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1、请务必阅读正文之后的信息披露和法律声明 Table_Main证券研究报告|公司首次覆盖 海创药业(688302.SH)2023 年 09 月 23 日 买入买入(首次首次)所属行业:医药生物 当前价格(元):43.92 证券分析师证券分析师 陈铁林陈铁林 资格编号:S01 邮箱: 刘闯刘闯 资格编号:S05 邮箱: 李霁阳李霁阳 资格编号:S03 邮箱: 市场表现市场表现 沪深300对比 1M 2M 3M 绝对涨幅(%)-0.25-9.35-18.18相对涨幅(%)0.26-7.18-14.94 资料来源:德邦研究所,聚源数据
2、相关研究相关研究 海创药业海创药业(688302.SH):氘代药物和氘代药物和 PROTAC 药物研发药物研发领军领军创新药企创新药企 投资要点投资要点 HC-1119(氘恩扎鲁胺氘恩扎鲁胺)商业化在即,潜在)商业化在即,潜在 BIC 品种品种,市场增长空间巨大。,市场增长空间巨大。2023年 3 月 HC-1119 用于末线治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)NDA 获受理,有望 2024 年获批上市;此外,针对一线 mCRPC 治疗的全球多中心 III 期临床正在进行中。HC-1119 是氘代恩扎卢胺,与恩扎卢胺相比具有更好的有效性和安全性,是潜在 BIC 产品,随着国内 AR 抑制
3、剂渗透率不断提升,HC-1119 未来销售成长空间巨大,预计销售峰值近 30 亿元。HP501 即将进入即将进入 3 期临床,安全性优势明显。期临床,安全性优势明显。HP501 是公司自主研发用于治疗高尿酸血症/痛风的高活性、高选择性 URAT1 抑制剂。中国高尿酸血症及痛风患者基数庞大,目前已上市的主流药物在安全性方面均存在明显不足,基于现有 I、II期临床试验数据显示 HP501 具有良好的疗效,尤其在安全性方面显著优于同类产品。目前,HP501 单药治疗高尿酸血症/痛风已完成多项期和期临床研究,正在开展 III 期临床试验相关准备工作,国内进展领先,未来市场空间巨大,预计远期销售峰值超
4、10 亿元。氘代氘代和和 PROTAC 技术技术平台助力公司创新研发平台助力公司创新研发,在在癌症癌症及代谢及代谢领域已领域已构建差异化产构建差异化产品管线品管线。公司凝聚在氘代及 PROTAC 领域的突出技术优势,逐步自主搭建并完善四大核心技术平台。目前,已有 4 款核心产品进入临床阶段,除 HC-1119 和 HP-501 外,HP518 是治疗前列腺癌的口服 PROTAC 药物,也是中国首款进入临床阶段的前列腺癌口服 PROTAC 在研药物,目前澳大利亚开展临床 I 期试验顺利推进中,与同类产品相比更具优势。盈利预测与投资建议盈利预测与投资建议。公司技术优势独特,重磅产品即将商业化。预计
5、 2023-2025年营业收入分别为 0、1.3 和 4.9 亿元。通过 DCF 方法计算,假设永续增长率为2%,WACC 为 10.58%,公司合理股权价值为 78 亿元,对应股价为 78.86 元;首次覆盖,给予公司“买入”评级。风险提示:风险提示:新药临床前及临床研究相关风险、药物注册审批风险、技术升级及产品迭代风险、核心技术人员流失的风险等;-23%0%23%46%69%91%114%137%160%-012023-05海创药业沪深300 公司首次覆盖 海创药业(688302.SH)2/32 请务必阅读正文之后的信息披露和法律声明 Table_Base 股票数据股
6、票数据 总股本(百万股):99.02 流通 A 股(百万股):56.97 52 周内股价区间(元):30.65-74.97 总市值(百万元):4,348.77 总资产(百万元):1,629.18 每股净资产(元):14.73 资料来源:公司公告 Table_Finance 主要财务数据及预测主要财务数据及预测 2021 2022 2023E 2024E 2025E 营业收入(百万元)0 2 0 130 487(+/-)YOY(%)-100.0%275.4%净利润(百万元)-306-302-460-459-331(+/-)YOY(%)37.5%1.5%-52.6%0.3%27.8%全面摊薄 EP
7、S(元)-3.09-3.05-4.65-4.63-3.34 毛利率(%)53.6%85.0%87.0%净资产收益率(%)-38.8%-19.0%-40.9%-68.8%-98.7%资料来源:公司年报(2021-2022),德邦研究所 备注:净利润为归属母公司所有者的净利润 OYlYrUpZdYmUtVpN6MbP6MsQrRsQmPjMqQvMkPtRtO8OpPwPxNnQpNwMqNmR 公司首次覆盖 海创药业(688302.SH)3/32 请务必阅读正文之后的信息披露和法律声明 内容目录内容目录 1.专注于癌症和代谢疾病的国际创新药物企业.6 1.1.成立近 10 年,首款产品 NDA
8、已受理,商业化在即.6 1.2.依托前沿技术平台,引领新药源头创新.7 1.2.1.氘代药物研发平台.7 1.2.2.PROTAC 靶向蛋白降解技术平台.9 1.2.3.产品管线丰富,设计多个治疗领域.11 2.深度布局前列腺癌,核心产品商业化在即.12 2.1.前列腺癌治疗方案有限,AR 抑制剂大有可为.12 2.2.HC-1119 商业化在即,有望成为 Best-in-class 的 AR 抑制剂.15 2.3.HP518:口服 PROTAC 药物,有望解决前列腺癌 AR 点突耐药.19 3.开拓痛风/高尿酸血症大市场,HP501 瞄准关键临床问题.23 3.1.HP501-靶向 URAT
9、1 抑制剂,治疗高尿酸血症和痛风.23 3.2.高尿酸血症/痛风患者群体庞大,发病人群趋于年轻化.23 3.3.主流治疗药物各有不足,市场存在较大未满足临床需求.24 3.4.HP501 分子结构设计突出安全性优势,数据优异.25 3.5.国内多款 URAT1 抑制剂处于临床阶段,HP501 处于 II 期阶段.26 4.盈利预测与投资建议.29 4.1.盈利预测.29 4.2.投资建议.29 5.风险提示.30 公司首次覆盖 海创药业(688302.SH)4/32 请务必阅读正文之后的信息披露和法律声明 图表目录图表目录 图 1:公司发展历程.6 图 2:公司股权结构(截至 2023 中报)
10、.6 图 3:氘代技术示意图.8 图 4:泛素-蛋白酶体系统.9 图 5:PROTAC 系统示意图.9 图 6:中美男性癌症新发病例和死亡病例排名.12 图 7:前列腺癌进展及治疗.13 图 8:中国和美国前列腺癌 mCRPC 人数对比,2020-2030E(单位:千人).13 图 9:中国和美国前列腺癌五年生存率对比.14 图 10:中国和美国晚期前列腺癌病人比例.14 图 11:2020 年全球前列腺癌主要药物市场销售(单位:亿美元).15 图 12:2021 年中国前列腺主要药物市场销售占比.15 图 13:HC-1119 的治疗机理.16 图 14:全球前列腺癌主要药物销售额(亿美元)
11、.17 图 15:PDB 样本医院销售数据(单位:万元).17 图 16:HC-1119 主要临床数据优于恩杂鲁胺.18 图 17:泛素-蛋白酶体系统调控机制.20 图 18:HP518 作用机理示意图.20 图 19:HP518 对 AR 降解的临床前研究结果.21 图 20:HP518 小鼠模型中抗肿瘤活性结果.21 图 21:HP518 开发策略.22 图 22:URAT1 作用机制.23 图 23:中国高尿酸血症患病人数,2015-2035E,单位百万人.24 图 24:中国痛风患病人数,2015-2035E,单位百万人.24 表 1:公司核心管理团队.7 表 2:全球氘代药物研发进展
12、.9 表 3:PROTAC 技术与其他传统药物形式对比.10 表 4:全球临床阶段 PROTAC 药物.10 表 5:公司研发管线(截至 2023 年中报).11 表 6:转移性去势抵抗性前列腺癌的治疗.14 公司首次覆盖 海创药业(688302.SH)5/32 请务必阅读正文之后的信息披露和法律声明 表 7:全球前列腺癌适应症 AR 抑制剂研发进展(已上市和 3 期临床阶段).16 表 8:AR 代表药物临床数据对比.17 表 9:HC-1119 盈利预测.19 表 10:ARV-110 和 HP518 临床前数据对比.21 表 11:HP501 与现有痛风药物安全性对比.25 表 12:H
13、P501 前期临床试验已初步显示良好的疗效及安全性.26 表 13:国内 URAT1 抑制剂研发进展.26 表 14:国内在研高尿酸血症/痛风生物药进展.27 表 15:HP501 盈利预测.28 表 16:海创药业收入预测.29 表 17:海创药业股价敏感性分析(人民币).29 公司首次覆盖 海创药业(688302.SH)6/32 请务必阅读正文之后的信息披露和法律声明 1.专注于专注于癌症癌症和代谢疾病的和代谢疾病的国际国际创新药物企业创新药物企业 1.1.成立近成立近 10 年,首款产品年,首款产品 NDA 已受理,商业化在即已受理,商业化在即 海创药业成立于 2013 年,是一家以创新
14、为驱动,采取全球同步开发策略,致力打造成“研产销一体化”的国际一流创新药物企业。公司构建了 PROTAC 靶向蛋白降解技术平台、氘代药物研发平台、靶向药物发现与验证平台、转化医学技术平台,重视研发投入和人才培养,全力开发具有重大临床需求及具有全球权益的创新药物。2023 年年 3 月,公司核心产品月,公司核心产品氘恩扎氘恩扎鲁胺(鲁胺(HC-1119 软胶囊)新药上市申请获得软胶囊)新药上市申请获得受理受理。氘恩扎鲁胺(HC-1119 软胶囊)是拟用于经醋酸阿比特龙或多西他赛治疗失败,不可耐受或不适合多西他赛治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者的 1类新药。图图 1:公司公司发展历
15、程发展历程 资料来源:公司官网,德邦研究所 公司股权结构清晰,治理体系稳定。公司实际控制人为 YUANWEI CHEN(陈元伟)、陈元伦兄弟。陈元伟为公司董事长及总经理(总裁)、陈元伦为公司董事。图图 2:公司股权公司股权结构结构(截至(截至 2023 中报中报)资料来源:公司公告,wind,德邦研究所 公司公司核心成员核心成员由由多位资深海归博士组成多位资深海归博士组成,产业经验丰富,产业经验丰富,推动新药研发上市推动新药研发上市。公司拥有一支具备前沿国际化视野的、在国内领先或全球知名的医药研发机构从 公司首次覆盖 海创药业(688302.SH)7/32 请务必阅读正文之后的信息披露和法律声
16、明 业经验的优秀研发团队。其中包括有 2 位国家级人才和多位四川省级人才,核心技术人员拥有世界 500 强、海外跨国制药企业工作经验,具备丰富的药物研发及管理经验,成功推动多个新药上市。公司核心技术团队对癌症和代谢性疾病等多个重大疾病的机理具有深入研究和理解,在药物靶点的选择与验证、化合物设计、生物模型设计、临床前研究、临床方案设计及临床研究等方面具有丰富经验和科学敏感性,为产品管线的顺利研发奠定了基础。表表 1:公司公司核心管理核心管理团队团队 姓名姓名 职位职位 经历经历 陈元伟 创始人,董事长,总经理(总裁)化学博士、博士后研究员、教授。曾担任美国艾伯维制药公司资深研究员、美国拜耳制药公
