1、糖尿病药物发展简史2021作者：西北、猫样心情行业研究声明本报告仅供美柏医健（以下简称“本公司”）客户使用，版权归本公司所有。未经授权的转载，本公司不承担任何责任。本报告资料能找到出处都尽量注明，如有遗漏请联系我们。本报告是美柏医健团队采用桌面研究、专家沟通、市场调查等研究方法制作。本报告所载资料的来源被认为是可靠的，但受调研方法及收集范围的限制，本公司不保证其准确性或完整性，也不保证所包含的信息和建议不会发生任何变更。本报告中的信息、意见等均仅供客户参考，客户应当对本报告中的信息和意见进行独立评估。本公司不对使用本报告内容产生的任何直接或间接损失承担任何责任。目录一、中西医对糖尿病的认识历史

2、4二、糖尿病定义、分型及其并发症401 现代医学对糖尿病的定义402 分型403 并发症5三、糖尿病的流行病学研究701 全球情况702 中国糖尿病流行病学特点8四、病因及现有治疗手段901T1DM902T2DM1303GDM19五、糖尿病药物研发进展1901 全球糖尿病药物整体研发情况1902 中国糖尿病药物研发情况22六、市场及药物治疗费用2901 全球2902 中国29七、总结与展望314链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新一、中西医对糖尿病的认识历史二、糖尿病定义、分型及其并发症中医学将糖尿病归为“消渴病”或“糖络病”等。中国现存最早的医书，发掘于马王堆汉墓的五十二病方（成书时间

3、不详，普遍认为西汉之前，即公元前 202 之前）中描述了类似糖尿病的症状“病脞瘦，多弱（溺），耆（嗜）饮”。之后的医书黄帝内经记载“饮一溲二”、“善渴，数饮”、“善食而瘦”，描述的就是糖尿病“三多一少”的典型症状，即多饮、多食、多尿、体重下降，并认为外感六淫，内伤积损，五脏虚弱、过食肥甘、情志失调是其病因。公元 5-6 世纪的中国医书古今录验方中有“渴而饮水多，小便数，有脂，似麸片甜者，皆是消渴也”，记载了“消渴病”尿中甜味。经典名方如肾气丸、六味地黄丸、消渴方、白虎加人参汤等方药沿用至今。西方医学的源头可以追溯到古希腊和古罗马时期，被誉为“西方医学之父”的希波克拉底（Hippocrates，

4、约公元前 460-377）记述了许多以大量排尿和消瘦为临床表现的病例。18 世纪，在神经病学史上占有重要地位的苏格兰医生威廉库伦（WilliamCullen，1709-1790），极可能是 diabetesmellitus 的首位提出者，他提出了 dibetes 应该分为 diabetesinsipidus（尿崩症）和diabetesmellitus（糖尿病），尿崩症患者的尿液没有任何味道，而糖尿病患者的尿液中含有甜味物质。1815 年，法国化学家米歇尔欧仁舍夫勒尔（MichelEugeneChevreul，1786-1889）发现了糖尿里的糖就是葡萄糖。1830年又发现糖尿病患者的血液里也有

5、葡萄糖，至此，糖尿病中的甜性物质终于明了。但当时糖尿病的概念与现代糖尿病的概念还有很大差异，伴随着内分泌学中激素概念的提出，胰腺中胰岛素的提取和应用，糖尿病临床知识的积累和流行病学的发展等，经历了 2 个世纪的探索，糖尿病才成为当今医学所认识的糖尿病。01 现代医学对糖尿病的定义糖尿病（Diabetesmellitus，DM）是一种由于胰岛素分泌缺陷以及各种不同程度的外周胰岛素抵抗所致的以高血糖为特征的代谢性疾病。02 分型目前国际通用分类仍然参照 1999 年的 WHO 标准，分为 4 类：1 型糖尿病（Type1diabetesmellitus，T1DM）、2 型糖尿病（Type2diab

6、etesmellitus，T2DM）、妊娠糖尿病（Gestationaldiabetesmellitus，GDM）和特殊类型糖尿病。（1）T1DMT1DM 病因和发病机制尚未完全明了，其显著的病理学和病理生理学特征是胰岛 细胞数量显著减少乃至消失所导致的胰岛素分泌显著下降或缺失。2021 年美国糖尿病学会（AmericanDiabetesAssociation，ADA）标准强调所有由自身免疫性 细胞破坏介导的糖尿病，包括成人起病、缓慢进展的自身免疫性糖尿病，均应归属于 T1DM 范畴。（2）T2DM5链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新T2DM 的病因和发病机制目前亦不明确，其显著的病理

7、生理学特征为胰岛素调控葡萄糖代谢能力的下降（胰岛素抵抗）伴胰岛 细胞功能缺陷所导致的胰岛素分泌减少（相对减少）。目前认为 T2DM 的病因主要是由于胰岛素分泌不足和胰岛素抵抗两大病因引起。简单地说，T1DM 是身体已经丧失了生产胰岛素功能，因此又名胰岛素依赖型糖尿病（Insulindependentdiabetes）；T2DM 是身体仍会产生胰岛素，因此又名非胰岛素依赖型糖尿病（Non-insulindependentdiabetes）。（3）GDMGDM 是指妊娠期间发生的糖代谢异常，但血糖未达到显性糖尿病（ODM，即孕期任何时间被发现且达到非孕人群糖尿病诊断标准）的水平（糖代谢异常不一定是

8、糖尿病，但是糖尿病一定是糖代谢异常）。GDM 是 T2DM 的高危人群，是围生期常见并发症。GDM 对孕妇和胎儿发育均有严重影响，患病后轻者可使胚胎发育异常，甚至停止发育，还可导致流产、早产、胎儿生长受限、巨大儿、胎儿畸形、低血糖、低血钙等异常;重者可导致急性呼吸窘迫综合征，严重影响母婴健康。（4）特殊类型糖尿病特殊类型糖尿病是指除 T1DM、T2DM 及 GDM 以外的所有病因引起的糖尿病，是病因学相对明确的糖尿病。目前特殊类型糖尿病分为 8 类，包括：胰岛 细胞功能单基因缺陷、胰岛素作用单基因缺陷、胰源性糖尿病、内分泌疾病、药物或化学品所致糖尿病、感染、不常见的免疫介导糖尿病及其他与糖尿病

