60%71.90%7.39m5.55m12.88m51.40%皮肤反应(47%)、周围神经病变(46.3%)15.90%9M
90、W2821单药1/2期临床迈威生物nectin-4 ADCNCT052169651/2期12晚期恶性实体瘤50%100%请务必阅读正文之后的免责声明部分请务必阅读正文之后的免责声明部分 东吴证券研究所东吴证券研究所 公司深度研究 25/49 图图39:EV 逐渐拓展前线,治疗地位逐渐升高逐渐拓展前线,治疗地位逐渐升高 数据来源:医药魔方,Insight,东吴证券研究所 EV+K 药治疗一线药治疗一线 mUC 疗效优异,成为首个疗效优异,成为首个 UC 中中 IO+ADC 联合治疗。联合治疗。EV+K 药在 1b/2 期的 EV-103 临床的剂量递增队列/队列 A(DE/A)和队列 K 中均纳
91、入了不适合顺铂且未经治疗的一线患者。在 DE/A 队列中,共招募了 45 名患者,中位随访 47 个月,ORR 73.3%,DCR 84.4%,DOR 为 22.1 个月,mPFS 12.7 个月,mOS 26.1 个月;在队列K 中,EV+K 药联合组纳入 76 名患者,EV 单药组纳入 73 名患者,在分别经过了 17.6和 18.2 个月的随访后,EV+K 药组 ORR 64.5%,DCR 86.6%,DOR、mPFS 和 mOS 均未达到。整体来看,两组队列中显示出相似且优异的疗效。凭借这一数据,Padcev+K 药于 2023 年 4 月 3 日获批用于不适合顺铂的局部晚期或转移性尿
92、路上皮癌成年患者,成为首个 UC 中 IO+ADC 联合疗法。图图40:EV+K 药治疗一线药治疗一线 mUC 疗效优异疗效优异 数据来源:Seagen 官网,东吴证券研究所 当前一线当前一线 mUC 竞争格局以竞争格局以 IO+ADC 联合治疗为主要趋势。联合治疗为主要趋势。2022CSCO 表明,晚期尿路上皮癌对于铂类为主方案的化疗较为敏感,有效率可达到 50%左右,在能够耐受顺铂的情况下不推荐任何不含顺铂的化疗方案或其他治疗。这就意味着,如果要冲击一线标准疗法,则必须击败顺铂疗法。根据临床数据显示,多款 PD1/PDL1 单抗联合化疗 请务必阅读正文之后的免责声明部分请务必阅读正文之后的
93、免责声明部分 东吴证券研究所东吴证券研究所 公司深度研究 26/49 没有增加获益,未被 CSCO 指南采用。临床前研究表明,IO+ADC 有望产生互补作用,产生 1+12 的效果,因此多款 ADC 产品均选择与 PD-1/PD-L1 单抗联用探索一线 mUC的疗效。EV+K 药的两组队列中 ORR 分别为 73.3%和 64.5%。在维迪西妥单抗+特瑞普利单抗的1b/2期的小样本临床中,患者人群以一线为主(61%),且HER2阳性患者占到59%。总体 ORR 达到 73.2%,疗效显著,但仍未摆脱 HER2 表达程度的限制,且有待大样本和更广泛患者的检验。而 SG+K 药和 DS8201+O
94、 药在以二线患者为主的人群中 ORR 仅有 41%和 36.7%,明显逊色于 EV 和维迪西妥单抗。图图41:EV 和维迪西妥单抗联用和维迪西妥单抗联用 IO 一线疗效显著优于一线疗效显著优于 DS8201 和和 SG 数据来源:2023CSCO 尿路上皮癌诊疗指南更新要点解析,东吴证券研究所 当前,Seagen 正在进行头对头对比 K 药+Padcev 与铂类化疗在可耐受铂类的未经治尿路上皮癌患者的 3 期临床 EV-302,结果将于今年公布。从 2 期数据来看,EV+K 药疗效显著优于顺铂方案(ORR:73.3%vs 49.4%),若头对头 3 期临床效果良好,则有望取代顺铂成为一线标准疗
95、法。图图42:一线一线 mUC 创新药竞争格局创新药竞争格局及数据对比及数据对比 数据来源:医药魔方,东吴证券研究所 产品联用最高研发进度企业靶点及类型试验编号/研究简称临床分期入组数患者基线给药方案随访时间ORRDCRDORmPFSmOS3级TRAEs主要TRAE及比例停药或致死比例顺铂吉西他滨批准上市化疗3期405(GC组203)不允许经过全身化疗或免疫治疗。但如果在入组前至少4 周完成,则允许先前的局部膀胱内治疗、免疫治疗或放疗每28天周期的第 1、8 和15 天接受吉西他滨 1,000mg/m2,第 2 天接受顺铂70 mg/m219m49.40%9.6m7.7m14m3级中性粒细胞减
96、少症(71%),3级血小板减少症(57%)帕博利珠单抗单药批准上市MerckPD1单抗NCT02335424/KEYNOTE-0522期370未接受过全身化疗且无法耐受顺铂每 3 周静脉注射 200 mg帕博利珠单抗2年总体28.6%PD-L1阳性47.3%PD-L1阴性20.3%总体46.8%总体30.1mPD-L1阳性NRPD-L1阳性18.2m总体2.2m总体11.3mPD-L1阳性18.5mPD-L1阴性9.7m20.80%疲劳(18.1%)和瘙痒(17.8%)9.50%阿替利珠单抗单药批准上市罗氏PDL1单抗NCT02108652/IMvigor2102期119未接受过转移性尿路上皮
97、癌治疗每 21 天接受 1200 mg 静脉内注射阿替利珠单抗8.5m总体:23%PDL1阳性28%NE总体:2.7mPDL1阳性4.1m总体:15.9mPDL1阳性12.3mPDL1阴性19.1m16.8%疲劳(30%)、腹泻(12%)、瘙痒(11%)8%派安普利单抗安罗替尼2期临床康方生物PD1单抗NCT04207463/ChiCTR期10既往未接受全身治疗每个21天周期的第一天接受200mg派安普利单抗,第 1-14 天每天口服 8 mg安罗替尼66.70%88.90%8.2m维恩妥尤单抗(EV)帕博利珠单抗批准上市安斯泰来/辉瑞 nectin-4 ADCNCT03
98、288545/EV-103 剂量递增队列+队列 A+队列K1b/2期45(递增+A)76(K)未经治疗且顺铂不耐受在每个3周周期的第 1 天和第 8 天每天一次静脉注射enfortumab vedotin 1.25mg/kg,第1天200 mg IV一次Pembrolizumab47m/17.6m64.50%86.60%22.1m12.7m26.1m3级无症状脂肪酶升高(17.8%)、3级斑丘疹(11.1%)皮肤反应(67.1%)、周围神经病变(63.2%)26.60%维迪西妥单抗特瑞普利单抗3期临床荣昌生物HER2 ADCNCT04264936/RC48-C0141b/2期4161%未接受过
99、治疗,HER2IHC 2+/3+59%,PD-L1阳性32%每两周 RC48-ADC2mg/kg 加特瑞普利单抗3mg/kg总体73.2%,初治76.0%HER2阳性83.3%HER2弱表达64.3%HER2阴性33.3%PDL1阳性61.5%PDL1阴性78.6%90.20%9.2m43.90%AST/ALT 升高(68.3%)、周围感觉神经病变(61.0%)、乏力(61.0%)9MW2821单药1/2期临床迈威生物nectin-4 ADCNCT052169651/2期12晚期恶性实体瘤每 4 周周期的第 1、8 和15 天接受每周一次的9MW2821 单次静脉内输注50%100%阿替利珠单
100、抗铂类化疗3期临床罗氏PDL1单抗NCT02807636/IMvigor1303期1213(Atezo+化疗组451)之前未接受过转移性全身治疗每个 21 天周期的第 1 天通过静脉内输注1200mg阿替利珠单抗,伴随合适剂量的吉西他滨和卡铂/顺铂11.8m47%77.00%8.5m8.2m16.0m83%36.40%请务必阅读正文之后的免责声明部分请务必阅读正文之后的免责声明部分 东吴证券研究所东吴证券研究所 公司深度研究 27/49 2.3.5.9WM2821 临床前数据全面优于临床前数据全面优于 EV,有望成为,有望成为 EV 的强势替代者的强势替代者 9MW2821 是一种新型是一种新
101、型靶向靶向 nectin-4 ADC,主要组分及定点偶联技术均具有专利。,主要组分及定点偶联技术均具有专利。2821 由 nectin-4 抗体 MW282 mAb、新型接头 IDconnectTM、成熟的酶可裂解连接子Val-Cit、PABC 间隔子和细胞毒素 MMAE 组成。硫醚接头 IDconnectTM是一种新型取代的马来酰亚胺骨架,通过引入 3,5-二氟苯基而加速水解成马来酰胺酸结构,从而防止了ADC 在体内的反迈克尔反应导致的解偶联,提高了药物稳定性。图图43:9MW2821 的结构的结构 数据来源:公司推介材料,东吴证券研究所 9MW2821 采用第三代链间二硫键定点偶联工艺,将
102、抗体 Fab 段和铰链区中还原的半胱氨酸与IDconnectTM接头进行桥联,形成位点特异性的二硫键,呈现高度均一的DAR为 4,并在体循环中高度稳定。此外,这种特殊的偶联还保留了亲本抗体的原始特性,例如结合亲和力、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性以及对 Fc 受体的亲和力等。图图44:9MW2821 的的 DAR=4,高度均一,高度均一 图图45:EV 的的 DAR 从从 0-8 不等,均一性差不等,均一性差 数据来源:Molecular Cancer Therapeutics,东吴证券研究所 数据来源:Molecular Cancer Therapeutics,东吴证券研究所 9MW2821
103、在多种临床前肿瘤模型中显示出强肿瘤抑制效果。在多细胞系来源的异种移植模型(CDX)评估中,9MW2821 在三阴性乳腺癌(MDA-MB-468)、肺癌(NCI-H322)模型中经相同剂量处理后的疗效优于 EV,而在尿路上皮癌(HT1376)模型中表现出与 EV 相似的强抑制作用。在患者来源的异种移植模型(PDX)中,9MW2821 在尿路上皮癌(BL3578)、三阴性乳腺癌(BR9457)、非小细胞肺癌(LU3073)和宫颈癌模 请务必阅读正文之后的免责声明部分请务必阅读正文之后的免责声明部分 东吴证券研究所东吴证券研究所 公司深度研究 28/49 型(CV13641)中均表现出快速的肿瘤消退
104、和持久的肿瘤抑制。同时,即使是 Nectin-4中低表达的 PDX 模型中,9MW2821 也表现出较高或部分的肿瘤抑制。图图46:9MW2821 在肺癌,三阴乳腺癌在肺癌,三阴乳腺癌 CDX 中药效优于中药效优于 EV 数据来源:Molecular Cancer Therapeutics,东吴证券研究所 在其他的临床前数据尤其是安全性方面,在其他的临床前数据尤其是安全性方面,9MW2821 均整体优于均整体优于 EV。在 EV 二线治疗 UC 的 3 期临床结果中,3 级 TRAE 高达 51.4%,严重的不良反应极大限制了 Nectin-4 ADC 在临床中的应用,而临床前数据表明 9MW
105、2821 拥有显著优于 EV 的安全性,相同剂量下食蟹猴的不良反应要显著轻于 EV。9MW2821 具有优秀的临床前数据,有望在拥有比 EV 更强的疗效的同时,极大改善其安全性,提高 Nectin-4 ADC 在临床中的使用价值,并逐步取代 EV 的地位。图图47:9MW2821 的其他临床前数据整体优于的其他临床前数据整体优于 EV 数据来源:Molecular Cancer Therapeutics,东吴证券研究所 2.3.6.9MW2821 未来销售预测未来销售预测 上市时间假设上市时间假设:9MW2821 的研发进展在全球同靶点 ADC 药物中位居前列,2023 年下半年有望开展注册性
106、临床试验,我们保守预计在 2026 年开始商业化。患者人群假设:患者人群假设:根据弗若斯特沙利文数据,2020 年我国尿路上皮癌新发患者人数达到 8.6 万人,到 2025 年将增至约 10 万人,累积的尿路上皮癌患者约为 请务必阅读正文之后的免责声明部分请务必阅读正文之后的免责声明部分 东吴证券研究所东吴证券研究所 公司深度研究 29/49 23.5 万人。尿路上皮癌患者早期没有明显的临床体征,10%15%的膀胱癌患者在首次就诊时已发生转移,局部复发占 10%-35%,其余大部分为远处转移。价格假设价格假设:Nectin-4 ADC 当前全球及国内上市的产品只有 EV 一个,9MW2821竞
107、争格局良好,9MW2821 首年价格假设按照赠药后 45 万算,第二年谈医保,假设医保在赠药价格基础上降价 50%,后续医保降幅逐渐减少。用药用药假设假设和渗透率假设:和渗透率假设:假设一线尿路上皮癌患者用药时间 11 个月,2 线及以上患者用药时间 5.5 个月;由于尿路上皮癌患者缺乏有效的靶向药,我们假设 Nectin4 ADC 在一线三阴乳腺癌患者中的使用渗透率逐渐增加到 50%,在 2线及以上患者渗透率增加到 70%,之后由于竞争逐渐下降;目前在研 Nectin ADC 数量较多,5 年后市场上可能会有 3-4 家同类产品,9MW2821 有先发优势,假设终局市占比大概 30-40%。
108、图图48:9MW2821 销售预测销售预测 数据来源:东吴证券研究所(调整系数为新药研发成功率)3.生物类似药成长空间生物类似药成长空间可期待可期待,现金流反哺迈威创新成长,现金流反哺迈威创新成长 迈威生物针对生物类似药迈威生物针对生物类似药已在国内搭建销售团队进行自主商业化,海外已建立商业已在国内搭建销售团队进行自主商业化,海外已建立商业转化体系,面向海外新兴市场及“一带一路”沿线国家,通过多种合作模式,快速推进转化体系,面向海外新兴市场及“一带一路”沿线国家,通过多种合作模式,快速推进生物类似药注册和销售。生物类似药注册和销售。全球范围内,生物类似药的使用量正在迅速增长,并在未来十年保持上
109、升趋势。根据 IQVIA Forecast Link 统计,2015 年至 2020 年间,生物类似药市场以年复合增长率 7.8%的增速持续上升,于 2020 年达到约 179 亿美元。据预测,2020至 2030 年间,生物类似药市场将以 15%的年复合增长率快速发展,2030 年将达到 750亿美元。尿路上皮癌-国内2022年2023E2024E2025E2026E2027E2028E2029E2030E2031E2032E2033E2034E2035E累计UC患者人数(每年以2%速度增加)/万人24.9725.4725.9826.5027.0327.5728.1228.6929.2629
110、.8530.4431.0531.6732.31每年新增患者人数(每年以3%速度增加)/万人9.099.369.659.9310.2310.5410.8611.1811.5211.8612.2212.5912.9613.35之前累积的患者人数/万人15.8816.1116.3416.5716.8017.0317.2717.5017.7417.9818.2218.4718.7118.95当年新增患者中晚期UC患者人数(占15%)/万人1.361.401.451.491.531.581.631.681.731.781.831.891.942.00之前累积的患者35%进展为晚期转移患者/万人5.565
111、.645.725.805.885.966.046.136.216.296.386.466.556.63接受一线治疗的复发转移UC患者人数/万人6.927.047.167.297.417.547.677.807.948.078.218.358.498.64接受二线治疗的复发转移UC患者人数(85%)5.885.996.096.206.306.416.526.636.756.866.987.107.227.34一线Nectin-4 ADC渗透率(联合PD1)0.5%5%15%30%40%50%50%50%50%50%50%一线Nectin-4 ADC的患者人数/万人0.040.371.132.30
112、3.123.974.044.114.184.254.32二线以后Nectin-4 ADC渗透率1%5%15%30%45%60%65%70%68%66%64%64%二线以后Nectin-4 ADC的患者人数/万人0.060.310.951.922.933.984.394.804.754.684.624.70一线患者中2821的渗透率1.00%5.00%15.00%30.00%35.00%35.00%32.00%31.00%30.00%二线患者中2821的市占率2%10.00%20.00%25.00%30.00%35.00%35.00%33.00%32.00%30.00%一线用药患者人数/万人0.
113、010.120.471.191.411.441.341.321.30二线用药患者人数/万人0.020.190.591.001.321.681.661.551.481.41患者一线用药时间/月11.0011.0011.0011.0011.0011.0011.0011.0011.00患者二线用药时间/月5.505.505.505.505.505.505.505.505.505.50年费/万元45.0022.5022.5018.0018.0016.2016.2015.3915.3915.39一线适应症销售额/亿元0.232.377.7319.6520.9821.3418.8518.5718.28二线
114、适应症销售额/亿元0.391.986.058.2110.8512.4812.3310.9110.439.94年销售额/亿元(调整系数85%)0.331.887.1613.5425.9328.4428.6225.2924.6523.99 请务必阅读正文之后的免责声明部分请务必阅读正文之后的免责声明部分 东吴证券研究所东吴证券研究所 公司深度研究 30/49 图图49:全球全球不同区域不同区域 2020-2030 年生物类似药年生物类似药 PATDAY 变化图变化图 数据来源:IQVIA,东吴证券研究所 3.1.自免疾病星辰大海,自免疾病星辰大海,君迈康市场君迈康市场前景可期前景可期 阿达木单抗阿
115、达木单抗是当之无愧的“药王”是当之无愧的“药王”,中国市场规模将快速扩张。,中国市场规模将快速扩张。阿达木单抗作为全球销售规模最大的 TNF-抑制剂生物药品,自 2012 年至今销售额连续 11 年排名全球处方药第一,2022 年修美乐全球销售额 212.37 亿美元。中国阿达木单抗市场渗透率仍然不高,随着降价进入医保、就诊率及生物制剂使用率的提高以及未来可能的集采等因素,中国阿达木单抗市场仍有望快速扩张。图图50:2011-2022 年修美乐年修美乐全球全球销售额销售额(百万(百万$)图图51:中国阿达木单抗及生物类似药市场规模中国阿达木单抗及生物类似药市场规模预测预测 数据来源:Stati
116、sta,东吴证券研究所 数据来源:弗若斯特沙利文,东吴证券研究所 君迈康积极推动医院覆盖,君迈康积极推动医院覆盖,未来未来销售收入可观。销售收入可观。9MW0113,君迈康,君迈康(阿达木单抗(阿达木单抗类似药)类似药)是国内第六款阿达木单抗,已获批原研药全部 8 项适应症。2022 年,君迈康已取得全国挂网省份 18 个,实现准入 105 家,覆盖药店 653 家。公司预计 2023 年君迈康将新增准入超过 200 家,实现销售数量约 25 万支,销售收入约 2.5 亿元。3.1.1.中国自免疾病患者人中国自免疾病患者人数数超千万,青壮年超千万,青壮年群体群体是主要受害人群是主要受害人群 请
117、务必阅读正文之后的免责声明部分请务必阅读正文之后的免责声明部分 东吴证券研究所东吴证券研究所 公司深度研究 31/49 自身免疫病患者负担极大,且伴随严重并发症和致残可能。自身免疫病患者负担极大,且伴随严重并发症和致残可能。自身免疫性疾病机制复杂、诱发因素多,目前尚无根治手段。主要的自身免疫性疾病包括类风湿关节炎(RA)、强直性脊柱炎(AS)、银屑病(PS)及克罗恩病等,均为病程较长的慢性疾病,RA 和AS 甚至会伴随着随患病年限而升高的致残率。因此,自身免疫病严重影响患者的生活质量和身体健康,为个人、家庭乃至社会带来了较大压力。图图52:阿达木单抗全球与中国获批适应症阿达木单抗全球与中国获批
118、适应症 数据来源:公司官网,药物说明书,东吴证券研究所 中国三大自身免疫病患者超千万,中国三大自身免疫病患者超千万,青壮年患者占相当比例青壮年患者占相当比例。根据弗若斯特沙利文统计,中国现存 RA、AS、PS 人数分别为 600 万、390 万、670 万,且预计患者人数将逐年增加。三大自身免疫病在各个年龄段均有分布,RA 发病高峰在 3050 岁,AS 发病高峰年龄在 1835 岁,PS 约 2/3 的患者 40 岁前发病。三大自免疾病特别是 AS 和 PS 均高发于青壮年,治疗需求高且支付能力强,药品的消费属性更加明显。图图53:自免自免疾病负担疾病负担沉重沉重 图图54:中国中国自身免疫
119、性疾自身免疫性疾病病患病人数患病人数(万人)(万人)数据来源:Frontiers in Immunology,东吴证券研究所 数据来源:华经产业研究院,弗若斯特沙利文,东吴证券研究所 3.1.2.生物制剂越来越受到指南青睐,阿达木单抗生物制剂越来越受到指南青睐,阿达木单抗是核心用药是核心用药 生物生物制剂制剂在指南在指南及专家共识及专家共识中的地位稳步提升。中的地位稳步提升。传统 DMARDS 包括甲氨蝶呤等,存在起效慢、伴有骨髓抑制、肝脏毒性等常见不良反应、耐药等问题;生物类 DMARDS包括 TNF抑制剂、IL 类单抗等,近年来进行了充分的研究,受到广泛认可,已被多个全球适应症类风湿关节炎
120、 强直性脊柱炎幼年特发性关节炎成人克罗恩病 儿童克罗恩病 斑块状银屑病国内获批全球适应症儿童斑块状银屑病成人非感染性中间、后、全葡萄膜炎银屑病关节炎起止点炎相关关节炎泛发型脓疱型银屑病坏疽型脓皮病国内获批全球适应症小儿非感染性中间、后、全葡萄膜炎溃疡性结肠炎 化脓性汗腺炎青少年化脓性汗腺炎放射学阴性中轴型脊柱关节炎肠型白塞氏病国内获批 请务必阅读正文之后的免责声明部分请务必阅读正文之后的免责声明部分 东吴证券研究所东吴证券研究所 公司深度研究 32/49 权威诊疗指南推荐用于三大适应症的治疗。当传统 DMARDS 治疗无效或进展时,生物DMARDS 可与传统 DMARDS 联用或单药进行治疗。
121、未来,随着价格的大幅下降,生物DMARDS 有望凭借较广的应用场景和显著的疗效迈向前线治疗,在自免疾病药物中的市场规模占比逐年增大。图图55:中国中国 RA、AS、PS 指南推荐生物指南推荐生物 DMARDS 作为作为核心用药核心用药 数据来源:诊疗指南,东吴证券研究所 阿达木单抗已历经二十年和多国患者的考验阿达木单抗已历经二十年和多国患者的考验,获得了国内外权威指南的一致推荐获得了国内外权威指南的一致推荐。TNF抑制剂在生物 DMARDS 中使用时间最长,地位最高,获得了国内外权威指南的一致推荐。阿达木单抗作为“药王”,其自 2003 年上市以来,20 年间经受了不同国家药监局及患者的考验,
122、并有 BIOBADADERM、PSOLAR 等多项真实世界临床研究充分证实该药物的疗效和安全性,是 TNF抑制剂乃至生物 DMARDS 中的首选药物。未来随着生物 DMARDS 需求的放量,阿达木单抗的市场需求也会随之大幅提升。图图56:各国指南对各国指南对 TNF-抑制剂的推荐抑制剂的推荐 请务必阅读正文之后的免责声明部分请务必阅读正文之后的免责声明部分 东吴证券研究所东吴证券研究所 公司深度研究 33/49 数据来源:诊疗指南,东吴证券研究所 3.1.3.阿达木单抗医保适应症全面去限,生物类似药阿达木单抗医保适应症全面去限,生物类似药凭借价格优势占领市场凭借价格优势占领市场 阿达木阿达木单
123、抗单抗医保价格大幅下降,医保价格大幅下降,患者可及性大幅提高患者可及性大幅提高。修美乐在 2019 年降价 83%进入医保,价格由 7600 元/支降为 1290 元/支,患者年费用由 20 万降至 3 万元。截至2023 年 7 月,国内共有 8 款阿达木单抗生物类似药上市,均已进入医保目录,最高价格为 1090 元/40mg,最低价格为 799/40mg。当前君迈康的价格为 998/支,处于中等水平,这一定价策略既使得当前君迈康价格相对有竞争力,同时也为未来的国家集采预留了降价空间。和原研药相比,生物类似药研发成本较低,具有明显的价格优势。图图57:中国已上市阿达木单抗生物类似药及其价格中
124、国已上市阿达木单抗生物类似药及其价格 数据来源:各公司官网,东吴证券研究所 阿达木单抗获批阿达木单抗获批 8 个适应症均进入医保,且个适应症均进入医保,且已已全面取消全面取消适应症适应症限制。限制。目前阿达木单抗已获批用于类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病等 8 个适应症,且均已进入 2022 年疾病时间/机构指南/共识推荐意见2014中国中国类风湿关节炎患者的慢病管理专家共识对于传统改善病情抗风湿病药物治疗反应欠佳的患者,可考虑加用生物制剂。2018中国中国类风湿关节炎诊疗指南TNF-抑制剂是目前证据较为充分、应用较为广泛的治疗RA的生物制剂DMARDs。在北美,生物制剂DMARDs的使用率
125、为50.7%;而我国一项风湿免疫注册登记研究显示,我国生物制剂DMARDs的使用率仅为8.3%。建议对我国符合生物制剂DMARDs适应证的患者应进一步规范化使用。2020中国类风湿关节炎患者实践指南传统药物治疗36个月疗效不佳,或存在关节破坏高危因素的患者,可采用靶向治疗,RA靶向治疗药物包括生物制剂(如TNF、白细胞介素-6等)和合成靶向药物。2018 APLAR类风湿性关节炎的治疗对csDMARD不能耐受或应答不佳的中到高疾病活动度的RA患者,推荐使用靶向治疗,包括TNF抑制剂、非TNF 抑制剂和JAK抑制剂;基于现有证据,所有的靶向治疗药物联合甲氨蝶呤(MTX)csDMARDS治疗RA同
126、等有效。2019 EULAR应用合成和生物类改善病情抗风湿药治疗RA的建议如果应用初始csDMARD治疗未达到治疗目标,当存在预后不良因素时,应添加一种生物DMARD(如依那西普)或一种靶向合成DMARD。2020 KCR应用改善病情的抗风湿药物治疗炎症性关节炎在RA患者中,如果第一个csDMARDs策略不能达到治疗目标,当存在不良预后因素时,应考虑增加bDMARD,bDMARDs应与CSDMARDs(如MTX)联合使用(强烈推荐)。2019中国强直性脊柱炎患者慢性病管理护理专家建议生物制剂较NSAIDS及DMARDs对于难治性AS患者具有更高的临床和生物学效益,能较快的缓解炎症,延缓放射学进
127、展等。2020中国强直性脊柱炎/脊柱关节炎患者实践指南AS患者标准治疗疗效不佳可接受TNF-抑制剂治疗(1A);AS患者经TNF-抑制剂治疗后缓解半年,可考虑减量维持治疗(2C);AS伴乙型肝炎慢性感染者接受TNF-抑制剂治疗应定期复查HBV激活情况(2C);TNF-抑制剂对AS患者生育、妊娠无不良影响(2D)2020 KCR应用改善病情的抗风湿药物治疗炎症性关节炎接受NSAIDs等常规治疗依旧高疾病活动度的AS患者,应考虑使用bDMARDS,目前的做法是从TNF抑制剂治疗开始(强烈推荐)。2019 ACR/SAA强直性脊柱炎和非放射学中轴型脊柱关节炎的治疗对于活动期成人AS患者,在 NSAI
128、Ds 治疗后仍然处于活动期的成人中,我们强烈推荐使用TNFi治疗,优于不使用TNFi治疗;对稳定期成人AS患者,在接受 TNFi和 NSAIDS/传统合成抗风湿药物治疗的成人中,我们有条件地推荐单独使用TNFi继续治疗,而不是同时使用两种治疗。2018中国中国银屑病诊疗指南生物制剂治疗达标并保持至少6个月后通过减少剂量(减少20%50%)或增加用药间隔进行优化治疗。2020中国关节病型银屑病诊疗共识生物制剂是治疗关节病型银屑病(PSA)的有效手段,能够改善关节炎的预后,极大提高患者的生活质量2022中国中国银屑病诊疗指南国内外针对重症或难治性银屑病的研究均显示阿达木单抗效果良好,其中用于关节病
129、型银屑病治疗24周时ACR20/50/70可达到57%、39%、23%2018 ACR/NPF银屑病关节炎的治疗初治活动性PsA患者,生物制剂TNFi治疗优于口服小分子药物(OSM)/IL-17/12/13抑制剂;已接受OSM治疗的活动性PsA患者,转为TNFi治疗优于其他OSM/IL-17/12/13抑制剂以及阿巴西普或托法替尼;已接受IL-17抑制剂或IL-12/23抑制剂进行治疗的活动性PsA患者可转为TNFi治疗类风湿关节炎强直性脊柱炎银屑病类风湿性关节炎强直性脊柱炎银屑病克罗恩病 葡萄膜炎多关节型幼年特发性关节炎儿童斑块状银屑病儿童克罗恩病艾伯维修美乐2010年2月1290乙类百奥泰
130、格乐立2019年11月1080乙类海正药业安健宁2019年12月1090乙类信达生物苏立信2020年9月1088乙类复宏汉霖汉达远2020年12月899乙类正大天晴泰博维2022年1月799乙类迈威生物君迈康2022年3月998乙类神州细胞安佳润2023年6月800乙类中国获批适应症公司产品上市时间医保价格/40mg医保 请务必阅读正文之后的免责声明部分请务必阅读正文之后的免责声明部分 东吴证券研究所东吴证券研究所 公司深度研究 34/49 国家医保目录。在 2022 版国家医保目录中,阿达木单抗 8 个适应症已全面取消限制,不再要求患者疾病程度为中重度或常规治疗效果不佳,而其余生物制剂则仍存
131、有限制条件。这进一步肯定了阿达木单抗在自免疾病治疗中的地位,也使得患者可及性进一步提高,市场将进一步放量。图图58:2022 国家医保全面取消对阿达木单抗的适应症限制国家医保全面取消对阿达木单抗的适应症限制 数据来源:2022 国家医保目录,东吴证券研究所 阿达木单抗类似物竞争激烈,未来集采反而是给迈威阿达木单抗类似物竞争激烈,未来集采反而是给迈威生物生物等后来者,提供重新分配等后来者,提供重新分配医院市场的机会。医院市场的机会。根据 CHCPI 样本医院的数据,1591 家样本医院中,2021 年实现两品两规的仅 100 多家,一品一规的仅 400 多家,大部分医院尚无阿达木单抗入院,仍然拥
132、有更多的入院机会。自身免疫疾病生物制剂的渗透率在国内处于个位数水平,未来还是要通过大范围入院、学术营销和品牌建设,最终带动销量的上涨。阿达木类似物的集采,对于迈威生物来讲不应悲观,公司已完成风湿免疫产品线团队组建工作,未来通过市场引领,医学驱动,准入为先策略,有望迅速带动销售。3.1.4.中国生物制剂使用率及渗透率较低中国生物制剂使用率及渗透率较低,未来未来有望有望进一步进一步提高提高 中国中国当前当前自免适应症就诊率自免适应症就诊率有待进一步提高有待进一步提高,生物制剂使用率较低,生物制剂使用率较低,市场潜力市场潜力仍仍有有待进一步发掘。待进一步发掘。根据弗若斯特沙利文分析统计,现有RA和P
133、S就诊率较低,仅有约50%,AS 就诊率则为 75%。由于生物制剂医保目录纳入时间较晚、售价较高等不利因素的影响,我国自身免疫性疾病患者使用生物制剂比例较低,只有个位数百分比的使用率。2018中国类风湿关节炎诊疗指南也明确指出,北美生物制剂的使用率为 50.7%,而我国仅为8.3%,有较大的提升空间。请务必阅读正文之后的免责声明部分请务必阅读正文之后的免责声明部分 东吴证券研究所东吴证券研究所 公司深度研究 35/49 图图59:中国中国三三大自免疾病患病率与就诊率大自免疾病患病率与就诊率(2022 年)年)图图60:中国自免中国自免患者患者生物制剂数及比例生物制剂数及比例(2022 年年)数
134、据来源:公司材料,东吴证券研究所 数据来源:公司材料,东吴证券研究所 政策的出台有望推动诊疗率和生物制剂使用率提升。政策的出台有望推动诊疗率和生物制剂使用率提升。以 RA 为例,根据 2018 中国类风湿关节炎诊疗指南报告,我国仍有 60%的医院未设置独立的风湿病专科,已有的7200 余名风湿科医师中超过 80%在三级医院工作;此外,RA 患者中首次就诊选择风湿科的仅为 23%,且确诊的中位时间长达 6 个月,25%的 RA 患者经 1 年以上才能确诊。多重因素都使得自免患者就诊率和确诊率不高,自免疾病潜在患者量很可能比现有流行病学统计结果更多,尤其是基层。2019 年,国家卫健委发布了综合医
135、院风湿免疫科建设与管理指南(试行)和综合医院风湿免疫科基本标准指引(试行),要求逐步建立规范化的风湿免疫科,政策的出台使得风湿免疫病学科的发展迎来了春天,也有望让更多患者及早发现风湿类疾病并治疗。3.2.瞄准骨松和骨转,地舒单抗成长瞄准骨松和骨转,地舒单抗成长空间广阔空间广阔 9MW0311(Prolia Biosimilar)和)和 9MW0321(XGEVA Biosimilar)均为地舒单抗生物类似药,9MW0311 为骨质疏松症,在 2023 年 5 月获批,9MW0321 则用于预防骨转移,2023 年 Q3 有望获批。3.2.1.骨质疏松患者人群众多,地舒单抗获得广泛认可骨质疏松患
136、者人群众多,地舒单抗获得广泛认可 骨质疏松易导致骨折等严重后果,患者数量将随老龄化趋势而稳定增加骨质疏松易导致骨折等严重后果,患者数量将随老龄化趋势而稳定增加。骨质疏松是导致疼痛、行动不便乃至造成骨折并危及生命的潜在因素。绝经后妇女多发,也是老年患者致死和致残的主要原因之一,给患者和家庭都带来严重的负担。根据国家卫健委流病调查以及诊疗指南等数据,当前中国 50 岁以上人群骨质疏松患病率达 19.2%,65岁以上达 32%,65 岁以上女性患病率更是达 51.6%。2020 年,中国骨质疏松症患者约2.866 亿人,其中髋部骨折人数达 163.82 万人;指南预计 2050 年患者将会升至 5.
137、333 亿人。老年人口数量的增加使得骨质疏松药物市场规模持续扩张。请务必阅读正文之后的免责声明部分请务必阅读正文之后的免责声明部分 东吴证券研究所东吴证券研究所 公司深度研究 36/49 图图61:中国骨质疏松中国骨质疏松年龄相关的年龄相关的患病率患病率 图图62:骨质疏松相关的骨折发生率骨质疏松相关的骨折发生率及费用及费用(2010-2050E)数据来源:国家卫健委,东吴证券研究所 数据来源:Osteoporosis International,东吴证券研究所 地舒单抗已获批超地舒单抗已获批超 10 年,临床证据丰富年,临床证据丰富,更加安全有效,更加安全有效。地舒单抗已在全球 82 个国家
138、和地区获批上市,国外应用已超过 10 年,积累了丰富的临床证据。一项荟萃分析研究表明,经地舒单抗治疗后可降低影像学诊断的新发椎体骨折风险 68%、髋部骨折风险 44%以及非椎体骨折风险 20%。FREEDOM 3 年研究及其 10 年延长研究显示,在长期治疗中,地舒单抗新发椎体骨折和非椎体骨折的年发生率均保持在较低水平,其有效性和安全性良好。而根据国家卫健委的警示,双膦酸盐类药物可能导致颌骨坏死、食管癌和肾功能衰竭等严重不良反应。特立帕肽虽疗效不错,但有导致骨肉瘤的潜在风险,我国要求特立帕肽的最长使用疗程为 2 年,患者一生只能进行一次特立帕肽的治疗。相较之下,地舒单抗更加安全有效。图图63:
139、抗骨质疏松药物椎体相对骨折风险下降百分比抗骨质疏松药物椎体相对骨折风险下降百分比 数据来源:The Journal of Clinical Endocrinology&Metabolism,东吴证券研究所 地舒单抗获多国指南一线推荐,地舒单抗获多国指南一线推荐,获得了国内外专家的广泛认可获得了国内外专家的广泛认可。目前,地舒单抗已经成为包括美国防治骨质疏松症医师指南、原发性骨质疏松诊断指南、骨质疏松症防治指南等国内外骨质疏松症指南的抗骨质疏松症初始治疗,特别是高骨折风险的患者首选推荐用药之一,为一线广谱类骨质疏松症治疗药物。地舒单抗在指南中的高地位会带来更加广阔的潜在市场。请务必阅读正文之后的
140、免责声明部分请务必阅读正文之后的免责声明部分 东吴证券研究所东吴证券研究所 公司深度研究 37/49 图图64:部分国内外指南对地舒单抗用于治疗骨质疏松症的推荐情况部分国内外指南对地舒单抗用于治疗骨质疏松症的推荐情况 数据来源:诊疗指南,东吴证券研究所 地舒单抗进入医保价格骤降,地舒单抗进入医保价格骤降,中国地舒单抗市场将迎来爆发式增长。中国地舒单抗市场将迎来爆发式增长。基于庞大的市场需求,2022 年地舒单抗原研药全球销售额 56.42 亿美元,同比增长 7.1%。由于价格高昂等原因,2020 年中国地舒单抗的收入仅为 0.64 亿元。然而,自 2021 年 3 月开始,地舒单抗进入医保目录
141、,安加维价格从 5298 元/支降至 1060 元/支,降价幅度高达 80%。中国骨质疏松患者众多,随着地舒单抗价格大幅下降,治疗成本几乎等同于甚至低于二膦酸盐,患者可及性大幅提高,骨质疏松市场将迎来快速增长期。根据弗若斯特沙利文报告,中国地舒单抗市场规模预计于 2025 年达到 37.41 亿元,其中普罗力获批适应症领域的市场规模为 25.66 亿元,我国地舒单抗预计在 2030 年将达到 106.61 亿元的总市场规模。图图65:中国地舒单抗市场规模(中国地舒单抗市场规模(2020-2030E)数据来源:弗若斯特沙利文,公司招股书,东吴证券研究所 迈利舒国内第一梯队获批,先发优势明显迈利舒
142、国内第一梯队获批,先发优势明显,预期市场占有率高,预期市场占有率高。目前国内共有 2 款普罗力生物类似药上市,分别为博安生物的博优倍和迈威生物的迈利舒,处于第一梯指南推荐治疗口服不耐受的骨折高风险患者极高骨折风险患者初始用药髋部骨折极高风险者优先用药增加腰椎、髋部、桡骨远端1/3等各部位BMD降低前列腺癌ADT患者新发椎体骨折风险大多数高骨折风险的骨质疏松患者初始治疗不能接受口服抗骨质疏松药物治疗的患者以及用于极高骨折风险患者的初始治疗2020年美国内分泌协会(ENDO)绝经后女性骨质疏松症临床实践指南面临高骨折风险的绝经后骨质疏松症女性患者初治2019年欧洲绝经后女性骨质疏松症诊断和治疗临床
143、指南欧洲绝经后骨质疏松症女性患者最常用的治疗选择之一治疗高骨折风险的男性和绝经后女性降低椎体、非椎体骨折以及髋部骨折风险2017年ACP美国医师学会骨质疏松性骨折治疗指南治疗女性骨质疏松患者降低髓部和椎体骨折风险2017年中国原发性骨质疏松症诊疗指南首选治疗药物;口服不能耐受、禁忌、依从性欠佳及高骨折风险患者治疗2014年美国国家骨质疏松及基因会(NOF)骨质疏松防治指南高骨折风险的男性和绝经后女性,可以降低椎体、非椎体骨折以及髋部骨折风险美国骨质疏松症基金会(NOF)美国防治骨质疏松症医师指南骨折高风险的绝经妇女患者的骨质疏松症治疗2022年中国原发性骨质疏松症诊疗指南2020年中国男性骨质
144、疏松症诊疗指南2020年美国临床内分泌医师协会/美国内分泌学院(AACE/ACE)绝经后女性骨质疏松症诊断和治疗临2017年NOGG英国骨质疏松症防治指南 请务必阅读正文之后的免责声明部分请务必阅读正文之后的免责声明部分 东吴证券研究所东吴证券研究所 公司深度研究 38/49 队,此外还有 6 款地舒单抗生物类似药处于 NDA 或临床阶段,具备先发优势,有良好的市场格局。迈利舒年内可实现医院准入超过 200 家,销售数量不低于 30 万支,销售金额不低于 1.8 亿。图图66:中国中国普罗力普罗力生物类似药研发进度概览生物类似药研发进度概览 数据来源:公司招股书,医药魔方,CDE,东吴证券研究
145、所 3.2.2.癌症骨转移患者人群负担严重,迈卫健有望成为国内首款安加维类似药癌症骨转移患者人群负担严重,迈卫健有望成为国内首款安加维类似药 骨转移是晚期癌症患者的又一严重负担,导致患者的死亡风险升高。骨转移是晚期癌症患者的又一严重负担,导致患者的死亡风险升高。不同癌症有其各自转移的优先部位,骨骼仍是继肺部及肝脏后第三常见的转移癌症部位,易发生骨转移的常见肿瘤包括多发性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌等,发生率从 30%-90%不等。肿瘤发生骨转移后,患者会出现骨痛、骨折、脊髓压迫,甚至是截肢、瘫痪等,称为骨骼相关事件。随着抗癌疗法的不断丰富和改进,晚期癌症患者的生存时间不断延长,患者出现骨转移
146、及其他骨骼复杂情况的风险也大幅增加。图图67:常见肿瘤骨转移发生率常见肿瘤骨转移发生率 数据来源:投资人演示资料,东吴证券研究所 地舒单抗显著延长骨并发症出现时间,受到多国指南的广泛认可。地舒单抗显著延长骨并发症出现时间,受到多国指南的广泛认可。根据原研药开展的针对1597名癌症患者临床试验表明,地舒单抗组出现骨骼相关事件的中位时间为21.4个月,唑来膦酸为 15.4 个月,地舒单抗显著延迟骨并发症出现时间达 6 个月。美国临床肿瘤学会(ASCO)、欧洲肿瘤学会(EMSO)、中国临床肿瘤学会(CSCO)等均肯定地舒单抗在乳腺癌骨转移中的地位,NCCN 等循证医学指南以 I 类推荐,国内多种癌症
147、骨转移诊疗专家共识也推荐地舒单抗用于癌症骨转移的治疗。公司产品研发阶段首次公布时间临床试验登记号适应症博安生物博优倍批准上市 2022年11月10日-用于骨折高风险的绝经后妇女的骨质疏松症迈威生物迈利舒批准上市2023年3月31日-用于骨折高风险的绝经后妇女的骨质疏松症齐鲁制药QL1206NDA2021年-骨折高风险的女性绝经后骨质疏松症;绝经后骨折高风险的女性骨质疏松症康宁杰瑞/菲洋生物KN012NDA2023年3月8日-绝经后骨质疏松症百迈博/迈泰亚博CMAB807III期临床2020年11月17日CTR20202319 高骨折风险的绝经后女性骨质疏松症复宏汉霖HLX14III期临床202
148、2年3月18日CTR20220557 有高危骨折风险的女性绝经后骨质疏松症豪森药业HS-20090I期临床2021年7月16日CTR20211597 用于骨折高风险的绝经后妇女的骨质疏松症昆药集团KY70091/MV088I期临床2020年11月27日CTR20202419 具有骨折高危风险的绝经后妇女骨质疏松症 请务必阅读正文之后的免责声明部分请务必阅读正文之后的免责声明部分 东吴证券研究所东吴证券研究所 公司深度研究 39/49 图图68:地舒单抗显著延长地舒单抗显著延长骨骼相关事件骨骼相关事件出现时间出现时间 图图69:各国指南对安加维的推荐各国指南对安加维的推荐 数据来源:Suppor
149、tive Care in Cancer,东吴证券研究所 数据来源:诊疗指南,东吴证券研究所 9MW0321(迈卫健迈卫健)有望成为国内第有望成为国内第一梯队一梯队上市的安加维生物类似药。上市的安加维生物类似药。截至 2023年 6 月,国内外尚无安加维生物类似药获批上市,国内 3 款生物类似药处于 NDA 阶段,2 款处于三期临床。9MW0321 早在 2021 年底就已提交上市申请,研发进度处于国内第一梯队,骨转适应症管线已经通过了现场考核和 GMP 审查,公司预计 2023 年 Q3获得上市批准,有望成为国内第一梯队上市的安加维生物类似药,占据市场先机,应用前景非常广阔。图图70:中国中国
150、安加维安加维生物类似药研发进度概览生物类似药研发进度概览 数据来源:公司招股书,医药魔方,CDE,东吴证券研究所 4.创新管线创新管线避开内卷,布局差异化靶点避开内卷,布局差异化靶点 4.1.9MW3811:IL-11 是纤维化和是纤维化和炎症炎症的新型靶点,的新型靶点,有望破局有望破局 IPF/NASH IL-11 是治疗纤维化疾病是治疗纤维化疾病(NASH、IPF)和多种恶性肿瘤的潜在靶点。和多种恶性肿瘤的潜在靶点。白细胞介素-11(IL-11)是细胞因子IL-6家族的成员,可与其特异性跨膜受体IL-11受体以及GP130受体结合,从而激活下游 JAK-STAT3 信号通路,促进肿瘤细胞的
151、增殖、存活、运动和侵公司产品研发阶段首次公布时间登记号适应症齐鲁制药QL1206NDA2021年-实体瘤骨转移;预防肿瘤骨转移患者发生骨相关事件迈威生物9MW0321NDA2021年12月22日-用于实体肿瘤骨转移患者或多发性骨髓瘤患者的治疗,以延迟或降低骨相关事件(病理性骨折、脊髓压迫、骨放疗或骨手术)的发生风险博安生物BA1102/LY01001NDA2023年3月21日-实体瘤骨转移及骨巨细胞瘤豪森药业HS-20090III期临床2022年10月21日CTR20222540用于实体肿瘤骨转移患者中骨相关事件的预防华兰基因HL05III期临床2022年12月23日CTR20223114实体
152、瘤骨转移海正药业HS629I期临床2018年4月19日CTR20180258预防实体瘤骨转移患者的骨相关事件丽珠单抗LZM004I期临床2018年8月15日CTR20181180预防肿瘤骨转移患者发生骨相关事件豪森药业HS-20090I期临床2023年3月13日CTR20230712用于预防实体瘤骨转移患者和多发性骨髓瘤患者发生SREs、治疗成人或骨成熟青少年骨巨细胞瘤(不可手术切除或手术切除可能造成严重功能障碍)和治疗恶性肿瘤引发的双磷酸盐疗法难治性高钙血症 请务必阅读正文之后的免责声明部分请务必阅读正文之后的免责声明部分 东吴证券研究所东吴证券研究所 公司深度研究 40/49 袭。在免疫相
153、关细胞中,IL-6 主要通过 JAK/STAT 途径引起炎症相关基因的表达;在成纤维细胞中,研究发现 IL-11 导致持续的 ERK 激活,而没有 STAT 相关的激活,ERK 活化后引起纤维化相关基因的表达。图图71:IL-11/GP130/STAT3 通路通路引发的促肿瘤活性引发的促肿瘤活性 数据来源:Cytokine&Growth Factor Reviews,东吴证券研究所 9MW3811 是迈威是迈威生物生物自主研发的靶向人自主研发的靶向人 IL-11 的人源化单克隆抗体,适应症为多的人源化单克隆抗体,适应症为多种晚期恶性肿瘤以及纤维化疾病。种晚期恶性肿瘤以及纤维化疾病。临床前数据研
154、究表明,9MW3811 高亲和力结合 IL-11,有效阻断 IL-11 信号通路的活化,并在多种实体瘤模型中观察到与抗 PD-1 抗体的联合抗肿瘤治疗效果。在纤维化疾病的临床前研究中,9MW3811 可以显著降低纤维化模型小鼠的肺纤维化面积、减少肺胶原含量、改善肺功能,有望成为特发性肺纤维化等疾病的有效治疗药物。IL-11 靶点竞争温和,迈威靶点竞争温和,迈威生物生物占据先发优势。占据先发优势。目前,全球仅有重组 IL-11 药物上市,均用于治疗化疗引起的血小板减少。9MW3811 是全球第一款进入临床阶段的靶向 IL-11 的单克隆抗体,也是针对 IL-11 靶点的第一款进入临床阶段的非重组
155、蛋白药物,目前已在澳、中、美三地获批开展临床试验。勃林格殷格翰作为肺纤维化领域的领导者,也于 2023 年 5 月 9 日宣布开展 IL-11 单抗 BI 765423 针对包括 NASH 等的各种纤维炎症性疾病的 1 期临床。图图72:9MW3811 是全球是全球首个首个进入临床阶段的进入临床阶段的 IL-11 单抗单抗 数据来源:医药魔方,东吴证券研究所 请务必阅读正文之后的免责声明部分请务必阅读正文之后的免责声明部分 东吴证券研究所东吴证券研究所 公司深度研究 41/49 IL-11 单抗有望从肿瘤微环境治疗策略和纤维化疾病中破局。单抗有望从肿瘤微环境治疗策略和纤维化疾病中破局。过去十年
156、,PD1 等免疫检查点总体临床响应率较低(30%),因此 IL-11 通路等靶向肿瘤微环境的免疫治疗策略是“后 PD-1”时代免疫治疗药物研发的重要方向。特发性肺纤维化(特发性肺纤维化(IPF)是一种)是一种慢性、进行性、纤维化的间质性肺疾病慢性、进行性、纤维化的间质性肺疾病,是间质性肺疾病中最为凶险的疾病之一,患者诊断后中位生存期仅为 3-5 年,被称为“不是癌症的癌症”,近十年未有新的获批药物,因此 IPF 领域仍存在着较大的市场空白。全球 NASH 患病人群中,约有 40.8%的患者向肝纤维化进展,然后逐步发展为肝硬化甚至肝癌,尚无有效改善纤维化指标的有效药物。4.2.9MW1911:S
157、T2 抗炎反应抗炎反应机制机制广泛,广泛,未来未来聚焦聚焦 COPD 大市场大市场 IL33/ST2 通路通路是是 Dupilumab 针对的针对的 IL-4/IL-13 信号的上游,信号的上游,ST2 靶点药物靶点药物具有更具有更广泛的抗炎症反应广泛的抗炎症反应。ST2 则是 IL-1 家族受体之一,在 Th2 和 ILC2 等多种免疫细胞中表达,可诱导 Th2 和 ILC2 等细胞释放 IL-4、IL-5 和 IL-13 等细胞因子,导致哮喘、特应性皮炎等自身免疫性疾病。9MW1911 为一款基于高效为一款基于高效 B 淋巴细胞筛选平台自主研发的淋巴细胞筛选平台自主研发的ST2 靶点创新单
158、克隆抗体,适应症为哮喘、慢性阻塞性肺疾病等。靶点创新单克隆抗体,适应症为哮喘、慢性阻塞性肺疾病等。慢性阻塞性肺病(慢性阻塞性肺病(COPD)是全球最常见的慢性呼吸道疾病,市场需求极其广阔。)是全球最常见的慢性呼吸道疾病,市场需求极其广阔。慢阻肺是一种呼吸系统慢性炎症性疾病,严重影响患者的生命质量,也是导致死亡的重要病因。据 The Lancet 统计,2017 年全球有 5.45 亿慢性呼吸道疾病患者,其中 COPD占 54.8%-55.1%;据 WHO 统计,2019 年慢阻肺是全球第三大死亡原因,死亡人数约为330 万。当前慢阻肺的长期维持治疗以支气管舒张剂和糖皮质激素为主,尚无生物制剂获
159、批用于 COPD 的治疗。图图73:ST2 途径通过激活途径通过激活通路通路诱导炎症产生诱导炎症产生 图图74:慢慢阻肺是全球第三大死亡原因阻肺是全球第三大死亡原因 数据来源:Cellular Physiology and Biochemistry,东吴证券研究所 数据来源:WHO 官网,东吴证券研究所 目前全球尚无以目前全球尚无以 ST2 或其配体或其配体 IL-33 为靶点的抗体药物上市。为靶点的抗体药物上市。在 ST2/IL-33 通路上布局管线且进度较快的是赛诺菲/再生元、Medlmmune/阿斯利康和安进/基因泰克,在 请务必阅读正文之后的免责声明部分请务必阅读正文之后的免责声明部分
160、 东吴证券研究所东吴证券研究所 公司深度研究 42/49 COPD 适应症上均已经推进到临床 III 期阶段。不过,全球和中国 COPD 的临床需求远远没有被满足,因此迈威生物也将重心放在了 COPD 领域,在国内同靶点药物中率先开展临床。截至迈威 2022 年报披露日,9MW1911 已完成 I 期临床剂量爬坡,研究结果显示安全耐受性较好,目前处于 Ib/IIa 期临床启动阶段。图图75:9MW1911 在国内在国内同靶点药物中同靶点药物中率先开展率先开展临床研究临床研究 数据来源:医药魔方,东吴证券研究所 4.3.9MW3011:铁过载疾病的新颖疗法,授权专攻血液病企业:铁过载疾病的新颖疗
161、法,授权专攻血液病企业 DISC 靶向靶向 TMPRSS6 单抗可增加铁调素的表达,恢复铁过载疾病患者的铁稳态。单抗可增加铁调素的表达,恢复铁过载疾病患者的铁稳态。9MW3011 临床前数据优异,展现临床前数据优异,展现出良好的治疗出良好的治疗潜力。潜力。9MW3011 是迈威生物自主研发的TMPRSS6 靶点单抗,上调肝细胞表达铁调素的水平,抑制铁的吸收和释放,降低血清铁水平,从而调节体内的铁稳态。9MW3011 适应症拟包括多种在全球不同地区被列为罕见病的疾病,如-地中海贫血、真性红细胞增多症等与铁稳态相关的疾病。临床前研究显示,9MW3011 单药可使得非人类灵长类动物血清铁抑制达 70
162、%且持续 3 周,同时在 GLP 安全性研究中表现出优异的安全性。在-地中海贫血动物模型中,9MW3011对该疾病的典型特征如铁过载、无效红细胞生成以及脾肿大等都有显著的改善。图图76:TMPRSS6 裂解裂解 HJV 以降低铁调素的表达以降低铁调素的表达 图图77:9MW3011 针对铁过载疾病的临床前疗效显著针对铁过载疾病的临床前疗效显著 请务必阅读正文之后的免责声明部分请务必阅读正文之后的免责声明部分 东吴证券研究所东吴证券研究所 公司深度研究 43/49 数据来源:Journal of Clinical Investigation,东吴证券研究所 数据来源:DISC 投资者演示材料,东
163、吴证券研究所 TMPRSS6 靶点新颖,靶点新颖,9MW3011 有望成为全球首个调节铁稳态的大分子药物。有望成为全球首个调节铁稳态的大分子药物。目前,-地中海贫血等相关适应症领域尚无成熟有效的治疗方法或药物,已上市或处于临床开发阶段的多为小分子、多肽或基因治疗药物。9MW3011 作为大分子药物,与之相比具有半衰期长、安全性好、治疗成本低的优势,有望在未来获得孤儿药资格,并成为全球首个调节体内铁稳态的大分子药物。2022 年 11 月,9MW3011 注射液针对真性红细胞增多症患者的临床试验申请获得 FDA 批准;2023 年 1 月,其针对-地中海贫血患者铁过载相关适应症、真性红细胞增多症
164、的临床试验申请获得 NMPA 批准,并于 3 月完成了首例受试者给药。图图78:针对针对 TMPRSS6 布局药企较少,迈威布局药企较少,迈威生物生物有望抢占先机有望抢占先机 数据来源:医药魔方,东吴证券研究所 9MW3011 获专攻血液病药企获专攻血液病药企 DISC Medicines 青睐,合作发挥产品最大价值。青睐,合作发挥产品最大价值。2023年 1 月,迈威(美国)将 9MW3011 除大中华区和东南亚以外所有区域内独家开发、生产和商业化权力授权 DISC,迈威生物可获得合计最高达 4.125 亿美元的首付款及里程碑付款以及一定比例的特许权使用费等。Disc 现有的研发组合机制已覆
165、盖红细胞合成调控、抑制铁调素升铁,此次引进迈威生物的项目机制是诱导铁调素生成去铁,与 Disc 已有的研究形成良好互补。迈威生物自身也可以借助 Disc 在血液病领域丰富的临床和临床前经验,加速该品种在全球范围内的临床进展,并最大限度地开发 9MW3011 的商业化价值。请务必阅读正文之后的免责声明部分请务必阅读正文之后的免责声明部分 东吴证券研究所东吴证券研究所 公司深度研究 44/49 图图79:DISC 针对针对 9MW3011(MTWX-003)的开发计划)的开发计划 数据来源:DISC 投资者演示材料,东吴证券研究所 4.4.6MW3211:CD47+PD-L1 双抗双抗机制新颖机制
166、新颖,但道阻且长但道阻且长 CD47/PD-L1 双特异性抗体能够同时刺激先天和后天免疫,增强治疗多种癌症的疗双特异性抗体能够同时刺激先天和后天免疫,增强治疗多种癌症的疗效。效。CD47 则是免疫治疗领域的另一个“明星”分子,肿瘤细胞上表达的 CD47 与其配体信号调节蛋白(SIRP)结合后,就会向巨噬细胞传递“dont eat me”信号,抑制先天性吞噬作用。如果能同时刺激先天免疫(T 细胞)和后天免疫(巨噬细胞),且规避CD47 的毒性问题,则可以在现有 PD-1/PD-L1 疗效基础上进一步提高癌症的治疗效果。6MW3211 是 CD47/PD-L1 双特异性抗体,适应症为晚期实体瘤。3
167、211 采用共轻链结构,利用差异化的亲和力设计,以确保优先结合到表达 PD-L1 的肿瘤细胞,并在此基础上发挥 CD47 抗体臂的阻断作用,同时活化 T 细胞及巨噬细胞的抗肿瘤作用。通过优先结合 PD-L1,3211 极大减少了与红细胞的结合,使得 CD47 疗法成为可能。图图80:6MW3211 优先与优先与 PD-L1 结合后再发挥结合后再发挥 CD47 作用,避免红细胞毒性作用,避免红细胞毒性 数据来源:Theranostics,东吴证券研究所 请务必阅读正文之后的免责声明部分请务必阅读正文之后的免责声明部分 东吴证券研究所东吴证券研究所 公司深度研究 45/49 6MW3211 在临床
168、前数据中显示出与其设计理念相符的优异的疗效和安全性。在临床前数据中显示出与其设计理念相符的优异的疗效和安全性。在 B-hPD-L1/hCD47/hSIRP三重转基因小鼠模型中,6MW3211 有效抑制肿瘤细胞生长,且未发生异常的体重变化或毒性表现,特别是在 20 mg/kg 治疗组中有两只小鼠被治愈。在恒河猴中的 GLP 安全性研究显示,RBC、HGB、HCT 等指标均无明显变化,且未观察到血液学和器官毒性,表明与其他基于 CD47 的疗法相比,6MW3211 的血液毒性风险非常低。图图81:双阳性双阳性实体瘤动物模型中肿瘤抑制活性明确实体瘤动物模型中肿瘤抑制活性明确 图图82:恒河猴中的安全
169、性研究显示恒河猴中的安全性研究显示 RBC 等指标稳定等指标稳定 数据来源:Theranostics,东吴证券研究所 数据来源:Theranostics,东吴证券研究所 多家药企已在积极布局多家药企已在积极布局 CD47/PD-L1 双抗,迈威双抗,迈威生物生物临床进度领先临床进度领先。6MW3211 于2021 年 7 月和 8 月先后获得 NMPA 和 FDA 临床试验许可,目前正在进行晚期恶性肿瘤患者中的安全性、耐受性、PK/PD、免疫原性及初步有效性的中美国际多中心 I/II 期临床研究,目前剂量探索阶段已完成,临床适应症扩展阶段的 II 期临床研究正处于受试者入组阶段。目前全球尚无以
170、 CD47 为靶点的单抗或双抗等药物上市,临床开发难度较大,能否成药需要继续关注临床进展。图图83:国内外多家药企着手布局国内外多家药企着手布局 CD47/PD-L1 双抗双抗 数据来源:医药魔方,东吴证券研究所 5.盈利预测与投资评级盈利预测与投资评级 5.1.盈利预测盈利预测 请务必阅读正文之后的免责声明部分请务必阅读正文之后的免责声明部分 东吴证券研究所东吴证券研究所 公司深度研究 46/49 通过正文中(2.3.6 节)描述的对 9MW2821 的上市时间、竞争格局以及对销售价格的假设后,我们预计 9MW2821 在国内的一线和二线以后的合计销售将在 2032 年左右达销售峰值,销售峰
171、值约为 29 亿人民币。君迈康、9MW0311、9MW0321、8MW0511 等生物类似药布局在成熟市场,我们以药物产品的放量曲线及增长率进行假设和销售预测,前三年为快速增长期,此后增速逐步下滑到稳定增速,我们预计在 2031 年前后,君迈康、9MW0311、9MW0321、8MW0511 的销售峰值为 13.6、17.2、9.3、13.4 亿元。归属迈威生物的产品营收在 2032 年达到销售峰值 65 亿人民币。图图84:迈威生物核心产品销售预测迈威生物核心产品销售预测 数据来源:东吴证券研究所预测 5.2.投资评级投资评级 迈威生物尚未实现销售收入和盈利,公司仍然处于研发投入阶段,我们采
172、用 rNPV DCF 估值方法对公司核心产品(君迈康、9MW0311、9MW0321、9MW2821)进行估值。新药研发行业通常选取 7%10%的折现率(WACC),在当前中国货币政策下,我们假设WACC 为 8%,考虑到未来几款产品竞争格局恶化、技术迭代、医保集采等因素,假设2035 年后永续增长为-3%,管线整体给予 80%的成功率调整系数。根据下表销售额及净利润率关键参数的假设,我们得出,公司目前处于研发后期及商业化阶段的管线绝对估值总数约 175 亿人民币。迈威目前仍有许多优质产品处于早期研发当中,后续随着管线推进,公司的绝对市值水平将持续提升,首次覆盖,给予“买入”评级。图图85:迈
173、威迈威生物生物现金流现金流预测预测 数据来源:东吴证券研究所预测 2023E2024E2025E2026E2027E2028E2029E2030E2031E2032E2033E2034E2035E每年新增患者人数(3%)/万人9.369.659.9310.2310.5410.8611.1811.5211.8612.2212.5912.9613.35一线适应症销售额/亿元0.232.377.7319.6520.9821.3418.8518.5718.28二线适应症销售额/亿元0.391.986.058.2110.8512.4812.3310.9110.439.949MW2821营收预测/亿元0.
174、331.887.1613.5425.9328.4428.6225.2924.6523.99增长率%468%280%89%91%10%1%-12%-3%-3%君迈康/亿元2.305.068.1010.5212.1012.7113.0913.4813.6213.6213.6213.6213.62增长率%120.0%60.0%30.0%15.0%5.0%3.0%3.0%1.0%0.0%0.0%0.0%0.0%9MW0311(骨松)1.503.506.009.0011.7014.0415.4416.6817.1817.1817.0116.8416.67增长率%133.3%71.4%50.0%30.0%
175、20.0%10.0%8.0%3.0%0.0%-1.0%-1.0%-1.0%9MW0321(骨转)1.503.004.806.247.498.619.049.229.319.319.229.13增长率%100.0%60.0%30.0%20.0%15.0%5.0%2.0%1.0%0.0%-1.0%-1.0%8MW05111.503.006.009.0010.8011.8812.4713.1013.3613.3613.2313.09增长速率假设%200.0%100.0%50.0%20.0%10.0%5.0%5.0%2.0%0.0%-1.0%-1.0%归属迈威产品销售额/亿元2.657.8313.65
176、20.5927.6837.2046.5260.8864.2864.6061.1060.1659.21195.5%74.3%50.9%34.4%34.4%25.0%30.9%5.6%0.5%-5.4%-1.5%-1.6%2023E2024E2025E2026E2027E2028E2029E2030E2031E2032E2033E2034E2035E9MW2821销售额/亿元0.331.887.1613.5425.9328.4428.6225.2924.6523.99净利润率%15%20%25%28%30%30%30%30%30%30%9MW2821利润现金流/亿元0.050.381.793.79
177、7.788.538.597.597.397.20生物类似药销售额/亿元2.657.8313.6520.2625.7930.0432.9834.9635.8335.9835.8035.5135.23净利润率%15%15%18%20%22%25%24%23%22%21%20%20%20%类似药净利润现金流/亿元0.401.172.464.055.677.517.918.047.887.557.167.107.05里程碑及分成现金流/亿元1.001.001.003.003.005.005.005.005.005.005.005.005.00迈威归属现金流/亿元1.402.173.467.109.05
178、14.3016.7120.8221.4221.1419.7519.5019.24 请务必阅读正文之后的免责声明部分请务必阅读正文之后的免责声明部分 东吴证券研究所东吴证券研究所 公司深度研究 47/49 我们预计公司 2023-2025 年营业总收入分别为 2.65/7.83/13.65 亿元,公司未来三年仍处于研发投入阶段,尚无法形成盈利。我们选取创新药研发领域的 Biotech,包括神州细胞、艾力斯、荣昌生物、信达生物作为可比公司,迈威生物的市销率(PS)计算 2023-2025 年分别为 28,10,6,可比公司市销率(PS)均值为 10,7,5,迈威生物正处于销售收入快速放量的阶段,其
179、业绩未来增长空间大,具备充足的向上空间。首次覆盖给予“买入”评级。表表1:迈威生物可比公司估值迈威生物可比公司估值 代码代码 简称简称 总市值总市值(亿元亿元)公司公司营业总收入营业总收入(亿亿元元)市市销销率(率(PS x)2023/7/20 2022 2023E 2024E 2025E 2022 2023E 2024E 2025E 688520.SH 神州细胞 246 10.23 18.58 27.42 41.66 24 13 9 6 688578.SH 艾力斯 126 7.91 14.77 22.56 30.73 16 8 5 4 9995.HK 荣昌生物 210 7.72 13.34
180、20.50 31.01 27 16 10 7 1801.HK 信达生物 441 45.56 59.56 74.56 98.09 10 7 6 5 均值 255 17.79 26.56 36.25 50.37 14 10 7 5 688062.SH 迈威生物 83 0.28 2.65 7.83 13.65 300 28 10 6 数据来源:Wind,东吴证券研究所(迈威生物为东吴证券内部预测,可比公司均取 Wind 一致预期值,港股公司市值兑换为人民币,所有营业总收入单位为人民币;港元兑人民币汇率为 0.9174;2023 年 7 月 20 日)6.风险提示风险提示 新药研发新药研发及审批进展不
181、及预期:及审批进展不及预期:公司多款创新药及新适应症研发处于临床/期阶段。而产品未来收入的增长主要来源于新产品和新适应症的获批,若临床试验或后续结果不及预期,公司将面临收入不及预期等风险。合作、授权等合作风险:合作、授权等合作风险:迈威与多家药企存在合作关系,存在解约风险。药品的销售不及预期风险、价格降幅超预期的风险及市场格局竞争加剧的风险药品的销售不及预期风险、价格降幅超预期的风险及市场格局竞争加剧的风险 全球业务相关风险:全球业务相关风险:迈威生物未来可能在全球进行研发和商业化,公司的全球业务可能受到国际关系变动、当地法律变动等因素变动,可能导致公司业绩变动。政策影响对产品价格的不确定性:
182、政策影响对产品价格的不确定性:考虑到医保谈判落地的影响,数量变化可能无法弥补价格降低带来的影响。核心技术人员、高管流失风险:核心技术人员、高管流失风险:维持核心技术人员队伍和高管团队的稳定是公司管理和研发的关键,核心技术人员的粘性体现出了公司治理和管理的核心竞争力,考虑到未来创新药企的竞争加剧,基于核心技术人员的抢夺将成为公司未来发展的挑战之一,核心技术人员的流失也将成为公司面临的核心风险之一。请务必阅读正文之后的免责声明部分请务必阅读正文之后的免责声明部分 东吴证券研究所东吴证券研究所 公司深度研究 48/49 迈威生物迈威生物-U 三大财务预测表三大财务预测表 Table_Finance
183、资产负债表(百万元)资产负债表(百万元)2022A 2023E 2024E 2025E 利润表(百万元)利润表(百万元)2022A 2023E 2024E 2025E 流动资产流动资产 2,778 2,119 1,611 1,326 营业总收入营业总收入 28 265 783 1,365 货币资金及交易性金融资产 2,551 1,996 1,374 1,066 营业成本(含金融类)0 40 102 164 经营性应收款项 40 47 84 106 税金及附加 2 5 8 7 存货 79 22 85 91 销售费用 79 292 705 887 合同资产 0 0 0 0 管理费用 189 186
184、 188 191 其他流动资产 108 54 68 63 研发费用 759 769 822 846 非流动资产非流动资产 1,841 1,781 1,745 1,710 财务费用(35)(19)(7)6 长期股权投资 20 20 20 20 加:其他收益 9 13 16 14 固定资产及使用权资产 459 423 388 352 投资净收益 1 5 9 11 在建工程 804 804 804 804 公允价值变动 1 0 0 0 无形资产 161 161 161 161 减值损失(4)0 0 0 商誉 119 119 119 119 资产处置收益 0 0 0 0 长期待摊费用 6 6 6 6
185、营业利润营业利润(958)(988)(1,009)(712)其他非流动资产 272 247 247 247 营业外净收支 0 0 0 0 资产总计资产总计 4,619 3,900 3,356 3,035 利润总额利润总额(958)(988)(1,009)(712)流动负债流动负债 445 683 1,149 1,540 减:所得税 0 0 0 0 短期借款及一年内到期的非流动负债 122 327 527 827 净利润净利润(958)(988)(1,009)(712)经营性应付款项 45 97 241 364 减:少数股东损益(3)0 0 0 合同负债 37 53 39 41 归属母公司净利润
186、归属母公司净利润(955)(988)(1,009)(712)其他流动负债 242 207 341 308 非流动负债 664 664 664 664 每股收益-最新股本摊薄(元)(2.39)(2.47)(2.52)(1.78)长期借款 492 492 492 492 应付债券 0 0 0 0 EBIT(995)(1,007)(1,016)(706)租赁负债 161 161 161 161 EBITDA(899)(972)(981)(670)其他非流动负债 11 11 11 11 负债合计负债合计 1,109 1,347 1,812 2,204 毛利率(%)99.75 85.00 87.00 8
187、8.00 归属母公司股东权益 3,516 2,558 1,549 837 归母净利率(%)(3,445.00)(372.87)(128.86)(52.17)少数股东权益(5)(5)(5)(5)所有者权益合计所有者权益合计 3,511 2,553 1,544 832 收入增长率(%)70.88 855.71 195.47 74.33 负债和股东权益负债和股东权益 4,619 3,900 3,356 3,035 归母净利润增长率(%)(24.12)(3.44)(2.11)29.43 现金流量表(百万元)现金流量表(百万元)2022A 2023E 2024E 2025E 重要财务与估值指标重要财务与
188、估值指标 2022A 2023E 2024E 2025E 经营活动现金流(719)(814)(820)(600)每股净资产(元)8.80 6.40 3.88 2.09 投资活动现金流(603)31 9 11 最新发行在外股份(百万股)400 400 400 400 筹资活动现金流 3,716 230 188 280 ROIC(%)(35.36)(25.76)(32.50)(28.04)现金净增加额 2,396(555)(622)(308)ROE-摊薄(%)(27.17)(38.63)(65.15)(85.10)折旧和摊销 96 35 35 35 资产负债率(%)24.00 34.54 54.0
189、0 72.60 资本开支(545)0 0 0 P/E(现价&最新股本摊薄)-营运资本变动 133 137 151 68 P/B(现价)2.46 3.38 5.59 10.34 数据来源:Wind,东吴证券研究所,全文如无特殊注明,相关数据的货币单位均为人民币,预测均为东吴证券研究所预测。免责及评级说明部分 免责声明免责声明 东吴证券股份有限公司经中国证券监督管理委员会批准,已具备证券投资咨询业务资格。本研究报告仅供东吴证券股份有限公司(以下简称“本公司”)的客户使用。本公司不会因接收人收到本报告而视其为客户。在任何情况下,本报告中的信息或所表述的意见并不构成对任何人的投资建议,本公司及作者不对
190、任何人因使用本报告中的内容所导致的任何后果负任何责任。任何形式的分享证券投资收益或者分担证券投资损失的书面或口头承诺均为无效。在法律许可的情况下,东吴证券及其所属关联机构可能会持有报告中提到的公司所发行的证券并进行交易,还可能为这些公司提供投资银行服务或其他服务。市场有风险,投资需谨慎。本报告是基于本公司分析师认为可靠且已公开的信息,本公司力求但不保证这些信息的准确性和完整性,也不保证文中观点或陈述不会发生任何变更,在不同时期,本公司可发出与本报告所载资料、意见及推测不一致的报告。本报告的版权归本公司所有,未经书面许可,任何机构和个人不得以任何形式翻版、复制和发布。经授权刊载、转发本报告或者摘
191、要的,应当注明出处为东吴证券研究所,并注明本报告发布人和发布日期,提示使用本报告的风险,且不得对本报告进行有悖原意的引用、删节和修改。未经授权或未按要求刊载、转发本报告的,应当承担相应的法律责任。本公司将保留向其追究法律责任的权利。东吴证券投资评级标准东吴证券投资评级标准 投资评级基于分析师对报告发布日后 6 至 12 个月内行业或公司回报潜力相对基准表现的预期(A 股市场基准为沪深 300 指数,香港市场基准为恒生指数,美国市场基准为标普 500 指数,新三板基准指数为三板成指(针对协议转让标的)或三板做市指数(针对做市转让标的),具体如下:公司投资评级:买入:预期未来 6 个月个股涨跌幅相
192、对基准在 15%以上;增持:预期未来 6 个月个股涨跌幅相对基准介于 5%与 15%之间;中性:预期未来 6 个月个股涨跌幅相对基准介于-5%与 5%之间;减持:预期未来 6 个月个股涨跌幅相对基准介于-15%与-5%之间;卖出:预期未来 6 个月个股涨跌幅相对基准在-15%以下。行业投资评级:增持:预期未来 6 个月内,行业指数相对强于基准 5%以上;中性:预期未来 6 个月内,行业指数相对基准-5%与 5%;减持:预期未来 6 个月内,行业指数相对弱于基准 5%以上。我们在此提醒您,不同证券研究机构采用不同的评级术语及评级标准。我们采用的是相对评级体系,表示投资的相对比重建议。投资者买入或者卖出证券的决定应当充分考虑自身特定状况,如具体投资目的、财务状况以及特定需求等,并完整理解和使用本报告内容,不应视本报告为做出投资决策的唯一因素。东吴证券研究所 苏州工业园区星阳街?5 号 邮政编码:215021 传真:(0512)62938527