17、司高级研究科学家、白鹭医药技术(上海)有限公司首席科学官、上海睿智化学研究有限公司药物化学研发副总裁、成都睿智化学研究有限公司总经理。2019 年至 2021 年兼职担任四川大学教授,2013 年至今任海创药业董事长、总经理。陈元伟分别于 2009 年、2019 年与泽璟制药、ZELIN SHENG(盛泽林)、陆惠萍签订了氘代的-二苯基脲及衍生物以及包含该化合物的组合物的技术转让和提成协议、关于之补充协议,陈元伟有权在一定期限内取得泽璟制药主要产品多纳非尼年销售额的 3.35%作为专利转让费用。李兴海 联合创始人,董事,首席科技官 肿瘤学博士、博士后研究员、教授。曾担任美国默克公司高级科学家、
18、上海睿智化学研究有限公司高级总监、阿斯利康中国创新中心总监,2015 年 3 月至今任海创药业首席科技官,2016 年 11 月至今任海创药业董事,2019 年至今兼职担任西南医科大学教授。郭宏 首席医学官 临床医学学士、博士。曾任职于诺华、葛兰素史克、诺和诺德、辉瑞、默沙东等跨国药企,参与万络、海捷亚、畅沛、索坦、诺和平、诺和力、飞尼妥、达希纳等在华上市临床研究,涉及风湿免疫、心血管、呼吸、肿瘤、内分泌、血液疾病等多个治疗领域。陈元伦 工程部副总裁 本科学历、二级建造师。曾任四川省第十二建筑工程有限公司科员、中山市利源装饰工程有限公司经理、中山市富逸建筑工程有限公司副总经理、海创有限董事、中
19、山市盈逸工程顾问有限公司副总经理,2020 年 9 月至今担任海创药业工程部副总裁、董事。杜武 药化资深副总裁 化学博士、博士后研究员。曾担任美国默克公司研究实验室资深化学家、美国 PTC 医药公司资深科学家,2016 年 7 月至今任海创药业药化资深副总裁。樊磊 药化资深副总裁 化学博士、博士后研究员,曾担任上海睿智化学研究有限公司研发总监、成都睿智化学研究有限公司研发总监,2014 年 5 月至今任海创药业药化资深副总裁。代丽 董事会秘书,运营副总裁 硕士学历。先后担任成都西部猎头咨询有限公司经理、云图控股股份公司人力资源主管、四海同兴控股有限公司副总经理、四川同泰众盈投资管理股份公司总经
20、理,2018 年 1 月至今任海创药业运营副总裁,2020 年 9 月至今任海创药业董事会秘书。史泽艳 财务总监 本科学历,高级会计师、注册税务师,2001 年至 2003 年担任四川彩地印务有限公司会计,2003 年至 2004 年担任成都统一食品有限公司会计,2004 年至 2021 年 5 月历任成都南光有限公司会计、部长助理、副部长、财务负责人,2021 年 5 月至 11 月担任海创药业财务副总监、2021 年 11 月至今担任海创药业财务总监。匡通滔 CMC 副总裁 本科学历。曾担任浙江海正药业有限公司员工、上海睿智化学研究有限公司项目经理、成都睿智化学有限公司工艺研发部主管,20
21、13 年 7 月至今任海创药业 CMC 副总裁。唐刚 营销副总裁 硕士学历。曾任职阿斯利康、辉瑞、罗氏、百时美施贵宝等跨国药企。前荣昌生物副总裁,负责首个国创原研抗体肿瘤偶联物(ADC)的商业化推广,主导爱地希(RC48)顺利上市。2023 年 1 月至今担任海创药业营销副总裁。资料来源:公司官网,公司招股书,德邦研究所 公司公司未来将未来将组建一支高素质、专业化的营销团队。组建一支高素质、专业化的营销团队。公司将持续完善销售渠道的建设和销售团队的组建,采用直销和经销相结合的方式确保产品市场竞争力并不断提高公司的销售收入。对于中国市场,对于中国市场,在癌症治疗领域,公司将自建销售团自建销售团队
22、队进行销售;在高尿酸血症/痛风等代谢性疾病领域,公司将主要采取寻求合作伙寻求合作伙伴伴方式进行销售;对于海外市场,对于海外市场,公司将积极寻求与国际知名药企合作与国际知名药企合作、开发境外市场,扩大公司业务及产品全球市场覆盖范围。1.2.依托前沿技术平台,引领新药源头创新依托前沿技术平台,引领新药源头创新 1.2.1.氘代药物研发平台氘代药物研发平台 氘为氢在自然界中的一种稳定形态的非放射性同位素,由于具有比氢更大的原子质量使得 C-D 键比 C-H 键更加稳定(6-9 倍)。将药物分子中的氢用氘取代后,可能封闭代谢位点、减少有毒代谢物的生成,此外,氘代可以减缓系统清除可能封闭代谢位点、减少有
23、毒代谢物的生成,此外,氘代可以减缓系统清除速率从而延长药物在体内的半衰期速率从而延长药物在体内的半衰期。因此,可以通过降低单次给药剂量,同时在不影响药物的药理活性情况下实现降低药物的毒副作用的目标。自 2000 年以来,氘代策略便被广泛应用于药物的研究中,成为突破化合物专利和规避新药研发风 公司首次覆盖 海创药业(688302.SH)8/32 请务必阅读正文之后的信息披露和法律声明 险最简单和最直接的方式之一。图图 3:氘代技术示意图氘代技术示意图 资料来源:公司招股书,德邦研究所 氘代氘代技术由于其替换技术由于其替换位点位点选择选择的不确定性,的不确定性,真实临床试验效果的不确定而具真实临床
24、试验效果的不确定而具有较高的研发壁垒。有较高的研发壁垒。首先,氘代策略只适用于会发生 C-H 键断裂的 I 相代谢情况,因此,氘代策略的适用范围有一定局限性。药物的氘代位点选择有较大的不确定性,必须同时满足在代谢敏感位点、C-H 的断裂为限速步骤等情况下进行氘代才有可能产生同位素效应。代谢转移不可预期,具有不确定性。此外,在临床前动物研究中的氘代效应与临床研究中的相关性难以确定,是氘代药物开发中面临的最大挑战。近年来,氘代新药研发领域取得了巨大进展,国内外氘代新药相继获批上市。近年来,氘代新药研发领域取得了巨大进展,国内外氘代新药相继获批上市。全球首个氘代药物 Austedo 于 2017 年
25、在美国上市,可用于治疗亨廷顿舞蹈症引发的异常不自主运动(HD)。据药智新闻报道,与未氘代的原药相比,Austedo能显著减慢代谢过程,半衰期接近非氘代原药的 2 倍,通过降低给药量和用药频率,Austedo 副作用更小,病人的抑郁及自杀倾向减轻,还可抑制戒断反应出现。2019 年 Austedo 已显著压缩原研品种丁苯那嗪的市场,占据了超过 70%的市场份额,成为 HD 的主流用药。根据 Teva 公司年报,2022 年 Austedo 在美国的销售额达 9.63 亿美元。在中国,安泰坦(Austedo)于 2020 年 5 月获得国家药监局批准上市,并于 2020 年 12 月被正式纳入国家
26、医保目录。国内首款氘代药物是泽璟制药的多纳非尼,于 2021 年 6 月在中国获批上市,2022 年销售额超 3 亿元,这充分体现了氘代药物在市场上的竞争力。目前国内有多款氘代药物处于临床后期,包括海创药业的 HC-1119(NDA)、泽璟制药的杰克替尼、BMS 的 BMS-986165 等。公司首次覆盖 海创药业(688302.SH)9/32 请务必阅读正文之后的信息披露和法律声明 表表 2:全球氘代药物研发全球氘代药物研发进展进展 药品名称药品名称 研发机构研发机构 作用机制作用机制 全球研发阶段全球研发阶段 中国研发阶段中国研发阶段 适应症适应症 氘代丁苯那嗪 Auspex VMAT2
27、抑制剂 批准上市 批准上市 亨廷顿氏病,迟发性运动障碍 氘可来昔替尼 BMS TYK2 变构抑制剂 批准上市 申请上市 斑块状银屑病,狼疮性肾炎 氘瑞米德韦 君实生物,旺山旺水 RdRp 抑制剂,核苷类似物 批准上市 批准上市 新型冠状病毒感染 多纳非尼 泽璟制药 VEGFR 抑制剂,PDGFR 抑制剂,BRAF 抑制剂 批准上市 批准上市 肝细胞癌,分化型甲状腺癌 杰克替尼 泽璟制药 JAK3 抑制剂,TYK2 抑制剂,ALK2 抑制剂,JAK1抑制剂,JAK2 抑制剂 NDA NDA 骨髓纤维化,斑秃,特应性皮炎 氘恩扎鲁胺 海创药业 AR 抑制剂 NDA 受理 NDA 受理 去势抵抗前列
28、腺癌 TY-9591 同源康 EGFR T790M 抑制剂 III 期临床 III 期临床 非小细胞肺癌 ALK-001 Alkeus vitamin A 类似物 III 期临床 无申报 地图样萎缩 AVP-786 Concert,Avanir NMDA receptor 拮抗剂 III 期临床 无申报 阿尔茨海默病激越 氘代右美沙芬 Concert,Avanir NMDA receptor 拮抗剂 III 期临床 无申报 阿尔茨海默病,精神分裂症 氘代芦可替尼 Concert JAK1 抑制剂,JAK2 抑制剂 III 期临床 无申报 斑秃 氘代依伐卡托 Concert,Vertex CFT
29、R 强化剂 II 期临床 无申报 囊性纤维化 氘代多潘立酮 Cinrx Pharma D2 receptor 拮抗剂,D3 receptor 拮抗剂 II 期临床 无申报 糖尿病性胃轻瘫 TY-302 同源康 CDK4/6 抑制剂 I 期临床 I 期临床 乳腺癌,卵巢癌,血癌,前列腺癌,实体瘤 氘代帽柱木碱 Kures opioid receptor 调节剂 I 期临床 无申报 阿片成瘾,急性疼痛 氘代羟丁酸 Jazz,Concert GHB receptor 激动剂 I 期临床 无申报 发作性睡病 氘右美沙芬 信立泰 NA I 期临床 I 期临床 抑郁症,阿尔茨海默病激越 资料来源:医药魔方
30、,制药在线,药闻窗公众号,德邦研究所 公司氘代药物研发平台具备覆盖氘代药物发现、氘代位点选择、氘代药物设计、优化与工艺研究等全部氘代药物开发环节的全链能力,公司研发团队在氘代药物立项、筛选及临床路径开发上具备丰富的经验及国际竞争优势。基于此技术平台,公司已布局拥有 HC-1119、HP530S 等多项重大创新药物。1.2.2.PROTAC 靶向蛋白降解技术平台靶向蛋白降解技术平台 蛋白降解靶向嵌合体(Proteolysis targeting chimera,PROTAC)技术利用双功能小分子激活细胞内泛素-蛋白酶体系统(UPS),实现对目标蛋白的降解。UPS 降解蛋白可以简单地分为三个步骤:
31、首先,由一种泛素连接酶给目标蛋白加上泛素标签;经过多轮泛素化形成多聚泛素蛋白;多聚泛素蛋白被蛋白酶体识别并被降解。图图 4:泛素泛素-蛋白酶体系统蛋白酶体系统 图图 5:PROTAC 系统示意图系统示意图 资料来源:公司招股书,德邦研究所 资料来源:公司招股书,德邦研究所 PROTAC 诱导实现泛素-蛋白酶体系统降解的方案和作用机理:一个PROTAC 分子包括两个关键的结构域:与需要降解的靶蛋白特异结合的结构域和与 E3 泛素化连接酶结合的结构域,二者通过特定的连接体(linker)相连。PROTAC 分子通过上述两个关键结构域将需要降解的蛋白与 E3 泛素化连接酶拉近,促进靶蛋白的泛素化,而
