《GLP~1药物及产业链行业报告:向千亿市场蓬勃发展产业链多方受益-231008(28页).pdf》由会员分享,可在线阅读,更多相关《GLP~1药物及产业链行业报告:向千亿市场蓬勃发展产业链多方受益-231008(28页).pdf(28页珍藏版)》请在三个皮匠报告上搜索。
1、 敬请阅读末页的重要说明 证券研究报告|行业深度报告 2023 年 10 月 08 日 推荐推荐(维持)(维持)向向千亿市场千亿市场蓬勃发展,蓬勃发展,产业链产业链多方多方受益受益 消费品/医药生物 自自 2005 年年首个首个 GLP-1 药物药物艾塞那肽上市以来,艾塞那肽上市以来,GLP-1 药物快速发展,药物快速发展,重磅药重磅药物层出不穷,物层出不穷,诺和诺德的司美格鲁肽和礼来的替尔泊肽在诺和诺德的司美格鲁肽和礼来的替尔泊肽在降糖降糖和减重和减重领域里程领域里程碑式碑式突破突破给医药行业带来巨大的市场机会,给医药行业带来巨大的市场机会,GLP-1 药物向药物向心血管保护、心血管保护、N
2、ASH、AD 等新适应症的拓展更打开想象空间。等新适应症的拓展更打开想象空间。基于基于 GLP-1 药物巨大的市场潜力,药物巨大的市场潜力,诸诸多多企业布局企业布局,多多产业链均有望受益。产业链均有望受益。GLP-1 药物:药物:GLP-1RA 潜力巨大,口服与多靶点是未来方向潜力巨大,口服与多靶点是未来方向。GLP-1 具有丰富的生理功能,降糖与减肥撑起巨大市场。具有丰富的生理功能,降糖与减肥撑起巨大市场。胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是一种肠促胰岛素,能够通过增强胰岛素的分泌,以葡萄糖依赖性方式降低血糖水平,同时 GLP-1 还具有多种调节和保护作用。GLP-1RA(GLP-1 受体激动
3、剂)是人工合成的 GLP-1 类似物,半衰期更长,因此用于治疗糖尿病和肥胖,在心血管保护、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、阿尔茨海默病(AD)领域亦有临床研究探索。截至目前,全球共 10 款 GLP-1RA 获批。GLP-1 药物市场空间大。药物市场空间大。2022 年,全球 GLP-1RA 市场已经超过 200亿美元,2023 上半年中国市场 GLP-1RA 市场规模约为 46 亿元;2023年上半年,司美格鲁肽销售额 92 亿美元,替尔泊肽销售额 15.5 亿美元。辉瑞预计到 2030 年,美国 GLP-1RA 用于糖尿病的市场规模将达350-400 亿美元,美国 GLP-1RA 用于减重
4、的市场规模将达 500-550亿美元,总体市场规模预计超过 900 亿美元。考虑到全球市场的潜力以及 GLP-1RA 的多适应症拓展,GLP-1RA 药物市场潜力有望持续释放。在研管线百花齐放在研管线百花齐放,研发趋势向研发趋势向多靶点多靶点、口服剂型口服剂型发展发展。GLP-1RA 类药物不断迭代,多靶点激动剂如 GLP-1/GIP 双靶点、GLP-1/GCG 双靶点、GLP-1R/FGF21R 双靶点、GLP-1R/GIPR/GCGR 三靶点等均有企业研发布局。诺和诺德司美格鲁肽在吸收促进剂 SNAC 的作用下实现胃部吸收,开发出口服剂型;礼来紧随其后,开发口服剂型。口服剂型给药方便,患者
5、依从性高,但由于胃肠道酶环境严苛、pH 环境限制了胰岛素的口服吸收,因此对技术要求高。多肽合成可分为生物合成和化学合成两种。多肽合成可分为生物合成和化学合成两种。GLP-1RA 属于多肽类药物,目前原研司美格鲁肽使用半发酵法,替尔泊肽使用化学合成法。产业链:广阔产业链:广阔制剂市场制剂市场带动产业链带动产业链受益受益。GLP-1RA 产业链多个环节有望受益。产业链多个环节有望受益。GLP-1 药物产业链可分为上游供应商(缩合试剂、合成载体、纯化填料)和配套耗材、中游(CDMO、原料药等)、下游(制剂)三部分。我们认为在制剂需求持续释放下,产业链上下游标的有望受益。相关相关公司公司:我们梳理了我
6、们梳理了产业链上下游相关公司,产业链上下游相关公司,制剂制剂包括信达生物、恒瑞医药、华东医药、通化东宝、博瑞医药、翰森制药、众生药业、诺泰生物等;CDMO/原料药原料药包括药明康德、凯莱英、翰宇药业、普洛药业、九洲药业、圣诺生物、普利制药、奥锐特等;上游供应商和配套耗材上游供应商和配套耗材包括昊帆生物、蓝晓科技、纳微科技、华兰股份、美好医疗、迈得医疗、采纳股份等。风险提示风险提示:研发失败风险、研发失败风险、产品销售不及预期风险、市场竞争加剧风险产品销售不及预期风险、市场竞争加剧风险等等。行业规模行业规模 占比%股票家数(只)448 8.6 总市值(十亿元)6386.5 7.8 流通市值(十亿
