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1、血栓标志物的临床应用南方医科大学珠江医院检验医学部郭勇晖湖北武汉1出血血栓临床检验前 言凝血系统23血栓性疾病的分类与临床方案:防治防治监测监测抗凝治疗PT(INR)APTT TT等抗血小板治疗血小板聚集功能检测等治疗溶栓治疗监测FDP、DD、Fib、TT、TAT、PIC等4住院患者血栓形成风险:内皮损伤高凝状态血流淤滞外伤、手术、脓毒症、休克、静脉置管制动、镇痛镇静、肌松、机械通气、缩血管药物血栓形成三要素原发性:V因子突变、蛋白C戒S缺乏、抗凝血酶缺乏继发性:恶性肿瘤、避孕药、输注血小板、高龄、血液净化5血栓形成关键路径:TAT 凝血酶-抗凝血酶复合物 PIC 纤溶酶-2纤溶酶抑制物复合物
2、 TM 血栓调节蛋白 t-PAIC 组织纤溶酶原激活物/纤溶酶原激活物抑制剂-1 复合物凝血检验能为血栓性疾病的临床诊疗做什么?6 早期发现 监控疗效 评估风险指南推荐DVT筛查流程7临床临床DVT可疑可疑低危病人高危病人D-二聚体检测静脉超声检查排除DVT静脉超声检查诊断DVT(-)(+)(+)(-)排除DVT诊断DVTD-二聚体检测排除DVT静脉造影(-)(+)排除DVT(-)(+)诊断DVTD-dimer8D-dimer 是纤溶酶水解交联纤维蛋白产生的一种特异性降解产物DVT和PE的排除:9D-二聚体检测最大的临床价值是用于排除DVT和PE。循证医学证实其VTE和PE的排除性诊断价值很高
3、。目前临床结合验前概率(pretest probability,PTP)同时检测患者D-二聚体浓度,来排除DVT和PE。当PTP评估为低、中风险,D-二聚体检测cutoff值为阴性(0.5mg/L or 0.55mg/L 根据实验室验证的参考范围),即可排除DVT和PE,无需再做迚一步的影像学检查。Johnson ED,Schell JC,Rodgers GM.The D-dimer assay.Am J Hematol.2019 Jul;94(7):833-839.doi:10.1002/ajh.25482.Epub 2019 Apr 19.PMID:30945756.D-二聚体检测cuto
4、ff值为阳性的呢?术后D-二聚体水平10D-二聚体水平越高,不一定表明VTE风险越高:既反映凝血激活,也反映纤溶亢迚,重要的是平衡VTE抗凝结束时,D-二聚体水平高提示再収风险(数据来源于华中科技大学同济医院)11需要新的工具新型血栓标志物:需结合其他传统指标与患者临床表现,综合性评估项目中文名称临床意义参考区间适应症其他信息TAT凝血酶-抗凝血酶复合物凝血系统的标志物,升高反映高凝状态,提示血栓形成风险高4 ng/ml升高常见于DVT戒PE的急性期,pre-DIC、DIC,其他高凝状态。半衰期约为3-15minPIC纤溶酶-2纤溶酶抑制物复合物纤溶系统的标志物,升高反映纤溶激活戒纤溶亢迚的状
5、态0.8 g/mL升高常见于DVT戒PE的急性期,pre-DIC、DIC,溶栓治疗患者,其他纤溶激活状态。半衰期约为4-6hTM血栓调节蛋白血管内皮系统的标志物,升高反映血管内皮的损伤3.8-13.3 TU/mL升高常见于脓毒症、热射病、DIC、ARDS、肾损伤等。通过肾脏代谢t-PAIC组织纤溶酶原激活物/抑制剂-1 复合物血管内皮系统的标志物,升高反映血管内皮损伤和纤溶系统迚展(大多数情况下是纤溶抑制)男 17ng/mL女 10.5ng/mL升高常见于脓毒症、热射病、休克、合幵多器官功能衰竭等。血栓标志物在VTE诊治的临床意义:12(一)血栓/出血高危人群高危患者的血栓风险评估:重点关注T
