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1、2023 年深度行业分析研究报告 2 1 复杂注射剂介绍复杂注射剂介绍.4 1.1 复杂注射剂简介复杂注射剂简介.4 1.2 细分领域细分领域.6 1.2.1 长效缓释制剂长效缓释制剂.6 1.2.2 靶向制剂靶向制剂.7 2 复杂注射剂市场不断增长复杂注射剂市场不断增长.8 2.1 医疗市场持医疗市场持续扩大续扩大.8 2.2 复杂注射剂市场不断增长复杂注射剂市场不断增长.8 2.3 复杂注射剂市场竞争格局较好复杂注射剂市场竞争格局较好.9 2.3.1 微球缓释制剂微球缓释制剂.10 2.3.2 脂质体脂质体.11 3 复杂注射复杂注射剂技术壁垒高剂技术壁垒高.11 3.1 长效微球缓释剂长
2、效微球缓释剂.12 3.2 长效微晶缓释剂长效微晶缓释剂.13 3.3 脂质体脂质体.14 4 行业企业不断加码研发,保持高竞争力行业企业不断加码研发,保持高竞争力.15 5 投资建议与重点关注公司投资建议与重点关注公司.16 5.1 圣兆药物圣兆药物.16 5.2 石药集团石药集团.17 5.3 绿叶制药绿叶制药.17 5.4 科伦药业科伦药业.18 图图 1.1980-2017 年各类先进药物递送系统蓬勃发展年各类先进药物递送系统蓬勃发展.5 图图 2.长效缓释制剂发展历程长效缓释制剂发展历程.6 图图 3.靶向制剂发展历程靶向制剂发展历程.8 图图 4.我国医疗卫生人均支出我国医疗卫生人
3、均支出.8 图图 5.复杂注射剂市场复杂注射剂市场.9 内容目录 图表目录 XZkZkUiXdYkWrNtPmR6MbP8OmOmMtRsRlOqRnNfQpPtM7NqRmPwMnPwOuOqRpP 3 表表 1.常见复杂注射剂概览常见复杂注射剂概览.4 表表 2.复杂注射剂临床优势复杂注射剂临床优势.5 表表 3.不同制剂优势分析不同制剂优势分析.7 表表 4.FDA 批准的主要复杂注射剂概览批准的主要复杂注射剂概览.10 表表 5.NMPA 获批的微球缓释制剂获批的微球缓释制剂.11 表表 6.微球缓释剂制备技术微球缓释剂制备技术.12 表表 7.各项技术优劣势各项技术优劣势.13 表表
4、 8.长效微晶缓释剂制备技术长效微晶缓释剂制备技术.14 表表 9.脂质体技术的制备工艺脂质体技术的制备工艺.15 4 1 复杂注射剂介绍复杂注射剂介绍 1.1 复杂注射剂简介复杂注射剂简介 随着现代医药制剂技术与制剂工艺的不断更新和完善,很多传统的药物剂型已不能完全满足特殊疾病患者的要求。比如常见的糖尿病及精神分裂症,患者需要长期规律用药,而传统的药物制剂需要患者每日或每周多次用药,容易发生患者漏服、拒服等风险。复杂制剂运用现代制剂技术和高分子材料或聚合物,将药物分散在结构特殊的体系中,从而改变药物在体内的药代动力学特性和组织分布,提高药物安全性和稳定性,达到降低药物毒副作用、降低给药次数、
5、提高利用效率等目的。口服和注射剂型是最常见的药物剂型。相比口服给药,注射给药具有无法替代的优势:一方面,注射剂药物起效快,剂量准确容易控制,药效可靠,生物利用度高;另一方面,注射给药可以避免胃肠道的影响。然而,传统的注射制剂存在诸多缺陷,如给药方便性低,患者必须到院,耗费较多时间和精力,注射给药过程也会带来一定程度的痛苦。针对这些临床痛点,复杂注射剂在剂型上进行升级,目前已有多种新型复杂注射剂,常见类型包括微球、微晶、脂质体、植入给药系统、纳米粒等。表1.常见复杂注射剂概览 剂型 平均粒径 结构构成 优点 缺点 微球 1250m 可降解高分子聚合球壳 长效缓释,生物可降解,给药简便,具靶向性潜