7、元)5314.6 7.4 行业指数行业指数%1m 6m 12m 绝对表现 8.6-7.6 7.8 相对表现 10.2 0.1 11.4 资料来源:公司数据、招商证券 相关相关报告报告 1、中外医药创新产业链对照系列报告(一):提炼六大核心变量,追踪行业拐点2023-10-07 2、投浆节奏趋于正常化,十四五新浆站将进入浆量兑现期血液制品 行 业 2023 年 半 年 报 总 结 2023-09-11 3、医美行业周报(2023.09.08):医美行业 2023 半年报终端产品复苏明显2023-09-08 许菲菲许菲菲 S03 焦玉鹏焦玉鹏 S04 -
8、100102030Oct/22Jan/23May/23Sep/23(%)医药生物沪深300GLP-1 药物及产业链行业报告药物及产业链行业报告 敬请阅读末页的重要说明 2 行业深度报告 目录目录 一、GLP-1 药物:GLP-1RA 潜力巨大,口服与多靶点是未来方向.5 1、GLP-1 具有丰富的生理功能,降糖与减肥撑起巨大市场.5 2、GLP-1 药物市场空间大:仅美国市场未来预计超 900 亿美元.6 3、在研管线百花齐放,向多适应症、多靶点、口服剂型、发展.7 4、多肽合成方法:可分为生物合成和化学合成两种.12 二、产业链:广阔制剂市场带动产业链受益.16 三、相关公司.16 1、下游
9、制剂:创新药与仿制药.16(1)信达生物:玛仕度肽(IBI362)全球首个进入临床 III 期的 GLP-1/GCG 双靶激动剂 16(2)恒瑞医药:布局丰富,双靶与口服均有布局.17(3)华东医药:全方位战略布局 GLP-1 领域,重视减重赛道.17(4)通化东宝:布局利拉鲁肽+注射 GLP-1/GIP 双靶点激动剂+口服非肽类小分子 GLP-1RA18(5)博瑞医药:原料药+创新药双管齐下.18(6)翰森制药:首个进入期临床的 GLP-1/GIP 双受体激动剂.18(7)众生药业:GLP-1/GIP 受体双激动剂用于减重、二型糖尿病处于 I 期临床阶段 19(8)诺泰生物:原料药进度领先,
10、创新药单双靶点均积极推进.19 2、中游:CDMO、原料药.20(1)药明康德:一站式 CRDMO 平台,产能持续扩张.20(2)凯莱英:从多肽到多肽 Plus,项目、产能稳定增加.20(3)翰宇药业:老牌多肽药企,原料药、CDMO、制剂均有布局.21(4)普洛药业:司美格鲁肽原料药制剂+CDMO 建设推进中.22(5)九洲药业:一站式多肽服务能力已具备.23(6)圣诺生物:专注多肽原料药和制剂,积极开拓多肽 CDMO.23(7)普利制药:已成功开发司美格鲁肽半发酵路线、口服司美辅料 SNAC.23(8)奥锐特:已规划 300Kg/年的司美格鲁肽原料药产能.23 3、上游供应商和配套耗材.24
11、(1)昊帆生物:聚焦多肽产业链上游,提供全过程全系列多肽合成试剂.24(2)蓝晓科技:固相合成载体主流供应商.24(3)纳微科技:纳米微球龙头,提供多种多肽纯化填料与色谱柱.25(4)华兰股份:药用胶塞龙头企业,受益于 GLP-1RA 需求释放.26 2WiXmWkZcZmUtPtPrM8ObPaQtRmMtRnOkPrQpPfQqRqR7NoPmMxNnMpQxNpMrO 敬请阅读末页的重要说明 3 行业深度报告 (5)美好医疗:精密医疗器械组件龙头,积极布局胰岛素笔.26(6)迈得医疗:自动化设备龙头,具备胰岛素注射器、胰岛素针.26(7)采纳股份:穿刺类出口领先企业,具胰岛素注射器、胰岛
12、素笔针.26 四、风险提示.27 图表图表目录目录 图 1:GLP-1 丰富的生理功能.5 图 2:全球获批的 GLP-1RA.6 图 3:国内获批的 GLP-1RA.6 图 4:辉瑞预计到 2030 年 GLP-1RA 美国糖尿病+减重市场超过 900 亿美元.7 图 5:美国口服 GLP-1RA 到 2030 年预计达 270 亿美元.7 图 6:GLP-1RA 在 NASH 适应症的临床进度.8 图 7:GLP-1RA 减重适应症临床结果.9 图 8:国内布局减重适应症的 GLP-1RA.10 图 9:GLP-1RA 糖尿病适应症临床结果.11 图 10:国内在研多靶点 GLP-1RA.
