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1、-1-敬请参阅最后一页特别声明 市价(港币):7.880 元 目标(港币):14.01 元 市场数据市场数据(港港币币)流通港股(百万股)411.01 总市值(百万元)3,238.78 年内股价最高最低(元)24.600/6.100 香港恒生指数 21124.20 股价表现股价表现(%)3 个月个月 6 个月个月 12 个月个月 绝对-8.37-33.22-62.65 相对香港恒生-7.98-22.21-39.91 赵海春赵海春 分析师分析师 SAC 执业编号:执业编号:S01(8621)61038261 国际化高起点国际化高起点的中国的中国 CAR-T 首个首个 1 类
2、类新新药药启启航中航中 主要财务指标主要财务指标 项目项目 2020A 2021A 2022E 2023E 2024E 营业收入(百万元)1 31 140 426 1,147 营业收入增长率 n.a 5076%355%203%170%归母净利润(百万元)-1,664-702-770-687-408 归母净利润增长率 n.a n.a n.a n.a n.a 摊薄每股收益(元)n.a n.a n.a n.a n.a 每股经营性现金流净额 n.a n.a n.a n.a n.a ROE(归属母公司)(摊薄)n.a n.a n.a n.a n.a P/E n.a n.a n.a n.a n.a P/B
3、 0.82 1.01 1.43 2.29 3.64 来源:公司年报、国金证券研究所 投资投资逻辑逻辑 目前,目前,中国中国首个首个 1.类类生物生物药药 CAR-T产品上市产品上市,2021 年开出处方年开出处方 54张张。高高起点起点:药明巨诺,为全球细胞治疗翘楚朱诺公司与药明康德合资创建。公司CAR-T 产品倍诺达,为朱诺在美国获批的 Breyanzi 的同款(CAR 序列与载体相同),经生产工艺改进而来;是中国首个以 1 类生物药获批的 CAR-T 产品。更安全:更安全:倍诺达在全球末线治疗复发/难治性大 B细胞淋巴瘤(r/r LBCL)的同类 CAR-T 产品中,疗效好、毒性低,发生严
4、重的细胞因子综合征(CRS)和神经毒性(NT)更少;三级以上 CRS和 NT 分别为 5.1%和 3.4%。可及可及性提升中:性提升中:目前,国内已上市 CAR-T 产品较贵,主要源于其个性化制备、较贵的进口载体等材料以及产品制备量太少无法形成规模效应。我们认为,未来随着各种原材料的国产化、制备效率的提高以及制备数量的上升,细胞治疗产品的成本与价格将会有大幅下降;而各类保险产品的介入也会提高其可及性。中期,全球中期,全球细胞治疗细胞治疗正在正在从末线向前线推进,从末线向前线推进,适用患者数将数倍提升适用患者数将数倍提升。2021年中国仅有药明巨诺倍诺达、复星凯特奕凯达两个产品获批用于末线。20
5、22年 4 月,Yescarta 拉开细胞治疗产品二线治疗 LBCL 帷幕,患者相较末线人数翻了近 3 倍。倍诺达的 LBCL 二线治疗的三期临床已在中国获批展开,2022年美国肿瘤临床学会大会上公布的二线治疗的一期临床的 ORR 为 75%。未来,公司已未来,公司已布局布局实体瘤实体瘤领域的领域的各种各种疗法,疗法,成长性确定成长性确定。公司从 Eureka 引进ARTEMIS平台、从 Lyell 引进抗 T 细胞衰竭相关技术,应用于靶向甲胎蛋白(AFP)、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(GPC3)的肝细胞癌治疗。Eureka 针对上述两个靶点的药物于 2022 年 2 月获得 FDA颁发的孤儿药认
6、定。盈利预测与投盈利预测与投资建议资建议 我们认为,公司未来三年收入主要来自倍诺达的销售。除了已获批的 3 线 r/r LBCL 适应症外,我们假设 3 线 FL 于 2023 年销售 1627 万元;3 线 MCL 于2024 年销售 5529 万元;2 线 LBCL 于 2024 年销售 4.91 亿元;预计公司2022/23/24 年销售收入 1.40/4.26/11.47 亿元。我们用现金流折现法计算所得的公司市值为港币 95.93 亿元。考虑到目前全球及国内新冠疫情反复,可能对细胞治疗产品推广带来的不确定性,我们审慎选取 DCF 法计算所得市值的 60%,港币 57.56 亿元,作为
7、公司目前的合理市场,对应股价港币 14.01 元。首次覆盖,给予“买入”评级。风险风险提示提示 倍诺达商业化、原料国产替代进程、产品结构过于单一导致研发不及预期的风险;新技术颠覆性突破迭代的风险;竞争格局加剧影响盈利能力的风险。02004006008001,0006.108.7411.3814.0216.6619.3021.9424.582220112220412港币(元)成交金额(百万元)成交金额 药明巨诺-B 香港恒生 证券研究报告 2022 年年 07 月月 11 日日 医药健康研究中心医药健康研究中心 药明巨诺-B(02126.HK)买入 (首次评级)港股公司深度
8、研究港股公司深度研究 港股公司深度研究-2-敬请参阅最后一页特别声明 内容目录内容目录 1.高起点、快推进、血液与实体瘤细胞治疗全布局的创新先锋.4 1.1 中国首个 1 类生物药 CAR-T,商业化推进获先机.4 1.2 全球细胞治疗巨头产品 CMC 为基,安全性优势显著.7 1.3 T 细胞抗衰竭、强干性之国际领先平台与专利领军者加盟,后劲充足.9 2.倍诺达,中国患者可及的 ORR 78%、CRS 5.1%的安全 CAR-T.10 2.1 靶向 CD-19 治疗 r/r LBCL 的 CAR-T,上市数月已治疗数十位患者.10 2.2 血液瘤中 90%为 NHL,中国患者过 50 万,需
9、求千亿元量级.11 2.3 首款 CAR-T 治疗患者生存已过 10 载,疗效无疑,安全性成为赛点.13 2.4 三线用药稳步商业化,面向一二线翻数倍患者市场,临床推进中.15 2.5 持续工艺开发,致品质、产效与成本令更多患者可及.19 3.CAR-T 及 TCR-T 自研与合作并举,实体瘤细胞疗法构建中.22 3.1 TCR-T,面向实体瘤的 T 细胞疗法,创新倍出的领域.22 3.2 Eureka,实体瘤 T 细胞疗法的创新者,肝癌探索中.23 3.3 Lyell,GEN-R 与 EPI-R 两大平台,TCR-T 抗衰竭与干性增强的探路者25 4.盈利预测与估值.28 盈利预测.28 估
10、值与投资建议.29 5.风险提示.30 图表目录图表目录 图表 1:药明巨诺研发管线.4 图表 2:CAR-T 细胞靶向杀伤肿瘤细胞示意图.5 图表 3:CAR 结构示意图.5 图表 4:CAR-T 结构演变过程.6 图表 5:中美已上市 CAR-T 产品概览.6 图表 6:中国细胞治疗临床靶点分布.7 图表 7:中国细胞治疗适应症分布.7 图表 8:2017-2021 年全球 CAR-T 产品销售额(百万美元).7 图表 9:股权结构图.8 图表 10:药明巨诺与朱诺公司合作梳理.8 图表 11:4-1BB vs CD28 更持久、更温和.9 图表 12:世界 CAR-T 相关专利发明家排名
11、(按专利数).10 图表 13:世界 CAR-T 相关专利机构排名(按专利数).10 图表 14:2018-2021 年研发投入(亿元).10 图表 15:靶向 CD19 细胞治疗机理.11 图表 16:倍诺达结构示意图.11 图表 17:淋巴瘤分类以及倍诺达布局.12 qVaXpZeXkUhZkZuWeXoPbRdN8OnPnNtRmOiNpPtMfQmNpN6MoOuNNZrNpMuOpMnO港股公司深度研究-3-敬请参阅最后一页特别声明 图表 18:淋巴瘤治疗方案.12 图表 19:中国靶向 CD19 药物种类划分.13 图表 20:中国靶向 CD19 药物临床阶段划分.13 图表 21
12、:靶向 CD19 细胞治疗临床进展概览.13 图表 22:r/r LBCL 获批 CAR-T 产品疗效数据.14 图表 23:r/r LBCL 获批 CAR-T 产品 OS、PFS数据.15 图表 24:倍诺达商业化落地速度快.15 图表 25:接受倍诺达培训和认证医疗机构分布.16 图表 26:多层次支付体系.17 图表 27:ZUMA-7 临床结果.17 图表 28:Breyanzi 二线治疗 r/r LBCL 中期有效性分析结果.18 图表 29:ZUMA-7&TRANSFORM 二线治疗 r/rLBCL 实验数据对比.18 图表 30:CAR-T 制备流程.19 图表 31:CAR-T