32、实现靶蛋白的降解。公司首次覆盖 海创药业(688302.SH)10/32 请务必阅读正文之后的信息披露和法律声明 PROTAC 技术可靶向不可成药靶点及解决药物耐药性问题,被认为是生物医技术可靶向不可成药靶点及解决药物耐药性问题,被认为是生物医药领域的革命性技术。药领域的革命性技术。传统小分子药物和单抗药物,都需持续占据靶蛋白的活性位点以阻断其功能,这类药物需要满足一定的剂量、足够长的半衰期、足够高的亲和力等条件,易引发副作用大、脱靶毒性和耐药性等问题。而 PROTAC 分子只是提供结合活性,促进靶蛋白与 E3 连接酶接近从而引发泛素化,进而促使靶点蛋白降解,完全消除其功能,既可以靶向表面光滑
33、缺乏小分子结合区域的蛋白及很多无法用小分子调控或抗体无法到达的靶点,也可以解决小分子抑制剂常出现的耐药性问题。表表 3:PROTAC 技术与其他传统药物形式对比技术与其他传统药物形式对比 药物类型药物类型 传统小分子药物传统小分子药物 单抗药物单抗药物 siRNA PROTAC 细胞内靶点 全身给药 组织穿透性 弱 弱 靶向支架蛋白 消除致病蛋白 口服生物利用度 易于开发高效/高选择药物 弱 催化性机理 口服给药 资料来源:公司招股书,弗若斯特沙利文,德邦研究所 尽管PROTAC技术用于药物开发具有广阔前景,但PROTAC开发难度较大,一方面,PROTAC 药物属于双靶点药物,分子量较大,结构
34、复杂,药代动力学并不乐观,口服吸收和过膜性存在挑战;另一方面,PROTAC 靶标蛋白降解能力显著,但由于靶蛋白在正常细胞中也会表达,PROTAC 对正常组织的毒性须密切关注。期待在不久的将来,PROTAC 药物获批上市,惠及患者。表表 4:全球临床阶段全球临床阶段 PROTAC 药物药物 药品名称药品名称 研发机构研发机构 作用机制作用机制 全球全球研发阶段研发阶段 中国中国研发阶段研发阶段 适应症适应症 ARV-471 Pfizer,Arvinas ER PROTAC III 期临床 I 期临床 HR 阳性乳腺癌 ARV-110 Arvinas AR PROTAC II 期临床 无申报 去势
35、抵抗前列腺癌 ARV-766 Arvinas AR PROTAC I/II 期临床 无申报 去势抵抗前列腺癌 BRD4-CHAMP 珃诺生物 BRD4 PROTAC I/II 期临床 无申报 实体瘤,弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 CFT1946 C4,Roche BRAF PROTAC I/II 期临床 无申报 黑素瘤,非小细胞肺癌,结直肠癌 CFT8634 C4 BRD9 PROTAC I/II 期临床 无申报 滑膜肉瘤 CG001419 Cullgen Trk PROTAC I/II 期临床 I/II 期临床 NTRK 融合阳性实体瘤 AC0176 Accutar AR PROTAC I 期临
36、床 I 期临床 去势抵抗前列腺癌 AC0682 Accutar ER PROTAC I 期临床 I 期临床 HR 阳性乳腺癌 ASP3082 Astellas KRAS G12D PROTAC I 期临床 无申报 实体瘤 BGB-16673 百济神州 BTK PROTAC I 期临床 I 期临床 边缘区淋巴瘤,滤泡性淋巴瘤,慢性淋巴细胞白血病,小淋巴细胞性淋巴瘤 DT2216 Dialectic Bcl-xl PROTAC I 期临床 无申报 实体瘤,血癌 FHD-609 Foghorn BRD9 PROTAC I 期临床 无申报 滑膜肉瘤 GT20029 开拓药业 AR PROTAC I 期
37、临床 I 期临床 雄激素性脱发,寻常性痤疮;痤疮 HP518 海创药业 AR PROTAC I 期临床 无申报 去势抵抗前列腺癌 HSK29116 海思科 BTK PROTAC I 期临床 I 期临床 B 细胞淋巴瘤 KT-333 Kymera STAT3 PROTAC I 期临床 无申报 外周 T 细胞淋巴瘤,皮肤 T 细胞淋巴瘤,T 细胞大颗粒淋巴细胞白血病,非霍奇金淋巴瘤,实体瘤 KT-413 Kymera IRAK4 PROTAC I 期临床 无申报 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 KT-474 Kymera,Sanofi IRAK4 PROTAC I 期临床 无申报 化脓性汗腺炎,特应性皮
38、炎,类风湿性关节炎 NX-2127 Nurix BTK PROTAC,IKZF3 PROTAC,IKZF1 PROTAC I 期临床 无申报 B 细胞血癌 NX-5948 Nurix BTK PROTAC I 期临床 无申报 慢性淋巴细胞白血病,弥漫性大 B 细胞淋巴瘤,滤泡性淋巴瘤,套细胞淋巴瘤,边缘区淋巴瘤 资料来源:医药魔方,德邦研究所 公司首次覆盖 海创药业(688302.SH)11/32 请务必阅读正文之后的信息披露和法律声明 公司在 PROTAC 领域具有丰富的药物开发经验,公司研发团队在 2016 年就开始了靶向蛋白降解领域的探索,是中国最早开展 PROTAC 领域研究的团队之一
39、。公司已经开展了多个 PROTAC 项目的研究,其中进度最快的是 HP518,已在澳大利亚和美国开展临床 I 期试验。此外,公司建立了高效的 PROTAC 分子设计、成药性筛选和药物优化体系,在 PROTAC 制剂方面积累了相当的经验。1.2.3.产品管线丰富,设计多个治疗领域产品管线丰富,设计多个治疗领域 公司依托 4 大核心技术平台,通过自主研发与合作引进,构建了丰富的产品管线。在癌症和代谢疾病领域构建了有 13 项在研产品的产品管线,核心产品治疗前列腺癌症的 HC-1119 提交了新药上市申请,有 4 项产品进入临床试验的不同研究阶段段(HC-1119、HP518、HP501 及 HP5
40、58)。表表 5:公司研发管线公司研发管线(截至(截至 2023 年年中报中报)治疗领域治疗领域 药品药品 作用靶点作用靶点 适应症适应症 临床区域临床区域 临床阶段临床阶段 癌症癌症 HC-1119 自主研发 AR 转移性去势抵抗性前列腺癌 全球 临床 III 期 阿比特龙/化疗后的转移性去势抵抗性前列腺癌 中国 NDA HP518(PROTAC)自主研发 AR 标准治疗失败的转移性去势抵抗性前列腺癌 澳大利亚 临床 I 期 美国 临床 I 期 中国 IND 受理 HP558 合作引进 CD44v6 食管癌/实体瘤 中国 临床 II 期 HP530S 自主研发 FAK 胰腺癌、多种实体瘤 中
41、国 IND 申报 HP537 自主研发 CBP/p300 多发性骨髓瘤、急性髓性白血病、乳腺癌 中国 IND 申报 HP560 自主研发 BET 骨髓纤维化、三阴乳腺癌、血液肿瘤、多发性骨髓瘤 中国 IND 申报 HP568(PROTAC)自主研发 ER ER+乳腺癌 中国 IND 申报 HP567 自主研发 PI3K 突变体 PI3K 突变的肿瘤 中国 IND 申报 HC-X029(PROTAC)自主研发 AR-sv 标准治疗失败的转移性去势抵抗性前列腺癌的末线治疗 中国 临床前研究 HC-X035(PROTAC)自主研发 SHP2 KRAS 突变的肿瘤 中国 临床前研究 HP510 自主研
42、发 CBP/p300 耐药性前列腺癌、乳腺癌等 中国 IND 申报 代谢性疾病代谢性疾病 HP501 自主研发 URAT1 单药治疗-高尿酸血症/痛风 中国 临床 II 期 联合 XO 抑制剂-高尿酸血症/痛风 中国 IND 申报 联合 XO 抑制剂-慢性肾病 中国 IND 申报 联合 XO 抑制剂-高尿酸血症/痛风 美国 IND 申报 单药治疗-高尿酸血症/痛风 美国 IND 申报 HP515 自主研发 THR 非酒精性脂肪性肝炎(NASH)中国 IND 申报 资料来源:公司官网,公司公告,公司招股书,德邦研究所 公司首次覆盖 海创药业(688302.SH)12/32 请务必阅读正文之后的信
43、息披露和法律声明 2.深度布局前列腺癌,深度布局前列腺癌,核心产品商业化在即核心产品商业化在即 2.1.前列腺癌治疗方案有限,前列腺癌治疗方案有限,AR 抑制剂大有可为抑制剂大有可为 全球全球前列腺癌患者基数庞大,前列腺癌患者基数庞大,中国中国确诊患者确诊患者多以晚期为主,市场空间大。多以晚期为主,市场空间大。前列腺癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一,在全球位列男性恶性肿瘤发病率第二、死亡率第五。WHO 国际癌症研究机构发表的全球癌症统计报告显示,2020年全球新发前列腺癌 1,414,259 例,占全身恶性肿瘤的 7.3%;前列腺癌死亡病例375,304 例,占全身恶性肿瘤的 3.8%,死亡
44、率位居第八位。在美国常年居男性恶性肿瘤发病人数第一,死亡人数第二;在中国居男性恶性肿瘤发病人数第六,是国内发病率和死亡率增长最快的男性肿瘤。图图 6:中美男性癌症新发病例和死亡病例排名:中美男性癌症新发病例和死亡病例排名 资料来源:公司招股书,德邦研究所 前列腺癌疾病分型前列腺癌疾病分型与治疗手段与治疗手段:前列腺癌根据疾病进展,主要分为局限性前列腺癌、治愈性治疗后复发前列腺癌、转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)、非转移去势抵抗性前列腺癌(nmCRPC)、转移去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)。1)局限性前列腺癌的治疗目的是为了根治,初始治疗手段主要是手术、放疗或其他局部治疗方法,辅助治疗手
45、段主要是放疗和雄激素剥夺治疗(ADT)。2)治愈性治疗后复发前列腺癌主要分为局部复发和远处转移,主要的治疗方案包括放疗和 ADT。3)转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)被定义为发现转移时尚未行内分泌治疗的晚期前列腺癌,药物治疗以内分泌疗法和化疗为主。4)去势抵抗性前列腺癌指持续雄激素剥夺治疗后疾病依然进展的前列腺癌,去势抵抗性前列腺癌(CRPC)分为非转移去势抵抗性前列腺癌(nmCRPC)和转移去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)。几乎所有晚期前列腺癌患者在接受内分泌治疗后,都会最终进展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC),而转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)是造成患者死亡的主要原因。公司首次
46、覆盖 海创药业(688302.SH)13/32 请务必阅读正文之后的信息披露和法律声明 图图 7:前列腺癌进展及治疗前列腺癌进展及治疗 资料来源:公司招股书,德邦研究所绘制 由于中国男性前列腺癌特异抗原(PSA)筛查率不高导致前列腺癌早诊早筛的渗透率低。当前,中国对前列腺癌的早诊早筛越来越重视,2020 年 9 月,卫健委针对关于加强前列腺癌预防筛查早诊早治工作的提案表明将制定部署癌症防治行动方案(2019-2022 年),进一步推动对前列腺癌筛查技术的研究和渗透,提高前列腺癌的防治水平。根据沙利文数据,在中国,前列腺癌的新发病例数从 2015 年的 8.8 万人增长到 2019 年的 10.