13、12 图 11:利拉鲁肽生物类似物国内获批及申报情况.13 图 12:司美格鲁肽全化学合成步骤.14 图 13:司美格鲁肽生物类似物国内申报情况.14 图 14:替尔泊肽合成步骤 1:使用固相合成 Tirzepatide 结构的 4 个片段.15 图 15:替尔泊肽合成步骤 2:使用液相合成将 4 个片段依次连接、脱保护得 Tirzepatide 15 图 16:一图看 GLP-1 药物产业链.16 图 17:玛仕度肽开发计划.17 图 18:GLP-1 类药物减重效果.17 图 19:恒瑞医药降糖、减重产品布局.17 图 20:华东医药 GLP-1 领域布局产品情况.18 图 21:诺泰生物
14、 GLP-1 产品布局情况.19 图 22:药明康德多肽收入情况.20 图 23:药明康德多肽管线分子数.20 图 24:药明康德多肽产能规划情况.20 图 25:凯莱英新兴业务收入.21 敬请阅读末页的重要说明 4 行业深度报告 图 26:翰宇药业多肽原料药品种.22 图 27:九洲药业多肽技术平台.23 图 28:九洲药业多肽药物产能.23 图 29:全球多肽合成试剂的市场规模(亿元).24 图 30:中国多肽合成试剂的市场规模(亿元).24 图 31:蓝晓科技的固相合成载体产品.25 图 32:华兰股份募投建设产能情况.26 表 1:多肽类药物合成方法及优缺点.12 敬请阅读末页的重要说
15、明 5 行业深度报告 一、一、GLP-1 药物:药物:GLP-1RA 潜力巨大,潜力巨大,口服与多靶口服与多靶点是未来方向点是未来方向 1、GLP-1 具有具有丰富的丰富的生理功能生理功能,降糖与减肥,降糖与减肥撑起巨大市场撑起巨大市场 GLP-1(glucagon-like peptide-1,胰高血糖素样肽 1)是一种肠促胰素,在进食后分泌,主要起到血糖调控的作用,通过促进胰岛素的分泌抑制高血糖素释放,降低血糖浓度。同时还有延缓胃排空,抑制食欲的作用。同时,GLP-1 还在脂肪细胞、脑、血管等组织器官中具备丰富的生理效用,包括促进脂肪细胞的脂解,促进脑中神经元生产,促进内皮依赖的血管舒张等
16、。GLP-1RA(GLP-1 受体激动剂)是人工合成的 GLP-1 类似物,由于 GLP-1 在体内容易降解,而人工合成的类似物 GLP-1RA 半衰期更长,因此用于治疗糖尿病和肥胖,在非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、阿尔茨海默病(AD)等领域亦有临床研究探索。图图 1:GLP-1 丰富的生理功能丰富的生理功能 资料来源:Glucagon-like peptide 1(GLP-1).Mol Metab.2019 Dec;30:72-130、招商证券 截至目前,全球共用 10 款 GLP-1RA 获批,根据服用方式以及有效作用时间,可以分为长效、短效与口服三类。2022 年,全球 GLP-1RA
17、 市场已经超过 200亿美元,根据诺和诺德年报,2022 年,司美格鲁肽销售额达到 109 亿美元,成为首个年销售额突破百亿的 GLP-1RA 药物,2023 上半年销售额达 92 亿美元。礼来的替尔泊肽 2022 年销售额达到 4.83 亿美元,2023 年上半年销售额达到15.48 亿美元,增长迅速。敬请阅读末页的重要说明 6 行业深度报告 图图 2:全球获批的:全球获批的 GLP-1RA 资料来源:Insight 数据库、招商证券 国内市场方面,截至目前,国内共有 9 个创新药或仿制药获批,根据诺和诺德2023 半年报,2023H1 其 GLP-1RA 在中国销售额约 33 亿人民币,市
18、占率约为71%,据此推算 2023 上半年中国市场 GLP-1RA 市场规模约为 46 亿元。图图 3:国内获批的:国内获批的 GLP-1RA 资料来源:CDE、招商证券 2、GLP-1 药物市场空间大药物市场空间大:仅仅美国市场美国市场未来预计未来预计超超 900 亿亿美元美元 根据 Pfizer Analyst Event 2022 材料,辉瑞预计到 2030 年,美国 GLP-1RA 用药品名研发企业上市时间获批适应症药品名研发企业上市时间获批适应症替尔泊肽(长效)礼来2022年5月2型糖尿病司美格鲁肽(口服)诺和诺德2019年9月2型糖尿病洛塞那肽(长效)翰森制药2019年5月2型糖尿
19、病司美格鲁肽(长效)诺和诺德2017年12月2型糖尿病、肥胖、降低心血管风险贝那鲁肽仁会生物2016年12月2型糖尿病度拉糖肽(长效)礼来2014年9月2型糖尿病、降低心血管风险利司那肽赛诺菲2013年1月2型糖尿病艾塞那肽微球(长效)阿斯利康2011年6月2型糖尿病利拉鲁肽诺和诺德2009年6月2型糖尿病、肥胖、降低心血管风险艾塞那肽阿斯利康2005年4月2型糖尿病 敬请阅读末页的重要说明 7 行业深度报告 于糖尿病的市场规模将达 350-400 亿美元,美国 GLP-1RA 用于减重的市场规模将达 500-550 亿美元,总体市场规模预计超过 900 亿美元,其中口服制剂市场规模约为270
