【公司研究】君实生物-深度研究报告：肿瘤免疫龙头平台化创新药企成型-210407（43页）.pdf

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1、IL-21+IL-2：细胞因子完善肿瘤免疫格局IL-21 是一种由活化的CD4 阳性T 细胞和NKT 细胞产生的细胞因子，可调控多种免疫细胞的功能。IL-21 主要通过活化CD8 阳性T 细胞及NK 细胞发挥抗肿瘤作用。此外，IL-21也具备与多种治疗方法，如免疫检查点抑制剂 CTLA-4 单抗、细胞因子 IL-2 等联合用药的潜力。在临床前动物模型中联用 IL-21 可增强 TIM3 抗体或 PD-1 抗体的疗效。最新研究表明， PD-1 和IL-21 的融合蛋白(PD-1AB21)，能在阻断PD-1 与PD-L1 相互作用的同时将IL-21靶向到表达 PD-1 的 T 细胞，进一步增强 T

2、细胞的活化。在多种肿瘤模型中，这一融合蛋白具有优于PD-1 抗体单药的抗肿瘤作用。这些证据均提示IL-21 与免疫检查点抑制剂具有协同抗肿瘤作用。JS014 是君实于2019 年从Anwita Biosciences 引进的一款新型IL-21 融合蛋白(AWT008)。该药物在动物模型中具有良好的代谢属性及抗肿瘤活性，且与特瑞普利单抗联用具有协同效应，抗肿瘤效果显著增强。目前全球范围内尚未有临床在研的IL-21 抗肿瘤药物，JS014 预计2021 年提交IND 申请。IL-2 与 IL-21 是属于同一超家族的细胞因子，其对免疫细胞的调控作用更为复杂。原因在于IL-2有两种不同的受体结合形

3、式：IL-2能够通过与IL-2R复合体结合或与IL-2R复合体结合进行信号传递，但 IL-2 与这两种复合体结合的亲和力不同，引发的效应也不同。在高亲和力下，它与在 CD4+调节性 T 细胞(Treg)上表达的受体 IL-2R 复合体结合，引发免疫抑制效应。同时与型固有淋巴细胞(ILC2s)以及嗜酸性粒细胞表面的IL-2R 结合，引起血管渗漏综合症、低血压和肺水肿等毒性作用，这些都是限制 IL-2成药性的关键因素。只有在低亲和力下，IL-2 与 CD8+T 细胞以及 NK 细胞表面受体IL-2R 结合时，才能发挥促进免疫细胞杀伤肿瘤的作用。如何确保 IL-2 只与受体结合，是该靶点药物开发的关键。JS018 是君实于 2020 年 8 月从北京志道生物引进的重组分子内二硫键 IL-2 药物。JS018通过在IL-2 内部引入额外的二硫键消除与 IL-2R 受体的结合，抑制了 IL-2 对 Treg 细胞的刺激作用。但其可以与受体结合，保留了对 CD8+T 细胞、NK 细胞刺激作用，最大程度地发挥了 IL-2 药物的抗肿瘤活性，降低了毒副作用。

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