47、8 万人,复合年增长率为 5.3%。根据沙利文数据,中国前列腺癌 mCRPC 病例数从 2015 年的 3.8 万人增长到 2019 年的 10.1 万人。图图 8:中国和美国中国和美国前列腺癌前列腺癌 mCRPC 人数对比,人数对比,2020-2030E(单位:千人)(单位:千人)资料来源:公司招股书,弗若斯特沙利文,德邦研究所 中国早筛不够普及,五年生存率中国早筛不够普及,五年生存率较美国更低较美国更低。中国前列腺癌五年生存率 66.4%,是中国预后较好的肿瘤,却远低于美国前列腺癌 98.2%的五年生存率。出现这种差距的主要原因是中国和美国比较而言,早筛项目不够普及,大部分中国前列腺癌患者
48、就诊时即为晚期,以及晚期病例临床诊治不规范。中国的新发病例中在确中国的新发病例中在确诊时仅诊时仅 30%为临床局限型患者为临床局限型患者,余者均为局部晚期或广泛转移的患者,这些患者无法接受局部的根治性治疗,预后较差。而美国的新发病例中,确诊时有约 80%为临床局限型患者,超过了中国的两倍,造成中国前列腺癌晚期确诊人数高的原因有居民对筛查的必要性认识不够、区域诊疗水平参次不齐等。116.1130.6141.7151.5160.6167.1172.5176.3178.2178175.7346.4349.8352.8355.3357.3358.7359.6360.5361.2361.8362.405
49、003003504002020202120222023E2024E2025E2026E2027E2028E2029E2030E中国美国 公司首次覆盖 海创药业(688302.SH)14/32 请务必阅读正文之后的信息披露和法律声明 图图 9:中国和美国前列腺癌五年生存率对比:中国和美国前列腺癌五年生存率对比 图图 10:中国和美国晚期前列腺癌病人比例:中国和美国晚期前列腺癌病人比例 资料来源:公司招股书,德邦研究所 资料来源:公司招股书,德邦研究所 目前目前 mCRPC 患者治疗方案有限患者治疗方案有限,常见疗法包括传统疗法、放疗和内分泌疗法。根据 CSCO 前列腺癌诊疗
50、指南(2022)推荐,对于疾病进展为转移性去势抵抗(mCRPC)患者:一线治疗药物主要有两大类:1)雄激素生物合成抑制剂(如靶向 CYP17A 酶的阿比特龙);2)AR 抑制剂:恩扎卢胺等药物。二线治疗则更加有限,目前主要推荐 PARP 抑制剂奥拉帕利、化疗药物多西他赛。对于一线内分泌治疗失败的患者,二线治疗一级推荐药物包括:多西他赛、奥拉帕利、镭-223(骨转移患者);对于一线使用化疗失败的患者,二线可以考虑阿比特龙、恩扎卢胺、奥拉帕利、镭-223(骨转移患者)和卡巴他赛等。表表 6:转移性去势抵抗性前列腺癌的治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的治疗 治疗线数治疗线数 分级治疗阶段分级治疗阶段 I
51、 级推荐级推荐 II 级推荐级推荐 III 级推荐级推荐 一线 既往未经新型内分泌治疗和化疗 阿比特龙/泼尼松(1A 类)多西他赛(1A 类)恩扎卢胺(1A 类)镭-223(有症状的骨转移患者)(1A 类)Sipuleucel-T(1B 类)其他二线内分泌治疗(3 类)二线 既往新型内分泌治疗失败且未经化疗 多西他赛(1A 类)奥拉帕利(1A 类)镭-223(有症状的骨转移患者)(1A 类)卡巴他赛(1A 类)Sipuleucel-T(1B 类)恩扎卢胺/阿比特龙/泼尼松(2A 类)阿比特龙/地塞米松(3 类)二线 既往多西他赛化疗失败且未经新型内分泌治疗 阿比特龙/泼尼松(1A 类)恩扎卢胺
52、(1A 类)奥拉帕利(1B 类)镭-223(有症状的骨转移患者)(1A 类)卡巴他赛(1A 类)三线 既往新型内分泌治疗和多西他赛化疗失败 奥拉帕利(1A 类)卡巴他赛(1A 类)镭-223(有症状的骨转移患者)(1A 类)多西他赛(2A 类)帕博利珠单抗(3 类)资料来源:CSCO 前列腺癌诊疗指南(2022),健康界,德邦研究所 目前用于目前用于 CRPC 的药物治疗主要包括促性腺激素释放素(的药物治疗主要包括促性腺激素释放素(GnRH)激动剂或)激动剂或拮抗剂和拮抗剂和 AR 抑制剂。抑制剂。前列腺癌是雄激素依赖性的,前列腺癌的重要治疗方法就是雄激素剥夺治疗,即使用手术或者药物达到去势效
53、果,这是目前前列腺癌的标准方法,几乎所有的前列腺癌最终都会进展为 CRPC。GnRH 激动剂包括戈舍瑞林和亮丙瑞林,两者在抑制睾酮产生上具有相同的效果,GnRH 抑制剂包括地加瑞克。此外,阿比特龙通过对抑制雄激素制造过程中不可或缺的一种酶 17a-羟化酶(17a-hydroxylase,CYP17),从而抑制了雄性激素的产生达到治疗前列腺癌的效果。AR 抑制剂通过抑制 AR 进而阻断细胞分子通路,这类药物有比卡鲁胺、尼鲁米特、恩扎卢胺、阿帕鲁胺以及 Darolutamide。全球前列腺癌治疗药物中,全球前列腺癌治疗药物中,AR 药物占比近药物占比近 60%,其中,其中恩扎卢胺恩扎卢胺占比占比近
54、近 70%,占据龙头地位占据龙头地位。根据The prostate cancer drug market文章报道,2020 年全球前列腺癌治疗药物市场大约112亿美元,其中56%为靶向AR信号通路的治疗,大约 63 亿美元。其中恩扎卢胺占据主要市场,2020 年全球销售额达 43.08 亿美元,占前列腺癌市场 38%的份额,占 AR 靶向药物的 68%左右。公司首次覆盖 海创药业(688302.SH)15/32 请务必阅读正文之后的信息披露和法律声明 中国前列腺癌治疗药物中,中国前列腺癌治疗药物中,AR 市场销售额较低,与全球存在较大差距,未来市场销售额较低,与全球存在较大差距,未来市场空间巨
55、大市场空间巨大。由于目前市场药物及用药差异的原因,中国前列腺癌治疗领域中,目前仍以 GnRH 药物为主(占 60%),AR 靶向药物仅占前列腺癌市场 11%。中国前列腺癌患者众多,市场潜力大,目前市场整体快速增长,其中 AR 抑制剂目前仍以第一代 AR 抑制剂(比卡鲁胺)为主,已上市的第二代 AR 抑制剂恩扎卢胺(安可坦)表现不佳,对比美国、日本等国家,第二代的 AR 抑制剂已占市场主导地位,因此,中国未来新一代 AR 抑制剂市场有望快速增长。图图 11:2020 年全球前列腺癌年全球前列腺癌主要主要药物市场药物市场销售(单位:亿美元)销售(单位:亿美元)图图 12:2021 年中国前列腺主要
56、药物市场销售占比年中国前列腺主要药物市场销售占比 资料来源:nature reviews drug discovery The prostate cancer drug market Carolina do Pazo&Rachel M.Webster,德邦研究所 资料来源:健康界,药融云,德邦研究所 海创药业目前重点专注在前列腺癌领域纵深布局。海创药业目前重点专注在前列腺癌领域纵深布局。由于前列腺癌多发于 65 岁以上人群,受全球老龄化影响,患者群体还将进一步扩大,根据公司招股书,预计到 2024 年,仅中国每年新发病例数将达到 14.4 万人。AR 在前列腺癌发生、发展中发挥着重要作用,是已
57、被临床证明的靶点,公司核心在研产品 HC-1119 是当前前列腺癌领域龙头药物恩扎卢胺的氘代药物,有望成为 Best-in-class 创新药物,积极布局 mCRPC 全病程治疗,商业化在即。此外,为解决治疗过程中会产生突变耐药问题,公司利用自主构建的“PROTAC 靶向蛋白降解技术平台”,已经搭建起多样化的 PROTAC 产品管线,除靶向 AR 的 HP518 之外,还有如靶向 AR 剪切突变(AR-sv)的第二代 AR PROTAC、靶向 SHP2 的 PROTAC 和靶向 ER 的PROTAC 等药物。2.2.HC-1119 商业化在即,商业化在即,有望成为有望成为 Best-in-cl
58、ass 的的 AR 抑制剂抑制剂 HC-1119 是海创药业自主研发的第二代 AR 抑制剂,用于治疗去势抵抗性前列腺癌,前列腺细胞的生长和增殖高度依赖雄激素受体信号通路,阻断雄激素的产生或抑制雄激素与 AR 结合是已被临床证明的治疗前列腺癌的手段。HC-1119 用于二/三线治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的新药上市申请(NDA)于 2023 年 3 月获 CDE 受理,有望 2024 年获批上市;治疗一线 mCRPC 的全球多中心 III 期临床试验也正在进行中。AR靶向,63,56%ADT药物,38,34%细胞毒性,5,4%骨转移靶向,3,3%其他,3,3%亮丙瑞林,28.6%戈
59、舍瑞林,22.4%多西他赛,18.4%曲普瑞林,9.9%比卡鲁胺,9.6%阿比特龙,9.3%其他,1.8%公司首次覆盖 海创药业(688302.SH)16/32 请务必阅读正文之后的信息披露和法律声明 图图 13:HC-1119 的治疗机理的治疗机理 资料来源:公司招股书,德邦研究所 目前中国共有 6 款 AR 抑制剂获批上市,包括默沙东原研的氟他胺、阿斯利康的比卡鲁胺、安斯泰来的恩扎卢胺、西安杨森的阿帕鲁胺、拜耳的达罗他胺和恒瑞医药的瑞维鲁胺。第一代 AR 抑制剂包括氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺,第二代 AR 抑制剂包括恩扎卢胺、阿帕鲁胺、达罗他胺和瑞维鲁胺等。表表 7:全球前列腺癌适应症全球
60、前列腺癌适应症 AR 抑制剂抑制剂研发进展(已上市和研发进展(已上市和 3 期临床阶段期临床阶段)药物药物 公司公司 靶点靶点 适应症适应症 适应症全球进展适应症全球进展 适应症中国进展适应症中国进展 氟他胺 Merck&Co 一代 AR 抑制剂 前列腺癌 上市 上市 比卡鲁胺 AstraZeneca 一代 AR 抑制剂 与促黄体生成素释放激素(LHRH)类似物或外科睾丸切除术联合应用于晚期前列腺癌 上市 上市 联合哌柏西利治疗三阴性乳腺癌 III 期 尼鲁米特 Sanofi 一代 AR 抑制剂 前列腺癌 上市 恩扎卢胺 Astellas/Pfizer 二代 AR 抑制剂 曾接受多西紫杉醇治疗
61、的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)上市 转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)上市 去势抵抗性前列腺癌(CRPC)上市 雄激素去除治疗失败且既往未经化疗的无症状或者有轻微症状的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)上市 转移性激素敏感性前列腺癌(mCSPC)上市 III 期 非转移性去势抵抗性前列腺癌(nmCRPC)上市 阿帕鲁胺 Johnson&Johnson 二代 AR 抑制剂 有高危转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺癌(NM-CRPC)上市 上市 转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌(mHSPC)上市 上市 达罗他胺 Bayer 二代 AR 抑制剂 高危转移风险的非转移性去势抵抗性前列腺
62、癌(NM-CRPC)上市 上市 联合多西他赛转移性内分泌治疗敏感性前列腺癌(mHSPC)上市 上市 瑞维鲁胺 恒瑞医药 二代 AR 抑制剂 高瘤负荷的转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)上市 氘恩扎氘恩扎鲁鲁胺胺 海创药业海创药业 二代二代 AR 抑制剂抑制剂 阿比特龙阿比特龙/化疗后的转移性去势抵抗性前列腺癌化疗后的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)NDA 一线治疗转移性去势抵抗性前列腺癌一线治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)III 期期 III 期期 普克鲁胺 开拓药业 二代 AR 抑制剂 阿比特龙和多西他赛治疗失败的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)III 期 联合阿比
