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1、行业研究卵巢早衰干细胞疗法现状及进展2021作者:西北、猫样心情声明本报告仅供美柏医健(以下简称“本公司”)客户使用,版权归本公司所有。未经授权的转载,本公司不承担任何责任。本报告资料能找到出处都尽量注明,如有遗漏请联系我们。本报告是美柏医健团队采用桌面研究、专家沟通、市场调查等研究方法制作。本报告所载资料的来源被认为是可靠的,但受调研方法及收集范围的限制,本公司不保证其准确性或完整性,也不保证所包含的信息和建议不会发生任何变更。本报告中的信息、意见等均仅供客户参考,客户应当对本报告中的信息和意见进行独立评估。本公司不对使用本报告内容产生的任何直接或间接损失承担任何责任。目录一、定义4二、流行
2、病学与病因51.流行病学52.病因5三、临床表现及诊断61.临床表现62.诊断标准73.病因诊断7四、现有治疗方式及费用71.生活方式的调整72.激素补充治疗(hormonereplacementtherapy,HRT)83.非激素治疗104.POI 患者的生育问题105.费用116.新治疗方法11五、治疗卵巢早衰的干细胞疗法研究进展121.治疗卵巢早衰的药物研发进展122.全球临床进展情况133.我国临床进展情况14六、小结154链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新一、定义卵巢早衰说明卵巢功能存在问题。根据中国最新的早发性卵巢功能不全专家共识,卵巢早衰有以下几个相关概念:1.早发性卵巢
3、功能不全(prematureovarianinsufficiency,POI):指女性在 40 岁之前卵巢活动衰退的临床综合征,以月经紊乱(如停经或稀发月经)伴有高促性腺激素和低雌激素为特征。2.卵巢早衰(prematureovarianfailure,POF):女性 40 岁以前出现闭经、促性腺激素水平升高(FSH40U/L)和雌激素水平降低,并伴有不同程度的围绝经期症状,是 POI 的终末阶段。3.卵巢储备功能下降(diminishedovarianreserve,DOR):辅助生殖领域中的常用名词,尚无确切定义,常指双侧卵巢的2021 年 5 月 31 日,我国出台了一项重要的经济政策,
4、那就是“进一步优化生育政策,实施一对夫妻可以生育三个子女政策及配套支持措施”。从 2013 年我国启动单独二孩政策,到现在三孩生育政策的落地,有生育意愿的家庭会普遍关注备孕、顺利怀孕的问题。成功孕育一个新生命包含着卵子的成长、排出、受精、着床和发育,任何一个环节的问题都可能导致不孕。对于有正常性生活,未避孕一年未妊娠,称为不孕症。根据卫健委网站公布的数据,中国全国范围内不孕症的发生率大约在 7%-10%。不孕不育女方因素约占 40%,男方因素约占 30%-40%,男女双方因素约占 20%-30%。在不孕不育症中,女方因素以排卵障碍和输卵管因素居多。一些病症会导致排卵障碍,包括多囊卵巢综合征、低
5、促性腺激素性性腺功能低下、卵巢早衰和先天性性腺发育不良等。本文主要针对卵巢早衰这一诱因及其治疗情况进行介绍。其他不孕不育症诱因-宫腔粘连见文章行业研究|宫腔粘连干细胞疗法现状及进展来源:新华网5链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新二、流行病学与病因 窦卵泡数6个,抗苗勒管激素(AMH)水平低于0.51.1ng/mL(1ng/mL7.14pmol/L)。患者生育力降低,但不强调年龄、病因和月经状态。近年来,学界普遍认为 POF 概念存在局限性,无法体现疾病的进展性和多样性,仅代表卵巢功能衰竭的终末阶段,故目前更倾向于采用 POI 为疾病名称。因此许多文章会把卵巢早衰并入 POI 进行分析与
6、讨论。POI 也有被称为原发性卵巢功能不全(primaryovarianinsufficiency,POI)。2016 年,欧洲人类生殖与胚胎学会(ESHRE)发表了最新的“POI 处理指南”;同年,国际绝经协会(IMS)最新发表的“中年女性健康管理及绝经激素治疗的推荐”中提及POI 的诊治。两个指南中将“原发性(primary)”换称为“早发性(premature)”且 ESHRE指南将 FSH的诊断阈值(40U/L)降为 25U/L,旨在早期发现卵巢功能不全的女性,以达到早诊断、早治疗的目的。1.流行病学自发性 POI 并不少见;据估计,大约有 0.3%-1.1%的育龄妇女过早绝经。在 4
