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1、2023年6月14日呼吸科用药:梯队初成,替代加速药品板块梳理行业评级:看好分析师孙建分析师毛雅婷分析师郭双喜邮箱邮箱邮箱电话电话电话证书编号S06证书编号S02证书编号S02证券研究报告添加标题95%摘要21、用药&市场:巨大未满足的市场需求,仿制药加速渗透疾病负担&用药:潜在患者过亿、有效治疗率待提升市场容量:百亿市场,仿制药加速渗透竞争格局:集采推进、新品上市,国产占比持续提升2、技术&壁垒:工程学+制剂壁垒,直接影响临床效果装置:核心是提升肺部沉积、降低口
2、咽沉积;制剂:药物粒子的大小、形态、递送是关键;载体&辅料:直接影响药物粒子递送效率;多联:针对中重度疾病的更优武器总结:呼吸制剂难仿,难在哪里?3、海外进展:生物制剂增长快,仿药仍在突破期海外龙头:专利悬崖、三联爬坡、生物制剂高增长Pipeline:生物制剂是主要新药方向,Pharma的IL-33后期管线亮点多海外仿制药:复方获批少、渗透率低,体现壁垒4、中国公司:审评新政下,看好国产高质量、复杂制剂上市窗口期审评政策:更明确清晰的规则有助于加速国产制剂创新,新政下新一代产品上市窗口期收窄管线对比:看好复方、粉雾&气雾管线储备专利&临床对比:梯队初成,盼临床转化5、风险提示:审评政策变化风险
3、、销售推广不及预期风险、核心原辅料供应短缺风险、药品集采导致价格大幅下降的风险等。PYpZkYcZkWTWvZ9UmU6MdNaQoMpPmOoNjMnNsMkPqRtN8OqQuNuOmOxPuOsPqR后集采时代的仿制药:超1/3的药品采购额已集采3根据中国医学科学院药物研究所等数据统计,2021年仿制药市场规模9069亿元、渗透率约52.8%;七批国家集采涉及金额2800亿元,占公立医疗机构全部化学和生物药品采购额的35%,每年节约药品费用1201亿元。前五批集前五批集采对采对TOP15治疗领域销售额影响治疗领域销售额影响八八批带量采购平均中标价批带量采购平均中标价八批带量采购药品中标前
4、总销售额八批带量采购药品中标前总销售额几轮集采产品中标家数分布(单位:个)几轮集采产品中标家数分布(单位:个)资料来源:Wind医药库,中国医学科学院药物研究所,中国医药工业信息中心,中国食品药品检定研究院,浙商证券研究所52%53%53%52%56%48%48%56%44%46%48%50%52%54%56%58%第一轮第二轮第三轮第四轮第五轮第六轮第七轮第八轮53353897827561.60500300350400450中标金额(亿元)每年约节省资金(亿元)0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%前五轮集采覆盖胰岛素集采覆盖未纳入集采且已过
5、评未过评02468101214163家4家5家6家7家8家9家10家10家第二批第四批第七批第八批后集采时代的仿制药:专科药增速更好、竞争格局趋于分散4成长性(总量):慢病(心血管等)、抗感染类增速放缓,抗肿瘤类、特色专科药增速相对较好。竞争格局(结构):集采后原研占比普遍下降、2020年起占比稳定,国产厂商市占率更分散。4+7集采品种原研市占率:集采品种原研市占率:2020年起中位数提升年起中位数提升2018-2022年主要适应症样本医院销售额占比及总增速年主要适应症样本医院销售额占比及总增速2018-2022年主要适应症样本医院销售额年主要适应症样本医院销售额CAGR4+7集采后竞争格局变
6、化:国产格局分散集采后竞争格局变化:国产格局分散资料来源:Wind医药库,浙商证券研究所23.8%-12.2%10.2%-5.5%-20%0%20%40%00200212022抗肿瘤药和免疫机能调节药消化道及代谢系统用抗感染药血液和造血器官神经系统心血管系统杂类呼吸系统肌肉-骨骼系统生殖泌尿系统和性激素非性激素和胰岛素类的激素类系统用药感觉器官皮肤病用药抗寄生虫药、杀虫药和驱虫药yoy(右轴)-2.4%-1.2%-0.8%0.1%1.2%1.6%3.5%4.9%5.3%5.7%7.5%7.9%9.2%20.1%-5%0%5%10%15%20%25%系
7、统用抗感染药心血管系统肌肉-骨骼系统神经系统呼吸系统消化道及代谢非性激素和胰岛素类的激素类系统用药杂类生殖泌尿系统和性激素感觉器官血液和造血器官皮肤病用药抗肿瘤药和免疫机能调节药抗寄生虫药、杀虫药和驱虫药-35%-30%-25%-20%-15%-10%-5%0%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%2002020212022总销售额CAGR(右轴)0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%20172022辉瑞北京嘉林药业乐普药业齐鲁制药东瑞制药其他0%50%100%20172022其他创诺制药恒瑞医药科伦药业扬子江药业正
8、大天晴中外制药株式会社齐鲁制药0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%20172022赛诺菲信立泰乐普药业石药欧意正大天晴其他阿托伐他汀钙片吉非替尼片硫酸氢氯吡格雷片对公司的影响:销售渠道调整下的新产品周期5从两票制全面推行到八批全国集采落地,主要仿制药公司经历了销售渠道调整(人员增减/销售机制变化等)、立项战略切换(拥抱集采/差异化立项/聚焦专科药),2022年起板块净利率中枢上行、部分公司在集采影响下应收账款周转率提升。部分上市药品公司应收账款周转率(次部分上市药品公司应收账款周转率(次/年)年)部分上市药品公司销售费用率和净利率中位数变化部分上市药品公司销售费用
9、率和净利率中位数变化部分上市药品公司销售人员人均创收(百万元部分上市药品公司销售人员人均创收(百万元/人人/年)年)部分药品部分药品公司经营活动产生的现金流量净额公司经营活动产生的现金流量净额/经营活动净收益经营活动净收益资料来源:Wind,浙商证券研究所12.9%13.5%15.0%13.3%15.3%18.1%16.4%17.1%17.3%10%11%12%13%14%15%16%17%18%19%20%22%24%26%28%30%32%34%36%38%20002120222023Q1销售费用率中位数(左轴)净利率中位数(右轴)-20%-10
10、%0%10%20%30%40%50%60%70%-100 200 300 400 500 600 700 800 900 1,0002002020212022销售人员CAGR(右轴)7.8 3.4 5.5 2.0 9.4 8.8 3.1 5.7 8.2 4.8 7.8 5.7 5.8 5.8 4.0 7.5 024688200220%50%100%150%200%250%300%2002020212022新产品周期:专科推广、新药衔接6集采增量&减量的影响边际下降的背景下,新产品周期的突围:专科药布局,立足
11、细分领域未满足的临床需求;新药管线梯队。0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%抗肿瘤药和免疫机能调节药消化道及代谢系统用抗感染药呼吸系统肌肉-骨骼系统心血管系统血液和造血器官杂类非性激素和胰岛素类的激素类系统用药内科生殖泌尿系统和性激素神经系统外科其他部分上市药品公司部分上市药品公司2022年样本医院销售年样本医院销售额额适应症分布适应症分布样本医院销售额大于40亿样本医院销售额大于20亿样本医院销售额大于5亿样本医院销售额大于1亿00708090100临床I期临床I/II期临床II期临床II/III期临床III期申请上市部分上市药品公司新药部
12、分上市药品公司新药&类似物临床管线个数分布类似物临床管线个数分布资料来源:Insight,Wind医药库,浙商证券研究所注:管线筛选标准:状态为“积极”且临床阶段明确(不含临床前和获批临床的管线),此处仅包含新药和类似物(不含改良型新药)用药&市场017添加标题疾病负担&用药:潜在患者过亿、有效治疗率待提升1.18 呼吸系统疾病仍是中国疾病负担相对较重的疾病之一:根据卫健委数据,2021年中国公立医院出院人数第二位为呼吸系统疾病,其中肺炎占比33.8%、慢性下呼吸道疾病占比21%,慢性下呼吸道疾病中哮喘及慢性阻塞性肺疾病(COPD)更常见。患病率:哮喘:2019年中国成人肺部健康研究结果指出,