13、 产品与生物制品的制备差异.20 图表 32:高纯度 T 细胞提高生产成功率.20 图表 33:商业化 CAR-T 产品生产成功率.20 图表 34:倍诺达当前&优化成本构成(预测).22 图表 35:TCR-T 疗法与 CAR-T 疗法对比.22 图表 36:TCR1&TCR2 结构示意图.23 图表 37:ARTEMIS平台构成.23 图表 38:AbTCR 在小鼠模型中显示抗肿瘤效果.24 图表 39:AbTCR 释放较低水平细胞因子.24 图表 40:中国靶向 GPC3、AFP的 CAR-T 疗法临床记录.24 图表 41:JWATM203 结构示意图.25 图表 42:JWATM20
14、4 结构示意图.25 图表 43:JWATM204 在人类 GPC-3 阳性 Hep3B肝癌异种移植模型上结果.25 图表 44:过表达 c-JUN的 GD2 CAR-T 细胞在小鼠中根除肿瘤.26 图表 45:过表达 c-JUN的 HER2 CAR-T 细胞增强治疗肿瘤疗效.26 图表 46:野生型和 GEN-R ROR1 CAR-T 在小鼠肿瘤模型比较.27 图表 47:标准制剂和 Epi-R 扩增后的 T 细胞拟时间细胞轨迹对比.28 图表 48:2022-2024 年营收预测(百万元).29 图表 49:药明巨诺绝对估值法(亿元).30 港股公司深度研究-4-敬请参阅最后一页特别声明
15、1.高起点、快推进、血液与实体瘤细胞治疗全布局的创新先锋高起点、快推进、血液与实体瘤细胞治疗全布局的创新先锋 1.1 中国首个中国首个 1 类生物药类生物药 CAR-T,商业化推进获先机,商业化推进获先机 药明巨诺(2126.HK)是一家抗肿瘤领域的细胞治疗公司,由朱诺公司(Juno Therapeutics)和药明康德于 2016 年合资成立。公司的首款产品,倍诺达,已成功于 2021 年 9 月获国家药品监督局批准上市,是中国第一个获批 1 类生物药的细胞治疗产品。2021 年第四季度开出 54 张处方,放量快于预期。2021 年公司实现营收 3080 万元;净利润端亏损收窄,2021年亏
16、损 7.78 亿元,较上年亏损减少 57.79%。CAR-T 产品倍诺达多项适应症同步推进,实体瘤布局 TCR-T 疗法。倍诺达获批用于二线及以上复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤患者的治疗;截至目前,倍诺达已经回输超 200 位患者(包含临床试验回输病人)。此外,公司也在拓展倍诺达在其他 B 细胞恶性肿瘤上的应用;此外,还有一款靶向BCMA 的治疗复发/难治多发性骨髓瘤候选产品 JWCAR129 处临床一期阶段。实体瘤方面,公司与 Eureka、Lyell 合作,开发对肝细胞癌的候选产品。图表图表1:药明巨药明巨诺研发管线诺研发管线 来源:公司官网,Wind,国金证券研究所 CAR-T(嵌合抗原
17、受体 T)疗法是对 T 细胞进行改造,改造后的 T 细胞表面存在成为嵌合抗原受体(CAR),CAR 可以与肿瘤细胞表面的抗原结合,触发细胞内信号传导,激活 T 细胞以消除肿瘤细胞。CAR-T 细胞进入人体后,识别同源肿瘤抗原后激活 T 细胞免疫反应,一方面通过胞吐释放穿孔蛋白和颗粒酶,在肿瘤细胞表面成孔引发肿瘤细胞杀伤;另一方面通过 TNF-a/TNFR1 或者 Fas/Fas 配体(FasL)通路,与受体结合后诱发肿瘤细胞凋亡;此外 CAR-T 还可通过分泌细胞因子(如 IL-2、IFN)来增强抗肿瘤活性。港股公司深度研究-5-敬请参阅最后一页特别声明 图表图表2:CAR-T细胞靶向杀伤肿瘤
18、细胞示意图细胞靶向杀伤肿瘤细胞示意图 来源:Chimeric antigen receptor T cells:a novel therapy for solid tumors,国金证券研究所 CAR 结构由细胞外结构域、铰链、跨膜结构域和细胞内信号结构域组成。CAR T 细胞胞外域识别细胞外肿瘤抗原并启动下游信号转导,该信号转导通过铰链、跨膜和共刺激域,促进 CAR T 细胞激活、转录因子表达、细胞增殖和细胞因子释放。图表图表3:CAR结构示意图结构示意图 来源:Autolus官网,国金证券研究所 CAR-T 结构演变可大致分成 5 个阶段:第一代 CAR-T 细胞的胞内域结构中只有信号转导
19、结构域,CAR-T 细胞活性差,体内存活时间短;第二代 CAR-T 细胞引入了共刺激域,最常用的是 CD28 和 4-1BB,可使 CAR-T 细胞持续增殖并释放细胞因子,增强抗肿瘤活性;第三代CAR-T 细胞包含两个共刺激域来使刺激信号进一步强烈持久以增强肿港股公司深度研究-6-敬请参阅最后一页特别声明 瘤杀伤作用;第四代 CAR-T 在第二代基础上增加了某些免疫调节因子的表达,如 IL-7 和 CCL1,这些因子对于维持淋巴器官中的 T 细胞区域至关重要,能够提高 CAR-T 细胞在肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫反应;第五代 CAR-T 则在第二代的基础上增加了激活其它信号通路的共刺激结构域,包
20、括 IL-2R和 STAT3/5 结合基序结构域,旨在同时触发三种信号TCR(CD3 结构域)、共刺激(CD28 结构域)和细胞因子(通过激活 JAK-STAT 转录因子信号通路)从而以抗原依赖性方式实现最佳 T 细胞活化。图表图表4:CAR-T结构演变过程结构演变过程 来源:Current Challenges and Emerging Opportunities of CAR-T Cell Therapies,国金证券研究所 CD19、BCMA 为 CAR-T 疗法两大相对成熟的热门靶点。对比中美,美国已经有 4 款靶向 CD19 治疗和 2 款靶向 BCMA 的 CAR-T 产品上市;中
21、国仅有 2 个靶向 CD19 的 CAR-T 产品上市,尚无靶向 BCMA 的产品上市。在中国,多数靶向 CD19、BCMA 的产品还处于临床状态,根据医药魔方数据,截至 2022 年 5 月,中国共有 136 项靶向 CD19、21 项靶向 BCMA的临床记录;按临床阶段划分,在中国近千项关于细胞治疗的临床试验中,仅 5%处于临床/期阶段。图表图表5:中美中美已上市已上市CAR-T产品概览产品概览 来源:公司官网,Clinicaltrials,FDA,NCBI,国金证券研究所 港股公司深度研究-7-敬请参阅最后一页特别声明 图表图表6:中国细胞治疗临床靶点分布:中国细胞治疗临床靶点分布 图表
22、图表7:中国细胞治疗适应症分布:中国细胞治疗适应症分布 来源:医药魔方,国金证券研究所 来源:医药魔方,国金证券研究所 自 2017 年首个 CAR-T 产品问世以来,销售额迅速增长。通过对 2017-2021 年间上市的 CAR-T 产品销售额进行分析,2017-2021 年间 CAGR 为165%。Yescarta 作为全球第一个获批的 CAR-T 产品,2017 年销售仅为600 万美元,而 2021 年销售额已经达到 5.87 亿美元。我们认为,中国细胞治疗领域刚实现商业化不久,就目前上市的两款产品而言,竞争环境相对温和,临床需求还有很大未被满足的空间,预计未来三年中国细胞治疗市场发展
23、与全球市场类似,进入快速放量阶段。图表图表8:2017-2021年全球年全球CAR-T产品产品销售额(百万美元)销售额(百万美元)来源:各公司官网,国金证券研究所 1.2 全球细胞治疗巨头产品全球细胞治疗巨头产品 CMC 为基,安全性优势显著为基,安全性优势显著 朱诺公司现持股 17.23%,公司拥有朱诺公司 Relma-cel 和 JWCAR129 的CAR 构建体许可。2017 年,公司与朱诺公司签订许可协议,取得(1)Relma-cel 在中国、中国香港、中国澳门研发、商业化和制造权益(2)JWCAR129 在中国、中国香港、中国澳门研发、商业化和制造权益(3)朱诺公司 CAR-T 候选
24、产品在中国、中国香港、中国澳门地区的优先购买权。港股公司深度研究-8-敬请参阅最后一页特别声明 图表图表9:股权结构图股权结构图 来源:Wind,国金证券研究所 图表图表10:药明巨诺与药明巨诺与朱诺公司朱诺公司合作梳理合作梳理 来源:公司招股说明书,国金证券研究所 朱诺公司于 2013 年成立于美国特拉华州,是一家专注细胞肿瘤免疫疗法的生物制药公司,于 2014 年在纳斯达克上市,后被 Celgene 收购。朱诺公司拥有 CAR-T 和 TCR-T 两大研发平台,创始人 James Allison 和 Hans E.Bishop 博士是细胞治疗领域的领军人物。公司原有两大候选产品JCAR01
25、5 和 JCAR017,2016 年以 CD28 为共刺激域的 JCAR015 在临床中发生患者死亡,进而公司将研发重点转到以 4-1BB 为共刺激域的JCR017 项目,以 4-1BB为共刺激域的 CAR-T 活化更加更久和温和,安全性更佳。我们认为,朱诺公司总结在 JCAR015 项目当中的失败经验,在JCAR017 项目开发上更加注重安全性,故 JCAR017 安全性更优。2021港股公司深度研究-9-敬请参阅最后一页特别声明 年 2 月,JCAR017(BYEYANZI)获批上市,BREYANZI与倍诺达拥有相同的 CAR 构建体。图表图表11:4-1BB vs CD28 更持久、更温