63、特龙一线治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)III 期 资料来源:医药魔方,德邦研究所 公司首次覆盖 海创药业(688302.SH)17/32 请务必阅读正文之后的信息披露和法律声明 表表 8:AR 代表药物代表药物临床临床数据对比数据对比 药物药物 比卡鲁胺比卡鲁胺 达罗他胺达罗他胺 阿帕鲁胺阿帕鲁胺 恩扎卢胺恩扎卢胺 氘恩扎鲁胺氘恩扎鲁胺 公司 AstraZeneca Bayer;Orion Johnson&Johnson Astellas/Pfizer 海创药业 全球研发阶段 批准上市 批准上市 批准上市 批准上市 申请上市 靶点 一代 AR 抑制剂 二代 AR 抑制剂 二代 AR
64、 抑制剂 二代 AR 抑制剂 二代 AR 抑制剂 适应症详情 接受过根治性前列腺切除术的患者 一线 nmCRPC 一线 mCRPC 一线 mCRPC 二线 mCRPC 二/三线 mCRPC 试验方案 比卡鲁胺+放疗 vs 安慰剂+放疗 达罗他胺+背景疗法 vs 安慰剂+背景疗法 阿帕鲁胺+阿比特龙 vs 安慰剂+阿比特龙 恩扎卢胺 vs 比卡鲁胺 恩扎卢胺+多西紫杉醇+泼尼松龙 vs 安慰剂+多西紫杉醇+泼尼松龙 氘恩扎鲁胺 vs 安慰剂 试验阶段 III 期 III 期 III 期 II 期 III 期 III 期 入组数 840 1509 982 375 273 417 最优剂量有效性 1
65、2-year survival:76.3%vs 71.3%(p=0.04)mMFS:40.4 vs 18.4 mPFS:22.6 vs 16.6 mPFS:15.7 vs 5.8 mPFS:9.53 vs 8.28 met the primary endpoint 相对风险 0.77 0.41 0.69 0.44 0.72 3 TRAE 29%vs 20%24.7%vs 19.5%9%vs 8%38%vs 37%资料来源:医药魔方,德邦研究所 目前美国 AR 抑制剂市场以第 2 代为主(恩扎卢胺占大部分份额),中国由于患者基数大市场潜力大,近年来增长迅速。但是恩扎卢胺在国内销售表现不佳,原因在
66、于中国目前主要还是以阿比特龙和第一代 AR 比卡鲁胺为主,海内外治疗存在差异,而 HC-1119 是氘代恩扎卢胺,有效性和安全性更好,且国内进展最快,有巨大的增长空间。图图 14:全球全球前列腺癌主要药物前列腺癌主要药物销售额销售额(亿美元)(亿美元)图图 15:PDB 样本医院销售数据(单位:万元)样本医院销售数据(单位:万元)资料来源:医药魔方,德邦研究所 资料来源:PDB,德邦研究所 HC-1119 是氘代是氘代恩扎卢胺恩扎卢胺,与,与恩扎卢胺恩扎卢胺相比具有有效性高、安全性相比具有有效性高、安全性好好、病人、病人依从性高、专利期长依从性高、专利期长等优点等优点。1)有效性高有效性高:8
67、0 mg HC-1119 产生的效果与现在市场上销售最好的同类药物恩扎卢胺的 160 mg 疗效相当。临床 I 期结果显示,80 mg HC-1119 血浆中活性化合物(M0+M2)暴露量与 160 mg 恩扎卢胺相似;同时,80 mg HC-1119 的 PSA50 应答率与 160 mg 恩扎卢胺相似。临床前动物模型研究发现,1 mg HC-1119 抑制肿瘤的活性与 3 mg 恩扎卢胺相当。27.9524.722.9717.721.721.430.783.327.612.9118.812.194.663743.0850.3947.920070809010020192
68、02020212022醋酸阿比特龙比卡鲁胺阿帕他胺达罗他胺恩扎卢胺05,00010,00015,00020,00025,00030,000阿比特龙比卡鲁胺恩扎卢胺阿帕他胺达罗他胺瑞维鲁胺 公司首次覆盖 海创药业(688302.SH)18/32 请务必阅读正文之后的信息披露和法律声明 2)安全性好:安全性好:临床前动物研究数据显示,HC-1119 有毒代谢产物在脑中的暴露量比恩扎卢胺的更低,从而较恩扎卢胺在中枢神经系统相关的毒副作用(3-4 级疲劳,癫痫等)更小。恩扎卢胺在临床研究中发现约有 0.8%的病人发生癫痫,一般认为,这是由于母药及代谢产物(M0+M2)透过血脑屏障产生毒副作用所致,这也
69、是引起 3-4 级疲劳的原因。在相似血浆暴露量下,HC-1119 的母药及代谢产物(M0+M2)在脑中的暴露量较恩扎卢胺显著降低。同时由于临床剂量减半,代谢产物减少,HC-1119 安全性更高。因此,HC-1119 比恩扎卢胺有较好的安全性。3)病人依从性更好:病人依从性更好:由于原料药水溶性较差,恩扎卢胺制剂开发为尺寸较大的油状软胶囊,临床治疗中发现部分老年患者吞咽困难。因 HC-1119药物有效性的提高,该品种所用药物剂量较少,产品体积可减半,这样可以减轻因产品尺寸过大造成的吞咽困难,提高患者的依从性。4)专利有效期更长:专利有效期更长:恩扎卢胺化合物专利将于 2026 年到期,HC-11
70、19 化合物专利将于 2032 年到期。图图 16:HC-1119 主要临床数据优于恩杂鲁胺主要临床数据优于恩杂鲁胺 资料来源:公司招股书,德邦研究所 HC-1119 填补了国内填补了国内 mCRPC 末线治疗末线治疗市场的空白。市场的空白。目前,国内和美国获批mCRPC 适应症的只有阿比特龙和恩扎卢胺,可选药物方案少,HC-1119 全布局mCRPC 1L 到 3L 治疗,不仅丰富了医生的用药选择,更填补了 mCRPC 的后线治疗的市场空白。HC-1119 盈利预测盈利预测:预计销售峰值超:预计销售峰值超 25 亿元亿元 1)适应症获批:HC-1119 mCRPC 后线治疗适应症目前国内 N
71、DA 已受理,预计 24 年获批上市,获批概率假设为 95%。此外,mCRPC 一线治疗适应症正处于全球 3 期阶段。2)AR 抑制剂渗透率:根据The prostate cancer drug market文章预计,到 2029 年,AR 靶向疗法预计仍将是主要的药物类别,占据前列腺癌市场的 58%。因此,我们假设国内 AR 抑制剂渗透率峰值会达到全球水平,一线约 60%,后线约 55%。3)HC-1119 市占率:参考对标药物恩扎卢胺 2021 年全球销售额 50.39 亿美元,占 AR 抑制剂全球市场份额近 80%。由于 HC-1119 是氘代恩扎卢胺,与恩扎卢胺相比具有更好的有效性和安
72、全性,考虑到市场替代效应,我们假设 HC-1119 mCRPC 一线治疗适应症峰值市占率达 40%;由于HC-1119 填补当前国内 mCRPC 后线治疗领域空白,因此我们假设 HC-1119 mCRPC 后线治疗适应症市占率峰值达 55%。公司首次覆盖 海创药业(688302.SH)19/32 请务必阅读正文之后的信息披露和法律声明 4)用药价格:参考对标药物恩扎卢胺(安可坦),价格为 7795 元/40mg*112片,每次 160mg,1 日 1 次,年治疗费用约 10.2 万元。我们假设 HC-1119 后线治疗适应症 24 年上市初始年治疗费用约 20 万元,假设 25 年进入医保后降
73、价为 8 万元;随后一线适应症纳入医保,假设降价 20%,对应年治疗费用 6.4 万元。假设随后进行医保续约谈判每两年降价一次。表表 9:HC-1119 盈利预测盈利预测 一线一线 mCRPC 2023E 2024E 2025E 2026E 2027E 2028E 2029E 2030E 2031E 2032E 2033E 新增 mCRPC 患者 15.5 16 16.3 16.6 17.0 17.3 17.5 17.7 17.8 18.0 18.2 治疗率 72%74%76%78%80%80%80%80%80%80%80%一线 mCRPC 患者数(万)11.2 11.8 12.4 13.0
74、13.6 13.9 14.0 14.1 14.3 14.4 14.6 AR 渗透率 20%25%30%35%40%50%55%60%60%HC-1119 市占率 10%25%35%40%40%40%40%40%40%HC-1119 用药人数(万)0.25 0.81 1.43 1.94 2.24 2.83 3.14 3.46 3.49 年治疗费用(万元)8.0 6.4 6.4 5.8 5.8 5.2 5.2 5.2 5.2 用药时长(年)1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 获批概率 85%85%85%85%85%85%85%85%85%HC-1119 一线一线
75、销售额(亿元)销售额(亿元)2.2 5.7 10.1 12.3 14.3 16.2 18.0 19.8 20.0 后线后线 mCRPC 2023E 2024E 2025E 2026E 2027E 2028E 2029E 2030E 2031E 2032E 2033E 二线 mCRPC 病例数(万)8.4 8.9 9.3 9.7 10.2 10.4 10.5 10.6 10.7 10.8 10.9 二线治疗比例二线治疗比例 60%62%64%66%68%70%70%70%70%70%70%二线 mCRPC 患者数(万)5.0 5.5 6.0 6.4 6.9 7.3 7.3 7.4 7.5 7.6
76、 7.6 AR 渗透率 10%15%25%35%45%55%55%55%55%55%HC-1119 市占率 20%40%50%55%55%50%50%50%50%50%HC-1119 用药人数(万)0.07 0.23 0.53 0.91 1.26 1.41 1.43 1.44 1.46 1.47 年治疗费用(万元)20.0 8.0 6.4 6.4 5.8 5.8 5.2 5.2 5.2 5.2 降幅 60%20%10%10%获批概率 95%95%95%95%95%95%95%95%95%95%HC-1119 后线后线销售额(亿元)销售额(亿元)1.3 1.7 3.2 5.5 6.9 7.7 7
77、.0 7.1 7.2 7.2 HC-1119 总计销售额(亿元)总计销售额(亿元)1.3 3.9 9.0 15.6 19.2 22.0 23.2 25.1 27.0 27.3 资料来源:公司官网,公司招股书,医脉通,医师报,nature reviews drug discovery The prostate cancer drug market Carolina do Pazo&Rachel M.Webster,瑞得生健康网,恩扎卢胺软胶囊说明书,德邦研究所测算 2.3.HP518:口服口服 PROTAC 药物药物,有望解决前列腺癌有望解决前列腺癌 AR 点突点突耐药耐药 HP518 是公司自
78、主研发的降解是公司自主研发的降解 AR 的治疗前列腺癌的口服的治疗前列腺癌的口服 PROTAC 药物药物,也是中国首款进入临床阶段的前列腺癌口服也是中国首款进入临床阶段的前列腺癌口服 PROTAC 在研药物在研药物。AR 抑制剂是目前治疗前列腺癌的主要治疗方案,但自 2012 年恩扎卢胺的获批后,前列腺癌的药物开发尚未出现突破性进展。mCRPC 患者接受 AR 抑制剂治疗后,由于 AR 突变产生耐药性导致疾病进展,耐药患者目前并无有效的靶向治疗方案。PROTAC 技术可靶向不可成药靶点及解决药物耐药性问题技术可靶向不可成药靶点及解决药物耐药性问题。利用双功能小分子靶向降解目标蛋白,被认为是生物