13、我国20岁及以上人群哮喘患病率为4.2%,总数达4570万;COPD:2018年王辰院士牵头的“中国肺部健康研究”显示我国40岁以上人群中慢阻肺发病率达13.7%,对应估算全国慢阻肺总患病人数约1亿人。2015年中国年中国COPD流行率及患者人数流行率及患者人数2012-2015年中国哮喘患者治疗情况年中国哮喘患者治疗情况哮喘总体 没有气流受限的哮喘气流受限的哮喘哮喘总体 没有气流受限的哮喘气流受限的哮喘药师诊断的哮喘患者占比进行过肺活量测定的受访者占比使用过吸入皮质激素的受访者占比资料来源:公司年报,柳叶刀,卫健委,国际呼吸杂志,浙商证券研究所疾病负担&用药:小分子气管扩张剂为主1.19主要
14、吸入制剂用药主要吸入制剂用药资料来源:GOLD,GINA,浙商证券研究所仿制药名称仿制药名称吸入装置类型吸入装置类型 雾化雾化口服口服注射注射作用时间作用时间2受体激动剂受体激动剂短效短效SABA非诺特罗MDI丸剂、糖浆4-6小时左旋沙丁胺醇MDI6-8小时沙丁胺醇MDI&DPI丸剂、糖浆、缓释片剂4-6小时12小时特布他林DPI丸剂4-6小时长效长效LABA阿福特罗12小时福莫特罗DPI12小时茚达特罗DPI24小时奥达特罗SMI24小时沙美特罗MDI&DPI12小时抗胆碱能拮抗剂抗胆碱能拮抗剂短效短效SAMA异丙托溴铵MDI6-8小时氧托溴铵MDI7-9小时长效长效LAMA阿地溴铵DPIM
15、DI 12小时格隆溴铵DPI溶液剂12-24小时噻托溴铵DPI,SMI,MDI24小时芜地溴铵DPI24小时格隆溴铵12小时雷芬那辛24小时SABA+SAMA非诺特罗/异丙托溴铵SMI6-8小时沙丁胺醇/异丙托溴铵SMI,MDI6-8小时仿制药名称仿制药名称吸入装置类型吸入装置类型雾化雾化口服口服注射注射作用时间作用时间LABA+LAMA福莫特罗/阿地溴铵DPI12小时福莫特罗/格隆溴铵MDI12小时茚达特罗/格隆溴铵DPI12-24小时维兰特罗/芜地溴铵DPI24小时奥达特罗/噻托溴铵SMI24小时甲基黄嘌呤甲基黄嘌呤氨茶碱溶液剂随不同情况变动,长达24小时茶碱丸剂随不同情况变动,长达24小
16、时LABA+ICS福莫特罗/倍氯米松MDI,DPI12小时福莫特罗/布地奈德MDI,DPI12小时福莫特罗/莫米松MDI12小时沙丁胺醇/丙酸氟替卡松MDI,DPI12小时维兰特罗/糠酸氟替卡松DPI24小时LABA+LAMA+ICS氟替卡松/乌美溴铵/维兰特罗DPI24小时倍氯米松/福莫特罗/格隆溴铵MDI,DPI12小时布地奈德/福莫特罗/格隆溴铵MDI12小时茚达特罗/格隆溴铵/糠酸莫米松DPI磷酸二酯酶磷酸二酯酶-4抑制剂抑制剂罗氟司特丸剂24小时粘痰溶解剂粘痰溶解剂厄多司坦丸剂12小时羧甲司坦丸剂乙酰半胱氨酸丸剂GINA哮喘诊疗方案(2023):缓解药物首选ICS+福莫特罗,2023
17、年修订版本新增按需使用ICS+SABA。GOLD慢性阻塞性肺病诊断、治疗和预防全球策略(2023):A组建议LABA或LAMA作为初始治疗,B组建议以LABA+LAMA作为初始治疗,E组(急性加重组)初始治疗建议为LABA+LAMA,不再推荐使用ICS+LABA。市场容量:百亿市场,仿制药加速渗透1.210总量看,根据Wind医药库数据,2022年中国吸入制剂样本医院销售额34亿元(未放大),同比下降16.7%;放大5倍对应170亿市场容量。结构看,仿制药渗透率快速提升(2022年估算为46%),以第四批和第五批集采中标品种估算,2022年21.6%的样本医院销售额已集采。2017-2022年
18、年中国吸入制剂样本中国吸入制剂样本医院销售额医院销售额(未放大未放大):按按类型类型2017-2022年中国吸入制剂样本医院销售额年中国吸入制剂样本医院销售额(未放大未放大):按成分:按成分2017-2022年年中国吸入制剂样本中国吸入制剂样本医院销售额医院销售额(未放大未放大):按按剂型剂型2017-2022年年中国吸入制剂样本中国吸入制剂样本医院医院销售仿制药渗透率销售仿制药渗透率资料来源:Wind医药库,上海阳光医药采购网,浙商证券研究所45%43%45%38%37%24%7%8%9%10%10%14%15%14%13%13%10%8%30%30%24%25%25%33%4%4%9%14
19、%17%22%-30%-20%-10%0%10%20%30%40%50%60%05540452002020212022吸入性糖皮质激素ICS2受体激动剂抗胆碱能拮抗剂复合制剂其他yoy(右轴)33%36%27%29%26%31%43%42%44%37%36%23%1%2%2%2%2%2%4%4%3%3%10%16%18%16%24%29%26%29%05540452002020212022粉雾剂混悬液软雾剂气雾剂溶液剂67%65%68%61%58%46%30%30%24%25%25%33%4%4%9%14%
20、17%22%05540452002020212022单剂复合制剂其他9%11%16%26%33%46%91%89%84%74%67%54%05540452002020212022仿制药原研药竞争格局:集采推进、新品上市,国产占比持续提升1.3112017-2022年吸入制剂样本医院销售额结构年吸入制剂样本医院销售额结构 国产化率:2022年快速提升至36%,我们认为与集采推进有关(第五批集采中AZ的吸入用布地奈德混悬液未中标,2022年样本医院市占率快速下降至43.2%,而2021年市占率为78.4%)。国
21、产竞争格局看,健康元、普锐特、长风药业等在集采增量、新产品上市的背景下,份额快速提升,从各公司注册上市管线、集采影响节奏等角度看,我们预计国内头部品牌吸入制剂市占率有望持续提升。资料来源:Wind医药库,上海阳光医药采购网,浙商证券研究所2017-2022年吸入制剂进口厂商竞争格局年吸入制剂进口厂商竞争格局2017-2022年吸入制剂国产厂商年吸入制剂国产厂商竞争格局竞争格局6%7%10%17%24%36%94%93%90%83%76%64%05540452002020212022国产进口63%64%66%62%59%49%13%13%11%11%1
22、1%17%4%4%7%11%12%15%16%13%13%13%12%8%055402002020212022AZGSKZambonBIChiesiNovartisOrion9%23%51%44%33%31%34%17%2%8%24%24%15%13%5%2%5%5%3%2%1%1%20%28%49%53%49%46%0246800212022健康元正大天晴普锐特长风药业上药信谊仙琚制药其他技术&壁垒0212装置:核心是提升肺部沉积、降低口咽沉积2.113吸入装置个性化选择路径吸入装置个性化选择路径提高吸入
23、药物在肺小气道中沉积率的方法:吸入药物的空气动力学粒径为2-5m、吸气流速为30L/min左右、增加每次吸气容积和延长吸药后屏气的时间。针对pMDI和SMI(主动喷雾装置),影响肺部沉积率的气溶胶特性包括药物颗粒大小、运行速度、药物输出持续时间;对于DPI(患者吸气驱动装置),影响肺部沉积率的核心是内部阻力与吸气气流特点。资料来源:中国知网,中华结核和呼吸杂志,浙商证券研究所传统传统pMDI共悬浮技共悬浮技术术pMDIpMDI+储储雾罐雾罐DPISMI药物递送肺部沉积率(%)9-2038-4810-4410-2845-52微细颗粒含量(%)26-4461-69同pMDI7-3566-75口咽部
24、沉积率(%)71-8252-614-3150-8015-24气溶胶持续时间(s)0.15-0.36同pMDI-1.5气溶胶运行速度(m/s)5.1-8.4同pMDI-0.8剂量重复性好装置操作吸气流速(L/min)10-3010-3010-3020-6010-30手口协同性要求低吸气同步驱动无需摇匀其他特性不受湿度影响无抛射剂便于携带有计数器慢阻慢阻肺肺/哮哮喘患者喘患者足够的吸气流速足够的吸气流速(PIFR30L/min)吸气流速不足吸气流速不足(PIFR30L/min)手口协调好手口协调好手口协调不佳手口协调不佳手口协调好手口协调好手口协调不佳手口协调不佳无需机械通气无需机械通气需要机械通
25、气需要机械通气选用以下任一装置:DPI、pMDI、SMI推荐次序:DPI、pMDI+储雾罐、SMI推荐次序:SMI、pMDI推荐次序:pMDI+储雾罐、SMI、雾化器推荐次序:雾化器pMDI、SMI(需专用接口)主要吸入装置对比主要吸入装置对比理想的吸入装置应满足药物输出率、培训和使用难易度、可靠性及储理想的吸入装置应满足药物输出率、培训和使用难易度、可靠性及储存存/携带便利性等要求,让患者能掌握并运用正确的吸气流速和方式携带便利性等要求,让患者能掌握并运用正确的吸气流速和方式缩写备注:pMDI:压力定量气雾剂;DPI:干粉吸入剂;SMI:软雾剂装置:工程学与药学的双重壁垒2.114驱动器设计
26、:以驱动器设计:以pMDI和和SMI为例看改进趋势为例看改进趋势 药械组合产品的壁垒:药物临床效果由药物理化特性、装置雾化性能、患者操作技巧和使用依从性共同影响,各厂商在装置结构设计、药物递送方式等领域形成独特的专利和应用壁垒。资料来源:中国知网,中国医药工业杂志,International Journal of Pharmaceutics,浙商证券研究所特点:药物置于膜表面,气流流动带动膜震颤,使药物脱离;湍流使药粉微粒雾化特点:将金属基底瞬间加热实现药物微粒快速雾化雾化通道设计:以雾化通道设计:以DPI为例看装置设计壁垒为例看装置设计壁垒趋势:改进雾化装置结构或喷雾过程,以降低喷雾速度、延
27、长喷雾持趋势:改进雾化装置结构或喷雾过程,以降低喷雾速度、延长喷雾持续时间,最终降低药物口喉残留、实现更好的肺部沉积续时间,最终降低药物口喉残留、实现更好的肺部沉积机制:吸气气流在雾化通道内形成湍流流场,湍流导致的局部剪切力机制:吸气气流在雾化通道内形成湍流流场,湍流导致的局部剪切力和微粒运动碰撞导致干粉解聚,同时影响吸气阻力和吸气流速。和微粒运动碰撞导致干粉解聚,同时影响吸气阻力和吸气流速。不同模式的雾化通道:不同模式的雾化通道:GSK准纳器的十字格栅、准纳器的十字格栅、AZ都保的双螺旋湍流都保的双螺旋湍流不同雾化原理:气流分级不同雾化原理:气流分级(左左)、颤振膜型、颤振膜型(中中)、金属
28、薄膜型、金属薄膜型(右右)pMDI:抛射压力和驱动器结构影响输出喷雾初始液滴的体积:抛射压力和驱动器结构影响输出喷雾初始液滴的体积软雾软雾:BI的的Respimat通过通过2个特定角度的微射流碰撞形成微液膜个特定角度的微射流碰撞形成微液膜驱动器影响因素:雾化孔长度&形态等、膨胀室体积&深度、定量阀K-Valve:膨胀室外增加截留阀,展开后形成气雾旋流喷嘴雾化:额外的切向旋转速度和更高的径向扩张速度,喷雾速度更慢、持续时间更长添加标题制剂:药物粒子的大小、形态、递送是关键2.215吸入微粒制备:研磨法、喷雾干燥法、喷雾冷冻干燥法、超临界流体干燥法等。喷雾冷冻干燥Technosphere:采用富马
29、酰基二酮哌嗪(FDKP)作为溶剂,将蛋白质和多肽等包裹入微囊化的FDKP微粒中,然后将微粒冷冻干燥(MannKind用该技术开发的Afrezza吸入胰岛素产品已于2014年6月27日获FDA 批准上市)。修饰粒子表面性质:pMDI中在颗粒表面包覆与抛射剂高亲和力的基团以防止不稳定的教体药物颗粒絮凝;PEG对药物颗粒表面改性等。共悬浮技术:针对pMDI,利用低密度多孔磷脂微粒吸附不同密度的药物,以形成稳定、均匀且易于分散的悬浮制剂。资料来源:吸入制剂公众号,浙商证券研究所喷雾干燥喷雾干燥法制备药物微粒法制备药物微粒超临界流体干燥超临界流体干燥法制备药物微粒法制备药物微粒载体&辅料:直接影响药物粒
30、子递送效率2.316 吸入制剂药物粒径一般在1-5m处于这个范围内的例子会产生较高的表面自由能,即药物粉体易聚集成团、降低流动性用载体以改善药物粒子聚集的现象。常用的载体:乳糖(应用最多)、甘露醇、氨基酸、磷脂等。乳糖载体:越粗糙、细粉分布比例(FPF,用于衡量肺部沉积效率)值越高;粒径越小、FPF越高(但过小粒径的乳糖不利于雾化性能);粗糙乳糖中加入乳糖细粉有助于降低表面电荷、提高流动性。辅料:高纯度磷脂(DSPC、DPPC)、海藻糖、富马酰二酮基哌嗪等,大多依赖进口品牌。资料来源:中国知网,中国现代应用药学,中国医药工业杂志,浙商证券研究所壳聚糖作为吸入制剂载体壳聚糖作为吸入制剂载体部分纳
31、米混悬剂部分纳米混悬剂-pMDI研究研究制备方法制备方法药物药物辅料(稳定剂)辅料(稳定剂)溶剂溶剂抛射剂抛射剂FPF微乳法硫酸沙丁胺醇卵磷脂、正己烷异辛烷HFA-22758%离子凝聚法异硫氰酸荧光素交联壳聚糖、PEG三聚磷酸盐HFA-22734%乳化+冷冻干燥法胰岛素乳糖、卵磷脂、桉叶油素/柠檬醛氯仿/盐酸HFA134a45%纳米沉淀+冷冻干燥法溶解酵素乳糖、卵磷脂、DPPC/油酸/Span-85乙醇/水HFA134a冷冻干燥法溶解酵素乳糖、卵磷脂、DPPC/油酸/Span-85叔丁醇/水HFA134a液相沉淀法胸腺五肽乳糖、卵磷脂、桉树脑/正庚烷叔丁醇/水HFA134a50%多联:针对中重
32、度疾病的更优武器2.417临床数据看,三联疗法有效性更佳、安全性相当临床数据看,三联疗法有效性更佳、安全性相当多联制剂的优点:小气道沉积率提升;针对中重度疾病,治疗效果更好且有效降低急性加重风险或全因死亡率。中国医保获批适应症:氟替美维为中重度慢阻肺、布地格福为慢阻肺(2022年修订)、倍氯福格为慢阻肺、茚达格莫为未能充分控制的成人哮喘患者。吸入多联药物技术难点:解决多种药物颗粒凝聚沉积带来的递送剂量不均一问题,各药企围绕原辅料、制剂、装置等综合布局。资料来源:Wind医药库,药品说明书,Int J Chron Obstruct Pulmon Dis,Respir Med,浙商证券研究所中国上
33、市的三联制剂情况中国上市的三联制剂情况氟替美维:临床终点为氟替美维:临床终点为FEV相对基线变动,数据显示氟替美维组相对基线变动,数据显示氟替美维组(UMEC+FF/VI)相对)相对糠酸氟替卡松糠酸氟替卡松/维兰特罗维兰特罗+安慰剂组改善显著安慰剂组改善显著布地格福:布地格福:ETHOS临床三期试验中,主要临床终点为中度临床三期试验中,主要临床终点为中度/重重度加重度加重率,数据显示布地格福相对信必可降低中重度风险率,数据显示布地格福相对信必可降低中重度风险12%(有(有ICS使用使用史)史)药品名称药品名称Trelegy ElliptaBreztriAerosphereTrimbowEner
34、zairBreezhaler中文名氟替美维(全再乐)布地格福(倍择瑞)倍氯福格(泰尔畅)茚达格莫(恩卓润)生产企业GSKAZ凯西制药诺华剂型DPI(囊泡型)pMDIpMDIDPI(胶囊型)主要成分糠酸氟替卡松、乌美溴铵、三苯乙酸维兰特罗布地奈德、福莫特罗、格隆溴铵倍氯米松、福莫特罗、格隆溴铵醋酸茚达特罗、格隆溴铵、糠酸莫米松辅料乳糖、硬脂酸镁DSPC(1,2-二硬脂酰磷酯酰胆碱)、氯化钙、HFA 134a乙醇、盐酸、1,1,1,2-四氟乙烷(抛射剂)乳糖、硬脂酸镁、羟丙甲基纤维素胶囊壳中国获批上市时间2020-04-072020年进医保2019-12-182020年进医保2022-04-122
35、022年进医保2021-05-192022年进医保技术特点微粉化原料药共悬浮递送超细颗粒气溶胶装置名称准纳器令畅-比司海乐装置图片总结:呼吸制剂难仿,难在哪里?2.518资料来源:中国知网,中国药事,国际药学研究杂志,浙商证券研究所 延长气雾持续时间、降低口腔残留:延长气雾持续时间、降低口腔残留:如倍氯福格Modulite技术采用更扁且口径更小的喷嘴、BI的Respimat的微射流碰撞、精密喷嘴形成的软雾剂。增强患者使用便利度:增强患者使用便利度:如2015年Propeller Health与GSK合作,将定制传感器整合到GSK的Ellipta吸入器以记录每次使用。装置装置制剂制剂载体载体&辅
36、料辅料提高肺部沉积提高肺部沉积+使用便利度使用便利度 粒径粒径&比例比例:如倍氯福格的倍氯米松和福莫特罗还有对映异构体、格隆溴铵为对映体50/50混合物,需控制旋度、粒度分布和非对映异构体纯度。粉体工程学设计最优临床效果:粉体工程学设计最优临床效果:微粉化、结晶控制、喷雾干燥、冷冻干燥、超临界流体技术等制备更稳定、均匀的制剂。API粒径粒径&均一性控制均一性控制 优化流动性:优化流动性:如氟替美维添加硬脂酸镁以降低颗粒之间的内聚力且降低摩擦产生的静电力、竞争吸附于载体的高能部位,提供最佳的解聚和雾化特性。等比例、稳定递送药物:等比例、稳定递送药物:如布地格福Aerosphere技术以低密度多孔
37、磷脂微颗粒为载体形成剂量一致性高的悬浮物。提高提高API流动性流动性&递送递送结果:相同结果:相同/相似的相似的API,不同的晶型,不同的晶型/配比,配比,形成不同的临床使用效果形成不同的临床使用效果结果:不同公司吸入制剂往往对应新装置设结果:不同公司吸入制剂往往对应新装置设计,专利到期后的仿制容易“形似”而“神不计,专利到期后的仿制容易“形似”而“神不似”似”工程学的差距结果:明星装置持续产生明星产品(装置应结果:明星装置持续产生明星产品(装置应用开发的平台性)用开发的平台性)如:BI的Respimat软雾平台陆续应用于噻托溴铵、异丙托溴铵和沙丁胺醇等产品结果:载体结果:载体&辅料的配比、形
38、状、粗糙度等辅料的配比、形状、粗糙度等直接影响临床效果,该领域的创新、国产替直接影响临床效果,该领域的创新、国产替代很慎重代很慎重根据2022年9月CDE袁利佳等发表的文章,我国主要药用辅料如乳糖等依赖进口延展:肺部疾病递送解决方案2.619资料来源:中华结核和呼吸杂志,浙商证券研究所抗感染抗感染多重耐药菌感染和慢性感染等增多下,局部用药重视程度提升;多重耐药菌感染和慢性感染等增多下,局部用药重视程度提升;递送方式:微乳、纳米乳、固体脂质纳米粒、聚合物颗粒等递送方式:微乳、纳米乳、固体脂质纳米粒、聚合物颗粒等药品名称药品名称剂型剂型专用给药装置专用给药装置适应症适应症妥布霉素注射液雾化吸入辅助
39、治疗支气管及肺部感染吸入溶液PARI LC PLUS雾化器6岁及以上CF合并PA感染浓缩吸入液浓缩雾化液Tolero雾化器DPIPodhaler吸入装置阿米卡星脂质体吸入混悬液Lamira雾化器难治性MAC肺病(国内未上市)甲磺酸盐多粘菌素E注射液CF合并PA感染(国内未上市)DPITurbospin吸入装置6岁及以上CF合并PA感染(国内未上市)氨曲南赖氨酸盐吸入剂Altera雾化器7岁及以上伴有PA定植的CF(国内未上市)左氧氟沙星吸入溶液Zirela雾化器CF伴慢性PA感染(国内未上市)异烟肼注射液吴华吸入治疗肺结核病扎那米韦DPIDiskhaler吸入装置成人及12岁以上非重症流行性感
40、冒的治疗两性霉素B注射用脱氧胆酸盐雾化吸入或局部注药治疗肺真菌病喷他脒注射液磺胺不耐受的PJP高危人群的预防抗肿瘤抗肿瘤优点:非侵入性自主给药,可减少体循环影响、特异性靶向肺优点:非侵入性自主给药,可减少体循环影响、特异性靶向肺部;部;缺点:肺部浓度过高可能带来潜在的肺毒性、肺清除机制影响缺点:肺部浓度过高可能带来潜在的肺毒性、肺清除机制影响临床前/临床期吸入制剂主动靶向的靶点:促黄体生成素释放激素(LHRH)受体、叶酸受体、转铁蛋白受体、表皮生长因子受体(EGFR)、肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)、v 整合素肿瘤归巢肽(iRGD)名称名称形式形式靶点靶点生物效应生物效应对气道重塑
41、的影响对气道重塑的影响美国美国上市时间上市时间奥马珠单抗人源化lgG1k单抗lgE降低循环中总lgE;下调嗜碱性粒细胞、肥大细胞和树突状细胞上FcR表达FEV1增加;RBM厚度减小;CT显示的气道壁厚度减少;纤连蛋白沉积减少;在体外组织lgE介导的ECM沉积2003/6/20美泊利单抗人源化lgG1k单抗IL-5阻断IL-5/IL-5R结合FEV1增加;气道嗜酸性粒细胞和TGF-+嗜酸性粒细胞减少;腱生蛋白表达减少2015/11/4瑞利珠单抗人源化lgG4k单抗IL-5阻断IL-5/IL-5R结合FEV1增加2016/3/23度普利尤单抗人源化lgG4单抗IL4R阻断IL-4/IL-4R结合;
42、阻断IL-13/IL-13R结合FEV1增加;组织哮喘小鼠模型中嗜酸性粒细胞浸润到肺组织2017/3/28贝纳利珠单抗人源化lgG1k单抗IL5R减少嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞通过抗体以来的细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)FEV1增加;气道嗜酸性粒细胞减少;气道平滑肌质量减少2017/11/14特泽鲁单抗人源化lgG2单抗TSLP阻断TSLP/TSLPR结合FEV1增加;气道嗜酸性粒细胞减少;气道对甘露醇刺激的反应性降低;TGF-1浓度降低;CT扫描确定的管腔面积增加2021/12/17生物制剂:重磅单品、直接作用炎症通路2.720资料来源:FDA,南方号,各公司年报,浙商证券研究所全球已上
43、市的全球已上市的6种治疗中重度哮喘的生物制剂机制种治疗中重度哮喘的生物制剂机制主要生物制剂上市时间及影响总结主要生物制剂上市时间及影响总结奥马珠单抗奥马珠单抗(诺华+罗氏,Xolair):2022年美国以外区域销售额13.65亿美元(yoy-4%)、美国销售额22.08亿欧元(yoy+9%)贝那贝那珠珠单单抗抗(AZ,Fasenra):2022年13.96亿美元全球销售额(yoy+11%)特泽鲁单抗特泽鲁单抗(AZ,Tezspire):2022年8200万美元全球销售额美泊利单抗美泊利单抗(GSK,Nucala):2022年14.23亿美元全球销售额(yoy+25%)瑞利珠单抗瑞利珠单抗(Te
44、va,CINQAIR/CINQAERO)度普利尤单抗度普利尤单抗(赛诺菲,Dupixent):2022年全球销售额82.93亿美元(+43.8%)传统哮喘治疗药物多作用于2型炎症机制终末端(抑制已活化的炎症细胞分泌炎症因子,或改善气道炎症所导致的平滑肌增生/痉挛/气道反应性增高),而生物制剂多直接作用于2型炎症通路。2022年5种生物制剂(不含瑞利珠单抗)全球销售额约149亿美元。海外进展原研&仿药0321海外龙头:专利悬崖、三联爬坡、生物制剂高增长3.122GSK呼吸呼吸科制剂销售额构成科制剂销售额构成(百万元,按(百万元,按剂型)剂型)AZ呼吸科制剂销售额构成(呼吸科制剂销售额构成(按按成
45、分成分)AZ呼吸科制剂销售额构成(百万元,按剂型)呼吸科制剂销售额构成(百万元,按剂型)AZ:2022年呼吸科制剂收入57.7亿美元、yoy-4.5%;核心产品Pulmicort专利悬崖后benralizumab构成增量,Symbicort(布地奈德福莫特罗)全球专利陆续到期后销售额下降(2022年3月美国第一款仿制药获批),布地格福在爬坡期。GSK:2022年呼吸科制剂收入65.5亿英镑(General Medicines部分);核心产品Seretide/Advair专利悬崖后Trelegy Ellipta(氟替美维,2027年美国专利到期)接力,Relvar/Breo Ellipta(20
46、25年美国专利到期)、Nucala收入占比持续增加,重点产品分布均衡。GSK呼吸呼吸科制剂销售额构成(按成分)科制剂销售额构成(按成分)资料来源:各公司年报,浙商证券研究所0.4%0.8%1.1%2.0%6.5%12.5%23.9%22.0%20.4%19.9%19.6%25.9%29.4%33.3%36.5%37.8%26.3%24.4%17.7%70.3%73.1%75.4%80.1%77.6%71.5%68.0%66.4%62.7%61.1%71.7%69.1%69.7%5.8%4.9%4.2%0.0%2.8%2.5%2.5%05,00010,00015,00020,00025,0003
47、0,00035,00020000022pMDIDPIDPI/pMDInasal spray48%27%12%8%4%1%ICS+LABAAnti-IL5RICSICS+LAMA+LABAPDE-4抑制剂LABA+LAMATSLPLAMALABA7%9%9%9%11%11%13%12%12%16%14%12%12%14%14%13%13%13%18%26%34%43%50%55%60%65%73%72%72%73%71%67%57%49%40%29%27%23%18%5%5%5%5%4%4%5%4%5%5%5
48、%5%5%010,00020,00030,00040,00050,00060,00070,00080,00020000022pMDIDPIDPI/pMDInasal spray29%22%18%12%10%6%3%ICS+LABAICS+LABA+LAMAAnti-IL5ICSSABALABA+LAMALAMAPipeline:生物制剂是主要新药方向3.223全球哮喘及全球哮喘及COPD临床:按类型临床:按类型资料来源:Insight,浙商证券研究所50%39%11%单抗化药其他21%19%15%10%9%
49、6%20%IL4RIL5TSLPIL5RAIL33IGHE其他14.0%1.1%30.1%2.2%25.8%19.4%7.5%I期I/II期II期II/III期III期IV期其他全球哮喘及全球哮喘及COPD临床:临床:按按阶段阶段全球哮喘及全球哮喘及COPD临床:临床:按按靶点靶点 趋势:单抗类临床占比提升、IL-4R和IL-5类占比最高。Pipeline:Pharma的IL-33后期管线亮点多3.224资料来源:各公司年报,浙商证券研究所临床临床1期期临床临床2期期临床临床3期期吸入式JAK抑制剂Atuliflapon:FLAP哮喘特发性肺炎抑制剂吸入式TSLP FAbelarekibep(
50、AZD1402):吸入式IL-4受体拮抗剂mitiperstat:myeloperoxidase COPDTozorakimab:IL-33哮喘Tozorakimab:IL-33 COPD&急性呼吸性疾病Fasenra(已上市):IL-5R COPD+鼻息肉Dupixent(已上市):COPD+哮喘rilzabrutinib:BTK抑制剂 哮喘itepekimab:IL33 COPDamlitelimab:anti-OX40L单抗 哮喘Anti-IL13/TSLP Nanobody VHH临床临床1期期临床临床2期期临床临床3期期depemokimab:IL-5(长效)哮喘、CRSwNP、EG
51、PA、HES缩写备注:CRSwNP:chronic rhinosinusitis with nasal polyps;EGPA:eosinophilic granulomatosis with polyangiitisHES:hypereosinophilic syndrome Mepolizumab(已上市):IL-5 COPDBelimumab(已上市):间质性肺部硬化PDE4B inhibitor:特发性肺纤维化(IPF,FDA突破性疗法)+间质性肺疾病CatC inhibitor,非囊性支气管扩张Ion channel inhibitorAnti-fibrotic agentEnsif
52、entrine:COPD维持治疗(鼻喷剂)Ensifentrine,囊性纤维化、哮喘 潜力方向:IL-33靶点(AZ、Sanofi、GSK)、长效IL-5(GSK的depemokimab,每隔6个月接受一次皮下注射就可以帮助重度嗜酸性粒细胞性哮喘患者控制症状)、特发性肺纤维化用药(BI口服磷酸二酯酶4B抑制剂)。海外仿制药:复方获批少、渗透率低,体现壁垒3.325FDA获批的粉雾剂获批的粉雾剂/气雾剂仿制药气雾剂仿制药 现象:已获批仿制药以吸入溶液和悬浮液为主,粉雾剂占比低;复方获批占比低且仿制药渗透率较低。原因:FDA针对粉雾剂和气雾剂的审评规则较严格,根据已发布的吸入制剂PSG(仿制药开发
53、特定药品指导原则),吸入粉雾剂和气雾剂均需要体外、体内研究以及装置对比来证明受试制剂与参比制剂的等效性;仿制药在装置、晶型、使用培训/教育等的微小差异,可能导致临床应用效果与原研差异较大,进而限制了渗透率提升。资料来源:FDA,浙商证券研究所FDA获批仿制药剂型及主要成分占比获批仿制药剂型及主要成分占比审批号审批号药品名药品名有效成分有效成分剂型剂型公司名称公司名称获批日期获批日期211699 BREYNA布地奈德+富马酸福莫特罗吸入气雾剂MYLAN2022-03-15213948FLUTICASONE PROPIONATE AND SALMETEROL XINAFOATE丙酸氟替卡松+沙美特
54、罗吸入粉雾剂TEVA2021-12-13203433FLUTICASONE PROPIONATE AND SALMETEROL XINAFOATE丙酸氟替卡松+沙美特罗吸入粉雾剂HIKMA2020-12-17209954ALBUTEROL SULFATE硫酸沙丁胺醇吸入气雾剂LUPIN2020-08-24209959ALBUTEROL SULFATE硫酸沙丁胺醇吸入气雾剂CIPLA2020-04-08208891WIXELA INHUB丙酸氟替卡松+沙美特罗吸入粉雾剂MYLAN2019-01-3073%14%7%6%吸入溶液剂吸入悬浮液吸入气雾剂吸入粉雾剂22%16%16%14%11%7%7%
55、5%2%硫酸沙丁胺醇盐酸左沙丁胺醇酒石酸福莫特罗布地奈德富马酸福莫特罗异丙托溴铵硫酸沙丁胺醇+异丙托溴铵丙酸氟替卡松+沙美特罗布地奈德+富马酸福莫特罗中国公司0426审评政策:更明确清晰的规则有助于加速国产制剂创新4.127我们认为,2020年12月经口吸入制剂仿制药生物等效性研究指导原则、2021年11月境外已上市境内未上市经口吸入制剂仿制药临床试验技术指导原则发布以来,不同类型的吸入制剂临床、申报规则逐渐清晰,2023-2025年国产吸入制剂重点产品有望迎来集中上市、加速替代的窗口期,为后续器械难度更高、复方创新等壁垒产品的上市积累宝贵制剂经验。中国仿制药吸入制剂审评原则:更接近美国中国仿
56、制药吸入制剂审评原则:更接近美国FDA的审评原则的审评原则无法建立受试制剂和参比制剂的无法建立受试制剂和参比制剂的BE处方和装置处方和装置及其他体外及其他体外研究等效研究等效全身暴露全身暴露PK研究等研究等效效PD/CE研究研究等效等效建立受试建立受试制剂和参制剂和参比制剂的比制剂的BE是是否否否是建立受试制剂和参比制剂的建立受试制剂和参比制剂的BE符合全部体符合全部体外研究标准外研究标准全身暴露全身暴露PK研究和研究和肺部沉积研肺部沉积研究等效究等效PD/CE研究研究等效等效无法建立无法建立受试制剂受试制剂和参比制和参比制剂的剂的BE否否否是是是美国(上)美国(上)&欧洲(下)审评原则对比欧
57、洲(下)审评原则对比美国:weight-of-evidence approach欧洲:stepwise approach药学质量一致性研究药学质量一致性研究人体生物等效性研究人体生物等效性研究“以支持仿制药用于中国患者的安全“以支持仿制药用于中国患者的安全性和有效性评价”为目的的临床试验性和有效性评价”为目的的临床试验供雾化器使用的液体制剂:供雾化器使用的液体制剂:(1)处方相同(2)关键质量属性一致吸入混悬剂:吸入混悬剂:(1)处方一致(2)原料药的存在形式、制剂的雾化特性等关键质量属性一致吸入气雾剂:吸入气雾剂:(1)辅料种类一致、用量相似(2)原料药的存在形式、和吸入特性等关键质量属性一
58、致(3)包装材料和驱动器近似,并考虑包装材料批间差异的影响(4)建议提供喷射特性研究资料吸入粉雾剂:吸入粉雾剂:(1)辅料种类一致、用量相似(2)吸入特性等关键质量属性一致(3)给药装置的原理、内在阻力和给药方式近似(4)特别关注原辅料的存在形式吸入溶液剂:吸入溶液剂:如证明与参比制剂药学质量一致,不再要求人体生物等效性研究。吸入混悬剂、吸入气雾剂、吸入粉雾剂:吸入混悬剂、吸入气雾剂、吸入粉雾剂:(1)PK-BE研究参考以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则和高变异药物生物等效性研究技术指导原则,重点关注研究类型、研究设计、给药剂量、受试者、给药方式、待测物、
59、生物等效性评价指标、生物等效的接受标准。(2)PD-BE研究建议预先设定等效性终点,选择剂量应答曲线上陡峭部分的敏感剂量;通常其几何均值比值的 90%置信区间应在 80.00-125.00%范围内。(3)随机对照临床试验建议进行随机、盲法、阳性药平行对照的试验设计,对研究人群、疗效终点和观察期限的选择标准进行规定。固定固定剂量复方制剂:剂量复方制剂:在 PK-BE 研究中应分别证明复方中每种活性成分的 PK-BE,在 PD-BE 或随机对照临床试验时应综合考虑所有活性成分的有效性。存在多个规格制剂:存在多个规格制剂:通常可选择最小规格进行研究。1、与参比制剂:(1)同成分(2)同剂型(3)同适
60、应症(4)不同剂型之间具有明确的剂量-暴露量-效应关系在与参比制剂的药学和人体生物等效性研究达到一致性评价标准的情况下,可以考虑豁免2、与参比制剂:(1)同成分(2)不同剂型(3)同适应症(4)不同剂型之间无明确的剂量-暴露量-效应关系应当开展3、与参比制剂:(1)同成分(2)同/不同剂型(3)不同适应症(4)不同剂型之间具有明确的剂量-暴露量-效应关系结合适应症之间的疾病特征相似性、境内外医疗实践差异和类似机制药物临床研究情况等,考虑开展资料来源:CDE,中国临床药理学与治疗学,浙商证券研究所审评政策:新政下新一代产品上市窗口期收窄4.氟替卡松氟替卡松+沙美特罗沙美特罗
61、舒利迭舒利迭布地奈德布地奈德+福莫特罗福莫特罗信必可都保信必可都保布地奈德布地奈德+福莫特罗福莫特罗信必信必可可(pMDI)氟替卡松氟替卡松+维兰特罗维兰特罗万瑞舒万瑞舒乌美溴铵乌美溴铵+维兰特罗维兰特罗欧乐欣欧乐欣噻托溴铵噻托溴铵+奥达特罗奥达特罗思合华思合华格隆溴铵格隆溴铵+茚达特罗茚达特罗杰润杰润格隆溴铵格隆溴铵+福莫特罗福莫特罗百沃平百沃平氟替卡松氟替卡松+维兰特罗维兰特罗+乌美溴铵乌美溴铵全再乐全再乐TSLP贝那利珠单抗贝那利珠单抗倍氯米松倍氯米松+福莫特罗福莫特罗启尔畅启尔畅Anti-IL5美泊利单抗美泊利单抗布地奈德布地奈德+福莫特罗福莫特罗+格隆溴铵格隆溴铵倍择瑞倍择瑞Anti
62、-IL-5R特泽鲁单抗特泽鲁单抗莫米松莫米松+茚达特罗茚达特罗+格隆溴铵格隆溴铵恩卓润恩卓润倍氯米松倍氯米松+福莫特罗福莫特罗+格隆溴铵格隆溴铵泰尔畅泰尔畅200420062000000212019 202020200 2001FDA上市时间中国上市时间管线对比:看好复方、粉雾&气雾管线储备4.229我们认为吸入制剂的壁垒能力看:复方制剂单方制剂、粉雾剂&气雾剂溶液剂&混悬剂。CDE吸入制剂新政下国产替代的突破需要:窗口期抢仿上市,强化学术推广优势;器械合一产品专
63、利&应用积累经验。从管线梯队看,我们认为健康元、正大天晴、普锐特等公司储备相对较好。资料来源:各公司年报,CDE,浙商证券研究所国内外主要公司吸入制剂已上市及在研品种情况国内外主要公司吸入制剂已上市及在研品种情况复方制剂复方制剂GSKAZBI诺华诺华赛诺菲赛诺菲健康元健康元正大天晴正大天晴普锐特普锐特长风药业长风药业仙琚制药仙琚制药上药信宜上药信宜ICS+LABA布地奈德福莫特罗吸入气雾剂已上市BE临床3期ICS+LABA莫米松福莫特罗吸入气雾剂PKICS+LABA沙美特罗替卡松吸入粉雾剂上市申请上市申请临床3期ICS+LABA沙美特罗替卡松气雾剂已上市临床3期ICS+LABA糠酸莫米松富马酸
64、福莫特罗吸入气雾剂BELABA+LAMA乌美溴铵维兰特罗吸入粉雾剂已上市临床3期LABA+LAMA茚达特罗格隆溴铵吸入粉雾剂已上市BELABA+LAMA噻托溴铵奥达特罗吸入喷雾剂已上市(软雾)SABA+SAMA盐酸左沙丁胺醇异丙托吸入溶液临床1期SABA+SAMA非诺特罗异丙托溴铵粉吸入剂已上市(软雾)SABA+SAMA吸入用复方异丙托溴铵溶液已上市(软雾)已上市已上市单方制剂单方制剂GSKAZBI诺华诺华赛诺菲赛诺菲健康元健康元正大天晴正大天晴普锐特普锐特长风药业长风药业仙琚制药仙琚制药上药信宜上药信宜ICS吸入用布地奈德混悬液已上市已上市已上市已上市已上市ICS布地奈德吸入气雾剂已上市IC
65、S布地奈德粉雾剂已上市SABA盐酸左沙丁胺醇雾化吸入溶液已上市已上市SABA硫酸沙丁胺醇雾化吸入溶液已上市已上市已上市SABA硫酸沙丁胺醇吸入气雾剂已上市已上市SABA硫酸特布他林雾化吸入用溶液已上市已上市上市申请SAMA吸入用异丙托溴铵溶液已上市已上市LAMA格隆溴铵吸入粉雾剂已上市LAMA异丙托溴铵吸入气雾剂PDLAMA噻托溴铵粉吸入剂已上市(软雾)已上市BE已上市LABA富马酸福莫特罗吸入溶液临床3期LABA富马酸福莫特罗吸入气雾剂临床1期LABA富马酸福莫特罗粉吸入剂已上市已上市LABA奥达特罗吸入气雾剂已上市(软雾)LABA马来酸茚达特罗吸入粉雾剂已上市专利&临床对比:梯队初成,盼临
66、床转化4.330 我们认为,头部公司在专利、制剂/装置技术平台的差距初步形成,随着临床管线逐渐转化上市,我们看好国产吸入制剂替代加速。2020-2023年年6月部分公司临床个数分布月部分公司临床个数分布2003-2023年年6月部分公司吸入制剂相关专利布局月部分公司吸入制剂相关专利布局2003-2023年年6月月部分部分公司吸入公司吸入制剂装置及药物等布局情况制剂装置及药物等布局情况2020-2023年年6月部分公司吸入制剂临床结构:按剂型月部分公司吸入制剂临床结构:按剂型资料来源:Wind医药库,智慧芽,Insight数据库,浙商证券研究所002003 2005 200
67、6 2007 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022 2023健康元普锐特上药信宜仙琚制药长风药业正大天晴055404550药物装置药物装置包装生产药物装置包装药物装置药物装置药物装置健康元正大天晴长风药业普锐特上药信宜仙琚制药20032005200620072009200000222023024681012安全性和有效性其他生物等效性试验/生物利用度试验药代动力学/药效动力学试验安全性
68、安全性和有效性生物等效性试验/生物利用度试验安全性和有效性生物等效性试验/生物利用度试验药代动力学/药效动力学试验安全性和有效性其他生物等效性试验/生物利用度试验安全性和有效性生物等效性试验/生物利用度试验安全性和有效性生物等效性试验/生物利用度试验健康元正大天晴长风药业普锐特上药信谊浙江仙琚20202022345678910粉雾剂气雾剂溶液剂粉雾剂其他溶液剂鼻喷剂气雾剂溶液剂鼻喷剂粉雾剂气雾剂溶液剂其他气雾剂鼻喷剂气雾剂健康元正大天晴长风药业普锐特上药信谊浙江仙琚2020202120222023单位:个2023年数据统计截至2023年6月单位:个2023年数据统计截至2
69、023年6月单位:个2023年数据统计截至2023年6月单位:个2023年数据统计截至2023年6月投资建议4.431 我们认为,2020、2021年经口吸入制剂仿制药审评政策更新下,国内吸入制剂新药上市窗口期缩短、国内药企临床申报&技术积累加速,我们看好2023-2025年国产吸入制剂替代加速和产品升级(从单方到复方、从溶液&混悬剂到粉雾剂&气雾剂),从个股选择上,我们看好:管线储备丰富的公司:其中更看好复方制剂、粉雾剂&气雾剂对公司增长的贡献,此外我们也看好各公司在生物制剂管线的布局和临床进展;装置&制剂技术平台竞争力:考虑到吸入制剂装置和原料药成分、制剂工艺、辅料配伍等相关性较高,我们建
70、议从专利、装置壁垒等角度看待公司未来产品布局潜力。从公司上,我们看好仙琚制药、博瑞医药等公司呼吸科产品上市及销售进展,建议关注健康元、中国生物制药、长风药业(未上市)、普锐特(未上市)等公司。注:表中公司在2023-2025年EPS来自于Wind一致预期。资料来源:Wind,浙商证券研究所代码代码重点公司重点公司股价股价EPSPE评级评级2023/6/1320222023E2024E2025E20222023E2024E2025E600380.SH健康元12.90.790.901.071.2616.414.312.110.3未评级1177.HK中国生物制药3.80.120.200.230.26
71、31.819.116.814.9未评级002332.SZ仙琚制药13.90.760.730.911.1218.318.915.312.4买入688166.SH博瑞医药22.00.580.680.841.0538.032.326.220.9增持健康元:国内领先的吸入制剂平台4.532呼吸科管线储备丰富、上市产品集采放量:从上市&临床管线看,盐酸左沙丁胺醇雾化吸入溶液进入国谈后持续放量,3个吸入制剂品种中选第五批集采、1个吸入制剂品种中选第七批集采,产品市占率持续提升;从储备管线看,吸入气雾剂、粉雾剂品种丰富,装置&制剂技术平台逐渐完善;从营销&推广看,2022年新增开发二级以上医院2200多家,
72、随着吸入制剂品种丰富度提升,我们看好公司呼吸科制剂学术推广潜力。妥布霉素吸入溶液作为国内首个获批上市的吸入抗生素(2022年10月11日),有助于为伴肺部铜绿假单胞菌感染的支气管扩张患者提供效果更佳、毒性更低的雾化吸入解决方案,贡献业绩弹性。资料来源:公司年报,Wind医药库,浙商证券研究所健康健康元吸入制剂已上市元吸入制剂已上市/在研管线在研管线药品药品作用机制作用机制PKPDBE临床临床I期期临床临床II期期临床临床III期期上市上市申请申请获批上市获批上市上市时间上市时间已过评公已过评公司个数司个数样本医院销售额样本医院销售额(万元,(万元,2022)市占率市占率(2022)雾化吸入用溶
73、液吸入用复方异丙托溴铵溶液SABA+SAMA2019/4/372,716 18.0%盐酸左沙丁胺醇雾化吸入溶液SABA2019/9/261019,808 99.2%硫酸特布他林雾化吸入用溶液SABA2022/6/10125,680 1.8%吸入用布地奈德混悬液ICS2020/7/21460,994 11.1%吸入用异丙托溴铵溶液SAMA2020/9/2117,098 12.9%吸入用乙酰半胱氨酸溶液黏液溶解剂2022/10/11658,578-妥布霉素吸入溶液抗生素2022/10/110-丙酸氟替卡松雾化吸入用混悬液ICS-02,599-富马酸福莫特罗吸入溶液LABA-1-盐酸左沙丁胺醇异丙托
74、吸入溶液SABA+SAMA-0-吸入气雾剂富马酸福莫特罗吸入气雾剂LABA-0-布地奈德福莫特罗吸入气雾剂ICS+LABA-0-莫米松福莫特罗吸入气雾剂ICS+LABA-0-吸入粉雾剂沙美特罗替卡松吸入粉雾剂ICS+LABA-019,513-马来酸茚达特罗吸入粉雾剂LABA-067-噻托溴铵吸入粉雾剂LAMA-07,523-其他XYP-001-0-健康元呼吸系统收入及占比健康元呼吸系统收入及占比0.8 5.8 11.7 0%1%2%3%4%5%6%7%8%024680212022呼吸系统收入(亿元,左轴)占总收入比例(右轴)正大天晴:集采出清、生物类似物+新药梯队搭建4.