26、和更持久、更温和 来源:JUNO 官网,国金证券研究所 1.3 T细胞抗衰竭、强干性之国际领先平台与专利领军者加盟,后劲充足细胞抗衰竭、强干性之国际领先平台与专利领军者加盟,后劲充足 新任 CSO 在全球 CAR-T 专利排名第三,内部研发实力加强。2022 年 1 月10 日,公司宣布任命 Shaun Paul Cordoba 博士担任公司的 CSO(首席科学官)。Cordoba 博士曾在 Autolus Therapeutics 任职。Autolus 拥有可以提高精确靶向和活性的 T 细胞编程技术。候选产品 Obe-cel 是靶向 CD19的 CAR-T,通过减少 T 细胞的过度激活来减少
27、毒性和细胞衰竭,提高细胞的持久性以持续杀死癌细胞,克服 CAR-T 细胞在活性和安全性上的局限性。Obe-cel 一期临床数据显示出良好的安全性以及高水平的CART 细胞浓度。在 2020 年发表的The Golbal Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy Patent Landscape中,Cordoba 博士以 279 项专利位居 CAR-T 相关发明家第三位。公司现有管线多与朱诺公司、Eureka 合作引进;Cordoba 博士加入后,公司内部研发实力有望得到进一步提升。此外,从公司所拥有的 CAR-T 相关专利数角度,公司合作伙伴朱诺公司(后
28、被 BMS 收购)、Eureka 分别排名世界第二、第十四位。我们认为,公司在 CAR-T 领域已储备多个领先技术和顶尖人才,研发实力强劲。港股公司深度研究-10-敬请参阅最后一页特别声明 图表图表12:世界:世界CAR-T相关专利发明家排名(按专利数)相关专利发明家排名(按专利数)图表图表13:世界:世界CAR-T相关专利机构排名(按专利数)相关专利机构排名(按专利数)来源:Nature,国金证券研究所 来源:Nature,国金证券研究所 随着管线不断推进,研发费用逐年提高。2021 年公司研发投入 4.14 亿元,同比增长 84%;与港股上市的其他 CAR-T 企业的研发投入水平相当。我们
29、认为,随着后期倍诺达的多个适应症进入注册性临床、早期项目推向临床,预计未来的研发投入会持续增加。图表图表14:2018-2021年研发投入(亿元)年研发投入(亿元)来源:Wind,国金证券研究所 2.倍诺达倍诺达,中国患者可及的中国患者可及的 ORR 78%、CRS 5.1%的安全的安全 CAR-T 2.1 靶向靶向 CD-19 治疗治疗 r/r LBCL的的 CAR-T,上市数月已治疗数十位患者,上市数月已治疗数十位患者 倍诺达(瑞基奥仑赛注射液)是在朱诺公司的 CAR-T 细胞工艺平台上,由公司自主研发的一款靶向 CD19 的自体 CAR-T 产品,针对淋巴瘤;已上市适应症为经过二线或以上
30、系统性治疗后成人患者的复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤(r/r LBCL);适应症三线滤泡性淋巴瘤(FL)上市申请已经获得NMPA 受理;其余在研适应症包括三线套细胞淋巴瘤(MCL)、二线大 B细胞淋巴瘤、三线急性淋巴细胞白血病(ALL)、三线慢性淋巴细胞白血病(CLL)。港股公司深度研究-11-敬请参阅最后一页特别声明 CD19 属免疫球蛋白(lg)超家族,是正常和恶性 B 淋巴细胞上表达的细胞表面蛋白,而在造血干细胞、浆细胞、T 细胞等其他组织中不表达。倍诺达的 CAR 与 CD19 的胞外域结合,CAR 的胞内域激活 T 细胞扩增并发挥作用清除肿瘤细胞。倍诺达是由识别目标抗原 CD19 的
31、小鼠单链可变片段 scFv、T 细胞信号转导结构域 CD3-以及共刺激域 4-1BB组成。图表图表15:靶向:靶向CD19细胞治疗机理细胞治疗机理 图表图表16:倍诺达结构示意图倍诺达结构示意图 来源:公司招股说明书,国金证券研究所 来源:公司招股说明书,国金证券研究所 2.2 血液瘤中血液瘤中 90%为为 NHL,中国患者过,中国患者过 50 万,需求千亿元量级万,需求千亿元量级 淋巴瘤分成霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL),其中霍奇金淋巴瘤治愈率高,而 90%的淋巴瘤患者都为非霍奇金淋巴瘤。根据 North Carolina Clinical Research 以及弗若斯特沙利
32、文预测,2022 年我国有56.58 万 NHL 患者,其中弥漫性大 B 细胞淋巴瘤(DLBCL)23.2 万、滤泡性淋巴瘤(FL)3.45 万、套细胞淋巴瘤(MCL)1.92 万、慢性淋巴细胞白血病(CLL)2.6 万人;倍诺达开展的适应症覆盖了约 73%的非霍奇金淋巴瘤。根据招股说明书,2019 年中国 3 线 DLBCL、3 线 FL、3 线 MCL 患者约 28700、5200、3400 人,参考 2019-2024 年间 NHL 患病人数的 CAGR 为 4.7%,预计 2022 年中国 3 线 DLBCL、3 线 FL、3 线 MCL患者约 32940、5968、3902 人。港股
33、公司深度研究-12-敬请参阅最后一页特别声明 图表图表17:淋巴瘤分类以及倍诺达布局淋巴瘤分类以及倍诺达布局 来源:公司招股说明书,PubMed,国金证券研究所 针对 NHL 的治疗仍有明显的临床未满足需求。NHL 分型很多,弥漫性LBCL 易扩散至人体其他部位加速病情恶化,尽早治疗会获得更久的生存时长;惰性 NHL 被治愈的可能性很小。主流针对 NHL 的治疗手段通常是利妥昔单抗联合化疗,由于耐药性疗效有限,很多患者会存在复发现象。以 DLBCL 为例,有 15%的患者对利妥昔单抗联合化疗存在原发难治的情况,急需新的治疗手段改善预后。图表图表18:淋巴瘤治疗方案:淋巴瘤治疗方案 来源:浙江大
34、学医学院卫生政策学研究中心,国金证券研究所 目前中国 CD19 竞争格局明朗,预计短期不会有大量新进入者。截至 2022年 5 月,中国登记在册的靶向 CD19 的临床记录共 39 条,按照药品类别进行划分,细胞疗法占比 77%,单抗药物占比 20%。细胞治疗药物中多数仍处于临床早期阶段,仅两款处于上市阶段,分别是复星凯特的奕凯达和药明巨诺的倍诺达。此外,靶向 CD19 的单抗药物伊奈利珠单抗、贝林妥欧单抗也 已获 批,由 于其 获批 适应症 分别 为视 神经脊 髓炎 谱系 障碍(NMOSD)和复发或难治性前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病(r/r B-ALL),从适应症角度目前不会与公司产品产
35、生直接竞争。2021 年 11 月,CDE 发布以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则,提出当选择非最优的治疗作为对照时,即使临床试验达到预设研究目标,也无法说明试验药物可满足临床中患者的实际需要,或无法证明该药物对患者的价值。对于越往后申报上市的药品,可能需要做头对头试验证明其优于现有药品,上市难度加大;对药品的研发、申报速度提出了更高的要求。对于倍诺达来说,公司已经占据先发优势,而在指导原则港股公司深度研究-13-敬请参阅最后一页特别声明 下后续的竞争者进入的门槛变高;且对于“定制化”的细胞治疗来说,进行头对头比较的临床开展难度较高。因此,我们认为,公司在短期内可以较好的应对市场竞争
36、。图表图表19:中国靶向中国靶向CD19药物种类划分药物种类划分 图表图表20:中国靶向中国靶向CD19药物临床阶段划分药物临床阶段划分 来源:医药魔方,国金证券研究所 来源:医药魔方,国金证券研究所 图表图表21:靶向:靶向CD19细胞治疗临床进展概览细胞治疗临床进展概览 来源:医药魔方,国金证券研究所 2.3 首款首款 CAR-T治疗患者治疗患者生存生存已已过过 10 载,载,疗效无疑,安全性成为赛点疗效无疑,安全性成为赛点 名 称名 称公 司公 司阶 段阶 段在 研在 研/获 批 适 应 症获 批 适 应 症瑞 基 奥 仑 赛 注 射 液药 明 巨 诺已 上 市滤 泡 性 淋 巴 瘤,急
37、 性 淋 巴 细 胞 白 血 病,慢 性 淋 巴 细 胞 白 血 病,套 细 胞 淋巴 瘤,小 淋 巴 细 胞 性 淋 巴 瘤,原 发 纵 隔 B 细 胞 淋 巴 瘤,弥 漫 性 大 B 细 胞 淋巴 瘤阿 基 仑 赛 注 射 液复 星 凯 特已 上 市滤 泡 性 淋 巴 瘤,急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病,边 缘 区 淋 巴 瘤,原 发 纵 隔 B 细 胞淋 巴 瘤,弥 漫 性 大 B 细 胞 淋 巴 瘤tisag enlecleucel-T诺 华P hase III滤 泡 性 淋 巴 瘤,急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病,多 发 性 骨 髓 瘤,慢 性 淋 巴 细 胞 白血 病,套