20、亿美元。考虑到全球市场的潜力以及 GLP-1RA 未来向心血管保护、NASH、AD 等适应症的拓展,GLP-1RA 市场潜力有望持续释放。图图 4:辉瑞预计到:辉瑞预计到 2030 年年 GLP-1RA 美国糖尿病美国糖尿病+减重市场超过减重市场超过 900 亿美元亿美元 资料来源:Pfizer 官网、招商证券 图图 5:美国口服:美国口服 GLP-1RA 到到 2030 年预计达年预计达 270 亿美元亿美元 资料来源:Pfizer 官网、招商证券 3、在研管线百花齐放在研管线百花齐放,向向多适应症、多适应症、多靶点、口服剂型多靶点、口服剂型、发展发展 由于 GLP-1 在多个组织器官中具备
21、丰富的生理效用,GLP-1RA 在心血管保护、NASH、AD 方面的临床探索亦有可观的应用前景。如诺和诺德在司美格鲁肽除了肥胖、II 型糖尿病外,在以下适应症均在开展临床:非酒精性脂肪肝、阿尔茨海默症、心衰、卒中、慢性肾病等等。2023 年 8 月,诺和诺德公布了心血管结局试验 SELECT 的主要结果:每周一次 敬请阅读末页的重要说明 8 行业深度报告 皮下注射司美格鲁肽(2.4 mg)在超重或肥胖合并心血管疾病且不伴糖尿病的患者中预防主要不良心血管事件(MACE)发生风险的效果。该试验实现了主要目标,与安慰剂相比,接受司美格鲁肽(2.4 mg)治疗的患者 MACE 降低了 20%。NASH
22、 患病人群庞大,发病机制复杂,市场仍存在巨大临床未被满足的需求。从研发进度看,诺和诺德的司美格鲁肽处于期临床阶段,紧随其后有礼来、默沙东/Hanmi 等。图图 6:GLP-1RA 在在 NASH 适应症的临床进度适应症的临床进度 资料来源:Insight 数据库、招商证券 在减重适应症中,GLP-1RA 类药物不断迭代,在已经公布减重适应症临床数据的 GLP-1RA 中,替尔泊肽减重效果表现亮眼(非头对头对比)。敬请阅读末页的重要说明 9 行业深度报告 图图 7:GLP-1RA 减重适应症临床结果减重适应症临床结果 资料来源:Clinical Trials、招商证券 在国内,同样有多家企业布局
23、减重适应症。敬请阅读末页的重要说明 10 行业深度报告 图图 8:国内布局减重适应症的:国内布局减重适应症的 GLP-1RA 资料来源:Wind 医药库、招商证券 药物靶点临床进展公司时间药物靶点临床进展公司时间贝那鲁肽GLP-1R已获批仁会生物制药股份有限公司2023.7.27司美格鲁肽GLP-1RNDA诺和诺德2023.6.5替尔泊肽GLP-1R/GIPRNDA礼来2021.2.20LY3502970胶囊GLP-1RIII期礼来2023.7.26Ecnoglutide(XW003)GLP-1RIII期先为达生物2023.3.15IBI362GLP-1R/GCGRIII期信达生物制药2023
24、.3.13苏帕鲁肽GLP-1RIII期(减重);NDA(糖尿病)银诺医药2023.9.29CagriSemaGLP-1RIII期诺和诺德2023.7.5GZR18GLP-1RII期甘李药业2023.6.30HRS9531GLP-1R/GIPII期福建盛迪医药有限公司2023.5.22GMA105GLP-1RIb期+II期鸿运华宁2022.9.20TG103GLP-1RIII期天视珍生物技术有限公司2023.8.17BI 456906 注射液 GCG/GLP-1II期勃林格殷格翰2021.4.7诺利糖肽GLP-1RII期恒瑞医药股份有限公司2023.3.27MDR-001GLP-1RI/IIa德
25、睿智药科技有限公司2023.6.12MWN101GLP-1/GCG/GIP-FcI期民为生物2023.6.30VCT220GLP-1RI期闻泰医药科技有限公司2023.5.18RAY1225GLP-1R/GIPI期众生睿创生物科技有限公司2023.4.14BGM0504GLP-1R/GIPII期博瑞新创生物医药科技2023.7.26LY3437943 GIPR/GLP-1R/GCGR I期礼来2022.10.24AM833(NNC0174-0833注射液)AmylinI期诺和诺德2022.9.7HEC88473GLP-1R/FGF21I期东阳光生物药研发有限公司2021.8.11 敬请阅读末页
26、的重要说明 11 行业深度报告 图图 9:GLP-1RA 糖尿病适应症临床结果糖尿病适应症临床结果 资料来源:Wind 医药库、招商证券 此外此外,口服剂型的开发与多靶点的口服剂型的开发与多靶点的 GLP-1RA 被益发重视被益发重视。礼来、诺和诺德等已开始布局多靶点受体激动剂,并已有多个药物进入了临床阶段,这类药物通过嵌合肽或耦合肽的方式合成了 GLP-1/GIP、GLP-1/GCG、GLP-1/GIP/GCG 的多靶点激动剂,通过融合 Glucagon、GLP-1、GIP 的多肽序列,达到同时结合多个受体的效果,从而达到更佳的降糖和减重效果。多靶点药物有例如替尔泊肽的为 GLP-1 和 G
27、IP 双靶点,从已有数据结果来看,其在降糖、减重方面的临床效果较单纯的 GLP-1 激动剂类药物更加优秀,另外一项其作为治疗非酒精性脂肪肝炎(NASH)的二期临床研究也取得了令人鼓舞的结果。药物公司靶点适应症血糖指标临床试验号(阶段)给药频次药物公司靶点适应症血糖指标临床试验号(阶段)给药频次1220242632/3640723mg/qw-2.8 mmol/L3-6mg/qw-3.1 mmol/L3-6-9-12mg/qw-2.9 mmol/L型糖尿病肥胖HbA1c相对基线NCT04867785(Ph2)12mg/qw-2.0110mg/qw-2.1415mg/qw-2.232.4+2.4mg