6、力 制备工艺复杂,难以大规模生产,药物释放速率难控制,药物不稳定 微晶 100-1000nm 纳米晶体 长效缓释,安全性高,生物利用率高,成药性高 可能发生晶体吞并,治疗领域局限性,生产储存条件要求高 脂质体 25-1000nm 脂质双分子层 靶向性,低毒性,低免疫原性,载药范围广,长循环脂质体具长效性 药物释放速率难控制,药物不稳定,生产成本高,难以大规模生产 植入剂 N/A 将药物包裹在内的载体与释放系统 长效缓释,载药量高,可达到高靶向性 部分类型植入系统尺寸稍大,部分非生物降解性植入系统需手术植入及移除 纳米粒 200nm 亲水和疏水单体共聚构成,装载低溶解度药物 靶向性,可与难溶性药
7、物形成复合体 粒径控制困难 数据来源:圣兆药物招股书,财通证券研究所 5 同时,近年来,以复杂注射剂为首的先进的给药系统(DDS)在学术界和工业界都得到了广泛的研究。在过去的三十年中,关于新型给药系统的文献数量和临床试验量急剧增加。图1.1980-2017 年各类先进药物递送系统蓬勃发展 数据来源:“A Comprehensive Map of FDA-Approved Pharmaceutical Products”Hao Zhong,etc.Pharmaceutics,财通证券研究所 复杂注射剂的优点与传统制剂相比,复杂制剂改变了药物在体内的药代动力学特性和组织分布,从而具有独特的临床优势
8、。表2.复杂注射剂临床优势 临床优势 具体情况 安全、有效、稳定 药物复杂制剂和新技术的引入可以有效地改善普通药物制剂中的临床痛点,提高普通药物制剂的安全性、有效性和稳定性。例如,多肽类大分子如胰岛素类似物的微球制剂可防止药物在胃部失活,提高药物稳定性,同时具有长效性,使其在体内更好地发挥疗效;多颗粒给药系统可避免受体内胃排空速率的影响。有效控制血药浓度 缓控释复杂制剂能够通过控制药物的释放速率,大大减少血药浓度波动的情况,使人体获得平稳的有效治疗血药浓度,在一定程度上避免了“峰谷现象”,保证药物的治疗效果,使疗效与剂量最佳化。对于需要多次服药以维持血药浓度的药物或者半衰期较短的药物,能有效的
9、减少给药次数,从一日数次到每日、每周甚至每月一次,极大地提高了病人的依从性。靶向给药 靶向制剂如脂质体、纳米粒等能够利用载体将药物通过局部给药或者全身的血液循环,选择性地将药物浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或者是细胞类结构中,进行靶向治疗,在提高药物生物利用度的同时,降低药物对于其他非靶区器官组织的伤害,尤其在肿瘤治疗药物中具有巨大应用价值。生物利用度高 复杂制剂可以避免普通口服给药可能发生的肝首过效应以及胃肠灭活,维持恒定的最佳血药浓度或生理效应,减少胃肠给药的副作用。同时,与普通制剂相比,药物缓释制剂在吸收部位滞留的时间较长,吸收较为完全,因此具有较高的生物利用度,从而起到增加药物疗效的作用
10、,减小给药量。节律释药 对于有节律性变化的疾病,依据生物节律调整给药剂量和频率,可达到更好的治疗效果。脉冲式释药制剂通过剂型控制释药,按照生物节律需要,调整释药速率,实现脉冲给药。自调式释药系统能够在疾病发作时释放药物,在疾病不发作时不释放或者是尽量少释放药物。方便患者调节用量 透皮给药系统能通过改变给药面积调节药品剂量,减少个体差异,患者也可以自主用药或自主停药,提高了便利性。口服液体缓释给药系统将大剂量药物制成液体制剂,可根据个体对剂量的不同需求进行分剂量,其在胃肠道分布面积大,可更快地吸收。数据来源:圣兆药物招股书,财通证券研究所 6 1.2 细分领域细分领域 根据释放时间、靶向性细分,