38、细 胞 淋 巴 瘤,弥 漫 性 大 B 细 胞 淋 巴 瘤抗 人 C D 19 T 细 胞 注 射 剂(恒 润 达 生)恒 润 达 生P hase II滤 泡 性 淋 巴 瘤,急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病,弥 漫 性 大 B 细 胞 淋 巴 瘤抗 C D 19嵌 合 抗 原 受 体 T 细 胞 注 射 液(合 源 生 物)合 源 生 物P hase II急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病,非 霍 奇 金 淋 巴 瘤p C A R-19B 细 胞 自 体 回 输 制 剂精 准 生 物P hase II滤 泡 性 淋 巴 瘤,B 细 胞 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病,套 细 胞 淋 巴
39、 瘤,弥 漫 性 大 B细 胞 淋 巴 瘤IM 19嵌 合 抗 原 受 体 T 细 胞 注 射 液艺 妙 神 州P hase I/II滤 泡 性 淋 巴 瘤,急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病,套 细 胞 淋 巴 瘤,原 发 纵 隔 B 细 胞淋 巴 瘤,弥 漫 性 大 B 细 胞 淋 巴 瘤G C 007g 注 射 液亘 喜 生 物P hase I/IIB 细 胞 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病B Z 019注 射 液细 胞 治 疗 集 团P hase I/II弥 漫 性 大 B 细 胞 淋 巴 瘤因 诺 卡 替-19细 胞 注 射 液因 诺 免 疫P hase I/IIB 细 胞 血
40、癌G C 019F 注 射 液亘 喜 生 物P hase I/IIB 细 胞 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病C T 032注 射 液科 济 制 药P hase I/II弥 漫 性 大 B 细 胞 淋 巴 瘤IC T 19G 1斯 丹 赛 生 物P hase I/II白 血 病,胰 腺 癌,侵 袭 性 非 霍 奇 金 淋 巴 瘤全 人 源 抗 C D 19和 C D 22自 体 T 细 胞 注 射 液驯 鹿 医 疗P hase I/IIB 细 胞 白 血 病,非 霍 奇 金 淋 巴 瘤M B C 19注 射 剂银 河 生 物P hase IB 细 胞 淋 巴 瘤抗 人 C D 19-C D
41、22 T 细 胞 注 射 液恒 润 达 生P hase I急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病抗 C D 19单 链 抗 体 嵌 合 抗 原 受 体 T 细 胞 注 射 液瑞 科 生 物P hase IB 细 胞 淋 巴 瘤,B 细 胞 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病具 有 沉 默 白 介 素 6表 达 功 能 的 靶 向 C D 19基 因 工 程化 自 体 T 细 胞 注 射 液优 卡 迪 生 物P hase IB 细 胞 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病G B 5005注 射 液吉 倍 生 物P hase I急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病,非 霍 奇 金 淋 巴 瘤,慢 性 淋
42、巴 细 胞 白 血 病,系 统 性红 斑 狼 疮C T A 101 U C A R T 细 胞 注 射 液北 恒 生 物P hase IB 细 胞 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病,弥 漫 性 大 B 细 胞 淋 巴 瘤H D C D 19 C A R-T 细 胞华 道 生 物 医 药P hase I非 霍 奇 金 淋 巴 瘤,B 细 胞 急 性 淋 巴 细 胞 白 血 病港股公司深度研究-14-敬请参阅最后一页特别声明 世界首位接受 CAR-T 疗法的白血病患者 Emily Whitehead 已无癌生存 10年,CAR-T 疗法治愈希望确定。2012 年,年仅 8 岁的艾米莉确诊急性淋巴
43、细胞白血病,在接受化疗后复发并被告知已无更多治疗手段。当时,诺华 CAR-T 候选药物 Kymriah 正在开展针对急性淋巴细胞白血病的期临床,成为 Emily 的最后希望。在分三次注射被改造的 CAR-T 细胞后,Emily 体内癌细胞完全清除,这也成为 CAR-T 发展的重大里程碑。今年,是 Emily无癌生存的第十年,CAR-T 疗法为众多血液瘤患者带来了“治愈”希望,疗效已获确证。我们认为,未来 CAR-T 的安全性会成为赛点,细胞因子风暴、神经毒性是在研发 CAR-T 疗法的过程中需要着重关心的安全性问题。倍诺达是潜在同类安全性最佳的靶向 CD19 的 CAR-T 产品,疗效与安全性
44、皆优。就已获批适应症末线 r/r LBCL 而言,全球共 4 款药品获批,分别为吉 利 德/复 兴凯 特 的 Yescarta/奕凯 达、诺华 的 Kymriah、BMS 的BREYANZI以及药明巨诺的倍诺达。从现有公布数据来看,在持续 17.9 个月的中位随访中,客观缓解率(ORR)为 77.6%、完全缓解率(CR)为51.7%,一年总生存率(OS)为 76.8%,疗效与其他产品相当甚至更优;安全性方面,倍诺达发生三级以上细胞因子综合征(CRS)为 5.1%,发生三级以上严重神经毒性(NT)为 3.4%,安全性潜在同类最优。2022 年 6 月,公司在 2022 美国肿瘤临床学会(ASCO
45、)大会上更新了 2 年随访数据,接受倍诺达回输的患者显示了持续缓解和长期的生存获益。58 例患者中,最佳客观缓解率(ORR)为 77.6%,最佳完全缓解率(CRR)为 53.5%,2 年总生存(OS)率为 69.0%。图表图表22:r/r LBCL获批获批CAR-T产品疗效数据产品疗效数据 来源:各公司公告,国金证券研究所 注:非头对头的对照研究 港股公司深度研究-15-敬请参阅最后一页特别声明 图表图表23:r/r LBCL获批获批CAR-T产品产品OS、PFS数据数据 来源:公司官网,国金证券研究所 2.4 三线用药稳步商业化,面向一二线翻数倍患者市场,临床三线用药稳步商业化,面向一二线翻
46、数倍患者市场,临床推进推进中中 速度为王,商业化落地迅速且高效。倍诺达自 2021 年 9 月 1 日获批两天后即开出首张处方,一个月后完成首例商业化回输。2021 年公司共开出54 张处方,截至目前,已经惠及 200 位患者(包括临床阶段回输患者),放量速度超预期。图表图表24:倍诺达商业化落地速度快:倍诺达商业化落地速度快 来源:公司官网,国金证券研究所 聚焦头部医院,全流程管理保障疗效。公司在商业化初期不追求医院的全面覆盖,更多的聚焦在中国设有血液和移植中心的五十多家顶级医院,并对医生就倍诺达的使用进行培训和认证,注重口碑打造。由于血液瘤治疗具备头部效应,五十多家医院已经涵盖绝大部分的血
47、液瘤治疗患者。截至2022 年 2 月,公司已经向 73 家医院颁发倍诺达的认证。瑞基奥仑赛注射液临床应用指导原则(2021 年版)出台,进一步规范倍诺达临床使用规范。港股公司深度研究-16-敬请参阅最后一页特别声明 图表图表25:接受倍诺达培训和认证医疗机构分布:接受倍诺达培训和认证医疗机构分布 来源:公司官网,国金证券研究所 借力专业 DTP 药房,携手上药康德乐,加速倍诺达市场准入。2021 年 4月 30 日,公司与上药康德乐签订战略合作协议,借助上药康德乐的全国分销网络、冷链配送、专业 DTP 药房管理能力,助力倍诺达对更多患者的覆盖。多层次支付保障体系,提高自费市场支付能力。由于自
48、体 CAR-T 产品来自于患者活细胞,是一种“定制化”的产品,无法进行批量生产,因此在定价上高于其他的生物药。考虑 CAR-T 在中国的竞争格局,我们认为自费市场仍是倍诺达的主要销售阵地。为提高患者可及性,除慈善捐助之外,公司与多个创新型支付方式进行合作,以减轻患者支付负担。合作镁信健康,提供疗效险和不良反应险,减轻患者顾虑。购买疗效险的患者,可享受:1)如果发生与药品相关的严重不良反应,治疗不良反应的费用可以申请理赔;2)允许家属申请零息分期付款;3)若一年内疾病进展身故,最高可获得 100 万赔付。加速“商保+惠民保”项目合作,提高药品可负担性。2021 年,公司已经纳入 44 个商业保险