7、0 岁以下的女性中,POI 的发生率随着年龄的增长而稳步增加。20 岁以下、20-30 岁和 30-40 岁女性 POI 发病率分别为 0.01%、0.1%和 1%。我国 POF 的发生率约为 1%2%,累及约 200 万育龄期女性,而且有逐年上升的趋势。相对于西方高加索(确诊年龄 36 岁)及塞尔维亚人群(确诊年龄 34.2 岁),中国 POF 患者发病年龄更年轻化,平均确诊年龄只有 29.8 岁(育龄期),发病早可能与人种差异及营养状况有关。当 POI 发生在青春期前,如特纳综合征(Turnersyndrome,TS)又叫先天性卵巢发育不良综合征,在女性新生儿中发病率约为 1/2500。患
8、者无内源性雌激素,需要早发现早治疗,从青春期开始至成年期间必须进行持续治疗,以利于青春期发育。2.病因POI 的常见病因包括遗传因素、医源性因素、免疫因素、环境因素等。半数以上的 POI 患者病因不明确,称为特发性POI。2.1 遗传因素遗传因素占 POI 病因的 20%25%,包括染色体异常和基因变异。10%13%的 POI 患者存在染色体数量或结构异常,散发性 POI 患者的染色体异常率高于家族性患者,原发性 POI 患者染色体异常率显著高于继发性 POI 患者。(1)X 染色体异常:染色体异常中 X 染色体异常率可高达 94%,45,X 及其嵌合、X 染色体长臂或短臂缺失、X 染色体-常
9、染色体易位是常见的异常染色体核型。(2)常染色体异常及相关致病基因:约 2%的 POI 患者与常染色体重排相关。已发现的致病基因包括:生殖内分泌相关基因(FSHR、CYP17、ESR1 等)、卵泡发生相关基因(NOBOX、FIGLA、GDF9 等)、减数分裂和 DNA 损伤修复相关6链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新1.临床表现不孕不育是卵巢早衰的其中一种表现。POI 患者可有一种或多种以下表现:1.1 症状(1)月经改变:原发性 POI 表现为原发性闭经;继发性 POI 随着卵巢功能逐渐衰退,会先后出现月经周期缩短、经量减少、周期不规律、月经稀发、闭经等。从 DOR 至功能衰竭,可有
10、数年的过渡时期,临床异质性很高。少数妇女可出现无明显诱因的月经突然终止。(2)生育力低减或不孕:生育力显著下降;在 DOR 的初期,由于偶发排卵,仍然有 5%10%的妊娠机会,但自然流产和胎儿染色体畸变的风险增加。(3)雌激素水平降低的表现:原发性 POI 表现为女性第二性征不发育或发育差。继发性 POI 可有潮热出汗、生殖道干涩灼热感、性欲减退、骨质疏松、骨痛、骨折、情绪和认知功能改变、心血管症状和心律紊乱等(证据等级 a)。(4)其他伴随症状:其他伴随症状因病因而异,如心血管系统发育缺陷、智基因(MCM8、MCM9、CSB-PGBD3 等)。但中国 POI患者致病基因的突变频率一般 2%,
11、临床诊断的价值有限。(3)综合征型 POI 的相关致病基因:以 POI 为临床表型之一的遗传性综合征,如睑裂狭小-上睑下垂-倒转型内眦赘皮综合征、脑白质发育不良、共济失调-毛细血管扩张症等的候选致病基因包括 FOXL2、EIF2B 和 ATM 等,但具体机制多数不清。2.2 医源性因素常见的医源性因素包括手术、放疗和化疗。手术(如卵巢囊肿手术和子宫内膜异位手术)可引起卵巢组织缺损或局部炎症、影响卵巢血液供应而导致 POI。化疗药物可诱导卵母细胞凋亡或破坏颗粒细胞功能,其对卵巢功能的损害与药物种类、剂量及年龄有关。放疗对卵巢功能的损害程度取决于剂量、照射部位及年龄。年龄越大对放疗的耐受性越差,越
12、易发生POI。2.3 自身免疫性卵巢损伤(1)自身免疫性肾上腺疾病:自身免疫性肾上腺疾病起源的 POI 占自身免疫性 POI 的 60%80%。21-羟化酶自身抗体(21OH-Ab)和肾上腺皮质抗体(ACA)对于自身免疫性 POI 的诊断具有高度敏感性。(2)自身免疫性甲状腺疾病:与 POI 相关的自身免疫性甲状腺疾病占所有 POI 的 14%27%。目前,甲状腺过氧化物酶抗体(TPO-Ab)是自身免疫性甲状腺疾病最敏感的检测指标。对于 TPO-Ab 筛查阳性的患者应该建议其每年筛查促甲状腺素(thyroidstimulatinghormone,TSH)。2.4 环境因素包括病毒感染、环境污染