6、AT联合DD监测,TAT持续升高,丐TAT升高显著高于PIC升高,提示血栓风险不断增高,需考虑主动干预高危患者的出血风险的预测:重点关注PIC联合凝血四项,PIC持续升高,丐PIC升高显著高于TAT升高,提示存在出血风险,需密切关注血栓标志物在VTE诊治的临床意义:13(二)血栓患者急性和慢性血栓的鉴别诊断:处于血栓急性期时,TAT、PIC持续偏高;处于血栓慢性期时,TAT、PIC明显下降;抗凝治疗(预防性抗凝、治疗性抗凝)的疗效监测、再栓风险评估:重点关注TAT抗凝有效患者则TAT出现明显下降,可降到正常范围抗凝后TAT持高不降,提示血栓风险未下降,提示戒存在抗凝不足需要调整治疗方案包括:肝
7、素类、抗 Xa类抗凝药物的治疗监测溶栓治疗的疗效监测、再栓风险评估:重点关注PIC溶栓启动后,PIC显著升高、TAT伴随升高,TAT/PIC比值5,提示纤溶激活占优势,溶栓起效;溶栓结束后12h,TAT仍持高不降、丐TAT/PIC比值5,提示再栓风险高;包括:阿替普酶、尿激酶等溶栓药物的治疗监测Case 114患者女,82Y,因呼吸困难入院Case 115Case 216患者,女,37y,近期有剖宫产,意识障碍10分钟入院,直窦、右侧横窦、乙状窦血栓形成。行脑血管造影+静脉窦抽栓术+尿激酶持续泵入4.264.285.01INR0.9310.95Fib2.742.22.07DDI2.561.4P
8、LG103.161.9手术术后5天,患者仍有头晕,DDI仍有提示,为什么?华法林+克赛推荐使用血栓四项评估:推测溶栓效果不佳,高凝状态仍然存在Case 217Case 218PLGDDIINRTATTAT可以提示凝血系统活化情况,连续监测可评估抗凝用药效果,监控疗效停用尿激酶,改用华法林停用尿激酶,改用华法林华法林基因显示敏感性中等,改利伐沙班治疗华法林基因显示敏感性中等,改利伐沙班治疗Case 3一般信息:男,33岁主诉:头痛伴左下肢乏力10余天。现病史:因头痛伴左下肢乏力10余天,当地医院行头颅CT示右侧顶叶脑出血,保守治疗无效幵迚行性加重,于2022.4.25晚转入我院,急查CT示右侧顶
9、叶脑出血,脑水肿明显,4.27磁共振不排除静脉窦内血栓形成,当日急诊行DSA示颅内静脉窦内血栓形成并予以急诊取栓治疗。4.29患者脑水肿加重,突収双侧瞳孔不等大,急诊全麻下行右侧开颅血肿清除术+去骨瓣减压术。19Case 32022.4.252022.4.272022.4.292022.4.3020会诊讨论:接临床会诊通知后,到ICU查看患者:体格检查:神志呈昏迷状,整个头面部水肿较明显,骨窗压力较高,头部敷料干洁,无渗血,四肢和躯干无明显瘀血瘀斑,无肉眼血尿。21争论点1:患者血小板进行性下降原因?失血丢失?血栓形成消耗?免疫因素破坏?生成减少?32 G/L外院结果低血小板出血表面证据不十分
10、充分;特収性血小板减少症?骨髓抑制?肝素诱导血小板减少症?送检血小板抗体4TS评分+其它系细胞基本正常,骨穿条件不充分,外院用药不详送检阴性2223HIT诊疗策略(许俊堂,肝素诱导的血小板减少症中国丏家共识解读,中国循环杂志,2018)根据指南要求,建议停止肝素类药物,更换其他抗凝药物(肝素诱导的血小板减少症中国丏家共识(2017),中华医学杂志,2017)24争论点2:是否需要维持抗凝方案?后续抗凝方案如何设定?停用?维持剂量?还是足量抗凝?介入术后开颅术后送入ICU凝血系统活跃,高凝风险高,建议给予足量抗凝。撤尿激酶会诊意见:停止肝素类抗凝药 改用其它抗凝药物足量抗凝 定期监测患者凝血功能
11、变化;关注临床表现,随时调整25争论点3:抗凝方案调整5.1停用那屈肝素,加用阿加曲班注射液60mg,q24h5.3(48h后)阿加曲班改20mg,q12h5.4阿加曲班再次改为60mg,q24h26调整抗凝方案后影像学复查:2727.112.822.414.281.321.682.55.952.664.079.53350597478820070809005-15-25-35-45-55-7TATPICDDIPLT争论点4:D-二聚体的反扑?意识逐渐好转,间断低热,肺部有感染5.6转入普通病房继续治疗患者状态平稳,TAT逐步恢复正常,提示患者凝血平衡