9、相关的遗传性综合征。特殊类型糖尿病可能同时具有T1DM 和 T2DM 的特征，目前尚无明确的诊疗方案。03 并发症糖尿病的严重危害在于体内高血糖会引发许多并发症，包括：3.1感染性疾病糖尿病容易并发各种感染，细菌感染最为常见，真菌及病毒感染也易发生于血糖控制不佳的糖尿病患者。糖尿病并发感染可形成一个恶性循环，即感染导致难以控制的高血糖，而高血糖进一步加重感染。感染可诱发糖尿病急性并发症，也是糖尿病的重要死因之一。（1）泌尿系统感染：常见，有时可导致严重并发症，如肾盂肾炎、肾及肾周脓肿、肾乳头坏死和败血症。无症状菌尿和其他尿路感染并发症的风险亦增加。常见的致病菌是大肠杆菌及克雷伯杆菌；其次为革兰

10、阳性球菌和真菌。（2）呼吸道感染：肺炎常见的致病菌包括葡萄球菌、链球菌及革兰阴性菌。糖尿病患者是肺炎球菌感染的菌血症高风险人群。毛霉菌病及曲霉病等呼吸道真菌感染亦多见于糖尿病患者。流感病毒、新型冠状病毒也可导致糖尿病患者呼吸道感染。糖尿病患者发生院内菌血症的风险很高，病死率高达 50%。（3）结核：糖尿病患者结核的发生率显著高于非糖尿病患者，并且多见非典型的影像学表现。（4）消化系统感染：糖尿病患者感染幽门螺杆菌、肝炎病毒（包括乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒）的风险更高。糖尿病也是肝脓肿发病的重要危险因素。6链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新3.2动脉粥样硬化性心血管疾病动脉粥样硬化的易患

11、因素如肥胖、高血压、血脂异常等现象，在糖尿病（主要是 T2DM）人群中的发生率均明显增高。因此，糖尿病人群发生动脉粥样硬化患病率不但高，且发病更早，病情进展较快。糖尿病患者下肢动脉病变通常是指下肢动脉粥样硬 化 性 病 变（LowerExtremityAtheroscleroticDisease，LEAD），病变不同的分期有不同程度的表现，见表 1：LEAD 的患病率随年龄的增大而增加，并且与非糖尿病患者相比，糖尿病患者发生 LEAD 的危险性增加 2 倍。由于 LEAD与冠状动脉疾病（CoronaryArteryDisease，CAD）和脑血管疾病等动脉血栓性疾病在病理机制上有共性，如内皮功

12、能的损害、氧化应激等，因此，在临床上这几种病变常同时存在，故 LEAD 对 CAD 和脑血管疾病有提示价值。LEAD 对机体的危害除了导致下肢缺血性溃疡和截肢外，更重要的是这些患者心血管事件的风险明显增加，死亡率更高。3.3微血管病变微血管病变是糖尿病的特异性并发症，其典型改变是微血管基底膜增厚和微循环障碍。微血管病变可累及全身各组织器官，主要表现在视网膜、肾、神经和心肌组织，其中以糖尿病肾病和视网膜病变尤为严重。（1）糖尿病肾病（ChronicKidneyDisease，CKD）CKD 包括各种原因引起的慢性肾脏结构和功能障碍。糖尿病肾病是指由糖尿病所致的 CKD，病变可累及全肾（包括肾小球

13、、肾小管、肾间质等）。我国约 20%40%的糖尿病患者合并糖尿病肾病，现已成为 CKD 和终末期肾病的主要原因。糖尿病肾病的危险因素包括不良生活习惯、年龄、病程、血糖、血压、肥胖（尤其是腹型肥胖）、血脂、尿酸、环境污染物等。肾功能减退和患者全因死亡风险增加显著相关。（2）糖尿病视网膜病变（DiabeticRetinopathy，DR）DR 是常见的糖尿病慢性并发症，也是成人失明的主要原因。尤其是增殖期 DR（PDR），是糖尿病特有的并发症，罕见于其他疾病。DR的主要危险因素包括糖尿病病程、高血糖、高血压和血脂紊乱，其他相关危险因素还包括糖尿病合并妊娠（不包括妊娠期糖尿病和妊娠期显性糖尿病）。T

14、2DM 患者也是其他眼部疾病早发的高危人群，这些眼病包括白内障、青光眼、视网膜血管阻塞及缺血性视神经病变等。3.4神经系统并发症糖尿病可累及神经系统任何一部分，包括中枢神经系统并发症、周围神经病变、自主神经病变等。抑郁、焦虑和认知功能损害等也较常见。（1）糖尿病神经病变糖尿病神经病变是糖尿病最常见的慢性并发症。T2DM 患者神经病变的发生发展与糖尿病病程、血糖控制状况、肥胖、胰岛素抵抗和慢性低度炎症等因素相关，病程 10 年以上者易出现明显的神经病变临床表现。糖尿病神经病变以远端对称性来源：中国 2 型糖尿病防治指南（2020 年版）表 1.下肢动脉粥样硬化性病变的 Fontaine 分期7链

15、 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新据统计，在所有糖尿病类型中，T1DM 约占 5%，T2DM 占 90%以上，GDM 患病率接近 5%，特殊类型糖尿病仅占 0.7%。由于 T1DM、T2DM 和 GDM 是临床常见类型，下文详细分析这三种分型的流行病学及治疗情况。01 全球情况（1）T1DM在西方国家，T1DM约占儿童和青少年糖尿病总数的 90%，并且是全球大部分地区最常见的儿童糖尿病形式。T1DM 一般具有以下特点：年龄通常小于 30 岁；“三多一少”症状明显；常以酮症或酮症酸中毒起病；非肥胖体型；空腹或餐后的血清 C 肽浓度明显降低；出现胰岛自身免疫标记物，如谷氨酸脱羧酶抗体（GAD

16、A）、胰岛细胞抗体（ICA）、胰岛细胞抗原 2 抗体（IA-2A）、锌转运体 8 抗体（ZnT8A）等。（2）T2DM根据 DatamonitorHealthcare 数据库统计，全球 T2DM 占糖尿病总人口的 90-95%（CDC，2020；IDF，2019a）。男性占 54.6%，女性占 45.4%；发病与年龄相关，多发于中老年群体（图 1）。图 1.T2DM 病例的性别和年龄分布数据来源：DatamonitorHealthcare 数据库（数据包含美国、日本及 5 个主要欧洲国家，年份：2019 年，确诊病例：51,320,34 例。）多发性神经病变（Diabetesdistalsym

17、metricalpolyneuropathy，DSPN）最具代表性，临床表现为双侧远端对称性肢体疼痛、麻木、感觉异常等，最常见类型为大神经纤维和小神经纤维同时受累，部分可为以大神经纤维或小神经纤维受累为主。（2）糖尿病足糖尿病足指与下肢远端神经异常和不同程度周围血管病变相关的足部溃疡、感染和（或）深层组织破坏，是糖尿病最严重和治疗费用最多的慢性并发症之一，也是糖尿病非外伤性截肢的最主要原因。轻者表现为足部畸形、皮肤干燥和发凉、胼胝（高危足）；重者可出现足部溃疡、坏疽。三、糖尿病的流行病学研究8链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新（3）GDM全球 20 岁以上孕妇高血糖患病率 15.8%，

18、每年超过 2000 万孕妇罹患此症。我国各地区患病率有差异，平均为 17.5%。GDM 占妊娠期高血糖的 83.6%；ODM 约占孕期高血糖的 8.5%；孕前糖尿病（PGDM），是指孕前确诊 T1DM、T2DM或特殊类型糖尿病，约占孕期高血糖的 7.9%。02 中国糖尿病流行病学特点近 40 年来，中国糖尿病的患病率呈上升趋势，从 1980 年的 0.67%，到 2007 年的 9.7%、2013 年的 10.4%，一直到最新的 11.2%（见表 2）。具体来说，中国糖尿病发病呈现出以下特点：（1）中国糖尿病以 T2DM 为主，占 90%以上，T1DM 和其他类型糖尿病少见；男性高于女性，20

19、15 至 2017 年全国调查结果显示男性和女性糖尿病发病率分别为 12.1%和 10.3%。2014 年由时任糖尿病学分会主任委员翁建平教授牵头的“中国 1 型糖尿病研究小组”于 2010 至 2013 年在全国 13 个地区进行了 T1DM 流行病学研究，覆盖了全年龄段 T1DM 和 10%的全国总人口，结果显示全年龄段 T1DM 发病率为 1.01/10万人年。在新发 T1DM 患者中，20 岁以上患者占 65.3%。在 2015 至 2017 年全国 46 家三级医院招募的 30 岁及以上的17349 例新诊断糖尿病患者中，T1DM（经典 T1DM 和成人隐匿型自身免疫性糖尿病）占 5

20、.8%，非 T1DM（T2DM 和其他特殊类型糖尿病）占 94.2%。（2）各民族的糖尿病患病率存在较大差异。2013 年的调查结果显示，我国 6 个主要民族的糖尿病患病率分别为汉族 14.7%、壮族 12.0%、回族 10.6%、满族15.0%、维吾尔族 12.2%、藏族 4.3%。来源：中国 2 型糖尿病防治指南（2020 年版）注：WHO 为世界卫生组织；IGT 为糖耐量减低；IFG 为空腹血糖受损；2hPG 为餐后 2h 血糖；OGTT 为口服葡萄糖耐量试验。a 诊断标准为空腹血浆血糖 130mg/d（l1mmol/L=18mg/dl）和（或）2hPG 200mg/dl 和（或）OGT

21、T 曲线上 3 点超过诊断标准0min 为 125mg/dl、30min 为 190mg/dl、60min 为 180mg/dl、120min 为 140mg/dl、180min 为 125mg/dl（30min 或 60min 为 1 点），血糖测定为邻甲苯胺法，葡萄糖为 100g；b调查数据除了汉族人以外还包括其他少数民族人群；c糖尿病前期包括 IFG、IGT 或二者兼有表 2.我国 8 次全国性糖尿病流行病学调查情况汇总9链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新01 T1DM1.1发病机制目前研究认为，T1DM 的发生发展涉及到胰岛 细胞及一系列参与固有免疫和适应性免疫的细胞之间的相互

22、作用，主要是辅助型 T 细胞介导的 CD8+T 细胞及固有免疫细胞（见图 2）。图 2.免疫细胞参与胰岛 细胞凋亡来源：参考文献（3）我国经济发达地区的糖尿病患病率高于中等发达地区和不发达地区。城市高于农村，在不发达地区和中等发达地区这一差别尤为明显，2015 至 2017 年的调查结果显示城乡差别有减小的趋势。（4）未诊断的糖尿病比例较高。2013 年全国调查结果显示，新诊断的糖尿病患者占总糖尿病人数的 62%，2015 至 2017 年调查结果显示这一比例为54%，较前有所下降。从 2010、2013 年两次大规模流行病学调查结果看，按照美国 ADA 标准诊断的糖尿病患者中，糖尿病的知晓率

23、分别为 30.1%和 36.5%，治疗率分别为 25.8%和 32.2%，控制率分别为 39.7%和 49.2%。尽管相对2010 年，知晓率、治疗率、控制率都有所改善，但仍处于较低水平，尤其在农村更明显。（5）肥胖和超重人群糖尿病患病率显著增加。2010、2013、2015至2017年的调查结果显示，体重指数（BMI）25kg/m2者糖尿病患病率分别为6.9%、7.4%和8.8%，25kg/m2 BMI30kg/m2 者糖尿病患病率分别为 14.3%、14.7%和 13.8%，BMI 30kg/m2 者糖尿病患病率分别为19.6%、19.6%和 20.1%。糖尿病患病率和体重指数基本呈正相关

24、。四、病因及现有治疗手段1.1.1淋巴细胞T1DM 的发生发展主要依赖于 CD4+及 CD8+这两种T淋巴细胞。在NOD小鼠模型上发现，只有将 NOD 小鼠的脾 CD4+及 CD8+T 细胞而非其他亚型的 T 细胞输注到同种免疫功能不全小鼠中才可以诱发 T1DM，这提示了 CD4+及 CD8+T 细胞在诱导 细胞损伤中所起的重要作用。给予 CD3 特异性抗体诱导 T 细胞耐受后可逆转 T1DM 的发生，这些研究结果都提示 T 细胞可作为一种抑制胰岛 细胞损伤的干预靶点，也引出了用 CD3 特异性单克隆抗体对新近发生的 T1DM 患者进行免疫治疗的新方法。细胞抗原由 MHC 分子呈递给 CD8+

25、T 细胞，并与特异性的 T 细胞受体（TCR）结合、相互识别，CD8+T 细胞可通过10链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新MHC 分子介导的细胞毒性作用杀死 细胞。某些抗原提呈细胞如树突状细胞（DC）可通过 MHC 分子将 细胞抗原呈递给 CD4+T 细胞，并与其特异性的 TCR 结合、相互识别，促进 CD4+T 细胞的增殖激活。CD4+T 细胞表面的 FASL 进一步与 细胞膜表面受体 FAS 结合启动细胞凋亡，通过一系列的信号传导促进 细胞凋亡。另外，胰岛 细胞处于慢性炎症状态时会产生多种趋化因子，如 CXCL10、CCL2、CCL20 等，促进单核巨噬细胞、淋巴细胞等免疫细胞募集

26、到胰岛细胞周围，这些免疫细胞产生的多种炎性因子，如白细胞介素 1（IL-1）、IL-12、干扰素（IFN-），肿瘤坏死因子（TNF-）等本身就可以直接损伤 细胞，诱导其凋亡。1.1.2固有免疫细胞与 T1DM（1）巨噬细胞T1DMNOD 小鼠模型中，促炎性巨噬细胞（M1）比 T 细胞更早浸润到胰岛中，巨噬细胞产生的 IL-1、TNF-、ROS 等可直接损伤 细胞，诱导 细胞凋亡等。除此之外，巨噬细胞产生的 IL-12 也可以促进 CD8+细胞毒性 T 细胞（CTL）的分化，从而导致 T1DM 发生。从 T1DM 患者血液中分离出来的单核细胞能分泌 IL-1 及 IL-6 等炎性因子，介导炎性反

27、应，同时可诱导 Th17 细胞的扩增，Th17 细胞进一步导致杀伤性 T 细胞与 Treg 细胞之间的失衡，启动后续炎性反应及促凋亡作用。因此单核巨噬细胞产生的炎性因子不仅可以直接损伤胰岛 细胞，而且可通过影响 CTL 与 Treg 细胞之间的平衡来诱导炎性反应和靶细胞损伤。然而抗炎促修复型（M2 型）巨噬细胞则分泌一些抗炎因子及生长因子，如血管生长因子（VEGF-A）、肝细胞生长因子（HGF）、血小板源生长因子（PDGF-）、转化生长因子（TGF-）、表皮生长因子（EGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、胰岛素样生长因子（IGF）等，这些可以促进皮肤、肝脏、肾脏、肌肉以及胰岛 细胞的损伤修复

28、与再生。因此巨噬细胞在 T1DM 中的作用具有双重性。（2）NK细胞通常认为 NK 细胞不仅具有细胞毒性，同时还可产生多种炎性因子，尤其是 IFN-，之前也提及到 IFN-可激活核因子 B（NuclearFactor-B，NK-B）、STAT1 等信号通路，通过一系列的信号转导诱导 细胞凋亡。从 NOD 小鼠的胰岛中分离出来的 NK细胞表达更多的 CD25、CD69、CD107a（一种颗粒胞吐标志物），产生更多的 IFN-，这说明糖尿病小鼠胰岛中的 NK 细胞毒性更强。NK 细胞膜表面的两种激活受体 NKG2D、NKp46 分别可与 细胞上的配体 RAE1 和NKp46结合，发挥细胞毒性作用，

29、造成 细胞损伤。在很多 T1DM 患者和 NOD 小鼠中都存在激活型受体 NKG2 的突变，因此可能造成 NK 细胞持续性激活，过度激活的 NK 细胞会对自身 细胞产生杀伤作用，同时还可激活 CD4+及 CD8+T细胞进一步对 细胞产生攻击。然而 NK 细胞也具有一定的免疫调节功能，NK1.1 细胞亚群表达抑制性受体 NKG2A，抑制 NK 细胞对 细胞的杀伤作用，并产生 IL-22 控制胰岛移植术后的炎性反应和排斥反应，从而延长移植物的存活。因此 NK 细胞的多种亚型及其功能都有待深入研究，可能成为治疗 T1DM 及控制胰岛移植术后免疫排斥反应的作用靶点。（3）树突状细胞树突状细胞（DC）可

30、以捕获胰岛 细胞自身抗原并将其提呈给胰腺淋巴结中胰岛抗原特异性的杀伤性 T 细胞，导致糖尿病性免疫反应。一些报道也认为 NOD 小鼠中的 DC 可以通过增加 IL-12 和一些共刺激因子的表达来促进效应性 T 细胞的激活，进而促进 T1DM 的发生。11链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新来源：参考文献 8近几年随着干细胞研究的发展，诱导干细胞分化成分泌胰岛素的类 细胞的技术日渐完善，这为治疗 T1DM提供了新的思路。通过检索 Cortellis 数据库（截止 2021 年 9 月 1 日），Indication-Diabetesmellitus+Technologies-stemcel

31、ltherapy 检索，适应症为“糖尿病”且已经进入临床的干细胞产品有 9 个，最高研发阶段处于 2 期临床，见表 4。表 3.T1DM临床在研药物1.2现有治疗手段临床治疗药物以重组胰岛素及胰岛素类似物为主，T1DM 患者需依赖胰岛素维持生命（终身用药）。随着胰岛素输送系统技术的不断进步，长效胰岛素在平稳控制血糖方面优势显著，但仍然无法避免低血糖、过敏和脂代谢异常等不良反应。目前 T1DM 的治疗手段还有胰岛/胰腺移植，但技术手段繁琐，需要解决免疫排斥以及有限的可供使用的供体问题。临床在研的 T1DM 药物以不同的作用机制为标准进行分类综述，如表 3 所示。12链 接 中 国 与 海 外 医

32、 健 创 新数据来源：根据 cortellis 数据整理注：Cortellis数据库收录早期研究对糖尿病没有特别分型，已经进入临床的药物适应症会标识为“Diabetesmellitus”、“Insulindependentdiabetes”或是“Non-insulindependentdiabetes”。13链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新表中第一个药物 VX-880（原名 STx-02）是一种研究性异基因人干细胞来源的胰岛细胞疗法（investigationalallogeneichumanstemcell-derivedisletcelltherapy）。前期研究表明，VX-88

33、0 具有通过恢复胰岛细胞功能（包括胰岛素的产生）来恢复机体调节血糖水平的能力。目前正计划对低血糖意识受损和严重低血糖的 T1DM 患者进行评估。其临床试验将包括完全分化的功能性胰岛细胞的输注，以及长期的联合免疫抑制治疗，以保护胰岛细胞免受免疫排斥。2021 年 3 月 10 日，VX-880 获得由美国 FDA“快速审批通道（FastTrackDesignation）”资格。2021 年 10 月 18 日，VertexPharmaceuticals 发布了 VX-880 在 1/2 期临床试验的首例 T1DM 患者获得的阳性数据（表 5）。试验结果显示，在VX-880治疗后第90天，患者空腹

34、C肽为280pmol/L，反映了基础胰岛素生成的恢复，并在混合餐耐受性试验（MMTT）刺激后增加至峰值为 560pmol/L，表明 VX-880 恢复了患者的葡萄糖应答性胰岛素生成。同样在第 90 天，HbA1c 从基线时的 8.6%改善至 7.2%，每日胰岛素用量从 VX-880 治疗前的 34 个单位/天，减少至第 90 天访视时的平均剂量 2.9个单位/天，反映了每日外源性胰岛素用量减少了 91%。VertexPharmaceuticals 是一家全球生物技术公司，该公司拥有多种已获批准的药物：SYMDEKO,ORKAMBI,KALYDECO 以及 TRIKAFTA，用于治疗囊性纤维化（

35、CF，一种罕见的、危及生命的遗传疾病），并有其他治疗严重疾病管线，包括疼痛、-1 抗胰蛋白酶缺乏症和 APOL1 介导的肾脏疾病。此外，Vertex 拥有快速扩展的基因和细胞疗法产品线，用于治疗镰状细胞病、地中海贫血、杜氏肌营养不良症和 1 型糖尿病等疾病。2019 年 9 月 3 日，VertexPharmaceuticals 宣布已达成一项确定性协议，将以 9.5 亿美元现金收购生物技术公司 SemmaTherapeutics，该公司正在开发全球领先的干细胞衍生的人类胰岛作为 1 型糖尿病的潜在治愈性疗法。同年 10 月 10 日，Vertex 完成了对 SemmaTherapeutics

36、 的收购，继续开发 VX-880。02 T2DM2.1发病机制目前认为 T2DM 主要的发病原因是胰岛素抵抗。它是一种由遗传和环境因素引起的胰岛素促进葡萄糖摄取和利用率下降，机体对胰岛素生理作用反应性、敏感性降低的一种病理状态，主要发生于肝脏、脂肪和肌肉组织，由此引起的糖、脂代谢紊乱可导致糖尿病、冠心病、肥胖症、代谢综合征等多种代谢紊乱性疾病。大量研究认为它与脂肪细胞因子、慢性炎症反应、来源：参考文献 22*C肽测定的定量下限为13pmol/L。*基线的每日胰岛素剂量在VX-880输注前的第-3天测量。对于输注后第90天，计算7天期间的平均每日胰岛素剂量。表 5.VX-880 在 1/2 期临

37、床试验的首例 T1DM 阳性数据14链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新2.2现有治疗手段超重和肥胖与 T2DM 关系紧密，中国 2 型糖尿病防治指南（2020 版）从 3 个方面分别规范了体重管理的目标和手段：管理目标为减轻体重的 5%10%；体重管理方式包括生活方式干预、药物、手术等综合手段；尽量通过生活方式及药物进行治疗，血糖仍然控制不佳者建议代谢手术治疗。生活方式干预和二甲双胍仍然是 T2DM 患者高血糖的一线治疗方案，并保留了生活方式贯穿始终以及二甲双胍应一直保留在糖尿病治疗方案中（如无禁忌证）的 A 级别证据。对于 T2DM 患者来说，经过生活方式干预和二甲双胍一线治疗后：（

38、1）若 HbA1c 不达标：可以进行二联治疗，加用胰岛素促泌剂、糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶 4（DPP-4）抑制剂（即列内质网应激、NK-B 非依赖机制、线粒体功能障碍等密切相关。胰岛素是一种由 51 个氨基酸组成的多肽，由胰岛 细胞产生和分泌，是控制细胞营养素摄取、使用和储存的主要因素，它在肌肉和脂肪组织中主要增加血糖吸收，促进其转化为糖原和甘油三酯，同时抑制其降解；在肝脏中，它抑制糖原异生、糖原分解和酮生成，并促进蛋白质合成。胰岛素受体（IRS）作为一种衔接分子，组织分子复合物的形成并触发细胞内信号级联，其中 IRS-1 和 IRS-2 是胰岛素信号传播初始阶段的两个主要底物和最常见的中间物

39、。之后，主要信号通路包括：磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）/Akt 通路，以及促分裂原活化蛋白激酶/Ras 途径（MAPK/Ras）（见图 3）。当胰岛素受体改变、信号转导途径障碍时都会发生胰岛素抵抗，表现为细胞不能充分响应胰岛素。图 3.胰岛素信号传导途径来源：参考文献1115链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新图 4.T2DM 患者高血糖治疗的简易路径来源：中国 2 型糖尿病防治指南（2020 年版）注：HbA1c 为糖化血红蛋白；ASCVD 为动脉粥样硬化性心血管疾病；CKD 为慢性肾脏病；DPP-4i 为二肽基肽酶抑制剂；TZD 为噻唑烷二酮；SGLT2i 为钠-葡萄糖共转运蛋白