49、、16 个惠民保的赔付名单。商业保险,例如百万医疗险,对参保人的健康要求状况较高,往往是健康人才允许参保;惠民保是针对已经参加国家基本医疗保险的群众设计的不论年龄、病史均可参加的保险产品,即使是带病体在参保后也可按照规定赔付标准进行报销。通过快速覆盖“健康人群+带病体”适用的商业保险项目,更多患者可通过保险理赔部分治疗费用,减轻部分的支付负担。2022 年 2 月 21 日,首个患者在购买“西湖益联保”后获得了 50 万元顶额赔付。港股公司深度研究-17-敬请参阅最后一页特别声明 图表图表26:多层次支付体系:多层次支付体系 来源:公司官网,国金证券研究所 细胞治疗朝前线推进,行业内又一里程碑
50、事件。吉利德的 Yescarta 于2022 年 4 月在美获批二线 DLBCL 的治疗,标志着细胞治疗不再仅仅用于末线患者,更是成功向前线迈进的新里程碑。Yescarta 的获批基于一项全球期的 ZUMA-7 临床研究,结果显示 r/r LBCL 患者接受 Yescarta 二线治疗的疗效优于标准治疗,中位无事件生存期(EFS)高出标准治疗组 4 倍,两年 EFS 高出标准治疗组 2.5倍。此外,针对一线治疗 r/r LBCL 的 ZUMA-12 临床研究显示出 89%的 ORR 以及 78%的 CR。安全性方面,发生三级以上细胞因子综合征(CRS)为 6%,发生三级以上严重神经毒性(NT)
51、为 21%。图表图表27:ZUMA-7临床结果临床结果 来源:吉利德官网,国金证券研究所 倍诺达二线治疗 LBCL 的关键性三期临床已获 NMPA 批准,一期临床显示75%的 ORR。公司将在中国进行一项多中心、随机对照、开放性期临床港股公司深度研究-18-敬请参阅最后一页特别声明 研究,将在接受过一线用药(蒽环类药物和利妥昔单抗或者其他 CD20 靶向药)治疗后未达 CR 或 12 个月内复发的 r/r LBCL 成年患者中评估倍诺达的有效性和安全性,试验的主要终点为 EFS,次要终点包括 CRR、PFS、OS等。倍诺达是在朱诺公司的 CAR-T 细胞工艺平台的基础上,对生产工艺进行改进,开
52、发出的针对中国患者的细胞治疗产品。工艺生产的不同在于:朱诺公司生产 Breyanzi 是分别选择 CD4+和 CD8+T 细胞,通过双列加工、分开制造后混合;公司是通过更符合成本效益的单列生产,同时选择 CD4+和 CD8+T 细胞,进行单列激活、转导和单元扩增。2021 年 12 月,朱 诺 公 司 Breyanzi 二 线 治 疗 r/r LBCL 的TRANSFORM中期研究结果发表在第 63 届美国血液年会(ASH),结果显示 Breyanzi 显著提高了 EFS。与标准治疗相比,中位无事件生存期分别为 10.1 个月和 2.3 个月。安全性方面,仅 1 名患者出现三级以上 CRS,三
53、级以上 NT 发生率为 4%。图表图表28:Breyanzi二线治疗二线治疗r/r LBCL中期有效性分析结果中期有效性分析结果 来源:ASH官网,国金证券研究所 通过对比现阶段已公布的两项二线治疗 r/r LBCL 数据,可以看出接受Breyanzi 治疗患者的中位 EFS 较 Yescarta 延长 2 个月,且安全表现更好。考虑到倍诺达与 Breyanzi 在同一 CAR-T 工艺平台开发,我们认为,倍诺达在二线治疗上也会展现出好的疗效和安全性。图表图表29:ZUMA-7&TRANSFORM 二线治疗二线治疗r/rLBCL实验数据对比实验数据对比 来源:吉利德官网,ASH,国金证券研究所
54、 2022 年在美国临床肿瘤学会(ASCO)上公布二线治疗 r/r LBCL 的期临床结果显示,在 12 例接受倍诺达二线治疗 LBCL 患者的 9 个月随港股公司深度研究-19-敬请参阅最后一页特别声明 访中,ORR 为 75%,CR 为 33.3%;未观察到 3 级以上 CRS和 NT;中位缓解持续时间(DOR)、中位 OS未达到。LBCL 二线患者较末线人数翻倍,早线治疗进一步拓宽倍诺达应用空间。根据弗若斯特沙利文预测,2022 年我国会有 23.2 万 LBCL 患者。标准 R-CHOP 治疗方案可以使 50%以上的患者治愈,但仍有 30%-40%的 LBCL患者在接受治疗之后出现原发
55、性难治或者复发。针对这类患者的二线治疗总缓解率仅为 29%,中位 PFS 仅为 3 个月,需要新的治疗手段改善预后。我们取中间值 35%为出现原发性难治或复发的患者比例,预计 2022 年需二线治疗 LBCL 的患者在 8.12 万左右,而根据此前预测,2022 年 LBCL的末线患者群体在 3.29 万;因此,用于二线治疗市场可扩大约 2.5 倍。2.5 持续工艺开发,致品质、产效与成本持续工艺开发,致品质、产效与成本令令更多患者可及更多患者可及 工艺开发能力不断优化,CAR-T 制备成功率 100%。CAR-T 产品与生物制品不同,生产原料是患者的自体细胞,不同患者间细胞具有差异性,对制备
56、工艺的稳定性要求更高。此外,对于末线患者来说,治疗时间非常宝贵,CAR-T 制备通常需要两周左右的时间,在这段时间内保障生产的成功对患者十分关键。从收集患者 T 细胞到回输过程中间,还需经历 APH 洗涤、T 细胞分离、冷藏、激活、转导等多个步骤,每个步骤的工艺稳定性都将影响产品最终的生产成功。图表图表30:CAR-T 制备流程制备流程 来源:公司官网,国金证券研究所 港股公司深度研究-20-敬请参阅最后一页特别声明 图表图表31:CAR-T产品与生物制品的制备差异产品与生物制品的制备差异 来源:公司官网,国金证券研究所 公司在倍诺达注册临床试验期间的生产成功率为 99%,工艺稳定性上处于第一
57、梯队。图表图表32:高纯度高纯度T细胞提高生产成功率细胞提高生产成功率 来源:公司官网,国金证券研究所 图表图表33:商业化:商业化CAR-T产品生产成功率产品生产成功率 来源:公司招股说明书,国金证券研究所 港股公司深度研究-21-敬请参阅最后一页特别声明 公司已经开发出单线生产流程平台,保障细胞生产一致性。CAR-T 细胞的生产工艺会对产品特性造成影响,细菌污染和产品规格不符合要求都会造成生产失败。对于细菌污染,公司的生产工艺由一系列高度自动化并使用标准线程设备的构建模块组成,大幅减少因操作失误而导致的污染。对于生产出合格规格的产品,公司在生产时会全力确保1)实现 CAR-T 的预期最大剂
58、量 2)产品符合所有规格要求 3)在所有关键工艺参数内进行操作。上海、苏州两大生产基地,保障产能供应。公司在上海外高桥和苏州分别设有生产基地,其中上海生产基地主要用于临床生产,设计产能可达每年500 位患者;苏州生产基地主要用于商业化生产,已于 2020 年 6 月获得药品生产许可,四大独立生产模块中的 2 个已经投产,且通过资质认定并全面按照 GMP 标准运营,可满足每年 2500 位自体 CAR-T 细胞治疗的产能需求。原材料国产替代空间大。公司目前成本主要包括原材料、员工成本、生产设备的折旧和摊销。由于公司在做技术转移和临床时使用的是国外的原辅料,商业化也需要用进口的原辅料来生产;而进口
59、原辅料成本很高,为提升盈利能力以更好地应对日后竞争,公司明确制定了短、中、长期的降成本计划。根据公司首席商务官吴琼在动脉新医药的采访,预计在未来 1-2年内,公司可以降低 50%的原料成本。短期(1-2 年):通过消除浪费及报废,大幅降低原材料成本;以及寻求使用低成本材料的替代品,并在可行的情况下去除非必要的物料。中期(2-3 年):通过与国内供应商签订供应协议,实现进口材料的国产替代。长期(3-5 年):通过开发新一代的 CAR-T 技术,简化/替代/合并单元操作,拥有更高治疗、更优产品功效及安全性、更低成本、更短生产周期的 CAR-T 产品。我们对公司的生产成本进行了拆分,根据吴琼在动脉新
60、医药中的访谈,我们得知原材料在成本中占比最大,主要包括慢病毒载体、培养基、激活珠、筛选珠等,假设现阶段原材料成本占比 47%;根据Cost Analysis of Cell Therapy Manufacture:Autologous Cell Therapies,对于全自动生产自体细胞疗法(DC 疫苗)的生产成本构成中设备的折旧和摊销占比,我们假设公司设备折旧和摊销的占比为 30%;考虑到公司与朱诺公司签订的合作协议,公司需根据销售情况向朱诺公司支付授权费用,我们假设这一比例为6%;人工成本假设 10%,其他费用假设 7%。根据测算,在中期(2-3 年)维度内,公司毛利有望提升至将近 50%
61、。我们假设,原材料费用通过国产替代可实现 50%的原料成本降低;生产设备成本由于规模效应而呈现出边际成本降低,假设降幅 25%;假设人工成本有 2%的提升,其他成本保持不变。我们认为,公司在 2 年后的生产成本有望降低到 63.2 万,毛利提升至 48.99%。港股公司深度研究-22-敬请参阅最后一页特别声明 图表图表34:倍诺达当前倍诺达当前&优化成本构成(预测)优化成本构成(预测)来源:公司财报,国金证券研究所 3.CAR-T 及及 TCR-T 自研与合作并举,实体瘤自研与合作并举,实体瘤细胞疗法构建中细胞疗法构建中 3.1 TCR-T,面向实体瘤的,面向实体瘤的 T细胞疗法,创新倍出的领