75、533存量制剂集采影响逐渐减弱:公司的天晴速畅(吸入用布地奈德混悬液)中标第五批集采,根据Wind样本医院数据库,2022年正大天晴吸入用布地奈德混悬液销售额同比下降39.7%、市占率约24.5%,我们看好公司呼吸制剂的增长潜力。在研管线进展:期待新药、生物类似物、壁垒仿制药上市。根据公司2022年报,“截止报告期末,本集团共有10个呼吸系统领域的创新候选药物处在临床申请及以上阶段,包括1个产品处在上市申请阶段,5个产品处在临床2期,4个产品处在临床1期。另外,本集团还有16个呼吸系统领域的生物类似药或仿制药候选药物处在临床申请及以上开发阶段,包括6个产品处在上市申请阶段,2个产品处在临床3期
76、,1个产品处在临床1期,7个产品处在BE试验中。本集团预计呼吸系统领域未来三年(2023-2025年)将有1个创新药、8个生物类似药或仿制药获批上市。”资料来源:公司年报,Wind医药库,浙商证券研究所药品药品作用机制作用机制PKPDBE临床临床I期期临床临床II期期临床临床III期期上市上市申请申请获批上市获批上市 上市时间上市时间已过评公已过评公司个数司个数样本医院销售额样本医院销售额(万元,(万元,2022)市占率市占率(2022)雾化吸入用溶液吸入用布地奈德混悬液ICS2020/2/25460,99424.5%吸入用氯醋甲胆碱可激动M胆碱受体2022/3/222273 100.0%酒石
77、酸阿福特罗雾化吸入用溶液LABA-0-吸入用TQC3721混悬液PDE3抑制剂、PDE4抑制剂-0-吸入粉雾剂噻托溴铵粉雾剂LAMA2006/1/105,461 72.6%富马酸福莫特罗粉吸入剂LABA2010/4/290369 100.0%沙美特罗替卡松粉吸入剂(泡囊型,)ICS+LABA-0-乌美溴铵维兰特罗吸入粉雾剂LABA+LAMA-03,132-茚达特罗格隆溴铵吸入粉雾剂LABA+LAMA-0-正大天晴正大天晴吸入制剂已上市吸入制剂已上市/在研管线在研管线中国生物制药呼吸系统收入及占比中国生物制药呼吸系统收入及占比3 4 5 6 8 9 11 15 21 29 0%2%4%6%8%1
78、0%12%0552000022呼吸系统收入(亿元,左轴)占总收入比例(右轴)仙琚制药:渠道下沉+市占率提升,萃泽支持长期增长4.534 增长驱动:糠酸莫米松鼻喷剂(优势产品)渠道下沉、噻托溴铵粉雾剂市占率提升,萃泽医药推动装置及制剂平台创新,奠定中长期管线梯队及增长空间。2017-2022年糠酸莫米松鼻喷剂销售额年糠酸莫米松鼻喷剂销售额市占率变化市占率变化仙琚制药呼吸科制剂收入及占总收入比例仙琚制药呼吸科制剂收入及占总收入比例2017-2022年噻托溴铵制剂销售额市占率变化年噻托溴铵制剂销售额市占率变化萃泽
79、医药干粉吸入装置专利萃泽医药干粉吸入装置专利资料来源:公司年报,Wind医药库,智慧芽,浙商证券研究所0 1 2 3 4 5 7 0%2%4%6%8%10%12%14%16%18%062002020212022呼吸系统收入(亿元,左轴)占总收入比例(右轴)94.0%92.8%88.3%84.8%46.4%43.3%4.9%6.0%6.9%8.1%7.0%11.3%1.1%1.2%4.8%7.1%3.9%4.2%42.7%41.2%0200040006000800040000000200
80、2020212022BI仙琚制药南昌弘益药业正大天晴81.2%79.0%68.0%60.7%56.5%55.2%18.8%17.2%32.0%39.3%43.5%44.8%050000000250002002020212022Schering-Plough仙琚制药博瑞医药:药械合一专利储备多,期待临床进展4.535艾特美吸嘴组件及流体雾化递送装置艾特美吸嘴组件及流体雾化递送装置特点:子公司艾特美及艾特申博在药械合一产品上积累了较多专利布局(雾化器/密封件/计数组件/喷射装置止流阀/泵/递送装置等)。进度:2023年1月首次公示开展吸入用布地奈德混悬液
81、BE期临床试验。资料来源:智慧芽,药物临床试验登记与信息公示平台,浙商证券研究所艾特美定量雾化装置的袋阀组件及定量雾化装置艾特美定量雾化装置的袋阀组件及定量雾化装置通过设置计量腔以实现定量雾化,通过优化袋阀组件的进液通道和出通过设置计量腔以实现定量雾化,通过优化袋阀组件的进液通道和出液通道的结构及将计量腔与袋体分隔开设置液通道的结构及将计量腔与袋体分隔开设置,避免,避免因操作不当使得定因操作不当使得定量雾化装置一直处于进液和喷雾同时进行的状态,方便给药量雾化装置一直处于进液和喷雾同时进行的状态,方便给药吸吸嘴嘴组件创新:其组件创新:其能够将使用者的吸气过程以声音的方式反馈至给能够将使用者的吸气
82、过程以声音的方式反馈至给药者,方便给药者精准判断给药药者,方便给药者精准判断给药时机;时机;流体雾化递送装置,其通过流体雾化递送装置,其通过预灌封注射器直接给药,避免了药液在雾化后因在环境中沉淀而预灌封注射器直接给药,避免了药液在雾化后因在环境中沉淀而损失损失长风药业:变应性鼻炎新品上市,看好增长潜力4.536长风药业改善格隆溴铵长风药业改善格隆溴铵/马来酸茚达特罗马来酸茚达特罗吸入气雾剂专利吸入气雾剂专利从临床管线、专利布局等角度看,公司在吸入制剂领域积累了较强的装置和制剂工艺能力。变应性鼻炎新产品上市:2022年11月,公司氮斯汀氟替卡松鼻喷雾剂(舒霏敏)获批上市,成为国内首款变应性鼻炎的
83、激素-抗组胺复方鼻喷雾剂,以公司官网的适用人群估算(“我国变应性鼻炎患病群体已近2.485亿人口,其中中-重度持续性变应性鼻炎患者约1.32亿”),建议关注公司在该适应症销售推广进展。资料来源:公司官网,智慧芽,Wind医药库,浙商证券研究所长风药业吸入装置及泡罩条专利长风药业吸入装置及泡罩条专利改良型干粉吸入装置:壳体改良型干粉吸入装置:壳体被配置成容纳存储胶囊的泡罩条,传动机被配置成容纳存储胶囊的泡罩条,传动机构被配置成将所述泡罩条中待递送的胶囊传输至预定位置构被配置成将所述泡罩条中待递送的胶囊传输至预定位置药品药品作用机制作用机制PKPDBE临床临床I期期临床临床II期期临床临床III期
84、期上市上市申请申请获批上市获批上市 上市时间上市时间已过已过评评公司公司个数个数样本医院销售额样本医院销售额(万元,(万元,2022)市占率市占率(2022)雾化吸入用溶液吸入用布地奈德混悬液ICS2021/5/11460,994 8.0%吸入用硫酸沙丁胺醇溶液SABA2021/10/26122,185-硫酸特布他林雾化吸入用溶液SABA-125,680-吸入气雾剂沙美特罗替卡松气雾剂ICS+LABA-0-其他盐酸氮卓斯汀丙酸氟替卡松鼻喷雾剂抗组胺药+ICS2022/11/10-TRN-157雾化吸入剂M3受体激动剂-0-长风药业吸入制剂已上市长风药业吸入制剂已上市/在研管线在研管线新工艺新工
85、艺解决了格隆溴铵解决了格隆溴铵/茚达特罗复方吸入气雾剂中格隆溴铵有效部位茚达特罗复方吸入气雾剂中格隆溴铵有效部位沉积率低的问题以及格隆溴铵与茚达特罗共沉积度低的问题沉积率低的问题以及格隆溴铵与茚达特罗共沉积度低的问题微粉化的格隆溴铵粉和微粉化的马来酸茚达特罗粉制备的复方气雾剂风险提示0537 审评政策变化风险:审评政策变化风险:考虑到吸入制剂多为药械合一的产品,如果CDE等对产品审评路径等有所调整,可能导致公司产品上市进度不及预期。销售推广不及预期风险销售推广不及预期风险:考虑到药械合一的产品依赖学术推广、终端使用培训等,如果公司在该领域的管理、推广能力不及预期,可能导致销售额市占率下降。核心
86、原辅料供应核心原辅料供应短缺短缺风险风险:吸入制剂依赖的辅料、包材多来自于外资品牌,如果上游核心材料供应短缺,可能影响制剂生产和销售。药品集采导致价格大幅下降的风险药品集采导致价格大幅下降的风险:如果公司吸入制剂产品在国家集采流标或中标价降幅较高,可能对公司短期收入和利润增长带来压力,也可能对公司销售团队的管理带来一定的扰动。添加标题成人及12岁以上青少年个性化哮喘管理方案0638STEP 1使用SABA时即联用ICSSTEP 2低剂量ICS维持STEP 3低剂量ICS-LABA维持STEP 4中等剂量/高剂量ICS-LABA维持STEP 5根据评估疾病表型联用LAMA。考虑高剂量ICS-LA
