1、非小细胞肺癌 NSCLC 药物盘点2021作者：西北、细嗅蔷薇声明本报告仅供美柏医健（以下简称“本公司”）客户使用，版权归本公司所有。未经授权的转载，本公司不承担任何责任。本报告资料能找到出处都尽量注明，如有遗漏请联系我们。本报告是美柏医健团队采用桌面研究、专家沟通、市场调查等研究方法制作。本报告所载资料的来源被认为是可靠的，但受调研方法及收集范围的限制，本公司不保证其准确性或完整性，也不保证所包含的信息和建议不会发生任何变更。本报告中的信息、意见等均仅供客户参考，客户应当对本报告中的信息和意见进行独立评估。本公司不对使用本报告内容产生的任何直接或间接损失承担任何责任。目录一、全球和中国 NS

2、CLC 发病率、死亡率及进展趋势41.肺癌的发病率和死亡率42.肺癌患者的生存率5二、NSCLC 药物治疗历史及发展进程61.传统化疗药的历史及进程62.靶向药在 NSCLC 中的临床应用83.免疫治疗154.联合治疗21三、中国 NSCLC 基因型及靶向药物情况23四、NSCLC 药物未来发展241.靶向药和免疫治疗份额提升242.肿瘤免疫的新靶点254链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新一、全球和中国 NSCLC 发病率、死亡率及进展趋势1.肺癌的发病率和死亡率据 IARC（InternationalAgencyforResearchonCancer）统计，2020 年全球癌症患者新

3、发人数 1929 万例，其中中国457 万例，占比 23.7%，远超其他国家。全球癌症患者 2020 年死亡人数 996 万例，其中中国 300 万例，占比近三分之一。男性的癌症死亡率普遍高于女性。中国男性癌症死亡率占比 60.7%，高出女性约 20%。近年，肺癌一直是全球发病率最高的癌症，然而2020年乳腺癌的新发人数首次超过肺癌，肺癌新发220万例，排在第二位;后面依次是结直肠癌、前列腺癌、胃癌等。但肺癌的死亡率仍然排在第一位,2020 年全球肺癌死亡病例 180 万例，占全球癌症死亡总数（996 万例）的 18%。全球、中国、美国的肺癌发病人数、死亡人数如图 1 所示。从 2020 年的

4、统计数据来看，中国新发癌症人群中肺癌占比 17.9%，排在第一位；2020 年中国肺癌死亡人数 71 万，占比23.8%。而且，在中国肺癌是男性第一高发癌症，近年来发病率一直呈现稳步上升趋势（图 2），死亡率虽然也高居第一，但是近年来略有下降（图 3）。图 1全球、中国、美国 2020 年肺癌发病、死亡人数来源：IARC 预测5链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新2.肺癌患者的生存率纵观全球上市药物（特指 NCE，尤其 First-in-class）绝大多数最先在美国获批上市，即美国癌症患者是最先受惠于新药和新的治疗方式的人群。近 20 年，随着靶向药、免疫治疗药物的相继上市，美国近十年

5、（2007-2017 年）的肺癌死亡率，总体下降了 28%。据美国国家癌症中心数据显示，肺癌患者的五年（2010 年-2016 年）生存期平均比例达 20.5%。其中肺癌早期的五年生存率最高，达 59%；肺癌中期的五年生存率仅有 31.7%；晚期转移性肺癌生存率最低，只有 5.8%。2020 年美国癌症新增病例和死亡病例中，肺癌均排第二名。图 2中国癌症近年发病率趋势：A男性B 女性来源：CancerincidenceandmortalityinChina,2015.JournaloftheNationalCancerCenter.February10,2021;21:22图 3中国癌症近年死

6、亡率趋势：A男性B女性来源：CancerincidenceandmortalityinChina,2015.JournaloftheNationalCancerCenter.February10,2021;21:226链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新中国肺癌的五年生存期趋势如图 5 所示，五年生存率整体呈上升趋势，2010-2014 年的五年生存率，较 1995-1999 年增高 153%。分析原因，同样是受益于治疗手段的不断进展，尤其是肺癌靶向药和肿瘤免疫疗法在这二十年间的相继问世。化疗药至今已经有 70 年历史了。1949年，第一种化疗药物（氮芥）被批准用于癌症。化疗药物能作用在

7、肿瘤细胞生长繁图 4美国肺癌患者五年相对生存率近年变化趋势来源：https:/seer.cancer.gov/statfacts/html/lungb.html图 5中国近 20 年肺癌患者的五年生存率变化趋势来源：PhIRDA二、NSCLC 药物治疗历史及发展进程1.传统化疗药的历史及进程7链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新表 1不同作用机制的化疗药分类及副反应备注：铂类化合物在结构上不属于烷化剂，但其作用方式与烷化剂相似，所以也有人把它们归入烷化剂。由于激素类药物的作用机制及副反应与上述药物截然不同，因此没有将其纳入表中。来源：丁香园肿瘤时间殖的不同环节上，抑制或杀死肿瘤细胞。化疗

8、药物治疗是目前治疗肿瘤的主要手段之一。常用的化疗药分为 6 类，主要为：烷化剂、抗代谢药、抗生素、植物药、激素类和杂类，不同类别的药物及副反应，详见表 1。大多数 NSCLC 患者确诊时已处于晚期，手术与放疗效果不佳，化疗成为其重要的治疗手段。化疗药经过几十年的研发，大致上经历了三代。第一代以氮芥、氨甲喋呤等抗代谢药为主，晚期 NSCLC 患者能获得 4-5 个月的生存期。2 年生存率只有 2-3%。第二代以铂类、依托泊苷、丝裂霉素为代表，较第一代中位生存期和生存率均得到了改善。第三代化疗药的应用，使得 1 年生存率提高到 50%左右。具体情况参见表 2。8链 接 中 国 与 海 外 医 健

9、创 新表 2转移性 NSCLC 患者历代化疗药的效果对比备注：BSC（最佳支持治疗），包括 MOPP（甲氯乙胺，长春新碱，丙卡巴肼和泼尼松）、CAMP（环磷酰胺，阿霉素，甲氨蝶呤和卡巴嗪）、MACC（甲氨蝶呤，阿霉素，环磷酰胺和洛莫斯汀）来源：KristaL.Noonanetal,TheInfluenceoftheEvolutionofFirst-LineChemotherapyonSteadilyImprovingSurvivalinAdvancedNonSmall-CellLungCancerClinicalTrials,JThoracOncol.2015;10:1523-1531目前，铂

10、类与第三代细胞毒性药物的联合化疗仍是晚期 NSCLC 的一线化疗方案。第三代细胞毒性药物主要有：吉西他滨、多西他赛、紫杉醇/紫杉醇脂质体、长春瑞滨及培美曲塞。化疗药在杀灭肿瘤细胞的同时对患者体内的正常组织细胞，也进行了无差别的攻击。患者常因为无法忍受化疗药的副作用而不得不终止用药。为了避免副作用的产生，经过几十年的科学研究，靶向药应运而生。2.靶向药在 NSCLC 中的临床应用靶向药，可以特异结合肿瘤细胞上特有靶点，精准攻击肿瘤细胞，而避免了药物对人体内正常细胞的攻击，因此，它在很大程度上避免了化疗药出现的副作用，明显改善了肿瘤患者的生活质量。1960 年，研究发现费城染色体突变会导致一种特定

11、的白血病。它后来成为有史以来第一个癌症靶向治疗药物的靶点。而9链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新表 3全球 EGFR 抑制剂上市情况及适应症来源：咸达数据库/公开信息备注：国内批准年份指原研进口在国内的批准上市时间针对该突变的药物伊马替尼，是一种 Bcr-Abl 酪氨酸激酶抑制剂，2001 年获批上市，治疗费城染色体阳性慢性髓性白血病。上市三年内销售额成功突破 10 亿美元，由此揭开了靶向药治疗肿瘤的新篇章。近年，随着 NSCLC 发病驱动分子和细胞机制方面的研究的深入，60 70的 NSCLC患者中检测到驱动基因突变，涉及 EGFR、KRAS、ALK、BRAF 等。这些成果促成了各类

12、新型药物靶标的发现和新治疗策略的应用。a.EGFR 抑制剂的发展历程第一代 EGFR 抑制剂，以吉非替尼为代表，对 EGFRL858R 和 exon19del 突变有效。而经过吉非替尼治疗后 80%的患者会出现 T790M 突变，突变发生后对吉非替尼产生耐药。针对 T790M 突变研发的 EGFR 抑制剂，称之为第三代抑制剂，代表药物为奥昔替尼。全球上市 EGFR 抑制剂的上市及疗效情况参见表 3。众所周知，第一代 EGFR 抑制剂的市场已经饱和，因此国内研发多聚焦在第三代 EGFR 上，具体信息如表 4 所示。10链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新表 4国内三代 EGFR 研发进度一

13、览来源：Cortellis 数据库、研发公司官网及其他公开信息。研发阶段早期的品种信息披露较少，此表品种或有遗漏，欢迎补充。备注：此表中疗效数据“”多为临床数据还未完成或未披露的品种b.ALK 抑制剂发展历程NSCLC 患者中，ALK 阳性率大约为 3%5%，在腺癌、从未吸烟或少量吸烟的患者中阳性几率较高，且与 ALK 阴性的NSCLC 患者相比，ALK 阳性患者年龄较轻，但预后较差。全球上市的首个 ALK 抑制剂，是由辉瑞研发的克唑替尼，用于11链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新表 5全球 ALK 抑制剂上市情况药来源：美国 FDA、原研公司官网及其他公开信息ALK 和 ROS1 的

14、区域序列的同源性极高。因此，癌症治疗中常把 ALK 和 ROS1 关联。国内 ALK 研发格局中，正大天晴、齐鲁制药、赛林泰医药均有品种均处于临床三期。泽璟生物、复创医药、再鼎药业等企业也有 ALK 抑制剂在开展临床试验。具体信息见表 6。治疗 ALK 阳性的晚期 NSCLC。后来针对克唑替尼耐药的 ALK 阳性患者，美国 FDA 批准了新一代 ALK 抑制剂布加替尼（Brigatinib），有效率 55%。国内于 2020 年底批准了恩沙替尼，用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的 ALK 阳性的局部晚期或转移性 NSCLC。它是中国第一个用于治疗 ALK 阳性晚期 NSC

15、LC 的国产 1 类新药。有关 ALK 抑制剂的上市信息见表 5。12链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新表 6国内在研（一期、二期、三期&NDA）ALK 抑制剂来源：Cortellis 数据库及其他公开信息整理。此表仅收录了国内本土企业自主研发的创新药品种，处于临床前及更早阶段的品种披露信息过少，故暂未呈现于此表。c.抗血管增生抑制剂发展历程抗血管增生抑制剂如 Bevacizumab 和 Ramucirumab，已经作为 NSCLC 的一线治疗药使用。血管内皮生长因子（VEGF）在多种实体瘤中过表达，影响肿瘤微环境，并且和肿瘤的复发转移相关。其中，VEGFR 信号通路在调节肿瘤的血管生

16、成中起着重要的作用。抗血管生成药物的抗肿瘤作用已在多种肿瘤中被证实。VEGF/VEGFR 抑制剂在结直肠癌和胃癌等疾病中发挥重要的抗肿瘤作用，而其在 NSCLC 中的应用也取得重要进展。13链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新表 7全球抗血管增生抑制剂治疗 NSCLC 的进度备注：ns-NSCLC：非鳞状非小细胞肺癌。目前此表只呈现了 III 期及以上的d.KRAS 靶向药发展进程KRAS 是首批被发现的癌基因中的一种，其突变存在于大约 1/4 的人类肿瘤中，是肿瘤学药物研发领域最明确的靶标之一。但是该蛋白是一种无特征、近乎球形的结构，无明显的结合位点，所以很难合成一种能靶向结合并抑制其

17、活性的化合物。因此 KRAS 被称为肿瘤领域“不可成药”的靶标。14链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新KRAS 突变的肺癌患者，对 TKI 药物响应较差，同时针对 KRAS 突变位点的靶向药物研发难度较大，所以对于 KRAS 突变患者治疗一般从阻断下游通路(RAS-RAF-MEK-ERK-MARP)入手（KRAS 信号通路见图 6）。因此，MEK 抑制剂是理想的 KRAS 突变肺癌的治疗药物。NSCLC 最常见的 KRAS 突变是 KRASG12C，约占 KRAS 突变的 40%。在美国，约 13%的 NSCLC 腺癌患者存在 KRASG12C 突变，每年约有 25000 例新患者被诊

18、断为携带 KRASG12C 突变的 NSCLC。对于接受一线治疗失败的 KRASG12C 突变患者，治疗选择非常有限，存在着非常高的未满足医疗需求。安进研发的 Sotorasib（商品名 Lumakras），于 2021 年 5 月 28 日获得美国 FDA 的加速批准，用于既往至少接受过一次系统治疗的、携带 KRASG12C 突变的晚期转移性 NSCLC 患者。它是全球上市的首款 KRAS 抑制剂。它的成功上市，代表着 KRAS 靶点不可成药的魔咒已被打破，此领域将迎来重大突破。此次加速批准，主要基于一项临床二期（NCT03600883）的试验结果。临床数据显示，在先前接受过化疗和/或 PD

19、-1/PD-L1免疫疗法病情进展的124名KRASG12C突变晚期NSCLC患者中，接受Lumakras治疗后，总缓解率为36%（95%CI：28-45），中位缓解持续时间为 10 个月。最常见的不良反应为腹泻、肌肉骨骼疼痛、疲乏、恶心、肝毒性等。9%的患者发生导致 Lumakras 永久停药的不良反应。百济神州已经与安进达成合作，将共同推进 Sotorasib 在国内的开发。国内本土药企中，益方生物、贝达药业和加科思等均有 KRAS 抑制剂的管线布局，且它们的 KRAS 抑制剂国内均获批临床。益方生物的 D-1553，国际上已经开展临床一期/二期的多中心试验。加科思研发的 JAB-21000

20、，中美均已获批临床，正计划在中美启动针对 NSCLC、结直肠癌等晚期实体瘤的多中心临床试验。全球 KRAS 突变 NSCLC 药物的信息见表 8。图 6KRAS 信号通路来源：ClinicalRelevanceofKRASinHumanCancers.JournalofBiomedicineandBiotechnology.2010;6:1-1315链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新3.免疫治疗过去 25 年，分子靶向治疗虽然使肺癌患者的预后生存时间加长，但是基因突变引发了分子抗性，导致部分患者对靶向药不再响应。为了解决这个问题，免疫疗法应运而生。免疫治疗的代表药物，即 PD-1/L1

21、 抑制剂。a.PD-1/PD-L1 抑制剂的进展PD-1/PD-L1 免疫治疗是目前除手术，放疗和化疗以及靶向药物治疗等常用治疗方法外的最新治疗方法。PD-1/PD-L1 免疫抑制剂的作用是阻断肿瘤细胞与 T 细胞的结合，使 T 细胞能够正常的在人体内发挥作用，人类体内的肿瘤细胞得以不断被识别和清除。PD-1/PD-L1 作用机制如图 7 所示。表 8全球 KRAS 突变 NSCLC 药物的开发进度备注：除此表外国内还有一些其他企业及科研机构，其研发的 KRAS 抑制剂均处于较早期阶段，临床数据均暂未披露。若有遗漏，欢迎读者补充。16链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新图 7PD-1/P

22、D-L1 作用机制来源：AntiPD-1/PD-L1therapyofhumancancer:past,present,andfuture.JClinInvest.2015;125(9):33843391.国际上最早上市的 2 个 PD-1 药物，称为 O 药和 K 药。O 药，Nivolumab（纳武利尤单抗，商品名 Opdivo），由百时美施贵宝公司研发。K 药，Pembrolizumab（帕博利珠单抗，商品名 Keytruda），由默沙东研发，比 O 药更早登陆美国市场。两款药物均已被美国 FDA 批准作为 NSCLC 的一线和二线治疗药。K 药 2019 年全球年销售额破 100 亿美

23、元，成为超级重磅药物。具体信息见表 9 和表 10。17链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新表 9美国批准的 PD-1/L1 抑制剂，肺癌一线用药来源：美国 FDA；CRT：同步放化疗；ES-SCLC：广泛期小细胞肺癌表 10美国批准的 PD-1/L1 抑制剂，肺癌二线/三线用药来源：美国 FDA18链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新PD-1 抑制剂研发领域里，中国本土的创新药企业也不甘落后。信达生物、君实、恒瑞、百济神州四家企业研发的 PD-1均在中国获批上市。君实的特瑞普利单抗最早在国内批准上市，信达生物的信迪利单抗紧随其后，两个品种均于 2018 年底获得批准。恒瑞的卡瑞利