62、域细胞疗法,创新倍出的领域 TCR-T(T 细胞受体嵌合性 T 细胞)疗法不受靶细胞表面抗原表达限制,为另一种潜在治疗癌症的过继性细胞疗法,通过向 T 细胞中转入肿瘤特异性的 TCR 基因,提高对肿瘤相关抗原的亲和力,进而杀死肿瘤细胞。TCR(T cell Receptor)是 T 细胞表面的特异性受体,以非共价键的形式与 CD3 结合,形成 TCR-CD3 复合物,通过识别 MHC 呈递的抗原进而激活 T 细胞,促进 T 细胞发挥作用。与 CAR-T 疗法的区别:CAR-T 细胞是与肿瘤表面抗原结合,而 TCR-T 细胞是与 MHC 呈递的来自细胞内的抗原结合。图表图表35:TCR-T疗法与
63、疗法与CAR-T疗法对比疗法对比 来源:Cancer Therapy with Chimeric Antigen Receptors,Driving T-cell immunotherapy to solid tumors,国金证券研究所 港股公司深度研究-23-敬请参阅最后一页特别声明 图表图表36:TCR1&TCR2结构示意图结构示意图 来源:Journal of Leukocyte Biology,国金证券研究所 TCR-T 在实体瘤治疗上更具潜力。CAR-T 只能识别肿瘤表面抗原,更适合治疗表面抗原暴露程度更高的血液肿瘤,而实体瘤往往具有异质性,微环境也更加复杂,CAR-T 针对实体瘤
64、的浸润效果有限。TCR-T细胞通过识别并结合 MHC 呈递的抗原进而激活 T 细胞,可以识别肿瘤细胞内部抗原,对实体瘤的浸润更好。3.2 Eureka,实体瘤实体瘤 T细胞疗法的创新者细胞疗法的创新者,肝癌探索中,肝癌探索中 公司在实体瘤领域主攻 TCR-T 疗法,从 Eureka 引进 ARTEMIS 技术平台。ARTEMIS 受体由(1)抗体为基础的抗原结合区(2)以 TCR1 为基础的效应区构成;该技术没有像 CAR-T 一样将诸如 CD3 之类的共刺激成分直接融合到 T 细胞信号域上,而是利用免疫细胞信号自然形成的通路,减少细胞因子风暴和神经毒性的 产生。图表图表37:ARTEMIS平
65、台构成平台构成 来源:公司招股说明书,国金证券研究所 临床前研究表明,基于 ARTEMIS平台设计的 AbTCR(Antibody-TCR)与 CAR 有相似的细胞杀伤能力,但细胞因子释放水平显著降低。港股公司深度研究-24-敬请参阅最后一页特别声明 图表图表38:AbTCR在小鼠模型中显示抗肿瘤效果在小鼠模型中显示抗肿瘤效果 图表图表39:AbTCR释放较低水平细胞因子释放较低水平细胞因子 来源:Cell Discovery,国金证券研究所 来源:Cell Discovery,国金证券研究所 中国针对 AFP、GPC3 治疗 HCC 竞争格局尚好,已开展临床仍处早期。根据医药魔方数据,中国共
66、有 5 项靶向 GPC3 的 CAR-T 临床,来自科济药业和吉凯基因,无正在进行的、靶向 AFP 的临床记录;中国正在进行的用于治疗 HCC 的 CAR-T 疗法具有稀缺性。图表图表40:中国靶向:中国靶向GPC3、AFP的的CAR-T疗法临床记录疗法临床记录 来源:医药魔方,国金证券研究所 公司候选产品 JWATM203、JWATM204 是基于 ARTEMIS 技术平台开发,用于治疗肝细胞癌的候选药物,目前处于临床前阶段。在美国,Eureka 已开展的靶向 AFP、GPC3 的候选产品的/期临床,并于 2022 年 2 月 8日获得了 FDA颁发的孤儿药认定。JWATM203 是靶向甲胎
67、蛋白 AFP 的候选药物,约 70%的肝癌患者血清中存在 AFP水平升高,JWATM203 与肿瘤细胞上的 AFP158/HLA-A2 复合体结合,激活 T 细胞对肝癌细胞进行杀伤。JWATM204 是靶向磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(GPC3)的候选药物,后者在约 80%的肝癌患者体内表达,JWATM203 与肿瘤细胞 GPC3 的胞外域结合,激活 T 细胞对肝癌细胞进行杀伤。此外,这些 T 细胞共同表达融合到 T 细胞共刺激域的抗 GPC3 结合域,该 GPC 靶向蛋白的表达提供了额外的共刺激信号,透过激活及扩增 T细胞,可能对 HCC 的治疗有益。港股公司深度研究-25-敬请参阅最后一页特别声
68、明 图表图表41:JWATM203结构示意图结构示意图 图表图表42:JWATM204结构示意图结构示意图 来源:公司招股说明书,国金证券研究所 来源:公司招股说明书,国金证券研究所 临床前表明 JWATM204 在体外和小鼠模型上都具有抗肿瘤活性,可显著抑制肿瘤细胞生长。图表图表43:JWATM204在在人类人类GPC-3阳性阳性Hep3B肝癌异种移植模型肝癌异种移植模型上结果上结果 来源:公司招股说明书,国金证券研究所 3.3 Lyell,GEN-R 与与 EPI-R 两大两大平台平台,TCR-T抗衰竭与干性抗衰竭与干性增强的探路者增强的探路者 Artemis 平台叠加细胞抗衰竭技术,进一
69、步提高 TCR-T 疗法在实体瘤上的治疗潜力。2020 年 8 月 10 日,公司宣布与 Lyell Immunopharma 签订在中国及东南亚国家用于肝癌治疗的过继性 T 细胞疗法(ACT)的开发和商业化合作协议。本次合作将联合 Lyell 特有的保护或维持 T 细胞功能的抗 T细胞衰竭技术和 Eureka 的 ARTEMIS技术平台。根据招股说明书显示,本次合作是基于与 EUREKA 合作后的 JWATM203 和 JWATM204,再结合Lyell 的抗 T 细胞衰竭技术研发 JWATM213 和 JWATM214,预计临床试验于 2023 年开始。Lyell 拥有两大技术平台 Gen
70、-R 和 Epi-R,以克服 T 细胞耗竭和持久干细胞的丧失问题,包括增殖能力,自我更新能力和分化能力。港股公司深度研究-26-敬请参阅最后一页特别声明 Lyell 已将两种产品 LYL797 和 LYL132 推进到临床 I期,靶点包括酪氨酸激酶样孤儿受体 1(ROR1)和纽约食管鳞状细胞癌 1(NY-ESO-1),其中,LYL797 结合了 Lyell 的新型 Gen-R 和 Epi-R 重编程技术,LYL132 采用 Epi-R 重编程技术。GEN-R 技术平台用于克服因 T 细胞耗竭而导致的功能丧失。T 细胞衰竭是过继性细胞疗法(ACT)失效的关键机制,它是由 T 细胞在功能失调状态时
71、,内部发生的转录和表观遗传发生变化所致。Lyell 的科学联合创始人Mackall 博士发现利用体外基因重编程,通过基因改造 T 细胞过表达 c-JUN 基因,来克服 T 细胞衰竭的问题。CAR-T 细胞中过度表达 c-JUN 基因可以在临床前实体肿瘤模型中恢复其抗肿瘤活性,而低表达 c-JUN 基因的 CAR-T 细胞则会耗竭并不能消除肿瘤。Lyell 继续并扩展了 Mackall 博士的工作。Lynn 博士同其他学者于 2019 年在 Nature 期刊上发布论文证实了 c-Jun 的功能缺陷导致人类 T 细胞的功能障碍,而 CAR-T 细胞过度表达c-Jun 使它们能够抵抗 T 细胞衰竭
72、。在动物模型中使用生物荧光成像监测肿瘤的进展,可以看到过表达 C-Jun 的 GD2 CAR-T 细胞可以在第17 天根除体内大部分肿瘤。临床前研究表明,在多种 CAR 结构中过表达 c-JUN 可以增强抗肿瘤功能并增强肿瘤浸润。例如,过表达的 c-JUN HER2 CAR-T 细胞增强治疗肿瘤效果,骨源性肉瘤肿瘤被根除;c-JUN 的过表达可以增强肿瘤浸润。图表图表44:过表达过表达c-JUN的的GD2 CAR-T细胞在小鼠中根细胞在小鼠中根除肿瘤除肿瘤 图表图表45:过表达过表达c-JUN的的HER2 CAR-T细胞细胞增强增强治疗治疗肿瘤肿瘤疗效疗效 来源:Lyell 官网,Nature
73、,国金证券研究所 来源:Lyell 官网,国金证券研究所 在儿童和成人阶段,几乎所有正常组织中的 ROR1 表达都会消失。然而,分化状态的癌细胞可以表达 ROR1。根据福瑞德哈金森癌症研究中心数据,利用 Lyell GEN-R 技术平台,用重新编程的 Gen-R 港股公司深度研究-27-敬请参阅最后一页特别声明 ROR1 CAR-T 细胞在极其难以治愈的小鼠模型中,肿瘤趋于稳定或退化。图表图表46:野生型和:野生型和GEN-R ROR1 CAR-T在小鼠肿瘤模型比较在小鼠肿瘤模型比较 来源:Lyell 公司官网,国金证券研究所 Epi-R 技术平台是 Lyell 的体外表观遗传重编程技术,目的