11、复杂注射剂又可以细分为长效缓释制剂、靶向制剂。1.2.1 长效缓释制剂长效缓释制剂 长效缓释制剂指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。通过特制的高分子聚合物材料包裹药物使药物避免被人体器官代谢,来达到提高药物疗效、降低药物副作用、缓和血药浓度波动和减少药物摄入量的目的。目前主流的长效缓释制剂包括微球缓释制剂、微晶缓释制剂和缓释植入剂。相较于普通制剂,长效缓释制剂在长效性、靶向性、生物利用度等多方面展现出明显优势,但由于长效缓释制剂发展历程相对较晚,在生产成本、药物稳定性、载药量等方面仍然存在研发难点。图2.长效缓释制剂发展历程 数据来源:圣兆药物招股书,财通证券研究所 7 表
12、3.不同制剂优势分析 制剂技术 优势分析 微球 长效性及高生物利用度:1)微球采用可以生物降解的高分子材料,在身体代谢周期可长达数周至数月,药物可以长期留于体内且缓慢释放。相比口服普通片一天给药 23 次、口服缓释片一天1 次的给药频率,微球制剂产品注射 1 次可以持续治疗 2 周至 6 个月不等,比普通制剂有更长的药效持续时间,从而降低给药频率,大大提高病人的服药依从性。2)被包裹的药物可以被控制缓慢释放,避免首过效应,即药物未被吸收进入血循环之前被肠粘膜和肝脏代谢,致使药量减少。靶向性:微球可塑性高,可通过对微球的结构改变如成孔、中空、双层、或表面磁性修饰,使微球富集于病灶处,并实现联合用
13、药。安全性:1)微球的高分子聚合材料大多是由聚乳酸与聚乳酸-羟基乙酸等有机聚合物构成,其被分解的副产物为水和二氧化碳,对身体无毒无负担。2)相比普通制剂,微球药物可降低突释效应,避免药物在短时间内被大量释放,造成体内血药浓度过高而产生的副作用。微晶 长效性且高生物利用度:1)微晶药物拥有更大表面积,较大改善难溶性药物的溶解度与溶出速度。2)增大药物表面积可增强药物对目标的表面黏附性,且限制药物向其他身体部位扩散,增加药物局部浓度与靶向性,达到长期缓释效果。安全性:1)微晶药物无需载体递送,不会产生高分子外壳被身体代谢时的副产物。2)因微晶粒径极小,在皮下或肌内注射时减少组织刺激。成药性高:微晶
14、药物可以大幅度提高极难溶解药的成药性,如在生物药物分类系统(BCS)中的带羟基 pKa 值在 4-5 的 II 类药与带 P-糖蛋白的 IV 类药。此类药物在非微晶形态下几乎无法被人体吸收,无法成药。植入剂 长效性与靶向性:特定埋植的缓释植入剂可避开体内的吸收与分布阶段,达到在目标区域的高浓度药效,并且在治疗窗口期保持高药物浓度。依从性:无需长期注射药物,改善病人对药物的依从性的同时,减轻药物对体内其他部位产生的副作用,提高病人的治疗舒适性。数据来源:圣兆药物招股书,财通证券研究所 1.2.2 靶向制剂靶向制剂 靶向制剂,是一种利用药物选择性富集于目标器官与细胞的一种给药手段。通过药物载体,靶
15、向制剂在一定的时间内将药物有针对性地传输到人体病变部位并保持一定浓度的药物量,使得药物在病变位置保持药效,达到可观的治疗效果,同时降低药物作用于其他部位产生的毒副作用。靶向制剂的关键是载药工具的应用,通常包括脂质体与纳米粒技术等。载药工具可分为主动靶向与被动靶向:主动靶向制剂是将经过修饰的药物载体定向投放至靶区发挥作用;被动靶向制剂是利用人体生物结构、细胞吞噬以及外界条件如磁场、电场等方式被动富集于靶区,并释放药物。8 图3.靶向制剂发展历程 数据来源:圣兆药物招股书,财通证券研究所 2 复复杂注射剂市场不断增长杂注射剂市场不断增长 2.1 医疗市场持续扩大医疗市场持续扩大 随着医疗卫生体制改
16、革的持续推进,以及居民支付能力、健康意识的日益提升,我国群众的用药可及性不断提高,对疗效、安全性更优的高端制剂的医疗服务需求相应增加。我国医疗卫生人均支出呈逐年增长态势。图4.我国医疗卫生人均支出 数据来源:弗若斯特沙利文,财通证券研究所 2.2 复杂注射剂市场不断增长复杂注射剂市场不断增长 9 制剂创新不仅能够大大延长新分子实体的生命周期,而且可以提高已上市产品的安全性、有效性和依从性。因此,制剂创新已成为药物创新研发的热点。根据弗若斯特沙利文的数据,从 2017 年到 2022 年,我国复杂注射剂市场保持稳步增长,2022 年其市场规模达到人民币 283 亿元,2017-2022 年复合增