87、BA维持,加用/减少抗IgE、抗IL5/抗IL5R、抗IL4R及抗TSLPSTEP 1-2仅按需低剂量ICS-福莫特罗STEP 3低剂量ICS-福莫特罗维持STEP 4中等剂量ICS-福莫特罗维持STEP 5根据评估疾病表型联用LAMA。考虑高剂量ICS-福莫特罗维持,加用/减少抗IgE、抗IL5/抗IL5R、抗IL4R及抗TSLP缓解药物:按需低剂量ICS-福莫特罗缓解药物:按需SABA,或按需ICS-SABA使用SABA时即联用低剂量ICS,或每日LTRA,或联用HDM SLIT中剂量ICS,或联用LTRA,或联用HDM SLIT联用LAMA或LTRA或HDM SLIT,或转为高剂量ICS
88、联用阿奇霉素(成年人)或LTRA。作为最后治疗方案,可联用低剂量OCS,但应考虑其不良反应路径1:首选控制缓解药物与使用 SABA 作为缓解药物相比,使用 ICS-福莫特罗可降低哮喘加重的风险,且是一种更简单的方案路径2:备用控制缓解药物考虑使用 SABA 作为缓解药物之前,应当确认患者能否坚持日常控制治疗其他控制方案(适应症有限,或功效和安全性不足)注:ICS=吸入性糖皮质激素,LABA=长效2受体激动剂,SABA=短效2受体激动剂,LAMA=长效抗胆碱能拮抗剂,LTRA=白三烯受体拮抗剂,HDM SLIT=房屋尘螨舌下过敏原免疫治疗,TSLP=胸腺基质淋巴细胞生成素,IL=白细胞介素,OC
89、S=口服糖皮质激素附录:GINA哮喘诊疗方案资料来源:GINA,浙商证券研究所附录:美国吸入制剂仿制药上市情况39资料来源:FDA,浙商证券研究所美国主要吸入制剂美国主要吸入制剂ANDA获批情况获批情况TEVARITEDOSENEPHRONSUNCIPLALUOXINLUPINMYLANIMPAXSLAYBACKSANDOZALEMBICMANKINDWATSON LABSSLATE RUNAUCTAAKORNHIKMA08200920000222023吸入溶液剂吸入悬浮液吸入气雾剂吸
90、入粉雾剂单剂单剂复合制剂复合制剂06附录:中国公司哮喘/COPD生物制剂临床管线40资料来源:Insight数据库,浙商证券研究所试验阶段试验阶段药物名称药物名称适应症适应症申办人申办人最新公告日期最新公告日期目标入组人数目标入组人数登记号登记号III期CMAB007过敏性哮喘张江生物2021-09-27400CTR20170959II期CM326注射液中重度哮喘康诺亚2023-03-17207CTR20230693GR1802注射液哮喘智翔金泰2022-05-12150CTR20221056REGEND001细胞自体回输制剂肺弥散功能障碍的慢性阻塞性肺疾病(COPD)仙荷医学2022-04-
91、0150CTR20220371SHR-1905注射液哮喘恒瑞医药2022-09-29248CTR20222535重组抗IL-5人源化单克隆抗体注射液重度嗜酸性粒细胞性哮喘三生国健2022-08-22120CTR20222078I期GR2002注射液哮喘智翔金泰2023-05-2550CTR20231583HBM9378(SKB378)注射液哮喘和铂医药/科伦博泰2022-08-2950CTR20221961JYB1904注射液哮喘济烨生物2023-04-1256CTR20220973LQ043H单域抗体雾化液哮喘洛启生物2023-01-1340CTR20230092MG-K10人源化单抗注射液
92、哮喘麦济生物/宝船生物2022-12-2340CTR20201952MG-ZG122人源化单抗注射液哮喘麦济生物2022-12-1234CTR20223132QX002N注射液成人中重度哮喘荃信生物2023-05-18-CTR20231102QX008N注射液哮喘荃信生物2023-06-09-CTR20231444SHR-1703注射液哮喘恒瑞医药2022-05-1922CTR20211757SHR-1819注射液哮喘恒瑞医药2022-12-2262CTR20210085TQC2731注射液重症哮喘正大天晴2023-03-2296CTR20211030TQC2938注射液哮喘正大天晴2023-
93、03-3174CTR20230916重组抗IL-4R单域抗体雾化液(毕赤酵母)哮喘洛启生物2022-11-17-CTR20223011注射用SYB507哮喘远大蜀阳2022-03-30196CTR20202172注射用重组抗IgE人源化单克隆抗体哮喘海正药业2022-06-0862CTR20211457其它CM310重组人源化单克隆抗体注射液中重度哮喘康诺亚2023-03-08600CTR20230568注射用重组抗 IgE 人源化单克隆抗体过敏性哮喘张江生物2022-06-08640CTR2013050206点击此处添加标题添加标题点击此处添加标题点击此处添加标题点击此处添加标题点击此处添加
94、标题点击此处添加标题添加标题点击此处添加标题点击此处添加标题添加标题点击此处添加标题添加标题95%股票评级与免责声明41股票投资评级说明以报告日后的6个月内,证券相对于沪深300指数的涨跌幅为标准,定义如下:1.买 入:相对于沪深300指数表现20以上;2.增 持:相对于沪深300指数表现1020;3.中 性:相对于沪深300指数表现1010之间波动;4.减 持:相对于沪深300指数表现10以下。我们在此提醒您,不同证券研究机构采用不同的评级术语及评级标准。我们采用的是相对评级体系,表示投资的相对比重。建议:投资者买入或者卖出证券的决定取决于个人的实际情况,比如当前的持仓结构以及其他需要考虑的
95、因素。投资者不应仅仅依靠投资评级来推断结论点击此处添加标题添加标题点击此处添加标题点击此处添加标题点击此处添加标题点击此处添加标题点击此处添加标题添加标题点击此处添加标题点击此处添加标题添加标题点击此处添加标题添加标题95%行业评级与免责声明42行业的投资评级以报告日后的6个月内,行业指数相对于沪深300指数的涨跌幅为标准,定义如下:1、看好:行业指数相对于沪深300指数表现10%以上;2、中性:行业指数相对于沪深300指数表现10%10%以上;3、看淡:行业指数相对于沪深300指数表现10%以下。我们在此提醒您,不同证券研究机构采用不同的评级术语及评级标准。我们采用的是相对评级体系,表示投资
96、的相对比重。建议:投资者买入或者卖出证券的决定取决于个人的实际情况,比如当前的持仓结构以及其他需要考虑的因素。投资者不应仅仅依靠投资评级来推断结论行业评级与免责声明43法律声明及风险提示本报告由浙商证券股份有限公司(已具备中国证监会批复的证券投资咨询业务资格,经营许可证编号为:Z39833000)制作。本报告中的信息均来源于我们认为可靠的已公开资料,但浙商证券股份有限公司及其关联机构(以下统称“本公司”)对这些信息的真实性、准确性及完整性不作任何保证,也不保证所包含的信息和建议不发生任何变更。本公司没有将变更的信息和建议向报告所有接收者进行更新的义务。本报告仅供本公司的客户作参考之用。本公司不
97、会因接收人收到本报告而视其为本公司的当然客户。本报告仅反映报告作者的出具日的观点和判断,在任何情况下,本报告中的信息或所表述的意见均不构成对任何人的投资建议,投资者应当对本报告中的信息和意见进行独立评估,并应同时考量各自的投资目的、财务状况和特定需求。对依据或者使用本报告所造成的一切后果,本公司及/或其关联人员均不承担任何法律责任。本公司的交易人员以及其他专业人士可能会依据不同假设和标准、采用不同的分析方法而口头或书面发表与本报告意见及建议不一致的市场评论和/或交易观点。本公司没有将此意见及建议向报告所有接收者进行更新的义务。本公司的资产管理公司、自营部门以及其他投资业务部门可能独立做出与本报
98、告中的意见或建议不一致的投资决策。本报告版权均归本公司所有,未经本公司事先书面授权,任何机构或个人不得以任何形式复制、发布、传播本报告的全部或部分内容。经授权刊载、转发本报告或者摘要的,应当注明本报告发布人和发布日期,并提示使用本报告的风险。未经授权或未按要求刊载、转发本报告的,应当承担相应的法律责任。本公司将保留向其追究法律责任的权利。联系方式44浙商证券研究所上海总部地址:杨高南路729号陆家嘴世纪金融广场1号楼25层北京地址:北京市东城区朝阳门北大街8号富华大厦E座4层深圳地址:广东省深圳市福田区广电金融中心33层邮政编码:200127 电话:(8621)80108518 传真:(8621)80106010 浙商证券研究所:http:/