40、 2 抑制剂；GLP-1RA 为胰高糖素样肽-1 受体激动剂。a 高危因素指年龄 55 岁伴以下至少 1 项：冠状动脉或颈动脉或下肢动脉狭窄 50%，左心室肥厚；b通常选用基础胰岛素；c加用具有 ASCVD、心力衰竭或 CKD 获益证据的 GLP-1RA 或 SGLT2i；d有心力衰竭者不用 TZD汀类降糖药）、噻唑烷二酮类或 SGLT2 抑制剂（药物排名不分先后），根据个体化原则选择治疗药物；也可使用注射类药物胰高血糖素样肽 1（GLP-1）受体激动剂或胰岛素治疗，其中胰岛素推荐基础胰岛素。（2）若合并ASCVD或有高危因素（年龄55岁伴以下至少一项：冠状动脉或颈动脉或下肢动脉狭窄50%，左

41、心室肥厚）、心衰、慢性肾脏病，ASCVD或有高危因素者可加用 GLP-1 受体激动剂或 SGLT2 抑制剂；心衰患者可加用 SGLT2 抑制剂；慢性肾脏病患者可加用 SGLT2 抑制剂或 GLP-1 受体激动剂。若经过二联治疗后，HbA1c 仍不达标，在上述治疗的基础上，可加用一种其他类别的药物，但需注意心衰患者不能用噻唑烷二酮类降糖药。如果经过上述治疗HbA1c仍然不达标，可以采用胰岛素多次注射，选择基础胰岛素+餐时胰岛素方案或者预混胰岛素方案，两种方案可以互换。T2DM 治疗中涉及的药物及其应用，请参见图 4 和表 6。16链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新17链 接 中 国 与

42、海 外 医 健 创 新来源：中国成人 2 型糖尿病患者糖化血红蛋白控制目标及达标策略专家共识及上市药品信息汇总*:1.除胰岛素类及 GLP-1RA 类为生物药，其他类别都是化药。2.一些老药比较难按靶点分类。目前认为双胍类靶点为 AMP 激活蛋白激酶激活剂（AMPactivatedproteinkinasestimulator）；TZD 类药物为 PPAR激动剂（PPARgammaagonist）。3.TZD：噻唑烷二酮；AGI：-葡萄糖苷酶抑制剂；DPP4i：二肽基肽酶抑制剂；SGLT2i：钠葡萄糖共转运蛋白抑制剂；GLP1RA：胰高血糖素样肽 1 受体激动剂；HbA1c：糖化血红蛋白；AS

43、CVD：动脉粥样硬化性心血管疾病；HF：心力衰竭；CKD：慢性肾脏疾病；*作用机制简易图见图 5-图 7；维格列汀缺少相应的研究证据；沙格列汀可能增加心力衰竭住院风险；c根据来源和化学结构的不同，胰岛素可分为动物胰岛素、人胰岛素和胰岛素类似物。根据作用特点的差异，胰岛素又可分为超短效胰岛素类似物、常规（短效）胰岛素、中效胰岛素、长效胰岛素、长效胰岛素类似物、预混胰岛素、预混胰岛素类似物以及双胰岛素类似物。胰岛素和磺脲类、格列奈类、AGI、TZD、DPP-4i、SGLT2i、GLP-1RA 可联合用药。图 5.经典的降糖药物作用机制简易图来源：基于药物作用机制整理绘制图 6.DPP-4i 作用机

44、制简易图来源：基于药物作用机制整理绘制18链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新T2DM 患者在生活方式管理和口服降糖药联合治疗 3 个月后，HbA1c 依旧不达标（7.0%），应尽早开始胰岛素治疗。最新指南首次将双胰岛素类似物加入其中，如图 8 所示，目前上市的双胰岛素类似物只有德谷门冬双胰岛素（IDegAsp），并于 2019 年 12 月 7 日进口中国。图 7.SGLT2 作用机制简易图来源：药渡网图 8.T2DM 患者的胰岛素治疗路径来源：中国 2 型糖尿病防治指南（2020 年版）注：HbA1c 为糖化血红蛋白；FPG 为空腹血糖。其中 A 为口服降糖药治疗 3 个月后 HbA

45、1c 7.0%的 2 型糖尿病患者胰岛素治疗路径，B 为新诊断 2 型糖尿病患者 HbA1c 9.0%或 FPG 11.1mmol/L 的胰岛素治疗路径。19链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新03 GDM一些研究人员提出，GDM 是由生殖激素失调引起的。胎盘催乳素、胎盘源性人生长激素、黄体酮、皮质醇、催乳素和其他激素可能通过干扰胰岛素受体信号传导。另一方面，大多数GDM患者孕前均有细胞功能障碍、胰岛细胞适应或储备不足，无法满足妊娠晚期胰岛素分泌的需要。也有人提出，GDM 是慢性胰岛素抵抗发生的结果，GDM 女性倾向于肥胖，因此生物分子机制相关肥胖或肥胖与胰岛素抵抗联系可能导致 GDM

46、的发展。基于良好和一致科学证据（A 级）早期饮食及运动干预能有效降低 GDM 患者血糖水平。当未能充分控制血糖水平时，考虑应该用对产妇和胎儿无不良反应的药物。由于缺乏非胰岛素药物的长期安全性数据，胰岛素是 GDM 管理的首选药物。总之，胰岛素治疗是控制高血糖的重要手段。T1DM患者需依赖胰岛素维持生命（终身用药），也必须使用胰岛素控制高血糖，并降低糖尿病并发症的发生风险。T2DM、GDM 虽不需要胰岛素来维持生命，但当口服降糖药效果不佳或存在口服药使用禁忌时，仍需使用胰岛素，以控制高血糖，并减少糖尿病并发症的发生风险。01 全球糖尿病药物整体研发情况1921 年，加拿大人 F.G.班廷和 C.

47、H.贝斯特首次发现胰岛素，到 2021 年整好是胰岛素发现 100 周年。1923年，胰岛素正式上市，经历了从动物胰岛素、人胰岛素、胰岛素类似物产品的更新换代，目前临床常用以重组胰岛素及胰岛素类似物为主，如甘精胰岛素、赖脯胰岛素等。目前临床上有短、中、长效的胰岛素以及预混胰岛素制剂可供使用（表 7）；另外随着胰岛素输送系统技术的不断进步，可严格的控制患者血糖水平，大大减少低血糖的发生，有助于更好的改善糖尿病患者生活质量。来源：中国 2 型糖尿病防治指南（2020 年版）五、糖尿病药物研发进展表 7.常用胰岛素制剂及其作用特点20链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新来源：根据公开信息整理图

48、 9.用于糖尿病治疗的已上市药物靶点情况数据来源：根据 cortellis 数据整理注：由于存在复方制剂，因此单个靶点对药物进行多次统计。双胍类和磺脲类自 20 世纪 50 年代应用于临床至今，80-90 年代 TZD 类、格列奈类、AGI 类又有多个品种不断更新，近二十年又出现 DPP-4i、GLP-1RA、SGLT2i 等靶点药物上市，给患者更多选择。那么，目前靶点药物研发情况，以及在糖尿病领域有何新靶点呢？在 cortellis 数据库检索 Indication(Diabetesmellitus)+Clinical;Launched;Phase1Clinical;Phase2Clinic

49、al;Phase3Clinical;Pre-registration;Registered，共计 586 个药物（早期研究及无进展、终止研究等药物均不参加统计）。就药物研发靶点来说，已上市药物为以下几个靶点（见图 9）。在糖尿病治疗性药物中，胰岛素类（胰岛素受体激动剂）药物最多（104个），其中已上市品种55个（55/104），不但有快速、中等、长效制剂，还有单独使用、或将不同比例的快速/短效胰岛素和中/长效胰岛素的自由组合或制成预混合制剂使用的制剂。此外 GLP-1 类研发紧随其后（62 个），但是上市品种数量并不多（12 个，12/62）。AMP 激活蛋白激酶刺激剂（AMPactivate

50、dproteinkinasestimulator）有 53 个，主要为二甲双胍及其各种剂型以及其复方制剂，并且大多都已上市（43 个，43/53）。DPP-4i 类和 SGLT2i 已上市品种已经分别达到 35 和 20 个，仍然分别还有 10-20 个药物在研。PPAR 激动剂（PPARgammaagonist）主要为 TZD 类药物。从图 9 可看出，TZD 类以及 AGI 都已经不是研发热点了。胰淀素受体激动剂（胰淀粉样多肽类似物）上市药物为普兰林肽，目前临床应用较少，此靶点开发热度也不高。GABA 受体激动剂上市药物为托吡酯，为抗癫痫药物，属于已上市药物开发新适应症。020406080

51、100120胰岛素受体激动剂GLP1RAAMP活化蛋白激酶激活剂DPP4iSGLT2iPPAR 激动剂AGI胰淀素受体激动剂GABA受体激动剂产品数量上市未上市21链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新图 10.糖尿病药物在研靶点数据来源：根据 cortellis 数据整理注：已剔除“ActiveIndications”不含有糖尿病的药物除了以上提到的靶点，还有一些靶点也是糖尿病药物开发的热点，但还未有品种上市。比如胃抑制多肽受体激动剂（GIP）、游离脂肪酸受体 1 激动剂（GPR40）、葡萄糖激酶激活剂（GKA），分别有 9、8、6 个药物在研。另外还有一些靶点有 2-3个药物正在开发，

52、这些在研品种的靶点见图 10，靶点中英文对照见表 8。0胃抑制多肽受体激动剂游离脂肪酸受体 1 激动剂葡萄糖激酶激活剂法尼醇-X受体激动剂谷氨酸脱羧酶调节剂G蛋白偶联受体119激动剂肽YY配体GDNF家族受体样激动剂GDF-15 配体调节剂产品数量生物药另外还有一些靶点也在开发糖尿病药物，只是目前这些靶点只有一个药物在做糖尿病临床研究（表 9），有可能是全新机制，也有可能是在不同适应症上的开发。比如国内上海璎黎药业的 yl-10069 属于 URAT1 抑制剂，通常是高尿酸血症药物开发的靶点。22链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新数据来源：根据 cortellis

53、 数据整理02 中国糖尿病药物研发情况据不完全统计，中国目前约有糖尿病患者 1.164 亿。作为一种慢性病，糖尿病领域一直被医药行业普遍关注，并且是研发的热门领域，无论是西医的化药、生物药，还是中药的临床都很多。2019、2020 年度有关“糖尿病”临床记录分别为533、584 条（未剔除糖尿病并发症）。（1）国内企业申报情况通化东宝和甘李药业是胰岛素产品两家龙头企业，他们的糖尿病管线已有除胰岛素之外的品种布局。通化东宝糖尿病领域已上市主要品种和在研创新药分别见表 10、图 11。23链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新来源：通化东宝官网-2021 半年度年报图 11.通化东宝糖尿病领域

54、创新药研发来源：通化东宝官网表 10.通化东宝糖尿病领域已上市主要品种24链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新甘李药业已拥有五个胰岛素类似物品种：长效甘精胰岛素注射液（长秀霖）、速效赖脯胰岛素注射液（速秀霖）、门冬胰岛素注射液（锐秀霖）、预混精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液（25R）（速秀霖25）、门冬胰岛素30注射液（锐秀霖 30）；以及人胰岛素品种：预混精蛋白人胰岛素混合注射液（30R）（普秀霖 30），产品全面覆盖长效、速效、预混三个胰岛素功能细分市场。同时，公司产品覆盖相关医疗器械，包括可重复使用的胰岛素注射笔（秀霖笔）和一次性注射笔用针头（秀霖针）。此外，自研创新生物制品 GL

55、P-1RA（GZR18）的临床申请已获得国家药监局受理（还未获得临床批件），适应症包括 T2DM、肥胖及超重。国内药企申报品种（2019 年至今有临床动态）见表 11。25链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新26链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新27链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新来源：药物临床试验登记与信息公示平台、药智网、企业官网、cortellis 数据库汇总*：仅包括在中国进行临床研究的品种，并且近三年有临床动态（由于篇幅有限，已剔除糖尿病并发症的治疗药物）2021 年 10 月 19 日，国家药品监督管理局（NMPA）最新公示，微芯生物 1 类新药西格列他钠（

56、ChiglitazarSodium；商品名：双洛平/Bilessglu）已获批上市，单药适用于配合饮食控制和运动，改善成人 2 型糖尿病患者的血糖控制。它属于化学结构完全不同于噻唑烷二酮类（Thiazolidinedione,TZD）的构型限制型过氧化物酶增殖体激活受体全激动剂（Configuration-restrictedPPARpanagonist），可适度平衡激活 PPAR、和 三个受体亚型，更有效地抑制由肥胖及炎症因子激活的 CDK5 对 PPAR 的磷酸化，从而选择性地改变一系列与胰岛素增敏相关基因的表达。（2）干细胞治疗上文提到干细胞治疗是治疗糖尿病的一个重要研发方向，国内有多个