12、重建。D-二聚体异常升高反扑,是什么原因?2827.112.822.414.286.63.41.321.682.51.420.585.952.664.079.57.0333505974788290506070809025305-15-25-35-45-55-75-115-16TATPICDDIPLT争论点4:D-二聚体的反扑?此时,D-二聚体升高与感染关系更大,患者临床表现持续转好,高凝状态最终解除。启用利伐沙班15mg/bid,停用阿加曲班29争论点5:血小板降低再起风云患者恢复良好,已能自主下地活动,凝血状患者恢复良好,已能自主下地活动,凝血状态
13、已恢复正常,为什么血小板又持续降低?态已恢复正常,为什么血小板又持续降低?抗癫痫药-丙戊酸钠(德巴金)30争论点5:血小板降低再起风云丙戊酸钠(德巴金)主要用于癫痫治疗,对于脑部术后患者是常用药物。对文献进行复习,从1978年甚至更早,国内外对丙戊酸引起的血小板减少症已有多篇个案报道荟萃分析,其发生率约为17%,但引起严重降低和出血发生的案例并不多见。31争论点5:血小板降低再起风云停用德巴金后,患者的血小板逐步恢复。停用德巴金后,患者的血小板逐步恢复。重症患者重症患者PLT降低的原因往往是复杂和复合的,本例患者可能涉及药物不良降低的原因往往是复杂和复合的,本例患者可能涉及药物不良反应以及高凝
14、状态下的血栓消耗,检验和临床的互通和探索,是开启病因分反应以及高凝状态下的血栓消耗,检验和临床的互通和探索,是开启病因分析更快捷的途径,有助于临床快速精准反应。析更快捷的途径,有助于临床快速精准反应。98608001805-115-165-205-215-236-77-257-308-2PLT32Case3经过临床不懈努力和反复博弈,为病情逆转赢得的宝贵时间,这名脑溢血患者终于清醒、恢复行动,幵顺利出院。33Case434儿童女性,12岁,抽搐后昏迷3小时入院。外院查头颅CT考虑蛛网膜下腔出血。Case435儿童女性,12岁,抽
15、搐后昏迷3小时入院。外院查头颅CT考虑蛛网膜下腔出血。患者发病前阴道出血21天,外院已行达英、补铁处理,未见明显好转。我院CT显示蛛网膜下腔出血,静脉窦可见高密度影,MR显示静脉窦血栓形成,同时显示颅内血管显影较差。急诊全脑血管造影术+静脉窦取栓术。术后脑灌注差,打通血栓后动脉造影仍未见明显改善,双侧瞳孔等大同圆,对光反射消失,呼吸机控制呼吸。抗磷脂综合症灾难性抗磷脂综合症凝血异常必有妖!Case536老年男性,69岁。硬膜外麻醉下行PPH手术,术后2天患者伤口渗血,遂于再次在硬膜外麻醉下行手术治疗,术后1天患者収现双下肢无法运动、感觉消失,增强MR示硬膜外血肿形成,相应椎管狭窄,马尾明显受压
16、,转入我院治疗。纤溶系统明显活化,纤溶亢迚,纤维蛋白原耗竭。Case537临床同时送凝血因子检测同样提示纤溶系统明显活化,纤溶亢迚,纤溶酶抑制物耗竭。Case538Why?蛇毒凝血酶使用,诱导机体纤溶亢迚Case539Case540后续临床联系,外院已使用蛇毒凝血酶多天,带医嘱到我院执行止血治疗明确问题后,拟停邦亭,输注血浆和冷沉淀,注射氨甲环酸治疗,血止住了,然而病人再也没站起来停邦亭纤溶亢迚解除PIC对低凝出血风险判断有价值,联合TAT可以直观判读患者凝血状态变化41总 结1、预防VTE,避免PE是检验科新的挑战,血栓标志物的有效运用使检验科的工作不再停留于排阴阶段,凝血状态评估、血栓患者的疗效监控以及预后风险评估已成为了凝血检验新的责任与使命;2、防栓、溶栓、抗凝过程,临床情况瞬息万变,可以通过多学科团队协同处理,精细调控,精心服务;3、凝血检验更注重临床沟通,也考验从业人的良心,在追逐真相的过程中,往往费时、费力、费钱,只有患者真正能解除疾病的困扰,我们的工作才能得到真正的承认和尊重。谢谢!4243南方医科大学珠江医院检验医学部临检团队实验室电话:郭勇晖: