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1、TNO155:联用发挥更大潜力 TNO155是诺华开发的口服SHP2抑制剂,也是首个进入临床的SHP2抑制剂。该药物具有理想的成药性(例如高渗透性、高溶解度、不抑制CYP450、理想的临床前PK参数); 安全性:近日公布的临床I期数据显示其治疗相关的不良反应与SHP2抑制的预期效果一致,大多数不良反应的严重程度为1级或2级。10%的患者出现射血分数下降/左心室功能障碍,4%的患者LVEF下降10%及以上,其中1名患者LVEF低于40%。4名患者的LVEF下降在7至9天内得到缓解;其余患者的LVEF在23天内得到缓解。 有效性:观察到的最佳治疗效果是24例(20%)患者疾病稳定(SD),中位SD
2、持续时间为4.9个月( 范围:1.729.3) 。 尽管TNO155单药方案数据不够喜人,但其联用方案存在较大抗癌潜力,包括:1. 与KRAS G12C抑制剂的协同效应;2. 抑制MAPK通路的代偿性激活;3. 参与PD-1/PD-L1 的信号通路,调节 T 细胞的活性,可以降低肿瘤微环境的免疫抑制状态。SOS&SHP抑制剂总结:单兵作战不可取,双剑合璧是正解 在研SOS抑制剂和SHP抑制剂单药治疗RAS突变阳性肿瘤的效果不尽如人意,SOS抑制剂和SHP2抑制剂都在进行联用的探索,均分别于KRAS G12C抑制剂或MEK抑制剂联用,如BI-1701963与MEK抑制剂联用;此外,SHP2抑制剂RMC-4630在进行与MEK抑制剂、KRAS G12C抑制剂联用的试验,另一款SHP抑制剂TNO155 也在进行与KRAS G12C抑制剂联用; 从机制上说,相较于MEK抑制剂,SOS抑制剂和SHP2抑制剂可能更适合和G12C抑制剂联用,因为SOS抑制剂和SHP2抑制剂可以抑制KRAS的激活,从而增加了GDP结合形式的KRAS,更利于KRAS G12C抑制剂发挥作用,因此会产生一定协同