24、珠单抗、百济神州的替雷利珠单抗分别于 2019 年 5 月底和同年 12 月底在国内获批上市。截至目前，四家国内本土企业上市的 PD-1 获批的适应症均未包括 NSCLC。具体信息见表 11。临床应用上，国内自主研发的四个 PD-1 不排除通过扩展适应症用于 NSCLC 的治疗的可能。此外，国内多家企业拥有临床在研的 PD-1 抗体（单抗、双抗及 ADC 等），双抗中表现尤为突出的是上海岸迈制药，它研发的 EMB-02（LAG3；PD-1）针对晚期实体瘤的临床研究处于二期临床。此外，贝达药业、再鼎医药、正大天晴、君实生物、石药集团、神州细胞、基石药业和康方生物等多家本土企业的 PD-1 品种均

25、处于临床研究后期阶段（三期及以上）。截至目前，全球共上市了 3 个 PD-L1 抗体药物。国内本土制药企业中，基石药业、康宁杰瑞、恒瑞、正大天晴等研发的PD-L1 品种均处于临床开发后期（三期及以上）。另有迈博斯生物医药、君实生物、百济神州、四川科伦制药、天演药业等多家研发的 PD-L1 处于临床二期。虽然 PD1/L1 抗体药物的销售如火如荼，新进企业扎堆，但是在临床上部分患者对抗体药物的响应值较低，不同肿瘤对于抗体药物的响应差别大是不争的事实，抗体药物在肿瘤应答率方面仍面临较大挑战（PD-1/PD-L1 抑制剂在不同实体瘤中的响应率见图 8）。因此，针对 PD1/L1 开发小分子抑制剂就变

26、得必要且紧急。表 11国内本土企业自主研发的 PD-1 上市情况19链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新b.PD-1/PD-L1 小分子抑制剂的进展第一代 PD-1/PD-L1 小分子抑制剂是基于多肽开发的，简单来说就是把 PD-1 中参与 PD-L1 结合的几段多肽连起来。这个产品由印度Aurigene公司与PierreFabre实验室共同研发，代号为AUNP-12.之后Aurigene又开发了一种环肽类化合物，在小鼠实验中表现良好。无独有偶，BMS 也开发了一类环肽化合物，并于 2016 年进入临床，适应症为脓毒症。截至目前，并没有看到 BMS 披露更多的研发进展。其后，PD1/L1

27、 小分子抑制剂进入非肽类抑制剂阶段，主要分子类型为磺酰胺类、联苯类、芳香乙炔/乙烯类以及其他杂环类化合物分子。这一领域的主要玩家包括 BMS、Incyte、ArisingInternational、Polaris、广州再极医药、中国医学科学院药物所等。品种具体信息见表 12。图 8不同实体瘤中 PD-1/PD-L1 抑制剂的 ORR（其中绿色表示 dMMR 型肿瘤）来源：文献 https:/doi.org/10.1007/s10147-019-01498-820链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新表 12全球在研 PD-1/PD-L1 小分子抑制剂来源：Cortellis 数据库及其他公

28、开信息整理，此表不呈现终止研发、无进展的品种。较早期开发阶段的尤其是刚申报了专利的品种可能并未包含在此表中。欢迎读者补充21链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新Aurigene公司、Incyte公司开发的品种，均已进入临床二期，针对的适应症均涉及NSCLC。此外，Gilead公司和中国再极医药、以及俄罗斯的 R-Pharm 公司，开发的品种均进入临床一期，其中 Gilead 的适应症涉及 NSCLC。目前这几家公司还未披露最新的临床研究结果。此前，再极医药在 2019 年公布了 MAX-10181 临床前数据，在人源化的肿瘤模型中，与度伐利尤单抗比较显示出了更高的 CD8+/Treg 比

29、值。4.联合治疗不同类别的药物联用治疗肺癌，是目前研究的重点和趋势。PD-1 与化疗药的联用可作为潜在的 NSCLC 的一线治疗药。百济神州、复宏汉霖、康方生物、信达等均在开展 PD-1 和化疗联用治疗肿瘤的临床研究。做联用研究的化疗药主要涉及：铂类、培美曲塞、紫杉醇、吉西他滨等肺癌一线化疗药。K 药和 O 药均为重磅药物，与 K 药和 O 药的联用是目前的研究热点之一。它们的原研公司管线中均有临床在研药，在进行与 PD-1（K 药/O 药）联用的临床试验。目的就是以此扩大本公司在肿瘤市场的占比。而国内上市了 PD-1 产品的 4家公司，如恒瑞、信达、百济等均也在开展管线中肿瘤药与 PD-1

30、的联用，主要涉及 LAG3 抗体、c-MET 抑制剂等。PD-1 和 RTK 靶向药的联用，是目前临床研究的热点之一。比如百济神州的管线产品中，涉及多个靶向小分子化药，均在与 PD-1（替雷利珠单抗)）联用治疗肿瘤方面的临床研究。默沙东在开展 PD-1 与仑伐替尼联用的临床研究，潜在目标人群是无敏感基因突变的 NSCLC（初诊或术后复发未治疗）的患者。初步临床结果显示，NSCLC 患者的 24 周 ORR 为33%，总体 ORR 为 33%，CR 为 5%，PR 为 29%，中位 DOR 为 10.9 个月，中位 PFS 为 5.9 个月。在免疫检查点抑制剂中的联用热点，主要是 LAG3、TI

31、M3 等分别与 PD-1 的临床研究。百济神州开发的 BGB-A425，本身是一种 TIM3 抗体药，目前正在做与 PD-1 联用治疗 PD-1 无应答的晚期恶性实体瘤的临床研究。22链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新图 9部分 NSCLC 临床试验来源：https:/clinicaltrials.gov/、公司官网及其他公开信息整理23链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新图 10中国肺癌各类占比来源：LungcancerAlliance图 11中美 NSCLC 驱动基因突变对比来源：中国数据来自文献 Oncotarget.2016Jul5;7(27):41691-41702；美

32、国来自新闻报道中国肺癌患者中，NSCLC 占比 80%，SCLC 占比 20%。而在 NSCLC 患者中，腺癌占比 30，鳞状细胞癌占 30，大细胞癌占 9，大细胞神经内分泌肿瘤占 2，其他占 29。从基因的角度看，中国 NSCLC 患者中，EGFR 突变占 50.3%，明显高于西方。美国的研究数据表明，白种人患肺腺癌时KRAS 基因突变最常见，占 32.2%，EGFR 突变仅占 11.3%。中美肺癌患者中各基因突变对比如下图。所以，对中国人群而言，EGFR 是一个非常重要的肺癌标志物。除此之外，ALK、ROS1、BRAF、NTRK1/2/3、MET 和RET 的突变也时有发生，针对上述基因突

33、变，均有靶向药物上市，具体如表 13 所示。三、中国 NSCLC 基因型及靶向药物情况24链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新表 13NSCLC 突变靶点及一线用药汇总来源：NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncologyNSCLCVersion3,Feb16,2021；中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南（2020 年）四、NSCLC 药物未来发展1.靶向药和免疫治疗份额提升从我国目前抗肿瘤药销售情况来看，化疗药物仍然是肿瘤药物销售主力军，但是市场已开始呈现萎缩趋势，未来靶向药物及免疫治疗药物占比将有所提升，见下图。以肺癌为例，2010-20

34、15 年间我国肺癌小分子靶向药市场规模从 11.68 亿元25链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新图 12肿瘤药物市场变化（2018-2019）图 13全球 NSCLC 市场中各大类药物的市场占比来源：DecisionResources增加到 32.32 亿元，增幅高达 176.7%。未来 NSCLC 药物全球市场中，免疫治疗药物的市场空间将会进一步上升（41%上升到 60%），相应的化疗药的占比会进一步缩水，具体占比变化见图 13。PD-1、PD-L1 等免疫检查点抑制剂，目前已成为各种肿瘤的一线用药。包括处于临床研究的 LAG3 等免疫检查点抑制剂，它与 PD-1 的联用的临床疗效显

35、示出了超高的协同作用，尤其针对 PD-1、PD-L1治疗无应答或不耐受的患者人群，均可以提高他们的疗效。2.肿瘤免疫的新靶点a.LAG-326链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新LAG-3(Lymphocyte-activation-gene-3)是一种由LAG-3基因编码，主要表达在活化的T细胞、NK细胞表面的分子蛋白，于 1990 年被发现。LAG-3 的主要配体是 MHCII（主要组织相容性复合体 II），它以 CTLA-4 和 PD-1 相似的方式负性调节T细胞的增殖与活化，也有研究表明它在抑制调节性T细胞功能中发挥作用，维持CD8+T细胞处于耐受性状态的作用等。临床前研究显示，

36、抑制 LAG-3 能够让 T 细胞重新恢复细胞毒性作用，从而限制肿瘤的生长，成为许多制药公司肿瘤免疫疗法的靶点。Immutep 是开发用于治疗肿瘤和自身免疫疾病的 LAG-3 免疫疗法的先驱企业。它的管线产品聚焦 LAG-3，疾病领域涉及肿瘤和自身免疫系统等。国际上包括默沙东、百时美施贵宝在内的多家行业巨头公司也在 LAG-3 抗体研发上投入巨大财力。国内的恒瑞、信达、岸迈生物等企业均有自主研发的品种涉猎了 LAG-3 抗体领域，再鼎和亿腾景昂等企业也有通过licensein 方式选择和国外生物公司进行合作开发，具体信息见表 14。27链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新LAG-3 联用

37、 PD-1 治疗 NSCLC 是目前的热点之一。BMS 和 MSD 在 LAG3 领域依然处于领先。国内 LAG3 研发进度较快的公司主要有恒瑞、信达药业等。目前都处于 I 期，还没有更多的临床结果呈现。恒瑞和信达药业都有自主研发的 PD-1，未来 LAG3 联用 PD-1 的临床研究可能会成为这两家公司的研发重点之一。但 LAG3 的研发一波三折，近期葛兰素史克公司的研发的 IMP731 终止了开发，因其在溃疡性结肠炎的 2 期概念验证临床研究失败。未来不排除葛兰素史克会将此品种的开发重点转到肿瘤上来。LAG3 在抗肿瘤研发上，全球范围内也迟迟没有上市药物。目前最快的处于临床三期。表 14L

38、AG3 临床研究情况来源：Cortellis 数据库、公开信息整理备注：BMS：百时美施贵宝；GSK：葛兰素史克；MSD：默沙东。临床早期阶段品种，暂无临床数据，用“”表示。28链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新图 14LAG3 作用机制来源：Wangetal.,Fibrinogen-likeProtein1IsaMajorImmuneInhibitoryLigandofLAG-3,Cell(2019),https:/doi.org/10.1016/j.cell.2018.11.010一直以来 LAG3 抗体的研发方向针对的是一种癌细胞上的表面蛋白 MHC-II 分子。因此研发的抗体并

39、不能阻断 LAG3 和FGL1 的结合，即不能完全封闭 LAG3 通路，这个可能是造成临床数据不佳的重要原因之一。而最近陈列平团队证实MHC-II 在 LAG-3 免疫抑制中发挥的主要作用，实际上是由一种称为 FGL1 的蛋白来完成的。近期 BMS 发布了 LAG-3 抗体 Relatlimab 联合 O 药的临床数据，在治疗转移性或不可切除的黑色素瘤初治患者的 2/3 期临床试验中，达到了主要临床终点 PFS，预计不久的将来便会获批上市。LAG3 在抗肿瘤上研发即将迎来重大突破。b.TIM3TIM-3，因其在抑制免疫细胞抗肿瘤反应方面发挥关键作用，被视为“PD-1”神仙伴侣，或将为无法获益于

40、 PD-1 抗体的癌症患者带来新的希望。TIM-3 是一类 T 细胞表面抑制性分子，能够引起癌症与慢性病毒感染过程中 T 细胞衰竭，对肿瘤细胞杀伤过程中起到重要作用，为是肿瘤免疫治疗的有效靶点。据先前研究表明，抗 TIM-3 单抗还有望与 PD-1/PD-L1 等抗体起到协同作用，用于治疗 PD-1/PD-L1 耐药的患者。作用机制如下图。29链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新图 15TIM3 作用机制来源：MechanismsofResistancetoImmuneCheckpointBlockade:WhyDoesCheckpointInhibitorImmunotherapyNo

41、tWorkforAllPatients？2019ASCOEDUCATIONALBOOK.147-164截至目前，全球尚无 TIM3 抗体药物获批上市。全球在研新药目前共有 10 款且大都处于早期临床，目前进展最快的是诺华的 MBG453，用于慢性髓单核细胞白血病、骨髓增生异常综合征的适应症已进入 3 期临床。除此之外，进入临床试验阶段的还有 GSK 旗下的 TSR-022、礼来旗下的 LY3321367 以及由罗氏研发的 TIM-3/PD-1 双特异性抗体 RO7121661。30链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新表 15TIM3 临床研究情况来源：Cortellis 数据库。未收录研

42、发终止、无进展、及早期阶段的品种。备注：MDS：骨髓增生异常综合征；AML：急性骨髓性白血病。31链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新TIM3 的研发处于较早期，目前处于临床后期的品种，即诺华的 MBG-453，它还没有开展针对 NSCLC 的临床研究，目前开展的临床研究集中在血液肿瘤中。但是未来和 PD-1 联用是众多对 PD-1 不耐受或者无效的肿瘤患者的新希望。免疫疗法中，PD-1、PD-L1、CTLA4 等已经作为了 NSCLC 的一线用药。LAG3 和 PD-1 的联用在 NSCLC 患者身上体现出了高协同作用。这块会成为一个新的研发趋势，未来 2-3 年会有重磅药物上市。而随

43、着越来越多的药物的上市，整个NSCLC 市场中的免疫疗法的占比会进一步增高。相应的，传统化疗药的占比会进一步缩水。肿瘤药物的市场，未来是靶向药和免疫治疗的天下。【参考文献】1、CancerincidenceandmortalityinChina,2015.JournaloftheNationalCancerCenter.February10,2021;21:222、KristaL.Noonanetal,TheInfluenceoftheEvolutionofFirst-LineChemotherapyonSteadilyImprovingSurvivalinAdvancedNonSmall-C

44、ellLungCancerClinicalTrials,JThoracOncol.2015;10:1523-15313、ClinicalRelevanceofKRASinHumanCancers.JournalofBiomedicineandBiotechnology.2010;6:1-134、LiepingChen.AntiPD-1/PD-L1therapyofhumancancer:past,present,andfuture.JClinInvest.2015;125(9):33843391.5、JapanSocietyofClinicalOncologyprovisionalclinic

45、alopinionforthediagnosisanduseofimmunotherapyinpatientswithdeficientDNAmismatchrepairtumors,cooperatedbyJapaneseSocietyofMedicalOncology,FirstEdition.https:/doi.org/10.1007/s10147-019-01498-86、DifanZhengetal.METexon14skippingdefinesauniquemolecularclassofnon-smallcelllungcancer.Oncotarget.2016Jul5;7

46、(27):、NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncologyNSCLCVersion3,Feb16,20218、中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南（2020 年）9、Wangetal.,Fibrinogen-likeProtein1IsaMajorImmuneInhibitoryLigandofLAG-3,Cell(2019),https:/doi.org/10.1016/j.cell.2018.11.01010、CharleneMetal.MechanismsofResistancetoImmuneCheckpointBl

47、ockade:WhyDoesCheckpointInhibitorImmunotherapyNotWorkforAllPatients？2019ASCOEDUCATIONALBOOK.147-16411、田季平等，免疫检查点 PD-1/PD-L1 小分子抑制剂的研究进展，中国药科大学学报2019,50（1）：1-10服务客户核心业务美柏资本是一家专注于中国医疗健康领域的跨境精品投行，是美柏医健旗下重要的业务组成部分。业务涵盖跨境BD咨询(Cross-border BD Consulting)、许可交易顾问(In/Out Licensing Advisor)、投融资顾问(Financing Ad

48、visor)、并购顾问(M&A Advisor)四大业务。跨境BD咨询License-In/Out交易顾问，独创“CDD服务模型”(Consulting咨询服务、Deal Sourcing全球项目对接、Deal Making交易促成)。许可交易顾问专业的医药博士团队，深度挖掘优质资产，我们对中国及全球医药市场有深刻的理解，卓越的谈判能力，最终为客户提供最大价值。投融资顾问专业的项目评估能力，丰富的投资者关系，为客户提供股权配售、投资尽调、估值模型搭建及测算等业务。并购(M&A)顾问包含海外人才及项目在中国设立合资公司(joint venture)，以及公司的出售、剥离或合并等。关于美柏资本助力中国药企 对接全球项目联系我们张晓嘉刘文正扫码关注美柏医健、了解全球医健资讯扫码关注美柏资本、获取行研报告电子版美柏医健全球办公室旧金山、休斯顿、赫尔辛基、伦敦、波哥大、利马、北京、上海、深圳、南京、苏州、西安网址：https:/