17、长率达到19.9%。弗若斯特沙利文预计复杂注射剂市场规模未来几年也将处于上升态势,在2025 年将会达到人民币 408 亿元,2022-2025 年复合年增长率为 13.0%;预计市场规模到 2030 年达到 779 亿元,2025-2030 复合年增长率为 13.8%。图5.复杂注射剂市场 数据来源:弗若斯特沙利文,财通证券研究所 2.3 复杂注射剂市场竞争格局较好复杂注射剂市场竞争格局较好 随着创新药开发的产出越来越低,以给药系统为代表的复杂制剂在药物研发的布局中愈发重要。由于拥有独特的临床优势,且具有高技术壁垒、高附加值的特点,以及可在一定程度上避免企业间的同质化竞争等优势,复杂注射剂领
18、域正被国内拥有高药物研发水平的企业加码布局。目前,复杂注射剂产品整体竞争格局良好,已上市品种大多创造了巨大的价值。10 表4.FDA 批准的主要复杂注射剂概览 品种品种 制剂类制剂类型型 类型类型 销售时长销售时长(年年)专利到期后首专利到期后首仿出现时间仿出现时间(年年)销售峰值销售峰值 当前主要市场当前主要市场 盐酸多柔比星脂质体注射液 脂质体 迟仿 27 8/两性霉素 B 脂质体注射液 脂质体 迟仿 25 5 未达峰 欧洲 醋酸戈舍瑞林缓释植入剂 植入剂 迟仿 33 6 11.79 亿美元 新兴 注射用奥曲肽微球 微球 迟仿 24 9 16.5 亿美元 美国 醋酸兰瑞肽缓释注射液 微球
19、迟仿 15 6 12.03 亿欧元 美国 注射用利培酮微球 微球 难仿 19 2 年未出现 15.83 亿美元 应该美国 长效奥氮平注射剂 微晶/纳米晶 难仿 13 4 年未出现 50.264 亿美元(全剂型)美国之外 注射用亮丙瑞林微球 微球 难仿 33 3 年未出现 16.46 亿美元(可能)美国和欧亚 注射用曲普瑞林微球 微球 难仿 36*12 年未出现 未达峰(可能)欧洲 盐酸伊立替康脂质体注射液 脂质体 不能仿 7 美国未到期,国内已报产 未达峰 美国 棕榈酸帕利哌酮长效注射液 微晶/纳米晶 不能仿 13 美国官司纠纷,国内已报产 未达峰 应该美国 布比卡因脂质体注射用混悬液 脂质体
20、 不能仿 11 美国官司纠纷,国内已报产 未达峰 美国 阿立哌唑长效注射剂 微晶/纳米晶 不能仿 9 美国未到期 未达峰 美国 数据来源:中国医药创新促进会,财通证券研究所 注:*为法国获批时间,其余均为美国 FDA 获批时间;销售峰值为可能,由于上市时间太长,未能获得早期数据 2.3.1 微球缓释制剂微球缓释制剂 微球缓释制剂制备难度大,获批种类少,且拥有获批微球缓释制剂的国内厂商数量较少。微球缓释制剂研发难点主要在于:生产成本高、个性化程度高;生产环境苛刻,对无菌生产条件要求高;生产线和生产设备要求高且无法通用,难以实现线性增产,放大过程中的各项参数设定需要研究人员投入大量时间与精力进行反
21、复试验的基础上才能确定。微球缓释制剂发展历程至今已超过 30 年,而 NMPA批准上市的药物仅六类,主要集中于肿瘤、精神分裂、激素分泌异常等药物领域,可见微球缓释制剂在研发与产业化等方面仍然存在较高的技术与资金壁垒。目前全球该领域的市场份额仍被海外大型制药企业占领,我国具备商业化能力的企业较少,国内已上市微球制剂中仅有亮丙瑞林、曲普瑞林和利培酮微球实现国产化,且该等已上市产品均未通过一致性评价。11 表5.NMPA 获批的微球缓释制剂 药物名称 适应症 对应产品获批的海外公司 国内公司 注射用醋酸亮丙瑞林微球 前列腺癌,子宫肌瘤,子宫内膜异位症,中枢性性早熟,ER 阳性乳腺癌 武田制药(1 月