79、医药领域的革命性技术。PROTAC 药物具有高活性,高选择性,解决耐药性的潜力及靶向传统的不可成药性靶点等特点,在新药研发方面有广阔的前景和潜力。PROTAC 技术的作用机理为:通过泛素-蛋白酶体系统(Ubiquitin-proteasomesystem,UPS)实现的,UPS 是细胞内蛋白质降解的主要途径之一。UPS 降解蛋白质可以简单地分为三个步骤:首先,由一种连接酶给目标蛋白加上 公司首次覆盖 海创药业(688302.SH)20/32 请务必阅读正文之后的信息披露和法律声明 泛素标签;经过多轮泛素化后就有了多个泛素标签;多聚泛素化之后的蛋白质被蛋白酶体识别并被降解。图图 17:泛素:泛素
80、-蛋白酶体系统蛋白酶体系统调控机制调控机制 资料来源:公司招股书,德邦研究所 HP518 作用机制是通过 PROTAC 分子的靶点识别部分和 E3 连接酶识别部分分别同时识别和联接靶点 AR 和 E3 连接酶,将此二者拉近,促使泛素蛋白转移对靶点蛋白进行聚泛素蛋白化标记,进而促使靶点蛋白通过蛋白酶体降解。图图 18:HP518 作用机理示意图作用机理示意图 资料来源:公司招股书,德邦研究所 HP518 是口服的是口服的 PROTAC 药物,具有解决前列腺癌耐药的潜力。药物,具有解决前列腺癌耐药的潜力。HP518 在动物模型上具有良好的口服暴露量和生物利用度。口服 PROTAC 药物极具挑战性。
81、HP518 对野生型 AR 及对恩扎卢胺耐药的变异 AR 都有很高的降解活性(DC501 nM),对 AR 具有很高的选择性,对 AR 依赖的前列腺癌细胞系有优异的抑癌活性(IC5050 nM),在前列腺癌动物模型上也展现了优异的药效,同时也展现了良好的成药性、安全性。HP518 降解降解 AR 的活性高的活性高。临床前研究结果显示,HP518 在 VCaP 前列腺癌肿瘤细胞中降解 AR 的活性高,DC50 达到 pmol 级。公司首次覆盖 海创药业(688302.SH)21/32 请务必阅读正文之后的信息披露和法律声明 图图 19:HP518 对对 AR 降解降解的的临床前研究临床前研究结果
82、结果 资料来源:公司招股书,德邦研究所 HP518 具有良好的口服生物利用度具有良好的口服生物利用度。在前列腺癌小鼠模型中,0.3 mg/kg 每天灌胃一次即观察到明显的抗肿瘤效果,显示了良好的抗肿瘤活性。图图 20:HP518 小鼠模型中抗肿瘤活性小鼠模型中抗肿瘤活性结果结果 资料来源:公司招股书,德邦研究所 HP518 的体外生物活性、药效与的体外生物活性、药效与 Arvinas 的的 ARV-110 相当。相当。此外,HP518没有 ARV-110 公布出来的与他汀类药物相互作用的问题,预计 HP518 有更好的安全性、更广的患者人群和适用范围。表表 10:ARV-110 和和 HP51
83、8 临床前数据对比临床前数据对比 ARV-110 HP518 AR 降解 DC50 约 1nM 1nM VCaP 细胞 IC50 50nM 50nM 对 AR 的选择性 高 高 降解 AR 点突变体 可降解 可降解 动物模型给药方式 口服,1 次/天 口服,1 次/天 BCRP 抑制剂 是 否 药物-药物相互作用(和他汀类药物)有 预计没有 资料来源:公司招股书,德邦研究所 HP518 可降解野生型可降解野生型 AR 及突变体及突变体。可能为由 AR 突变而产生耐药性的患者提供一种新疗法。此外,由于 PROTAC 的药物作用机制为通过 AR 降解完全消除AR 功能,因此 HP518 具有成为前
84、列腺癌早期疗法 Best-in-class 药物的潜力,以解决未满足的临床需求。公司首次覆盖 海创药业(688302.SH)22/32 请务必阅读正文之后的信息披露和法律声明 HP518 是中国首款进入临床试验阶段的口服是中国首款进入临床试验阶段的口服 AR PROTAC 药物。药物。HP518 临床 Ia 剂量爬坡研究在澳大利亚于 2022 年 1 月实现首例患者入组,目前已完成多个剂量组的爬坡 Ia 期临床研究,正在按计划顺利推进中。HP518 在美国递交的剂量扩展 Ib 研究申请于 2023 年 1 月获得 FDA 的正式批准,公司正在进行临床试验准备工作。HP518 中国临床试验申请已
85、于 2023 年 8 月获 NMPA 受理。HP518有望成为新一代治疗前列腺癌症的药物。公司选择首先开发针对 AR 突变的 mCRPC 二线治疗或三线治疗,通过快速通道认定(Fast-Track Designation)迅速推进获批,同时将 HP518 适应症扩展到前列腺癌的早期治疗,使其成为 Best-in-class 药物。图图 21:HP518 开发策略开发策略 资料来源:公司招股书,德邦研究所 公司首次覆盖 海创药业(688302.SH)23/32 请务必阅读正文之后的信息披露和法律声明 3.开拓痛开拓痛风风/高尿酸血症高尿酸血症大市场,大市场,HP501 瞄准瞄准关键临床问题关键临
86、床问题 3.1.HP501-靶向靶向 URAT1 抑制剂,治疗高尿酸血症和痛风抑制剂,治疗高尿酸血症和痛风 HP501 是公司自主研发的 URAT1 抑制剂,用于治疗高尿酸血症和痛风。目前,HP501 完成了多项 1 期和 2 期临床研究,结果显示 HP501 具有良好的有效性、安全性和耐受性。目前正在开展 3 期临床试验相关准备工作。URAT1 抑制剂作用机制:抑制剂作用机制:URAT1 是位于肾小管上皮细胞刷状缘膜上的尿酸转运蛋白,理论上抑制它就能增加尿酸的排出量,从而降低血尿酸、减少痛风的患病及发病概率。URAT1 被认为是治疗高尿酸血症/痛风的一个重要靶点,现有URAT1 抑制剂如苯溴
87、马隆有发生爆发性肝炎的风险以及雷西纳德具有升高血肌酐、损伤肾功能等副作用,因此,URAT1 抑制剂的开发重点在于降低毒副作用,抑制剂的开发重点在于降低毒副作用,提高安全性。提高安全性。图图 22:URAT1 作用机制作用机制 资料来源:公司招股书,德邦研究所 3.2.高尿酸血症高尿酸血症/痛风患者群体庞大,发病人群趋于年轻化痛风患者群体庞大,发病人群趋于年轻化 嘌呤化合物摄入过多、体内尿酸合成增强或排泄减少是引起高尿酸血症的主要原因。体内尿酸主要由肾脏(70%)、皮肤(15%)及肠道(15%)排出体外,肾脏尿酸排泄功能降低是引起高尿酸血症的主要原因。长期高尿酸血症导致尿酸盐晶体沉积在皮下和关节
88、处引起痛风。高尿酸血症人群常伴有糖尿病、慢性肾病及心血管疾病等。我国痛风及高尿酸血症患者基数庞大,呈现明显高爆发、普遍化及年轻化趋我国痛风及高尿酸血症患者基数庞大,呈现明显高爆发、普遍化及年轻化趋势。势。近年来,在流行病学研究中观察到高尿酸血症和痛风患病率呈上升趋势。根据中国高尿酸血症与痛风诊疗指南(2019)显示,我国高尿酸血症的总体患病率为 13.3%,痛风总体发病率为 1.1%。据弗若斯特沙利文分析,中国高尿酸血症患病人数从 2015 年的 1.29 亿人增长到 2019 年的 1.60 亿人,期间的复合年增长率为 5.4%。预期未来中国高尿酸血症患病人数会持续增加,在 2024 年将达
89、到1.98 亿人,2019 至 2024 年的复合年增长率为 4.4%。预计 2035 年中国高尿酸血症患病人数将达到 2.72 亿人。公司首次覆盖 海创药业(688302.SH)24/32 请务必阅读正文之后的信息披露和法律声明 图图 23:中国高尿酸血症患病人数,:中国高尿酸血症患病人数,2015-2035E,单位百万人,单位百万人 资料来源:公司招股书,弗若斯特沙利文,德邦研究所 中国痛风患病人数从 2015 年的 2,390 万人增长到 2019 年的 3,200 万人,期间的复合年增长率为 7.5%。据弗若斯特沙利文分析,预期未来中国痛风患病人数会持续增加,在 2024 年和 203
90、5 年分别达到 4,330 万人和 5,620 万人。图图 24:中国痛风患病人数,:中国痛风患病人数,2015-2035E,单位百万人,单位百万人 资料来源:公司招股书,弗若斯特沙利文,德邦研究所 中国未来市场规模预计超百亿。中国未来市场规模预计超百亿。据弗若斯特沙利文分析,全球、中国痛风市场 2019 年分别为 32 亿美元、28 亿元,预计 2030 年可达到 77 亿美元、108 亿元。3.3.主流治疗药物各有不足,主流治疗药物各有不足,市场存在较大未满足临床需求市场存在较大未满足临床需求 目前治疗高尿酸血症的药物分为三大类:1)黄嘌呤氧化酶抑制剂,包括别嘌呤醇和非布司它;2)尿酸氧化
91、酶类,包括长效尿酸氧化酶的普瑞凯希和基因重组尿酸氧化酶的拉布立酶;3)肾脏尿酸转运体抑制剂,如苯溴马隆和雷西纳德。然而现有的治疗方案均存在安全风险,痛风患者亟需安全且有效的治疗方案。然而现有的治疗方案均存在安全风险,痛风患者亟需安全且有效的治疗方案。黄嘌呤氧化酶抑制剂:别嘌醇有发生严重皮肤过敏反应及肝肾功能损伤的风险,非布司他有发生心脏猝死(在美国 FDA 黑框警告)、肝脏损伤的风险,且 XO 抑制剂单药治疗高尿酸血症有 40%-60%的患者血清尿酸浓度不能控制到理想水平。尿酸氧化酶属于重组蛋白分子,用药后有产生抗体的风险;尿酸转运体抑制剂苯溴马隆有较严重的肝脏毒性作用,用药后存在产生爆发性肝
92、炎的风险,20 世纪 70 年代于法国、德国等国家上市,后逐渐129.2136.9144.6152.1159.6167.2174.8182.3189.9197.6205.3213.0220.8227.1233.5239.9246.2252.5258.8265.1271.50.050.0100.0150.0200.0250.0300.0中国高尿酸血症患病人数,中国高尿酸血症患病人数,2015-2035E,单位百万人,单位百万人23.925.727.529.73234.236.538.74143.345.447.248.850.251.252.253.254.254.955.556.2010203
93、0405060中国痛风患病人数,中国痛风患病人数,2015-2035E,单位百万人,单位百万人 公司首次覆盖 海创药业(688302.SH)25/32 请务必阅读正文之后的信息披露和法律声明 撤出欧洲市场,在美国未被 FDA 批准,目前只有中国、日本等少数国家仍然使用;雷西纳德尽管在临床 III 期中 400 mg/天剂量组降低血尿酸作用显著,但部分试验者出现高肌酐血症,因此 FDA 只批准了 200 mg 剂量,且至今未在中国获批上市,在美国也已于 2019 年撤市。表表 11:HP501 与现有痛风药物安全性对比与现有痛风药物安全性对比 产品名称产品名称 作用靶点作用靶点 作用机理作用机理
94、 安全风险安全风险 上市时间上市时间 上市地区上市地区 别嘌醇 XO 抑制尿酸合成 有皮肤过敏反应及肝肾功能损伤 1966 全球 非布司他 XO 抑制尿酸合成 增加心脏猝死风险,严重肝损伤 2009 全球 苯溴马隆 URAT1 促进尿酸排泄 爆发性肝炎风险 1976 欧洲(2003 年部分欧洲国家撤市)雷西纳德 URAT1 促进尿酸排泄 升高血肌酐,肾脏毒性 2015 美国(2019 年美国撤市)Dotinurad URAT1 促进尿酸排泄 尚未发现 2020 日本 HP501 URAT1 促进尿酸排泄 尚未发现 资料来源:公司招股书,德邦研究所 3.4.HP501 分子结构设计分子结构设计突
95、出突出安全性优势安全性优势,数据优异,数据优异 公司在 URAT1 项目的前期开发策略中引入了候选化合物对肝肾功能的毒性评价;在临床前毒理研究中选择了与人较近的大动物食蟹猴作为安全性评价模型;在制剂开发中确定了缓释制剂以降低可能由 Cmax 过高引起的肾脏毒副作用:1)HP501 是具有全新结构的化合物,其分子量小于 500,与雷西纳德、苯溴马隆是具有不同母核结构的化合物。体外活性测试显示,HP501 对尿酸转运体的抑制作用优于阳性对照药物。2)HP501 为缓释片剂,药物在体内持续释放,不仅能保证药物在体内能长时间的维持有效血药浓度,药物作用持久,而且有可能避免药物峰浓度(Cmax)所致的肾