57、研究者发起的临床正在进行，具体信息见表 12。在药品注册申报方面，有一款产品用于糖尿病足溃疡（糖尿病并发症），见表 13。28链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新来源：药智网-中国临床试验数据库来源：CDE 受理目录、咸达数据库29链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新图 12.2015-2019 年全球糖尿病市场规模（亿美元）图 13.2015-2019 年全球降糖药物主要品种销售额（百万美元）图 12-13 来源：参考文献 18六、市场及药物治疗费用01 全球2019 年全球糖尿病市场规模 509.8 亿美元（图 12），降糖药主要品种见图 13。02 中国我国2019年糖尿病药

58、物市场规模约为539.8亿元，其中胰岛素占比46.3%，DPP-4i、GLP-1RA和SGLT-2i分别占比9.2%、2.2%和 1.4%，其他传统口服药占比 41.1%（见图 14-15）。30链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新图 14.我国糖尿病市场格局图 15.2015-2019 年我国糖尿病市场规模（亿元）图 14-15 来源：参考文献 18来源：根据集采文件整理*：不特别说明即常释剂型经过药品集中采购和医保谈判等因素，我国降糖药市场将发生较大变化。目前已进入集采的品种见表 14。五批集采之后，二甲双胍、磺脲类、AGI、DPP-4i 糖尿病药物月总费用可以控制在 50 元以下，

59、具体见下表 15。31链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新来源：参考文献 18在完成五轮药品集中带量采购后，2021 年 8 月 18 日，国家医保局发布关于征求国家组织胰岛素集中带量采购方案(征求意见稿)意见的函，9 月 10 日关于第六批国家组织药品集中采购（胰岛素专项）相关企业及产品清单的公示（“胰岛素国采清单”）在阳光采购平台官网发布。目前国家联采办组织医疗机构按清单填报需求量，按照相关程序对申报企业产生中选结果，2022 年初执行。胰岛素是我国市场上最大的降糖药品种。据兴业证券研报显示，2015 年至 2019 年，我国的胰岛素市场规模由 178 亿元增长至近 250 亿元，约

60、占总降糖药市场的 46.3%。门冬胰岛素（及其预混产品）和甘精胰岛素为市场份额最大的三代胰岛素品种。糖尿病是严重危害公众健康的疾病之一。随着科学技术的不断进步，人们对糖尿病的认识和诊疗水平也在不断进步，血糖监测方面从只能在医院检测血糖，发展到持续葡萄糖监测、甚至无创血糖监测，治疗方面从只有磺脲类、双胍类和人胰岛素等种类很少的降糖药，到目前 DPP-4i、GLP-1RA、SGLT2i、多种胰岛素类似物等种类丰富的药物可供使用。口服降糖药五批集采之后，二甲双胍、磺脲类、AGI、DPP-4i 降糖药物月总费用可以控制在 50 元以下，极大减轻了患者费用负担。占降糖药物市场将近一半的胰岛素进入集采，从

61、企业研发立项的角度看，集采助推开拓三代胰岛素市场，促使企业做出战略调整，例如在增量市场做药品替代、深度挖掘患者临床需求、研发创新药品品种等。虽然单独用药或者与传统药物联合使用已经取得了较为满意的效果，但随着对糖尿病复杂发病机制的深入认识，糖尿病治疗的临床评价标准也在不断提高。今后降糖药研发的重点不仅要关注血糖尤其是 HbA1c 的降低，还期望有更多的综合获益，如对代谢综合症、体重控制、心血管风险及并发症的影响、减小低血糖风险、保护胰岛 细胞、改善胰岛素分泌功能、降低其他不良反应等。特别是对于需要终身使用胰岛素的 T1DM 患者，我们期待今后能有更好的治疗手段，可免去他们“甜蜜”的困扰。表 15

62、.中国非胰岛素降糖药生产厂家、月治疗费用一览（按临床常用每日剂量计算）七、总结与展望32链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新参考文献1刘忠,董重阳.黄帝内经关于消渴病的认识.世界最新医学信息文摘.2019,19(14)170,172.2谷晓阳,甄橙.从多尿到糖尿：糖尿病命名的历史.生物学通报.2015,50(12):55-58.3中国 2 型糖尿病防治指南（2020 年版）4WengJ,ZhouZ,GuoL,etal.Incidenceoftype1diabetesinChina,2010-13:populationbasedstudyJ.BMJ,2018,360:j5295.DOI:1

63、0.1136/bmj.j5295.5AmericanDiabetesAssociation.StandardsofMedicalCareinDiabetes-2021J.DiabetesCare,2021,44(Suppl1):S1-S232.6DatamonitorHealthcare 数据库7AidanRyan,MadelineMurphy,CatherineGodson,.FionnualaB.Hickey.Diabetesmellitusandapoptosis:inflammatorycells.Apoptosis.2009,14:14351450.8侍煜景,钱卫东.型糖尿病治疗药物

64、及联合用药研究进展.沈阳药科大学学报.2021,38(5):547-552.9刘鲁豫,刘爱霞.1 型糖尿病的发病机制与治疗的新进展.医学综述.2019,25(22):4504-4508.10陈国军,杨中汉,冯娟.1 型糖尿病的免疫机制研究进展.中国医药导报.2017,14(32):39-42.11CitlalyGutirrez-Rodelo,AdrianaRoura-Guiberna,JessAlbertoOlivares-Reyes.MolecularMechanismsofInsulinResistance:AnUpdate.GacMedMex.2017,153:197-209.12中国成人 2 型糖尿病患者糖化血红蛋白控制目标及达标策略专家共识（2020）13cortellis 数据库14米内数据库15药智网16CDE 官网17咸达数据库18兴业证券-糖尿病药物治疗行业深度研究报告：百舸争流，奋楫者先（20210131）19阳光采购平台官网20企业官网（通化东宝、甘李、恒瑞、微芯生物、Vertex）21https:/