22、制剂、3 月制剂)丽珠集团(1 月制剂)、博恩特(1 月制剂)注射用利培酮微球 精神分裂症及其它各种精神病性状态的明显阳性症状和明显阴性症状-绿叶制药 注射用醋酸奥曲肽微球 肢端肥大症,胃肠胰神经内分泌肿瘤 诺华制药-注射液艾塞那肽微球 II 型糖尿病 阿斯利康-注射用醋酸曲普瑞林/注射用双羟萘酸曲普瑞林 前列腺癌,性早熟、子宫内膜异位症,女性不孕症,手术前子宫肌瘤的治疗 益普生 丽珠集团(注射用醋酸曲普瑞林微球)注射用醋酸兰瑞肽注射剂 肢端肥大症,类癌 益普生 无 数据来源:圣兆药物招股书,财通证券研究所 2.3.2 脂质体脂质体 脂质体的大规模生产具备较高的壁垒,首先表现在其制备技术给工业
23、化生产带来了一定难度;此外对于某些水溶性药物包封率较低,药物易从脂质粒中渗漏;稳定性差亦是脂质粒商品化过程急需解决的问题,目前的冻干方法可能是延长脂质粒的贮存期的有效途径。目前,全球范围内获批的脂质体药物仍较为有限。3 复杂注射剂技术壁垒高复杂注射剂技术壁垒高 复杂注射剂行业具有多技术融合、流程复杂、知识密集的特点。自主研发能力和制剂技术水平是业内企业最重要的核心竞争力。复杂注射剂从研发到上市通常需要数年时间,需要多轮试验和大量数据积累,并履行相关申报审批流程,对企业的综合技术水平要求非常高。在制剂工艺方面,复杂注射剂生产流程复杂,工艺参数繁多且各参数间存在交互影响,药物制剂各项参数指标均达到
24、与标准制剂一致的难度较高。同时,从小试到放大,细微的参数变动也可能导致产品质量结果的大相径庭,使得批量放大生产的难度较高。12 在设备定制方面,复杂注射剂相关设备个性化程度高,需根据关键工艺和放大生产的要求进行定制开发和不断探索。放大生产过程中的各项参数设定也需要在研究人员投入大量时间与精力进行反复试验的基础上才能确定。在质量研究方面,此类制剂辅料特殊,通常使用 PLGA 等高分子材料及磷脂等作为辅料,制剂结构和组成均较复杂,往往需要微观表征,因此常规的分析手段一般不适用,需要开发特殊性的样品处理及检测方法,在质量研究与评价方面需要进行大量研究。3.1 长效微球缓释剂长效微球缓释剂 微球缓释剂
25、制备技术较多,较为成熟的技术可分为溶剂挥发法、相分离法、喷雾干燥法、静电喷射法、热熔挤出法等。各种制备技术形成的微球在粒径大小、材质以及实际应用方法等方面各有优劣且皆有对应的产品上市。表6.微球缓释剂制备技术 制备技术 介绍 脂溶性药物溶剂挥发法 利用纯化水或有机溶剂溶解药物形成油相,在高速剪切力作用下,与乳化剂聚乙烯醇(PVA)聚合物形成的水相进行溶解搅拌,形成水包油(O/W,O 为油相,W 为水相)乳滴,最后将乳化溶液注入外水相中等待有机溶液挥发得到固化微球 水溶性药物溶剂挥发法 利用有机溶剂如二氯甲烷、乙酸乙酯等溶解脂溶性聚合物生成油相,并在高速剪切力作用下,与由水溶液药物溶解于水性介质
26、形成的内水相进行混合,形成油包水(W/O)的初乳。在高速搅拌条件下,将初乳加入含有乳化剂的外水相中(W),形成水包油包水(W/O/W)的复乳,最后随着复乳中的有机溶剂挥发,复乳固化,形成微球 喷雾干燥法 混合的药物与聚合物形成溶剂,再通过喷头使溶液进入雾化状态并进入高温空气中快速挥发有机溶剂,使雾化状态的小液滴干燥固化成微球,最后收集微球 相分离法 将乳滴化药物搅拌混合在有聚合物的有机溶液中,再向有机溶液中加入相分离试剂(一般为有机非溶剂)降低聚合物溶解度用于析出聚合物并包裹药物,最后进行萃取去除有机溶剂和相分离试剂从而固化得到微球 静电喷射法 将聚合物-药物溶液与药物混合加入至带有喷头针尖的
27、注射泵,当在外加电场的作用下,聚合物-药物混合液获得静电作用力。当其静电作用高于其本身的表面张力时,聚合物-药物溶液将在喷头针尖处喷出形成小滴液,并在进入收集装置后进行干燥固化,得到微球 热熔挤出法 将聚合物-药物溶液与药物混合加入至热熔挤出仪,在设定温度下,聚合物-药物混合液被加热并挤出成条状物,并被迅速冷却形成条状固体,在粉碎制成微球 数据来源:圣兆药物招股书,财通证券研究所 13 表7.各项技术优劣势 制备技术 局限性 先进性 溶剂挥发法 有机溶剂残留需要提纯分离成本,外水相注入导致潜在的药物损失 操作方法简单,高再现性,高兼容性,可用于生产其他材质微球如双层微球,多孔微球,中空微球 喷
28、雾干燥法 喷头雾化效果不稳定,难以控制聚合物材料浓度导致微球表面粗细不一,高温气流可能导致药物活性损失 操作方法简单,药物损耗低,缓慢释药时间较长 相分离法 相分离试剂对微球颗粒大小和包封率影响较大,有机溶剂需要萃取影响成本且不能保证残留 操作方法简单,适用于批量生产与产能放大,突释量低 静电喷射法 操作方法较为复杂,兼容性较低,无法制作传统实心微球,突释率较高 常用于制作双层微球,有机溶剂残留较少,电力控制微球产出,使得微球大小、表面光滑度一致性高 热熔挤出法 生产步骤需要高温挤出,对热敏药物不适用,且对其他药物的活性成分更为严格 无需使用有机溶剂,生产环节无毒安全;产率高,包封率高 数据来
29、源:圣兆药物招股书,财通证券研究所 3.2 长效微晶缓释剂长效微晶缓释剂 长效微晶缓释剂制备技术可分为两大类:分散法(DispersionTechnique),即直接将药物作细粉化处理,与沉淀法(PrecipitationTechnique),即将药物溶解再进行结晶处理。其中,分散法主要包括介质研磨法、高压均质法与激光烧蚀破碎法,沉淀法主要包括溶剂-反溶剂沉淀法、超临界流体法与溶剂蒸发法。14 表8.长效微晶缓释剂制备技术 技术类型 制备技术 介绍 分散法 介质研磨法 将药物、稳定剂、水分按比例混合后,投入到研磨腔内,通过高速转动使药物、研磨介质和器壁发生强烈持续碰撞粉碎药物颗粒,从而制成纳米
30、晶。粒径约为150400nm 高压均质法 主要分为微射流技术(Nanopure)与活塞-狭缝均质技术(DissoCubes)。微射流技术通过喷射气流,使药物混悬液通过均质室,并在管道内反复改变方向,使药物经历撞击、剪切以及空穴效应来减小药物粒径。活塞-裂缝均质技术是将药物混悬液,一般为较难溶解药物经过微粉预处理后的混悬液,在高压均质机的作用下通过均化阀狭缝,反复此步骤数次来达到精准控制粒径。粒径约为 150400nm 激光烧蚀破碎法 通过激光烧蚀技术,使药物从固体中喷出并形成晶体,而激光破碎技术可以将药物微粒的粗混悬液破碎,形成纳米晶体药物 沉淀法 溶剂-反溶剂沉淀法 将药物溶解于有机溶液中,
31、再与水性介质充分混合,形成水相过饱和溶剂,使药物成核并析出沉淀,最终形成纳米级药物晶体 超临界流体法 将药物溶解于超临界流体中,即一种拥有特殊物理属性的流体如超临界二氧化碳,其有较低临界温度(31)与临界气压(73.8bar)。超临界二氧化碳可在临界点不仅具备气体的扩散性,还具备流体的增容作用。当超临界药物混合物通过孔径较小的喷嘴进行减压喷雾时,超临界流体将迅速气化使药物结晶。根据不同药物在超临界流体中的溶解度,晶体的析出可以衍生出三种主流超临界流体法,超临界流体快速膨胀法、超临界快速膨胀溶液接收法和超临界反溶剂法。三种方法的主要区别在于减压喷嘴的位置,通过改变减压喷嘴的位置来改变纳米晶体的粒
32、径和收率,粒径约为 45500nm 溶剂蒸发法 利用物理方法蒸发药物溶液中的溶剂,使药物形成微晶形态。一般的物理方法有:喷雾干燥技术与冷冻干燥技术。喷雾干燥技术将药物溶液喷洒,在小分子添加剂的帮助下促使成核反应,最后利用气旋将微晶药物收集。冷冻干燥技术将溶液有机溶剂的药物与冻干保护剂和反溶剂混合,并迅速冷冻干燥,在冷冻干燥过程中,药物加快成核速率,最后将微晶药物收集 数据来源:圣兆药物招股书,财通证券研究所 3.3 脂质体脂质体 脂质体技术的制备工艺与微球类似,根据不同药物与靶区特性,有多种制备方法。载药量、包封率、药物稳定性和溶剂残留是脂质体制备工艺要解决的重中之重。15 表9.脂质体技术的