74、是产生具有持久干细胞特性的 T 细胞群体。持久干细胞指的是一群 T 细胞在遇到肿瘤细胞表达的靶向抗原后,即使受到激活和增殖的需要,仍能保持自我更新和增殖的持续能力。通过 Epi-R 技术平台,Lyell 已经能够重复地生产具有持久干细胞的 T 细胞群,由此产生的 Epi-R T 细胞群具有体外和临床前体内特性。此项技术建立在 Restifo 博士在美国国家癌症研究所 NCI 长达 30 年的开创性科学基础上,然后由他和 Lyell 的同事共同推动。公司的最终目标是通过专有的 Epi-R 技术,确定、优化和持续生产具有增强增殖能力的 T 细胞免疫疗法来治疗肿瘤。Epi-R 技术平台里产生的 T
75、细胞群表现出更强的多功能性和抵抗衰竭。根据 Lyell 的数据显示,整体基因表达分析显示 Epi-R 扩增细胞与标准制剂具有不同的基因表达谱。在体外,Epi-R 扩增的细胞依旧“记得”和保持他们从 Epi-R 条件移除后的重编程。根据 Lyell 的数据,Epi-R 扩增后的拟时间细胞轨迹显示了大量分化程度较低的干细胞样 CD8 T 细胞;在标准制剂中,T 细胞的活化和生长是更多分化的。Epi-R 扩增细胞则保留分化程度较低的细胞,并且能够产生效应细胞。港股公司深度研究-28-敬请参阅最后一页特别声明 图表图表47:标准制剂和:标准制剂和Epi-R扩增后的扩增后的T细胞细胞拟拟时间细胞轨迹时间
76、细胞轨迹对比对比 来源:公司官网,国金证券研究所 4.盈利预测与估值盈利预测与估值 盈利预测盈利预测 根据公司现有管线研发进展,我们认为未来三年的营收主要会来自倍诺达的销售收入,随着适应症的不断开发,进一步打开患者人群,考虑中国的竞争格局以及公司与商保合作策略,考虑到目前 3L FL 已经提交 NDA、3L MCL 处于临床二期、2L LBCL 已获批开展三期临床,我们假设 3L FL 将于2023 年获批,3L MCL、2L LBCL 将于 2024 年获批,考虑发病人数、单价(129 万/人)、渗 透 率 等 因 素,预 计 2022/23/24 年 公 司 营 收1.40/4.26/11
77、.47 亿元,同比增长 355%/203%/170%。毛利率方面,我们认为公司短期通过减少原材料废品降低成本在 2022 年的毛利率上有所体现;通过减少废料和原材料国产替代,我们认为中期倍诺达的毛利率可以达到49%,假设这一目标在 2023 年完成,并且降成本计划继续,2024 年毛利率有小幅提升;因此,我们假设 2022/23/24 年公司的毛利率分别为35%/49%/52%,毛利润 0.49/2.08/5.97 亿元。3L LBCL:该适应症已于 2021 年 9 月获批,去年一个季度开出 50 张处方;根据弗若斯特沙利文预计,2021 年 3L LBCL 患者约为 3.14 万人,得出
78、2021 年倍诺达渗透率约为 0.16%;2022-2024 年患者人数约为 3.29/3.45/3.61 万人。考虑 2022 年会是倍诺达的首个完整商业年份,考虑进 Q1 季度国内疫情对医院看诊、CAR-T 回输等影响,我们保守估计 2022 年倍诺达的渗透率为 0.33%,对应 109 张处方。考虑到公司 2022 年在积极与惠民保、商业保险等多种创新支付方式合作,预计会在 2023 年利用保险支付的患者比例提升,有助于倍诺达渗透率提升;我们预计 2023/24 年 LBCL 的渗透率为 0.92%/1.20%,分别对应317/433 张处方。3L FL:滤泡淋巴瘤上市申请已获得 NMP
79、A受理,假设将于 2023 年获批。我们假设,2023-2024 年患者人数约为 6307/6553 人。参考 3L LBCL 适应症获批时的渗透率以及 2022 年与各类保险的合作情况,我们假设 20223/24 年 FL 的渗透率为 0.2%/0.5%,分别对应 32/66 张处方。港股公司深度研究-29-敬请参阅最后一页特别声明 3L MCL:套细胞淋巴瘤正在进行二期注册临床,预计 2023 年提交BLA,假设将于 2024 年获批;我们假设 2024 年 3L MCL 的患者约为4286 人,假设渗透率为 1%,对应 43 张处方。2L LBCL:大 B细胞淋巴瘤的前线治疗的三期注册性
80、临床于 2022 年 3月获得注册临床批准,假设将于 2024 年 H2 取得上市批件。我们假设2024 年 2L LBCL 的患者约为 8.45 万,假设渗透率为 0.45%,对应380 张处方。图表图表48:2022-2024年营收预测(年营收预测(百万元)百万元)来源:Wind,国金证券研究所 估值与投资建议估值与投资建议 我们选用现金流折现法计算所得的公司市值为 81.83 亿元,折合港币95.93 亿元。考虑到目前全球及国内新冠疫情反复,可能对细胞治疗产品推广带来的不确定性,我们审慎选取 DCF 法计算所得市值的 60%,港币57.56 亿元,作为公司目前的合理市场,对应股价港币 1
81、4.01 元。首次覆盖,给予“买入”评级。对于倍诺达核心假设如下:(1)选取无风险收益率为 1.5%,取 10 年恒生指数平均收益 3.43%为市场收益率,得出 WACC=7%;考虑到创新药伴随着新技术的更新与迭代,取永续增长率 g=-2%。假设显性期为 2022-2030 年,2030 年后为延续期。(2)假设倍诺达将于 2026 年进入医保,参考 2021 年纳入医保目录药品平均降幅,假设倍诺达进入医保后降价 40%,治疗费用从 129 万元/人降为 77.4 万/人。(3)渗透率:假设 2022-2025 年,公司通过商保策略逐渐提升倍诺达在患者中的渗透率,假设 2026 年进医保后渗透
82、率大幅提高,2025 到 2026 年港股公司深度研究-30-敬请参阅最后一页特别声明 渗透率的变化为:3L LBCL 从 1.5%提升至 4.5%;3L FL 从 1.2%提升至 4.5%;3L MCL 从 2%提升至 5%;2L LBCL 由 1%提升至 4.5%。(4)考虑倍诺达现阶段一项适应症获批(3L LBCL)、一项适应症提交 NDA(3L FL)、一项适应症批准三期临床(2L LBCL)、一项适应症处二期临床(3L MCL),假设整体的成功率为 90%。通过 DCF 法,我们认为倍诺达的现值为 81.83 亿元。其他管线:靶向 BCMA 的产品 JWCAR129 现处临床一期;针
83、对靶点AFP、GPC3 中国尚无产品上市,公司布局 JWATM203、JWATM213、JWATM204、JWATM214 还处于临床前阶段。我们认为,此类药品针对的多是中国临床上未满足的需求,长期潜力大;但现阶段还处于早期,尚具有较大的不确定性,待有更详尽数据披露后,再给予估值。图表图表49:药明巨诺绝对估值法(亿元):药明巨诺绝对估值法(亿元)来源:公司财报,国金证券研究所 5.风险提示风险提示 倍诺达商业化不及预期的风险。倍诺达商业化不及预期的风险。中国细胞治疗自去年刚刚进入商业化,在拥有“治愈”癌症患者潜力的同时,目前也面临着售价昂贵、生产复杂、患者认知度不够的问题。若公司在对医生、患
84、者进行学术推广的过程中,无法取得高认可;亦或是患者无法支付高昂的治疗费用,会存在倍诺达商业化不及预期的问题。原料国产替代进程不及预期的风险。原料国产替代进程不及预期的风险。倍诺达目前生产均使用进口原材料,国产替代空间大。若公司在找寻国内生产企业进行原材料替换过程中,选港股公司深度研究-31-敬请参阅最后一页特别声明 择的国产原材料未通过临床验证,则会存在国产替代不及预期,生产成本居高不下的风险。产品结构过于单一、品结构过于单一、研发不及预期的风险。研发不及预期的风险。公司管线中还有多个产品在研,包括靶向 BCMA 的 CAR-T 产品、TCR-T 产品以及下一代 CAR-T 产品nex-G,若
85、公司无法及时推进其他候选产品的临床开发,丰富管线,则会出现竞争能力下降,产品盈利不可持续的风险。新技术颠覆性突破迭代的风险。新技术颠覆性突破迭代的风险。公司所处行业技术更新迭代速度快,若有更加安全、更有成效的新型疗法研发成功,则公司可能无法达到销售预期,存在产品失去竞争力的风险。竞争格局加剧影响盈利能力的风险。竞争格局加剧影响盈利能力的风险。尽管现阶段仅有 2 款细胞治疗产品在中国上市,但有数款细胞治疗产品处在研阶段。待细胞治疗领域有更多产品上市后,存在营销成本上市、销售价格下降的可能,进而影响到倍诺达的盈利能力。港股公司深度研究-32-敬请参阅最后一页特别声明 附录:三张报表预测摘要附录:三
86、张报表预测摘要 损益表(百万元)损益表(百万元)资产负债表(百万元)资产负债表(百万元)2019A 2020A 2021A 2022E 2023E 2024E 2019A 2020A 2021A 2022E 2023E 2024E 主营业务收入主营业务收入 0 1 31 140 426 1,147 货币资金 255 2,631 1,834 1,019 424 312 增长率 n.a n.a 5076%355%203%170%应收款项 3 3 12 14 26 34 主营业务成本 0 0 22 91 217 551 存货 0 1 31 46 54 69%销售收入 n.a 0.0%70.6%65.
87、0%51.0%48.0%其他流动资产 3 13 17 21 21 23 毛利 0 0 9 49 208 597 流动资产 261 2,647 1,895 1,100 525 438%销售收入 n.a 0.0%29.4%35.0%49.0%52.0%总资产 39.1%70.0%60.8%46.8%29.2%25.2%营业税金及附加 0 0 0 0 0 0 长期投资 0 0 0 0 0 0%销售收入 n.a 0.0%0.0%0.0%0.0%0.0%固定资产 179 285 320 345 369 394 销售费用 0 13 171 210 217 229%总资产 26.8%7.5%10.3%14.
88、7%20.5%22.6%销售收入 n.a 2230%554%150%51.0%20.0%无形资产 181 798 862 865 867 870 管理费用 73 231 202 233 234 241 非流动资产 407 1,132 1,222 1,249 1,276 1,303%销售收入 n.a 38873%654%166%55.0%21.0%总资产 60.9%30.0%39.2%53.2%70.8%74.8%研发费用 136 225 414 547 596 642 资产总计资产总计 669 3,779 3,117 2,349 1,801 1,741%销售收入 n.a 37851%1346%
89、390%140%56.0%短期借款 0 0 5 5 105 305 息税前利润(EBIT)-209-469-778-942-839-517 应付款项 0 1 3 11 26 65%销售收入 n.a n.a n.a n.a n.a n.a 其他流动负债 123 236 191 235 310 468 财务费用 0-3-6-16-6 6 流动负债 123 237 199 251 440 838%销售收入 n.a-449%-18.2%-11.2%-1.3%0.6%长期贷款 1,471 100 95 95 95 95-0 0 0 0 0 0 其他长期负债 17 13 32 32 32 32-0 0 0
90、 0 0 0 负债 1,611 350 326 378 567 965 投资收益 0 0 0 0 0 0 普通股股东权益普通股股东权益-942 3,430 2,791 1,971 1,234 776%税前利润 0.0%0.0%0.0%0.0%0.0%0.0%其中:股本 0 0 0 0 0 0 营业利润-209-469-778-942-839-517 未分配利润-917 3,536 2,981 2,161 1,424 966 营业利润率 n.a n.a n.a n.a n.a n.a 少数股东权益 0 0 0 0 0 0 营业外收支-425-1,197 70 70 70 70 负债股东权益合计负
91、债股东权益合计 669 3,779 3,117 2,349 1,801 1,741 税前利润-633-1,664-702-855-763-453 利润率 n.a n.a n.a n.a n.a n.a 比率分析比率分析 所得税 0 0 0-86-76-45 2019A 2020A 2021A 2022E 2023E 2024E 所得税率 n.a n.a n.a n.a n.a n.a 每股指标每股指标 净利润-633-1,664-702-770-687-408 每股收益 n.a n.a n.a n.a n.a n.a 少数股东损益 0 0 0 0 0 0 每股净资产 n.a 8.353 6.7
92、97 4.800 3.006 1.891 归属于母公司的净利润归属于母公司的净利润 -633-1,664-702-770-687-408 每股经营现金净流 n.a n.a n.a n.a n.a n.a 净利率 n.a n.a n.a n.a n.a n.a 每股股利 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000 回报率回报率 现金流量表(百万元)现金流量表(百万元)净资产收益率 n.a n.a n.a n.a n.a n.a 2019A 2020A 2021A 2022E 2023E 2024E 总资产收益率 n.a n.a n.a n.a n.a n.a 净利润-
93、633-1,664-702-770-687-408 投入资本收益率 n.a n.a n.a n.a n.a n.a 少数股东损益 0 0 0 0 0 0 增长率增长率 非现金支出 446 1,363 43-68-66-60 主营业务收入增长率 n.a n.a 5076%355%203%170%非经营收益 EBIT增长率 78.74%124%65.88%20.98%10.88%38.40%营运资金变动-19 17 50 32 69 172 净利润增长率 n.a n.a n.a n.a n.a n.a 经营活动现金净流经营活动现金净流 -189-261-561-783-661-272 总资产增长率
94、 96.18%465%-17.54%-24.64%-23.31%-3.33%资本开支-114-130-137-50-50-50 资产管理能力资产管理能力 投资 0 0 0 0 0 0 应收账款周转天数 n.a n.a n.a n.a n.a n.a 其他-3 38 0 70 70 70 存货周转天数 n.a n.a 526.9 182.5 91.3 45.6 投资活动现金净流投资活动现金净流 -118-92-137 20 20 20 应付账款周转天数 n.a n.a 43.0 43.0 43.0 43.0 股权募资 374 2,827 1 0 0 0 固定资产周转天数 n.a 4,969.3
95、3,791.3 897.7 316.9 125.3 债权募资 6 37-13 0 0 0 偿债能力偿债能力 其他 35-5-18-3 95 189 净负债/股东权益-131%-73.41%-61.00%-45.02%-15.58%15.40%筹资活动现金净流筹资活动现金净流 414 2,859-31-3 95 189 EBIT利息保障倍数 445.8 175.7 138.9 59.7 149.4-81.6 现金净流量现金净流量 121 2,376-796-815-595-112 资产负债率 241%9.25%10.45%16.09%31.49%55.41%港股公司深度研究-33-敬请参阅最后一
96、页特别声明 投资评级的说明:投资评级的说明:买入:预期未来 612 个月内上涨幅度在 15%以上;增持:预期未来 612 个月内上涨幅度在 5%15%;中性:预期未来 612 个月内变动幅度在-5%5%;减持:预期未来 612 个月内下跌幅度在 5%以上。港股公司深度研究-34-敬请参阅最后一页特别声明 特别声明:特别声明:国金证券股份有限公司经中国证券监督管理委员会批准,已具备证券投资咨询业务资格。本报告版权归“国金证券股份有限公司”(以下简称“国金证券”)所有,未经事先书面授权,任何机构和个人均不得以任何方式对本报告的任何部分制作任何形式的复制、转发、转载、引用、修改、仿制、刊发,或以任何
97、侵犯本公司版权的其他方式使用。经过书面授权的引用、刊发,需注明出处为“国金证券股份有限公司”,且不得对本报告进行任何有悖原意的删节和修改。本报告的产生基于国金证券及其研究人员认为可信的公开资料或实地调研资料,但国金证券及其研究人员对这些信息的准确性和完整性不作任何保证。本报告反映撰写研究人员的不同设想、见解及分析方法,故本报告所载观点可能与其他类似研究报告的观点及市场实际情况不一致,国金证券不对使用本报告所包含的材料产生的任何直接或间接损失或与此有关的其他任何损失承担任何责任。且本报告中的资料、意见、预测均反映报告初次公开发布时的判断,在不作事先通知的情况下,可能会随时调整,亦可因使用不同假设
98、和标准、采用不同观点和分析方法而与国金证券其它业务部门、单位或附属机构在制作类似的其他材料时所给出的意见不同或者相反。本报告仅为参考之用,在任何地区均不应被视为买卖任何证券、金融工具的要约或要约邀请。本报告提及的任何证券或金融工具均可能含有重大的风险,可能不易变卖以及不适合所有投资者。本报告所提及的证券或金融工具的价格、价值及收益可能会受汇率影响而波动。过往的业绩并不能代表未来的表现。客户应当考虑到国金证券存在可能影响本报告客观性的利益冲突,而不应视本报告为作出投资决策的唯一因素。证券研究报告是用于服务具备专业知识的投资者和投资顾问的专业产品,使用时必须经专业人士进行解读。国金证券建议获取报告
99、人员应考虑本报告的任何意见或建议是否符合其特定状况,以及(若有必要)咨询独立投资顾问。报告本身、报告中的信息或所表达意见也不构成投资、法律、会计或税务的最终操作建议,国金证券不就报告中的内容对最终操作建议做出任何担保,在任何时候均不构成对任何人的个人推荐。在法律允许的情况下,国金证券的关联机构可能会持有报告中涉及的公司所发行的证券并进行交易,并可能为这些公司正在提供或争取提供多种金融服务。本报告并非意图发送、发布给在当地法律或监管规则下不允许向其发送、发布该研究报告的人员。国金证券并不因收件人收到本报告而视其为国金证券的客户。本报告对于收件人而言属高度机密,只有符合条件的收件人才能使用。根据证
100、券期货投资者适当性管理办法,本报告仅供国金证券股份有限公司客户中风险评级高于 C3 级(含 C3级)的投资者使用;本报告所包含的观点及建议并未考虑个别客户的特殊状况、目标或需要,不应被视为对特定客户关于特定证券或金融工具的建议或策略。对于本报告中提及的任何证券或金融工具,本报告的收件人须保持自身的独立判断。使用国金证券研究报告进行投资,遭受任何损失,国金证券不承担相关法律责任。若国金证券以外的任何机构或个人发送本报告,则由该机构或个人为此发送行为承担全部责任。本报告不构成国金证券向发送本报告机构或个人的收件人提供投资建议,国金证券不为此承担任何责任。此报告仅限于中国境内使用。国金证券版权所有,保留一切权利。上海上海 北京北京 深圳深圳 电话: 传真: 邮箱: 邮编:201204 地址:上海浦东新区芳甸路 1088 号 紫竹国际大厦 7 楼 电话: 传真: 邮箱: 邮编:100053 地址:中国北京西城区长椿街 3 号 4 层 电话: 传真: 邮箱: 邮编:518000 地址:中国深圳市福田区中心四路 1-1 号 嘉里建设广场 T3-2402