96、损害的不良反应发生风险。同时使用 HP501 缓释片,用药频率由每天 2 次改为每天 1 次,也提高了患者的依从性。HP501临床临床II期数据优异,期数据优异,安全有效,尚未发现肝肾毒副作用安全有效,尚未发现肝肾毒副作用。CTR20201456是一项随机、双盲、安慰剂对照、平行设计、剂量探索、多中心期临床试验,主要目的是初步评价 HP501 缓释片治疗高尿酸血症(伴痛风或无症状)的有效性和安全性,并进行剂量探索。初步结果表明:疗效:疗效:40mg/天剂量组和 50mg/天剂量组血尿酸降低达标率分别为 32%和 43%,均高于上市药物雷西纳德 III 期临床数据(200mg/天和 400mg/
97、天血尿酸降低达标率分别为 28%和 30%);安全性:安全性:未发现与药物相关的严重不良反应,不良事件发生率无剂量依赖性、与安慰剂组无显著差异。安慰剂组和治疗组中各有 1 例次转氨酶轻度升高(小于正常上限的 1.5 倍),试验组中(低剂量)有 1 例轻度血肌酐升高(小于正常上限的 1.5 倍)。公司首次覆盖 海创药业(688302.SH)26/32 请务必阅读正文之后的信息披露和法律声明 表表 12:HP501 前期临床试前期临床试验已初步显示良好的疗效及安全性验已初步显示良好的疗效及安全性 有效性有效性 安全性安全性 Phase I study 单次给药剂量组 45mg/天血尿酸较基线下降百
98、分率最大超过 50%;多次给药剂量组 30mg/天血尿酸较基线下降百分率最大超过 50%;在高尿酸血症患者中 45mg/天,血尿酸降低达标率(血尿酸值360 uM)超过90%所有不良反应均为轻中度,各剂量组均未发生 SAE,且未发生重要脏器毒性反应;常见不良反应为口干、唇干、便秘和月经不调等 Phase II study 血尿酸降低达标率存在剂量依赖性;40mg/天剂量组和 50mg/天剂量组血尿酸降低达标率分别为 32%和 43%,均高于上市药物雷西纳德 III 期临床数据(200mg/天和 400 mg/天血尿酸降低达标率分别为 28%和 30%)安全性良好,未发现与药物相关的严重不良反应
99、;不良事件发生率无剂量依赖性、与安慰剂组无显著差异;尚未发现肝肾毒副作用 资料来源:公司招股书,德邦研究所 3.5.国内国内多款多款 URAT1 抑制剂抑制剂处于临床阶段处于临床阶段,HP501 处于处于 II 期阶段期阶段 截止目前,中国还没有自主创新的痛风靶向治疗药物上市。国内痛风在研药物主要分为小分子化药和生物药两类,其中小分子化药主要集中在以转运蛋白URAT1 为靶点的 URAT1 抑制剂;生物药包括 IL-1抗体和尿酸酶类药物。全球多家医药公司都在积极开发新型 URAT1 抑制剂用于高尿酸血症/痛风的治疗。目前国内进展比较快的是恒瑞的 SHR4640、卫材的 Dotinurad、上海
100、璎黎药业的 YL-90148、苏州信诺维的 XNW3009,海创药业的 HP501 处于临床 2 期阶段,正在积极筹备 3 期注册临床。表表 13:国内国内 URAT1 抑制剂抑制剂研发进展研发进展 药品名称药品名称 研发机构研发机构 作用机制作用机制 全球最高研发阶段全球最高研发阶段 中国最高研发阶段中国最高研发阶段 适应症适应症 dotinurad Fuji Yakuhin;Eisai 等 URAT1 抑制剂 批准上市 III 期临床 高尿酸血症 丙磺舒 Merck&Co.URAT1 抑制剂 批准上市 批准上市 高尿酸血症等 苯溴马隆 Labaz URAT1 抑制剂;XO 抑制剂 批准上市
101、 批准上市 高尿酸血症 SHR4640 恒瑞医药 URAT1 抑制剂 III 期临床 III 期临床 高尿酸血症 YL-90148 璎黎药业 URAT1 抑制剂 III 期临床 III 期临床 高尿酸血症 epaminurad 先声药业;Chugai Pharmaceutical URAT1 抑制剂 III 期临床 I 期临床 高尿酸血症 ABP-671 新元素医药 URAT1 抑制剂 II/III 期临床 I 期临床 高尿酸血症 XNW3009 信诺维 URAT1 抑制剂 II/III 期临床 II/III 期临床 高尿酸血症 AR882 Arthrosi Therapeutics;一品红
102、URAT1 抑制剂 II 期临床 I 期临床 高尿酸血症;慢性肾病 D-0120 益方生物 URAT1 抑制剂 II 期临床 II 期临床 高尿酸血症 HP501 海创药业 URAT1 抑制剂 II 期临床 II 期临床 高尿酸血症;慢性肾病 SAP-001 珊顿医药 URAT1 抑制剂 II 期临床 I 期临床 高尿酸血症 THDBH130 药明康德;通化东宝 URAT1 抑制剂 II 期临床 II 期临床 高尿酸血症 WXSH0493 康缘药业 URAT1 抑制剂 II 期临床 II 期临床 高尿酸血症 泰宁纳德 天津药物研究院 URAT1 抑制剂 II 期临床 II 期临床 高尿酸血症
103、FCN-207 复创医药 URAT1 抑制剂 I 期临床 I 期临床 高尿酸血症 FCN-342 复创医药 URAT1 抑制剂 I 期临床 I 期临床 高尿酸血症 THDBH151 通化东宝 XO 抑制剂;URAT1 抑制剂 I 期临床 I 期临床 高尿酸血症 资料来源:医药魔方,德邦研究所 生物药的竞争相对缓和,布局 IL-1 的厂家包括诺华、长春金赛等,进度靠前的是诺华的卡那奴单抗,国内处于临床三期;布局尿酸酶的厂家包括赛诺菲、君实、三生制药和远大生物制药,国产药物尚处于临床早期阶段。公司首次覆盖 海创药业(688302.SH)27/32 请务必阅读正文之后的信息披露和法律声明 表表 14
104、:国内在研高尿酸血症国内在研高尿酸血症/痛风生物药进展痛风生物药进展 药品名称药品名称 研发机构研发机构 作用机制作用机制 全球最高研发阶段全球最高研发阶段 中国最高研发阶段中国最高研发阶段 适应症适应症 卡那奴单抗 Medarex;Novartis anti-IL-1单抗 批准上市 III 期临床 穆-韦二氏综合征;肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征;高免疫球蛋白 D 综合征;高尿酸血症等 拉布立海 Sanofi 重组 UO 批准上市 批准上市 高尿酸血症;肿瘤溶解综合征 阿那白滞素 Swedish Orphan Biovitrum;Synergen 重组 IL-1RA 批准上市 申请上市 类
105、风湿性关节炎;Cryopyrin 蛋白相关周期性综合征;细胞因子释放综合征;痛风性关节炎等 pegsiticase EnzymeRx;Selecta Biosciences;三生制药 重组 UO III 期临床 I 期临床 高尿酸血症 金纳单抗 金赛药业 anti-IL-1单抗 III 期临床 III 期临床 痛风性关节炎;实体瘤;成人斯蒂尔病;间质性肺病;幼年特发性关节炎 普那利单抗 天境生物 anti-GM-CSF 单抗 II/III 期临床 II 期临床 类风湿性关节炎;新型冠状病毒感染;巨噬细胞活化综合征;痛风性关节炎 GR007 祐森健恒 重组 IL-1RA II 期临床 II 期临
106、床 化疗引起的中性粒细胞减少症;痛风性关节炎;结直肠癌;放化疗引起的腹泻 PJ003 派金生物;杭州远大生物 重组 UO I/II 期临床 I/II 期临床 高尿酸血症 SSGJ-613 三生国健 anti-IL-1单抗 I/II 期临床 I/II 期临床 痛风性关节炎等 JS103 君实生物 重组 UO I 期临床 I 期临床 高尿酸血症 资料来源:医药魔方,德邦研究所 HP501 盈利预测盈利预测 1)适应症获批:HP501 目前已完成多项单药治疗高尿酸血症/痛风的 I/II 期试验,正在开展 III 期临床相关准备工作,因此我们假设 HP501 于 2024年提交上市申请,2025 年获
107、批上市。由于全球范围内已有同靶点药物dotinurad 获批上市,靶点治疗能力得到验证,因此假设上市概率为 80%。2)意愿接受治疗患者比例:目前大多数高尿酸人群采用改善生活方式治疗,包括健康饮食、戒烟、坚持运动和控制体重等,大约只有 10%的高尿酸血症可能会发展成痛风,只有少数患者通过药物治疗。因此我们假设愿意接受药物治疗的患者比例缓慢增加。3)URAT1 抑制剂渗透率:现有 URAT1 抑制剂如苯溴马隆、雷西纳德有发生爆发性肝炎、损伤肾功能等副作用风险,渗透率不高。未来随着新一代URAT1 抑制剂的安全性问题得到改善,渗透率会进一步提升,我们假设URAT1 抑制剂渗透率峰值达 10%。4)
108、HP501 市占率:HP501 研发进度相对靠前,恒瑞的 SHR4640、卫材的Dotinurad、上海璎黎药业的 YL-90148、苏州信诺维的 XNW3009 均已进入 3 期临床阶段。因此我们假设 HP501 上市后市占率峰值可达 10%。5)用药价格:参考当前主要治疗药物非布司他片推荐剂量为 80mg,每日一次,40mg/14片价格约34元,月治疗费用约150元。因此我们假设HP501上市后月治疗费用 500 元,由于高尿酸人群需长期用药,假设全年均需用药治疗。假设 26 年进入医保后降价 40%,随后医保续约谈判逐步降价。公司首次覆盖 海创药业(688302.SH)28/32 请务必
109、阅读正文之后的信息披露和法律声明 表表 15:HP501 盈利预测盈利预测 HP501 2022E 2023E 2024E 2025E 2026E 2027E 2028E 2029E 2030E 2031E 2032E 2033E 高尿酸血症患者(万人)18230 18990 19760 20530 21300 22080 22710 23350 23990 24620 25250 25880 痛风患者(万人)3870 4100 4330 4540 4720 4880 5020 5120 5220 5320 5420 5490 总患者数(万人)22100 23090 24090 25070 2
110、6020 26960 27730 28470 29210 29940 30670 31370 治疗比例 10%11%12%13%14%15%16%17%18%19%20%20%URAT1 渗透率 3%5%8%10%10%10%10%10%10%HP501 市占率 2%4%8%10%10%10%10%10%10%HP501 用药人数(万人)2.0 7.3 25.9 44.4 48.4 52.6 56.9 61.3 62.7 月治疗费用(万元)0.050 0.030 0.030 0.024 0.024 0.022 0.022 0.019 0.019 降幅 40%20%10%10%患者平均用药时间(
111、月)12 12 12 12 12 12 12 12 12 实际年治疗费用(万元)0.60 0.36 0.36 0.29 0.29 0.26 0.26 0.23 0.23 获批概率 80%80%80%80%80%80%80%80%80%HP501 销售额(亿元)销售额(亿元)0.94 2.10 7.45 10.22 11.15 10.90 11.80 11.45 11.71 资料来源:公司官网,公司招股书,鲁南制药集团微信公众号,药品通,德邦研究所测算 公司首次覆盖 海创药业(688302.SH)29/32 请务必阅读正文之后的信息披露和法律声明 4.盈利预测与投资建议盈利预测与投资建议 4.1
112、.盈利预测盈利预测 我们计算公司进展最快,获批确定性较高的两款产品。HC-1119 目前 NDA 已受理,预计 24 年首次获批上市,预计销售峰值达 27 亿元;HP501 目前处于 3 期准备阶段,预计 25 年首次获批,预计销售收入峰值超 10 亿元。预计公司 2023-2025 年营业收入分别为 0、1.3 和 4.9 亿元。表表 16:海创药业收入预测海创药业收入预测 单位:亿元单位:亿元 2023E 2024E 2025E 2026E 2027E 2028E 2029E 2030E 2031E 2032E 2033E HC-1119 销售收入 1.3 3.9 9.0 15.6 19.