33、制备工艺 制备工艺 原理 局限性 先进性 溶剂注入法 将脂溶性原辅料溶解于有机溶剂中,例如乙醇、乙醚、甲醇、二氯甲烷等,待原辅料溶解完毕,将溶液快速注入到水性介质中,即可形成脂质体初乳。通过高压挤出方式将脂质体初乳挤出至目标粒径,并通过超滤方式改变脂质体外溶液环境,形成化学梯度,主动载药 改变药物的离子状态,对药物活性产生影响,仅适用于弱碱性或酸性药物 主动载药,脂质体粒径均匀且对水溶性药物包封率极高 薄膜水化法 将脂溶性药物溶于有机溶剂,通过旋蒸方式蒸发溶剂使脂质形成薄膜。在薄膜上加入水溶性药物的缓冲液并进行搅拌,即可制作出粗脂质体悬液。最后进行超声或膜压使脂质体表面均匀 对水溶性药物的包封
34、率低,被动载药方式造成脂质体粒径不均匀,通常需要加工处理脂质体表面 可用于制备多室或大单室脂质体 逆向蒸发法 在有磷脂的有机溶剂中加入药物的水溶液后,进行超声混合形成水油型乳剂,再进行旋蒸挥发有机溶剂,最后形成脂质体 有机溶剂残留,增加处理成本 适用于包裹水溶性强的药物如核酸、蛋白质等 复乳法 将少量要药水相溶剂加入脂相含量较高的溶液形成水油初乳,再将水油初乳加入水相含量较高的溶液形成三层水/油/水型复乳,最后通过旋蒸蒸发有机溶剂便得到脂质体 有机溶剂残留,增加处理成本 脂质体容积、粒径较大,适用于多囊脂质体的制备 数据来源:圣兆药物招股书,财通证券研究所 4 行业企业不断加码研发,保持高竞争
35、力行业企业不断加码研发,保持高竞争力 近年来,国家持续推进仿制药质量和疗效一致性评价工作,要求仿制药审评要以原研药品作为参比制剂,确保新批准的仿制药质量和疗效与原研药品一致。一致性评价原则上应采用体内生物等效性试验的方法。化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药,凡未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的,均须开展一致性评价。相较于普通制剂,影响复杂注射剂理化性质的参数繁多,不同参数间交互影响,难以全面表征和解析,单个参数的差异可能导致产品理化性质与原研参比制剂的显著不同;而且,体外关键属性、药学一致并不等同于体内等效一致,需要充分考虑人体对不同药物吸收速度和吸收程度的差异,开展大量的药代动力
36、学研究。这使得复杂注射剂实现与原研药品生物等效一致存在较大难度,一致性评价构成 16 了复杂注射剂行业的重要壁垒。正因为复杂注射剂具有上述壁垒,国内具有竞争能力的企业较少,保持了行业中企业的竞争优势,同时,在集采扩围的背景下,由于复杂注射剂具有较高的附加值,行业正企业不断加码新产品研发。在长效缓释注射剂领域,目前仅绿叶制药、丽珠集团、博恩特三家国内企业拥有上市的微球产品,此外圣兆药物、齐鲁制药、金赛药业等企业拥有临床在研的微球产品管线,预计将迎来商业化阶段。微晶药物制剂方面尚无国产药品上市,绿叶制药、齐鲁制药、圣兆药物等企业已在开展棕榈酸帕利哌酮注射液、注射用双羟萘酸奥氮平和注射用阿立哌唑等产
37、品的开发,并已取得阶段性成果。在靶向注射剂领域,脂质体和纳米粒制剂上市产品的国产化程度较高。在尚未有国产产品获批的盐酸伊立替康等脂质体制剂领域,圣兆药物、石药集团、齐鲁制药、海昶生物等少数企业的研发管线已覆盖,并开展与原研药物一致的 BE 等效研究。同时,近期圣兆药物的盐酸多柔比星脂质体注射液亦取得了药品注册证书,步入商业化阶段。5 投资建议与重点关注公司投资建议与重点关注公司 由于拥有独特的临床优势,且具有高技术壁垒、高附加值的特点,以及可在一定程度上避免企业间的同质化竞争等优势,复杂注射剂领域正被国内拥有高药物研发水平的企业加码布局。建议重点关注:圣兆药物、石药集团、绿叶制药、复旦张江、科