13、、水源污染、吸烟等可引起卵细胞破坏,导致卵巢衰竭。其中,各种感染(病毒和细菌)包括腮腺炎、卵巢炎、肺结核、疟疾、水痘都与 POI 有关,在多数情况下,一旦感染造成的损害得到缓解,卵巢功能就会恢复正常。三、临床表现及诊断 7链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新1.生活方式的调整平衡膳食、维生素 D 和钙的充分摄入、负重锻炼、维持适宜的身体质量、戒烟是重要的干预措施。四、现有治疗方式及费用力障碍、性征发育异常、肾上腺和甲状腺功能低减、复发性流产等。1.2 体征原发性 POI 患者可存在性器官和第二性征发育不良、体态和身高发育异常。不同病因可导致不同受累器官的病变,出现相应的伴随体征。继发性
14、POI 患者可有乳房萎缩、阴毛腋毛脱落、外阴阴道萎缩表现。2.诊断标准2.1 辅助检查(1)基础内分泌(血清基础 FSH、雌二醇等)。(2)经阴道超声检查:双侧卵巢体积较正常小;双侧卵巢直径 210mm 的 AFC 之和 5 个。(3)血清 AMH:血清 AMH 7.85pmol/L(即 1.1ng/mL)。青春期前或青春期女性 AMH 水平低于同龄女性 2 倍标准差,提示 POI 的风险增加。(4)遗传、免疫相关的检查:包括染色体核型分析、甲状腺功能、肾上腺抗体等。2.2诊断标准(1)年龄 25U/L(间隔 4周)。亚临床期 POI:FSH水平在 1525U/L,此属高危人群。3.病因诊断结
15、合病史、家族史、既往史、染色体及其他相关检查的结果进行遗传性、免疫性、医源性、特发性等病因学诊断。需与以下情况相区别:妊娠、生殖道发育异常、完全性雄激素不敏感综合征、Asherman 综合征、多囊卵巢综合征(polycysticovarysyndrome,PCOS)等。8链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新2.激素补充治疗(hormone replacement therapy,HRT)POI 的治疗策略主要为缓解雌激素水平低下症状,降低远期风险-预防心血管疾病、保护骨骼健康、改善神经认知功能,提高患者生活质量,因而在无禁忌证时,建议 POI 女性积极行 HRT。根据早发性卵巢功能不全的
16、激素补充治疗专家共识,常用的 HRT 药物包括:(1)雌激素:口服给药途径:戊酸雌二醇、结合雌激素等天然雌激素。经皮给药途径:半水合雌二醇贴、雌二醇凝胶。经阴道给药途径:雌三醇乳膏、结合雌激素软膏、普罗雌烯阴道胶囊。(2)孕激素:天然孕激素包括微粒化黄体酮胶丸和胶囊。合成孕激素包括孕酮衍生物、17-羟孕酮衍生物和 19-去甲睾酮衍生物,其中最接近天然孕激素的是地屈孕酮。初步研究提示,HRT时应用天然孕激素或地屈孕酮与其他合成孕激素相比,可能具有较低的乳腺癌发生风险(证据等级 b)。9链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新10链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新资料来源:公开资料HRT
17、 不仅可以缓解低雌激素症状,而且对心血管疾病和骨质疏松起到一级预防作用。需要特别说明的是,正常年龄绝经的女性接受 HRT后主要风险为乳腺癌和血栓,这也是 HRT 主要的禁忌证。有研究表明,POI 患者在女性正常绝经年龄(即50 岁左右)前 HRT 不增加乳腺癌风险。HRT 后的血栓风险主要与年龄有关,而 POI 患者较年轻,本身是血栓的低危人群,故行 HRT 时无需考虑血栓风险。若无禁忌证,POI 患者均应给予 HRT。由于诊断 POI 后仍有妊娠的机会,对有避孕需求者可以考虑 HRT 辅助其他避孕措施,或应用短效复方口服避孕药(combinedoralcontraceptives,COC);
18、有生育要求者则应用天然雌激素和孕激素补充治疗,在此基础上给予其他助孕治疗促使妊娠。与 COC 相比,HRT 对骨骼及代谢有利的证据更充分。(1)原发性 POI(如特纳综合征):大剂量雌激素可加速骨骼成熟,影响身高,应在结合患者意愿的情况下,建议从1213 岁开始,从小剂量开始进行雌激素补充。起始剂量可为成人剂量的 1/8 1/4,模拟正常的青春期发育过程。必要时可联合使用生长激素(证据等级 b),促进身高的生长。根据骨龄和身高的变化,在 24 年内逐渐增加雌激素剂量;有子宫并出现阴道流血者应开始加用孕激素以保护子宫内膜,无子宫者单用雌激素即可。当身高不再增长时,有子宫的POI 患者转为标准剂量