113、2 22.0 23.2 25.1 27.0 27.3 HP501 销售收入 0.9 2.1 7.5 10.2 11.2 10.9 11.8 11.4 11.7 总收入 1.3 4.9 11.1 23.1 29.5 33.1 34.1 36.9 38.4 39.0 资料来源:公司官网,公司招股书,医脉通,医师报,nature reviews drug discovery The prostate cancer drug market Carolina do Pazo&Rachel M.Webster,瑞得生健康网,恩扎卢胺软胶囊说明书,鲁南制药集团微信公众号,药品通等,德邦研究所测算 4.2.投
114、资建议投资建议 1)考虑公司创新药品种不断获批,假设 2024 年创新品种逐步商业化后,后期毛利率维持在 90%。2)销售及管理费用:假设公司商业化运营模式不断优化,并随着销售和产品进度扩充。预计销售及管理费用率会随着产品放量而下降,假设远期SG&A 占收入比率约 40%。3)研发费用:随着产品收入提升,以及重磅临床试验的完成,假设研发费用率会逐步下降。4)采用 DCF 估值方法,通过 Wind BETA 计算器计算得公司调整后 beta 为0.85,无风险收益率假设为十年期国债收益率(2.64%),市场预期收益率假设为 12%,有效税率假设为 15%,债务资本成本 Kd 假设为 4%,债务资
115、本比重 Wd 假设为 0.29%,股权资本成本 Ke 假设为 10.60%,经计算得出加权平均资本成本 WACC 为 10.58%;5)公司拥有丰富的产品管线和较强的自主研发能力,通过 DCF 方法计算,假设永续增长率为 2%,WACC 为 10.58%,公司合理股权价值为 78 亿元,对应股价为 78.86 元;首次覆盖,给予公司“买入”评级。表表 17:海创药业股价敏感性分析(人民币)海创药业股价敏感性分析(人民币)WACC r 8.53%9.03%9.53%10.03%10.53%11.03%11.53%0.50%87.07 80.90 75.42 70.54 66.15 62.21 5
116、8.63 1.00%90.95 84.22 78.29 73.02 68.32 64.11 60.31 1.50%95.34 87.95 81.49 75.78 70.72 66.20 62.14 2.00%100.34 92.18 85.08 78.86 73.38 68.50 64.15 2.50%106.11 97.00 89.15 82.33 76.35 71.07 66.38 3.00%112.83 102.56 93.80 86.25 79.68 73.93 68.85 3.50%120.75 109.03 99.15 90.72 83.46 77.14 71.60 资料来源:德邦
117、研究所测算 公司首次覆盖 海创药业(688302.SH)30/32 请务必阅读正文之后的信息披露和法律声明 5.风险提示风险提示 新药临床前及临床研究相关风险新药临床前及临床研究相关风险:新药研发过程包括临床前研究、临床试验和新药申报等阶段,新药研发具有周期长、投入大、影响因素多、风险高等特点。如公司临床前研究项目无法获监管部门批准、未取得临床试验批件、临床试验阶段项目未能按计划推进、临床试验阶段项目结果不达预期、申报生产阶段未获批准等,可能导致公司药物研发项目进展放缓、乃至研发失败的风险。药物注册审批风险药物注册审批风险:药品注册流程程序复杂、耗时长、不确定性大,且近年来药品审批注册的政策不
118、断发生变化,注册要求也不断提高。在提交新药注册申请后,监管部门可能会不认可临床试验相关数据的完整性、有效性以及临床试验的执行过程等;审批政策要求可能会出现变化导致研究结果不足以支持相关药品获批上市;监管部门对新药注册的审评力度和审批速度可能存在不确定性等。技术升级及产品迭代风险技术升级及产品迭代风险:创新药物研发受人类对现有各类疾病及未来可能出现的新疾病的治疗需求影响,需要医药研发技术水平不断提升来共同推动。近年来生命科学和药物研究手段日新月异,未来有可能在公司药物治疗领域内诞生更具竞争优势的创新药物,取代公司在研药物,成为治疗诸如癌症、代谢类等病症的首选药物。这将会带来技术升级迭代风险,对公
119、司新药研发产生重大冲击。核心技术人员流失的风险核心技术人员流失的风险:技术人才储备是药品研发和经营的核心竞争力之一,公司高度重视核心技术人员发掘培养,为了吸引及稳定人才队伍,公司可能需要提供更高薪酬、进行股权激励及其他福利,有可能对公司短期内的财务状况及经营业绩产生一定不利影响。此外,目前企业间技术人才的争夺十分激烈,如果公司的核心人员出现流失以及相关技术泄密可能对公司研发及商业化目标的实现造成不利影响,从而可能对公司的生产经营和业务战略产生不利影响。公司首次覆盖 海创药业(688302.SH)31/32 请务必阅读正文之后的信息披露和法律声明 财务报表分析和预测财务报表分析和预测 主要财务指
120、标主要财务指标 2022 2023E 2024E 2025E 利润表利润表(百万元百万元)2022 2023E 2024E 2025E 每股指标(元)营业总收入 2 0 130 487 每股收益-3.32-4.65-4.63-3.34 营业成本 1 0 19 63 每股净资产 16.01 11.37 6.73 3.39 毛利率%53.6%85.0%87.0%每股经营现金流-3.18-5.51-4.88-3.77 营业税金及附加 0 0 0 0 每股股利 0.00 0.00 0.00 0.00 营业税金率%21.1%0.0%0.0%价值评估(倍)营业费用 0 50 102 219 P/E 营业费
121、用率%0.0%78.6%45.0%P/B 2.52 3.86 6.52 12.97 管理费用 97 110 130 146 P/S 2,634.30 33.53 8.93 管理费用率%5878.1%100.0%30.0%EV/EBITDA-8.51-8.17-9.29-13.19 研发费用 251 300 337 390 股息率%0.0%0.0%0.0%0.0%研发费用率%15226.8%127300.0%260.0%80.0%盈利能力指标(%)EBIT-338-460-459-331 毛利率 53.6%85.0%87.0%财务费用-7 0 0 0 净利润率-18264.5%-353.7%-6
122、8.0%财务费用率%-452.8%0.1%0.0%净资产收益率-19.0%-40.9%-68.8%-98.7%资产减值损失 0 0 0 0 资产回报率-17.4%-39.0%-62.3%-77.2%投资收益 19 0 0 0 投资回报率-20.8%-39.6%-65.3%-89.2%营业利润-301-460-459-331 盈利增长(%)营业外收支-0 0 0 0 营业收入增长率 -100.0%275.4%利润总额-302-460-459-331 EBIT 增长率-3.3%-36.2%0.3%27.8%EBITDA-332-456-454-325 净利润增长率 1.5%-52.6%0.3%27
123、.8%所得税 0 0 0 0 偿债能力指标 有效所得税率%0.0%0.0%0.0%0.0%资产负债率 8.6%4.6%9.4%21.8%少数股东损益 0 0 0 0 流动比率 11.7 24.9 10.7 3.9 归属母公司所有者净利润-302-460-459-331 速动比率 11.4 24.1 9.9 3.2 现金比率 8.7 15.4 3.0 1.2 资产负债表资产负债表(百万元百万元)2022 2023E 2024E 2025E 经营效率指标 货币资金 1,202 656 172 99 应收帐款周转天数 0.0 0.0 30.0 30.0 应收账款及应收票据 0 0 36 99 存货周
124、转天数 2.7 0.0 90.0 30.0 存货 0 0 10 1 总资产周转率 0.0 0.0 0.2 1.1 其它流动资产 410 403 403 121 固定资产周转率 0.2 0.0 3.6 12.0 流动资产合计 1,611 1,059 621 320 长期股权投资 0 0 0 0 固定资产 7 26 36 40 在建工程 74 52 36 25 现金流量表现金流量表(百万元百万元)2022 2023E 2024E 2025E 无形资产 32 32 32 32 净利润-302-460-459-331 非流动资产合计 124 120 115 109 少数股东损益 0 0 0 0 资产总
125、计 1,735 1,179 736 429 非现金支出 6 4 5 6 短期借款 30 30 30 30 非经营收益-32 0 0 0 应付票据及应付账款 90 0 6 15 营运资金变动 13-89-30-49 预收账款 0 0 0 0 经营活动现金流-315-546-483-373 其它流动负债 18 12 22 38 资产-69 0 0 0 流动负债合计 138 42 58 82 投资-370 0 0 300 长期借款 0 0 0 0 其他 29 0 0 0 其它长期负债 11 11 11 11 投资活动现金流-410 0 0 300 非流动负债合计 11 11 11 11 债权募资 3
126、0 0 0 0 负债总计 150 54 69 94 股权募资 1,010 0 0 0 实收资本 99 99 99 99 其他-23-0-0-0 普通股股东权益 1,585 1,125 667 335 融资活动现金流 1,017-0-0-0 少数股东权益 0 0 0 0 现金净流量 300-546-483-73 负债和所有者权益合计 1,735 1,179 736 429 备注:表中计算估值指标的收盘价日期为 9 月 22 日 资料来源:公司中报(2021-2022),德邦研究所 公司首次覆盖 海创药业(688302.SH)32/32 请务必阅读正文之后的信息披露和法律声明 信息披露信息披露 分
127、分析师析师与研究助理与研究助理简介简介 陈铁林 德邦证券研究所副所长,医药首席分析师。研究方向:国内医药行业发展趋势和覆盖热点子行业。曾任职于康泰生物、西南证券、国海证券。所在团队获得医药生物行业卖方分析师 2019 年新财富第四名,2018 年新财富第五名、水晶球第二名,2017 年新财富第四名,2016 年新财富第五名,2015 年水晶球第一名。分析师声明分析师声明 本人具有中国证券业协会授予的证券投资咨询执业资格,以勤勉的职业态度,独立、客观地出具本报告。本报告所采用的数据和信 息均来自市场公开信息,本人不保证该等信息的准确性或完整性。分析逻辑基于作者的职业理解,清晰准确地反映了作者的研
128、究观 点,结论不受任何第三方的授意或影响,特此声明。投资评级说明投资评级说明 Table_RatingDescription 1.投资评级的比较和评级标准:投资评级的比较和评级标准:以报告发布后的 6 个月内的市场表现为比较标准,报告发布日后 6 个月内的公司股价(或行业指数)的涨跌幅相对同期市场基准指数的涨跌幅;2.市场基准指数的比较标准:市场基准指数的比较标准:A 股市场以上证综指或深证成指为基准;香港市场以恒生指数为基准;美国市场以标普500或纳斯达克综合指数为基准。类类 别别 评评 级级 说说 明明 股票投资评股票投资评级级 买入 相对强于市场表现 20%以上;增持 相对强于市场表现
129、5%20%;中性 相对市场表现在-5%+5%之间波动;减持 相对弱于市场表现 5%以下。行业投资评行业投资评级级 优于大市 预期行业整体回报高于基准指数整体水平 10%以上;中性 预期行业整体回报介于基准指数整体水平-10%与 10%之间;弱于大市 预期行业整体回报低于基准指数整体水平 10%以下。法律声明法律声明 。本公司不会因接收人收到本报告而视其为客户。在任何情况 下,本报告中的信息或所表述的意见并不构成对任何人的投资建议。在任何情况下,本公司不对任何人因使用本报告中的任何内容 所引致的任何损失负任何责任。本报告所载的资料、意见及推测仅反映本公司于发布本报告当日的判断,本报告所指的证券或
130、投资标的的价格、价值及投资收入可 能会波动。在不同时期,本公司可发出与本报告所载资料、意见及推测不一致的报告。市场有风险,投资需谨慎。本报告所载的信息、材料及结论只提供特定客户作参考,不构成投资建议,也没有考虑到个别客户特殊 的投资目标、财务状况或需要。客户应考虑本报告中的任何意见或建议是否符合其特定状况。在法律许可的情况下,德邦证券及其 所属关联机构可能会持有报告中提到的公司所发行的证券并进行交易,还可能为这些公司提供投资银行服务或其他服务。本报告仅向特定客户传送,未经德邦证券研究所书面授权,本研究报告的任何部分均不得以任何方式制作任何形式的拷贝、复印件 或复制品,或再次分发给任何其他人,或以任何侵犯本公司版权的其他方式使用。所有本报告中使用的商标、服务标记及标记均为 本公司的商标、服务标记及标记。如欲引用或转载本文内容,务必联络德邦证券研究所并获得许可,并需注明出处为德邦证券研究 所,且不得对本文进行有悖原意的引用和删改。根据中国证监会核发的经营证券业务许可,德邦证券股份有限公司的经营范围包括证券投资咨询业务。