38、伦药业等公司。5.1 圣兆药物圣兆药物 公司秉承“为临床患者谋好药”的企业使命,致力于成为以复杂注射剂产业化为核心的医药领军企业。凭借 10 年以上的复杂注射剂研发经验,公司在复杂注射剂研制的各个环节积累了大量的认知经验和试验数据,所研发产品在保证与原研药生物等效的同时还具备生产工艺可线性放大的优势,并已取得良好的阶段性研发成果。截止 2023 年 6月 30 日,公司 26 个在研项目中,盐酸多柔比星脂质体注射液已处于上市审评阶段,预计将于 2023 年三季度获批上市销售,注射用利培酮微球(2 周制剂)已完成生物等效性(BE)试验,即将递交申报上市许可的注册申请,盐酸伊立替康脂质体注射液、棕
39、榈酸帕利哌酮长效注射液(1 月制剂)、长效奥氮平注射剂(1 月制剂)等 3 个产品也已进入生物等效性(BE)试验或验证性临床试验阶段。上述产品的粒径结构、体外释放及体内药代动力学性质等与原研相似度高,且批量产能均可达万支(瓶)以上,具备相应的市场竞争优势。17 在长效缓释制剂方面,公司自主研发形成了微球、微晶、多囊脂质体及缓释植入剂等多项平台型技术,其中注射用利培酮微球(2 周制剂)、长效奥氮平注射剂(1月制剂)等多个产品均有望成为国内首仿产品。目前公司的注射用利培酮微球(2周制剂)已完成生物等效性试验,棕榈酸帕利哌酮长效注射液(1 月制剂)已进入生物等效性试验阶段,长效奥氮平注射剂(1 月制
40、剂)已获批开展临床试验。公司的长效缓释制剂适应症包括精神分裂症、前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜异位症、糖尿病及术后镇痛等。在靶向制剂方面,公司自主研发形成了脂质体、白蛋白纳米粒等平台型技术,盐酸伊立替康脂质体注射液也已进入生物等效性试验阶段。近期,圣兆药物的盐酸多柔比星脂质体注射液亦取得了药品注册证书,步入商业化阶段。标志着公司复杂注射剂大技术平台战略进一步完善,公司进入研发链条形成闭环、即将开展商业化销售的新阶段。这有利于提高公司的市场竞争力,有望对公司的盈利情况产生显著的积极影响。5.2 石药集团石药集团 石药集团已建成包括纳米制剂、长效注射剂、单抗、双抗、抗体药物偶联物(ADC)、mRNA、
41、siRNA、PROTAC 及人工智能(AI)药物设计在内的多项研发技术平台,为创新药物的研发提供了强大的支持。目前研发聚焦在抗肿瘤、精神神经、心血管、免疫与呼吸、消化与代谢和抗感染等治疗领域。公司的纳米技术平台已研发了包括纳米脂质体、白蛋白结合纳米制剂、聚合物胶束、纳晶、脂质纳米颗粒(LNP)、脂质纳米螺旋等多项核心递送技术,相关管线布局在国际上处于领先地位。公司的 mRNA 技术平台成功开发了中国第一个及目前唯一纳入紧急使用上市的新型冠状病毒 mRNA 疫苗,且目前正在针对变种毒株积极开发迭代疫苗,以应对持续变异的新冠病毒可能引起的疫情。5.3 绿叶绿叶制药制药 绿叶制药是一家致力于创新药物
42、的研发、生产和销售的国际化制药集团,业务覆盖全球 80 多个国家和地区。集团聚焦中枢神经系统(CNS)、肿瘤等核心治疗领域,致力于为全球患者提供高质量创新药物。公司聚焦新型制剂、新分子实体、生物抗体三大研发平台,全球在研管线步入丰收季,在微球、脂质体、透皮给药等先进递送技术领域达到国际先进水平。自 2021年以来,集团多款新药成功获批:瑞欣妥Rykindo(利培酮缓释微球注射剂)在中美获批,该产品同时也是中国首个在美获批的 CNS 领域新药;利斯的明多日 18 透皮贴剂在欧洲多国获批。5.4 科伦药业科伦药业 科伦改良创新及 NDDS 复杂制剂管线方面近年陆续布局 30 余项,通过近些年的体系建设及项目推进,并序贯推进至各研究阶段,其中 10 项取得了较大进展:注射用紫杉醇(白蛋白结合型)已获批上市;布比卡因脂质体注射液、八氟丙烷脂质微球注射液申报生产;布瑞哌唑口溶膜、鲁拉西酮口溶膜、盐酸达泊西汀口溶膜等获批临床,阿立哌唑长效注射剂、棕榈酸帕利哌酮注射液、黄体酮长效注射剂正在开展临床研究。