19、雌孕激素序贯治疗(参照下文的“继发性 POI”)。治疗期间应监测骨龄和身高的变化,对于骨骺一直未闭合的患者,在达到理想身高后,应增加雌激素剂量,促进骨骺愈合而使身高增长停止。(2)继发性 POI:有子宫的 POI 患者雌激素治疗时应添加孕激素,推荐雌孕激素序贯疗法。无子宫或已切除子宫者可单用雌激素。如仅为改善泌尿生殖道萎缩症状时,可经阴道局部补充雌激素。3.非激素治疗对于存在 HRT 禁忌证、暂时不愿意或者暂时不宜接受 HRT 的 POI 患者,可选择其他非激素制剂来缓解低雌激素症状。(1)植物类药物:包括黑升麻异丙醇萃取物、升麻乙醇萃取物,作用机制尚未完全明确。(2)植物雌激素:指植物中存在
20、的非甾体雌激素类物质,主要为杂环多酚类,其雌激素作用较弱,长期持续服用可能降低心血管疾病风险、改善血脂水平、改进认知能力。(3)中医药:包括中成药、针灸、耳穴贴压、按摩、理疗等,其辅助治疗作用仍有待临床证据证实。中国传统医学认为发生卵巢衰竭的主要原因在于肾虚,所以在治疗上以滋肾阴补肾阳为主,同时根据患者的具体情况辨证施治。POI 非激素治疗的临床证据非常有限,尚不能作为 HRT 的替代方案,仅作为辅助治疗或暂时性的替代治疗。4.POI 患者的生育问题POI 患者并非一定不能生育,尤其是在 POI 诊断后的早期,约 5%的 POI 患者可能自然妊娠,但大多数希望妊娠的患者需寻求辅助生殖治疗。随着
21、生殖内分泌学科的发展,促排卵技术广泛应用,许多临床医师尝试采用各种促排卵方案诱发 POI患者排卵,在 HRT 的基础上进行体外受精-胚胎移植(IVF-ET),2016 年有学者报道行 IVF-ET 助孕的 POI 患者妊娠率仅为 7.7%。以上临床表现、检查、诊断、治疗方案可汇总为图 1。11链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新图 1.POI 的简要诊治流程图来源:早发性卵巢功能不全的激素补充治疗专家共识5.费用POI 治疗周期 3-6 个月,根据不同医院,HRT 常规治疗收费 30005000 元/治疗周期。6.新治疗方法目前 HRT(缓解雌激素水平低下症状)以及其他辅助治疗以改善症状
22、为主,治标不治本,并未真正从根本上解决卵巢功能受损的问题,几乎没有证据表明 HRT 可改善卵巢早衰女性的生育能力,且远期并发症也较多(如癌症等)。虽然卵母细胞捐赠或卵巢移植可能对卵巢早衰有帮助,但是年轻的卵巢供体很少其涉及伦理问题。近年来有学者认为,间充质干细胞(MSC)疗法可以修复及重建受损组织,重塑卵巢结构,所以将其运用在治疗卵巢早衰上有希望恢复卵巢的功能。干细胞疗法具有多靶向系统性调节功能,能从卵泡细胞再生、免疫调节、激素调节等多方面恢复卵巢功能(图 2)。目前在研的 MSC疗法主要包括骨髓 MSC、羊膜 MSC、骨髓 MSC。12链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新1.治疗卵巢早
23、衰的药物研发进展通过检索Cortellis数据库(截止2021年7月15日),有关“Prematureovarianfailure”仅为5个产品:1个为临床前早期研究,2 个为干细胞产品(见下文),另外 2 个是已经上市的品种:结合雌激素,用于绝经相关的血管舒缩症状,可改善卵巢早衰的一些症状;亮丙瑞林,目前获批的适应症包括:子宫内膜异位症、子宫肌瘤、乳腺癌、前列腺癌、中枢性性早熟,没有卵巢早衰适应症。检索 Cortellis 数据库,“技术”-“Stemcelltherapy”+“适应症”-卵巢疾病(为了防止卵巢早衰英文术语不同而导致的漏检),剔除卵巢癌症,只有 2 条记录,即上文 2 个用于
24、治疗卵巢早衰的干细胞产品:图 2.干细胞治疗卵巢早衰的机制来源:参考文献 15五、治疗卵巢早衰的干细胞疗法研究进展13链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新来源:Cortellis 数据库图 3.圣释异基因脐带间充质干细胞开展的临床研究来源:Cortellis 数据库这两个药物均未有过交易记录。表中第 1 个产品开展的临床研究见图 3,其中骨关节炎、子宫损伤、POI 适应症处于临床 2 期,研发单位为中国企业圣释。SCLnow 圣释 于 2011 年成立,是一家致力于以干细胞转化医学和再生医学相结合的全产业链跨国公司,多次代表中国制定 ISO/TC276 干细胞国际标准,申请有关临床应用级
25、干细胞分离,培养,分化诱导等多项相关专利。目前团队将更多的精力投入到干细胞成果转化与再生医学,在干细胞应用于疾病治疗、组织工程、器官再造、个性化精准医疗等方面实现临床标准化转换()。2.全球临床进展情况通过检索 ClinicalTrials.gov(截止 2021 年 7 月 21 日),适应症“PrematureOvarianFailure”,共 125 项临床研究(该网站检索结果自动包含相关术语 Primaryovarianinsufficiency,PrematureOvarianFailure,Ovarianfailure)。有关干细胞临床研究(PrematureOvarianFail
26、ure+stemcell)只有 20 项,其中只有 5 项显示已完成,大部分处于未开展状态,具体参见图 4。14链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新根据 JeeyoonNa 等 2020 年的统计,有数十项 POF 干细胞疗法处于临床前研究阶段。这些临床前研究涵盖因各种原因(遗传因素、手术原因、自然衰老、药物等)引起的 POF,所使用的干细胞种类也很丰富,包括 UCMSC(umbilicalcordmesenchymalstemcell,脐带间充质干细胞)、hUCMSC(humanumbilicalcordmesenchymalstemcell,人脐带间充质干细胞)、BMMSC(bone
27、marrowderivedmesenchymalstemcells,骨髓来源的间充质干细胞)、FGSCs(Femalegermlinestemcell,雌性生殖干细胞)、MenSCs(Menstrualblood-derivedstemcell,经血干细胞)、CP-MSCs(Chorionicplate-derivedmesenchymalstemcells,绒毛膜板来源间充质干细胞)、hPMSC(humanplacenta-derivedmesenchymalstemcells,人胎盘间充质干细胞)、ADSCs(adiposederivedmesenchymalstemcell,脂肪来源的间
28、充质干细胞)、hADSCs(humanadiposederivedmesenchymalstemcell,人脂肪来源的间充质干细胞)、OSC(ovarianstemcell,卵巢干细胞)、hAMSC(humanamnioticmesenchymalstromalcells,人羊膜间充质干细胞)、hAEC(humanamnioticepithelialcell,人羊膜上皮细胞)、hEPC(humanendothelialprogenitorcell,人内皮祖细胞)、AFSC(AmnioticFluidStemCell,羊水干细胞)等。尤其是在 BMMSC 治疗的动物模型中,BMMSC 移植后小鼠
29、受孕率达到 100%,显示出很好的治疗前景。3.我国临床进展情况通过检索我国临床备案信息,有关“卵巢早衰”有 14 项临床研究,主要为上文提及的药物治疗研究,其中进行的干细胞治疗有 3 项,均为科学探索性临床研究,而非申报药品上市的临床研究,见图 5。图中,2 项为近三年新开展的研究,试验状态为未开始;1 项开展时期较早,目前显示进行中。图 4.治疗卵巢早衰的干细胞研究来源:ClinicalTrials.gov15链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新根据不孕症的诱发原因,其治疗手段是多样的,通过生活方式改变、心理治疗、药物、手术治疗等可以使多数患者获得成功妊娠,仅有不到 20%的患者需要
30、接受辅助生殖技术治疗。卵巢早衰(prematureovarianfailure,POF)会诱发排卵障碍,是早发性卵巢功能不全(prematureovarianinsufficiency,POI)的终末阶段。常见病因包括遗传因素、医源性因素、免疫因素、环境因素等。目前治疗方法主要是激素补充治疗(hormonereplacementtherapy,HRT)。对于存在 HRT 禁忌证、暂时不愿意或者暂时不宜接受 HRT 的 POI 患者,可选择其他非激素制剂来缓解低雌激素症状。目前临床上治疗 POF(POI)大多以改善症状为主,治标不治本,并未真正从根本上解决卵巢功能受损的问题,且远期并发症也较多。
31、在以卵巢早衰和宫腔粘连等为诱因的不孕不育领域,还存在相当大的未被满足的治疗需求。近几年,随着干细胞治疗等基础理论、技术手段和临床医疗探索研究的不断发展,有望通过 MSC 疗法修复及重建受损组织,恢复卵巢的功能。现阶段还没有治疗卵巢早衰的干细胞产品上市,最快的研究还在临床 2 期。干细胞治疗 POF(POI)的潜力仍需进一步探索和开发。此外,有关“早发性卵巢功能不全”有 30 项临床研究,其中干细胞治疗有 2 项,均为医疗机构开展的临床研究,其中一项正在进行中,另一项尚未开展,具体信息见图 6。图 5.治疗卵巢早衰(POF)的干细胞产品临床备案情况来源:药智网-中国临床试验数据库及中国临床试验注
32、册中心官网图 6.治疗早发性卵巢功能不全(POI)的干细胞产品临床备案情况来源:药智网-中国临床试验数据库及中国临床试验注册中心官网六、小结16链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新【参考文献】1.新华网2.卫健委、卫健委妇幼司官网3.早发性卵巢功能不全的临床诊疗中国专家共识(2017)4.早发性卵巢功能不全的激素补充治疗专家共识(2016)5.王亚如,苏健,狄晓倩,李亚敏.卵巢早衰的研究进展.医学综述.2019,5(19):3895-3899.6.SaioaTorrealday,PinarKodaman,LubnaPal.PrematureOvarianInsufficiency-anu
33、pdateonrecentadvancesinunderstandingandmanagementversion1;referees:3approved.F1000Research.2017,6:2069.7.杨弘睚,马媛,石永乾,常振华,王茜怡,刘芳,王晓红.不同控制性卵巢刺激方案对早发性卵巢功能不全患者获卵数和可用胚胎数的影响.生殖医学杂志.2020,29(10):1280-1286.8.赵世刚,陈子江.重大生殖疾病的分子机制研究.生命科学.2017,29(1):43-51.9.叶牡丹,李莉.特纳综合征患者生殖力及保护策略研究进展.中国计划生育和妇产科.2020,12(4):7-9.10.
34、程铭,贾婵维,刘英.早发性卵巢功能不全的临床诊疗进展.国际生殖健康/计划生育杂志.2021,40(2):137-141.11.Cortellis 数据库12.ClinicalTrials.gov13.中国临床试验注册中心官网14.药智网15.JeeyoonNa,etal.Recenttrendsinstemcelltherapyforprematureovarianinsufficiencyanditstherapeuticpotential:areview.JournalofOvarianReaearch.202013:74服务客户核心业务美柏资本是一家专注于中国医疗健康领域的跨境咨询投行,
35、是美柏医健旗下重要的业务组成部分。业务涵盖跨境BD咨询(Cross-border BD Consulting)、许可交易顾问(In/Out Licensing Advisor)、投融资顾问(Financing Advisor)、并购顾问(M&A Advisor)四大业务。跨境BD咨询License-In/Out交易顾问,独创“CDD服务模型”(Consulting咨询服务、Deal Sourcing全球项目对接、Deal Making交易促成)。许可交易顾问专业的医药博士团队,深度挖掘优质资产,我们对中国及全球医药市场有深刻的理解,卓越的谈判能力,最终为客户提供最大价值。投融资顾问专业的项目评估能力,丰富的投资者关系,为客户提供股权配售、投资尽调、估值模型搭建及测算等业务。并购(M&A)顾问包含海外人才及项目在中国设立合资公司(joint venture),以及公司的出售、剥离或合并等。关于美柏资本助力中国药企 对接全球项目联系我们张晓嘉刘文正扫码关注美柏医健、了解全球医健资讯扫码关注美柏资本、获取行研报告电子版美柏医健全球办公室旧金山、休斯顿、赫尔辛基、伦敦、波哥大、利马、北京、上海、深圳、南京、苏州、西安网址:https:/