28、/qw CagnSema+司美格鲁肽-2.22.4mg/qw-1.9肥胖超重NCT04004913(Ph2)6mg/qw-1.55型糖尿病NCT04965506(Ph2)6mg/qw-1.35HbA1c相对基线1.0mg/qw-1.8血糖浓度相对基线0.5mg/qw2.8 mmol/L度拉糖肽礼来GLP-1R型糖尿病HbA1c相对基线AWARD-61.5mg/qw-1.42NCT04143802(Ph1a)Retatrutide礼来GLP-1R/GIPR/GCGR型糖尿病合并肥胖血糖浓度相对基线NCT04982575(Ph2)替尔泊肽礼来GLP-1R/GIPR型糖尿病合并肥胖HbA1c相对基线
29、NCT04657003(Ph3)SURMOUNT-2CagnSema诺和诺德Amylin+GLP-1R型糖尿病HbA1c相对基线SUSTAIN 7Mazdutide信达生物GLP-1R/GCGRHbA1c相对基线司美格鲁肽诺和诺德GLP-1R型糖尿病合并肥胖 敬请阅读末页的重要说明 12 行业深度报告 图图 10:国内在研多靶点:国内在研多靶点 GLP-1RA 资料来源:Wind 医药库、招商证券 口服剂型给药方便,患者依从性高,但对技术要求高,胃肠道酶环境严苛、pH环境限制了胰岛素的口服吸收,诺和诺德司美格鲁肽在吸收促进剂 SNAC 的作用下实现胃部吸收,开发出口服剂型。礼来同样紧随其后,开
30、发口服剂型。4、多肽合成方法:可分为生物合成和化学合成两种多肽合成方法:可分为生物合成和化学合成两种 GLP-1 属于多肽类药物,相较于大分子和小分子药物,多肽药物是由多个氨基酸通过肽键连接而形成的一类化合物,具有自身独特的特点。从多肽药物合成方法上,可以分为生物合成法和化学合成法两类,其中又根据肽链的自身特性、复杂度、长度、成本控制等要求分为不同的具体方法。表表 1:多肽类药物合成方法及优缺点:多肽类药物合成方法及优缺点 分类分类 合成方法合成方法 优势优势 不足不足 代表药物代表药物 生物合成法 天然提取法 操作简单 纯化难度较高 司美格鲁肽(半发酵)、利拉鲁肽等 酶解法 反应条件温和、选
31、择性高 投入大、产量低、分离纯化难度大 发酵法 成本低 分离纯化难度较大 基因重组法 适合长肽制备 研发难度大、开发周期长、纯化困难、产率低 化学合成法 液相合成法 中间产物可纯化、保护基选择多、成本低、易放大 纯化复杂烦琐、费时费力 替尔泊肽(含非天然氨基酸)、奥曲 敬请阅读末页的重要说明 13 行业深度报告 分类分类 合成方法合成方法 优势优势 不足不足 代表药物代表药物 固相合成法 操作方便、可自动化、产品收率和纯度较高 中间产物不可纯化、投料比较大 肽等小肽药物 资料来源:DOI:10.11949/0438-1157.20210270、招商证券 利拉鲁肽:利拉鲁肽:利拉鲁肽注射液中国专
32、利 2017 年过期,在日本、欧洲和美国的专利于 2022-2023 年陆续过期。2023 年 3 月和 7 月华东医药的利拉鲁肽注射液正式获批糖尿病和减重治疗两个适应症,成为首个国产上市的利拉鲁肽生物类似物。从合成路线上,原研诺和诺德为发酵路径,华东医药、通化东宝、正大天晴、珠海联邦等公司为发酵路线,翰宇药业、和泽医药、健翔生物、圣诺生物等公司为化学合成路径。图图 11:利拉鲁肽生物类似物国内获批及申报情况:利拉鲁肽生物类似物国内获批及申报情况 资料来源:Wind 医药库、招商证券 司美格鲁肽:司美格鲁肽有半发酵和全合成两种路径,原研诺和诺德为半发司美格鲁肽:司美格鲁肽有半发酵和全合成两种路
33、径,原研诺和诺德为半发酵法(生物合成酵法(生物合成+化学合成)。化学合成)。一般而言发酵产能和工艺为药企自己掌握,化学合成部分则衍生出外包需求。由于司美格鲁肽专利将于 2026 年在中国过期,目前已有较多国内企业在布局司美格鲁肽生物类似物,我们认为专利到期后也将产生更多仿制药、原料药需求。敬请阅读末页的重要说明 14 行业深度报告 图图 12:司美格鲁肽全化学合成步骤:司美格鲁肽全化学合成步骤 资料来源:dx.doi.org/10.1021/acscombsci.0c00134、招商证券 目前已有 14 家国内企业司美格鲁肽生物类似物处于申报注册阶段,其中翰宇药业、华润双鹤、石药集团、齐鲁制药
34、为化学合成路径。图图 13:司美格鲁肽生物类似物国内申报情况:司美格鲁肽生物类似物国内申报情况 资料来源:Wind 医药库、招商证券 替尔泊肽:替尔泊肽:替尔泊肽为含有 39 个氨基酸的线性肽,由于第 2 位和第 13 位含有两个非编码氨基酸残基(Aib,-氨基异丁酸),因此采用固液相融合的化学合成路径。礼来替尔泊肽原料药中间体目前主要以自身及欧美供应链为主。敬请阅读末页的重要说明 15 行业深度报告 图图 14:替尔泊肽合成步骤:替尔泊肽合成步骤 1:使用固相合成:使用固相合成 Tirzepatide 结构的结构的 4 个片段个片段 资料来源:doi.org/10.3390/molecule
35、s27134315、招商证券 图图 15:替尔泊肽合成步骤:替尔泊肽合成步骤 2:使用液相合成将:使用液相合成将 4 个片段依次连接、个片段依次连接、脱保护得脱保护得 Tirzepatide 资料来源:doi.org/10.1021/acs.oprd.1c00108、招商证券 敬请阅读末页的重要说明 16 行业深度报告 二、二、产业链:广阔制剂市场带动产业链受益产业链:广阔制剂市场带动产业链受益 GLP-1 药物产业链中,从市场规模看,我们认为制剂厂商将分享最大份额的产业链价值,其次是中游的 CDMO、原料药等,以及配套的耗材、上游等。图图 16:一图看:一图看 GLP-1 药物产业链药物产业
36、链 资料来源:公司公告、环评公告、招商证券 备注:相关公司挂一漏万,具体公司介绍详见下文 三、三、相关相关公司公司 1、下游下游制剂:创新药与仿制药制剂:创新药与仿制药(1)信达生物:玛仕度肽信达生物:玛仕度肽(IBI362)全球首个进入临床全球首个进入临床 III 期的期的GLP-1/GCG 双靶激动剂双靶激动剂 信达生物的玛仕度肽肥胖或超重适应症已经于2022Q4进入III期临床,计划2024年度-2025 年初上市。连续给药 24 周治疗,玛仕度肽 6mg 组和 9mg 组在不同基线人群中分别实现了 12.6%(10.9kg)和 15.4%(14.7kg)的减重幅度。研究结果显示,玛仕度
37、肽 6mg 组与目前疗效最优的 GLP-1 类多靶点药物的减重疗效同具竞争力。玛仕度肽 9mg 组的减重疗效可以与减重手术相媲美。相比之下,GLP-1 单靶点药物在此类肥胖人群中的疗效有限,很难达到与安慰剂相比超过15%的减重幅度。敬请阅读末页的重要说明 17 行业深度报告 图图 17:玛仕度肽开发计划玛仕度肽开发计划 图图 18:GLP-1 类药物减重效果类药物减重效果 资料来源:公司公告、招商证券 资料来源:公司公告、招商证券 (2)恒瑞医药:恒瑞医药:布局丰富,布局丰富,双靶与口服双靶与口服均有均有布局布局 恒瑞医药在 GLP-1 布局上布局单靶点口服、双靶点、与胰岛素复方制剂。胰岛素复
38、方制剂可以解决注射胰岛素后肥胖等不良反应问题,是诺和诺德等胰岛素产品的后续局部方向。图图 19:恒瑞医药降糖、减重产品布局:恒瑞医药降糖、减重产品布局 资料来源:公司公告、Wind 医药库、招商证券 (3)华东医药华东医药:全方位战略全方位战略布局布局 GLP-1 领域领域,重视减重赛道,重视减重赛道 华东医药在 GLP-1 赛道布局全面,利拉鲁肽减肥适应症已获批。小分子口服创新药进入 II 期临床,且有全球布局。敬请阅读末页的重要说明 18 行业深度报告 图图 20:华东医药华东医药 GLP-1 领域布局产品情况领域布局产品情况 资料来源:公司公告、Wind 医药库、招商证券 (4)通化东宝
39、:布局利拉鲁肽通化东宝:布局利拉鲁肽+注射注射 GLP-1/GIP 双靶点激动剂双靶点激动剂+口服口服非肽类非肽类小分子小分子 GLP-1RA 仿制药方面,利拉鲁肽注射液处于申报上市阶段。创新药方面,THDBH121 为GLP-1/GIP 双靶点激动剂,目前处于糖尿病 I 临床阶段,THDBH110 胶囊为口服非肽类小分子 GLP-1 受体激动剂,于 2023 年 8 月获得临床试验批准。(5)博瑞医药:原料药博瑞医药:原料药+创新药双管齐下创新药双管齐下 博瑞医药是国内特色原料药龙头企业,产品可以分为制剂、原料药中间体、兽用产品三大部分。原料药方面,公司正在利用合成生物学技术开发口服司美格鲁
40、肽原料药。创新药方面,BGM0504 注射液是公司自主研发的 GLP-1(胰高血糖素样肽 1)和 GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素多肽)受体双重激动剂,可激动 GIP和 GLP-1 下游通路,产生控制血糖、减重和治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)等生物学效应,展现多种代谢疾病治疗潜力。目前公司的 BGM0504 注射液已完成 Ia 期临床试验,初步数据显示:BGM0504 注射液安全性和耐受性良好,在2.5-15mg 剂量递增范围内所有不良反应均为 12 级,未观察到 3 级及以上不良反应,暴露量(Cmax 和 AUC0-t)高于等剂量 Tirzepatide(文献数据),具有线性比例化剂量反应关
41、系。此外,药效学相关指标还观察到剂量相关性的体重降低,2.5-15mg 剂量下给药期末随访(第 8/15 天)平均体重较基线期下降3.24%8.30%。临床进度方面,公司的 BGM0504 注射液减重和 2 型糖尿病治疗两项适应症均获得了期临床试验伦理批件,其中 2 型糖尿病治疗的期临床已开始入组。(6)翰森制药:首个进入期临床的翰森制药:首个进入期临床的 GLP-1/GIP 双受体激动剂双受体激动剂 2019年,全球首创 PEG长效GLP-1制剂聚乙二醇洛塞那肽注射液成功上市用于治疗二型糖尿病。2023 年 5 月 6 日,翰森制药登记 GLP-1/GIPR 双激动剂 敬请阅读末页的重要说明
42、 19 行业深度报告 HS-20094 注射液治疗 2 型糖尿病的 IIa 期临床试验,为首个进入 II 期临床的国产 GLP-1/GIPR 双激动剂。(7)众生药业:众生药业:GLP-1/GIP 受体双激动剂受体双激动剂用于减重、二型糖尿病处于用于减重、二型糖尿病处于I 期临床阶段期临床阶段 RAY1225 注射液由为众生药业控股子公司众生睿创自主研发,具有 GLP-1 受体和 GIP 受体双重激动活性,拟开发适应症为减重和二型糖尿病。在临床前研究中,RAY1225 对 GLP-1 和 GIP 受体均有较高的激动活性,在试验动物体内展示出了良好的药效和安全性,并且拥有较好的药代特性。(8)诺
43、泰生物:原料药进度领先,创新药单双靶点均积极推进诺泰生物:原料药进度领先,创新药单双靶点均积极推进 诺泰生物在建立了多肽规模化生产技术平台、手性药物技术平台、绿色工艺技术平台、制剂给药技术平台、多肽类新药研发技术平台、寡核苷酸研发中试平台等六大行业领先的核心技术平台,产品涵盖多肽药物和小分子化药两大领域。根据公司公告,公司目前已建成司美格鲁 150Kg/年,利拉鲁 200Kg/年的产能。多肽创新药是公司未来的发展方向,公司积极推进:在 GLP-1 单靶点降糖和减肥药上,公司自主设计筛选的一项多肽化合物,在动物实验中已获得了与司美格鲁肽同等甚至更优的降糖和减重活性,并已被作为候选药物进入临床前研
44、究阶段;在 GIP/GLP-1 双靶点方面,公司已设计并筛选出了多个具有 GIP 和 GLP-1 双激动作用的化合物,这些化合物对 GIP 和 GLP-1 受体具有平衡的共激动剂活性和对胰高血糖素和 GLP-2 受体的选择性,低免疫原性潜力和支持每周一次给药的药代动力学(PK)特征。同时,公司的研究重点也从单纯降低血糖水平扩展到治疗肥胖症和非酒精性脂肪肝(NASH)等疾病。在 GLP-1/GCG 双靶点方面,公司在艾塞那肽的基础上,用 Glucagon 对其进行位点置换,设计并筛选出具有GLP-1/GCG 双靶点激动活性的艾塞那肽衍生序列,在保持降糖及减重活性的前提下,显著延长其体内作用时间,
45、达到长效化效果。图图 21:诺泰生物:诺泰生物 GLP-1 产品布局情况产品布局情况 资料来源:公司公告、招商证券 敬请阅读末页的重要说明 20 行业深度报告 2、中游:中游:CDMO、原料药、原料药(1)药明康德:一站式药明康德:一站式 CRDMO 平台,产能持续扩张平台,产能持续扩张 药明康德已经建立起端到端 CRDMO 平台 WuXi TIDES,能够为寡核苷酸、多肽及相关化学偶联药物,提供覆盖药物发现、CMC 研究及生产的一站式服务。WuXi TIDES 多肽业务具备垂直整合的从非天然氨基酸、多肽、偶联物以及原料药和制剂的上下游研发生产能力,包括全面的分析化学能力和全球新药申报资料撰写
46、服务,能够为客户提供“一站式”解决方案。2022 年 WuXi TIDES 收入 20.8 亿元,同比增长 163%,截至 2023 年 6 月已服务 207 个分子,121 个客户。产能方面,药明康德预计于 2023 年 12 月多肽固相合成反应釜体积将由原计划的 20,000L增加至 32,000L。图图 22:药明康德多肽收入情况药明康德多肽收入情况 图图 23:药明康德多肽管线分子数药明康德多肽管线分子数 资料来源:药明康德投资者日材料、招商证券 资料来源:药明康德投资者日材料、招商证券 图图 24:药明康德多肽产能规划药明康德多肽产能规划情况情况 资料来源:药明康德投资者日材料、招商
47、证券 (2)凯莱英:凯莱英:从多肽到多肽从多肽到多肽 Plus,项目、产能稳定增加,项目、产能稳定增加 凯莱英化学大分子部(CMMD)具备一站式多肽服务能力,服务项目包括伪肽、肽+linker、肽-药物偶联、高活肽等在产能建设方面,2023 年上半年化学大分子专属生产车间 1 已经顺利投产,其中布局 10 条寡核苷酸中试商业化生产线,具备 500kg/年的合成产能。公司加快多肽商业化产能建设,以支撑持续开拓多肽 敬请阅读末页的重要说明 21 行业深度报告 商业化生产外包业务,预计到 2024 年上半年,固相合成总产能将超过 10,000L,可满足百公斤级别的固相多肽商业化生产需求;液相合成可依
48、托现有小分子反应釜产能进行,亦可满足液相多肽商业化生产需求。2022 年 CMMD 业务收入 3.7亿元,同比增长 139%,2023 年上半年新承接 9 个项目,同时稳步推进已有验证项目的开展。图图 25:凯莱英新兴业务收入:凯莱英新兴业务收入 资料来源:公司公告、招商证券 (3)翰宇药业:老牌多肽药企,原料药、翰宇药业:老牌多肽药企,原料药、CDMO、制剂均有布局、制剂均有布局 翰宇药业是拥有多肽药物品种最多的企业之一,已基本实现上市多肽药物原料药的开发和生产。公司按中国与欧美 GMP 标准建有“多肽原料药生产基地”,是全国最大的多肽原料药生产基地之一。截至 2023 年上半年,公司拥有
49、26 个多肽药物,9 个新药证书,24 个临床批件,能为客户提供特原料药、客户定制肽等服务,公司作为全球为数不多的具有规模化多肽原料药的企业之一,尤其是在利拉鲁肽、司美格鲁肽和格拉替雷等技术难度极高的多肽特色原料药产业化方面,在国际上具有较高知名度。近期公司公布,美国某客户向公司采购合计 3,000 万美元(约合人民币 2.19 亿元(含税)的 GLP-1 多肽原料药。敬请阅读末页的重要说明 22 行业深度报告 图图 26:翰宇药业多肽原料药品种:翰宇药业多肽原料药品种 资料来源:翰宇药业官网、招商证券 (4)普洛药业:司美格鲁肽原料药制剂普洛药业:司美格鲁肽原料药制剂+CDMO 建设推进中建
50、设推进中 公司多肽自有原料药、制剂和 CDMO 两块均有布局,自有原料药针对司美格鲁肽做原料药制剂的布局。CDMO 包括保护氨基酸、多肽侧链。目前公司商业化多肽车间建设中。公司在该类产品的研发、生产方面具备较大的优势,特别是随着公司合成生物学与酶催化、多肽等技术平台能力的持续提升,相关产品的竞争力将持续增强。公司布局的司美格鲁肽制剂及原料药正在按计划推进中。敬请阅读末页的重要说明 23 行业深度报告 (5)九洲药业:一站式多肽服务能力已具备九洲药业:一站式多肽服务能力已具备 九洲药业为客户提供多肽及偶联药物从临床前药学研究至商业化生产的一站式服务。目前已经搭建多肽 CDMO 研发平台,合成技术
51、包含固相合成、液相合成、固液相结合、原创的非经典固相合成技术等技术。产能方面,苏州生产基地拥有多肽 GMP 生产车间,每批产量 3kg,年产量可达 70-90 公斤。浙江瑞博生产基地拥有高活偶联药物 GMP 生产厂房(OEB4、OEB5),产量 600g/批,年产量可达 25-30 公斤。图图 27:九洲药业多肽技术平台九洲药业多肽技术平台 图图 28:九洲药业多肽药物产能九洲药业多肽药物产能 资料来源:九洲药业官网、招商证券 资料来源:九洲药业官网、招商证券 (6)圣诺生物:专注多肽原料药和制剂,积极开拓多肽圣诺生物:专注多肽原料药和制剂,积极开拓多肽 CDMO 圣诺生物主营业务包括多肽创新
52、药 CDMO 服务,自主研发、销售的多肽原料药和制剂产品,多肽类产品定制生产服务,以及多肽药物生产技术转让服务。CDMO方面,截至 2023H1,已有 20 个多肽创新药 CDMO 项目在运行中;原料药方面,公司拥有 16 个自主研发的多肽类原料药品种,在国内市场,公司取得 11 个品种多肽原料药生产批件或激活备案,公司原料药产品已销往欧美、韩国等国家和地区,与费森尤斯(Fresenius)、Masung、DAEHAN、华源沙赛、海南中和、上药第一生化、扬子江等众多国内外知名制药企业建立了合作关系。(7)普利制药:已成功开发司美格鲁肽半发酵路线、口服司美辅料普利制药:已成功开发司美格鲁肽半发酵
53、路线、口服司美辅料SNAC 普利制药已通过合成生物学技术,成功开发了降糖和减肥原料药司美格鲁肽,通过基因工程菌株发酵得到多肽主链,再通过两步化学反应获得,目前已处于放大转移生产阶段。普利制药成功完成了 SNAC(口服司美格鲁肽递送剂)的工艺开发与质量研究,公司 SNAC 产品将在安徽普利实现工业化生产,设计批量为200Kg/批。(8)奥锐特:已规划奥锐特:已规划 300Kg/年的司美格鲁肽原料药产能年的司美格鲁肽原料药产能 公司 2023 年中报披露扬州奥锐特年产 300 公斤司美格鲁肽原料药等生产线及其配套设施建设项目,目前司美格鲁肽原料药发酵车间厂房建设已完成,合成车间 敬请阅读末页的重要
54、说明 24 行业深度报告 厂房还在建设中,预计将在 2024 年 Q1 完成建设。此外,司美格鲁肽的口服制剂尚在研发阶段,除了司美格鲁肽以外,公司还有其他在研的多肽类产品。3、上游供应商和配套耗材上游供应商和配套耗材(1)昊帆生物:昊帆生物:聚焦多肽产业链上游,提供全过程全系列多肽合成试聚焦多肽产业链上游,提供全过程全系列多肽合成试剂剂 昊帆生物成立于 2003 年,专注于多肽合成试剂的研发、生产与销售,产品覆盖下游小分子化学药物、多肽药物研发与生产过程中合成酰胺键时所使用的全系列的合成试剂,其产品体系以多肽合成试剂为主,通用型分子砌块和蛋白质试剂为辅。根据昊帆生物招股书,2020 年全球市场
55、规模达到 56.20 亿元,5 年 CAGR为 3.51%;预计 2027 年增至 91.50 亿元,7 年 CAGR 为 7.21%。2020 年国内缩合试剂市场规模占全球市场的 30.78%,5 年 CAGR 为 5.40%,成长性优于全球水平;预计到 2027 年,国内缩合试剂、碳二亚胺型缩合试剂、离子型缩合试剂的市场规模将分别达到 32.90 亿元、18.20 亿元和 14.70 亿元。图图 29:全球全球多肽合成试剂的市场规模多肽合成试剂的市场规模(亿元)(亿元)图图 30:中国中国多肽合成试剂的市场规模多肽合成试剂的市场规模(亿元)(亿元)资料来源:昊帆生物招股书、招商证券 资料来
56、源:昊帆生物招股书、招商证券 (2)蓝晓科技:固相合成载体主流供应商蓝晓科技:固相合成载体主流供应商 蓝晓科技是全球多肽固相合成载体核心生产企业与主要提供商。拥有丰富的产品品系以及严格的质量控制体系,相关产品在国内外知名药企与多肽 CDMO 企业中已规模化使用。敬请阅读末页的重要说明 25 行业深度报告 图图 31:蓝晓科技的固相合成载体产品:蓝晓科技的固相合成载体产品 资料来源:蓝晓科技官网、招商证券 (3)纳微科技:纳米微球龙头,提供多种多肽纯化填料与色谱柱纳微科技:纳米微球龙头,提供多种多肽纯化填料与色谱柱 纳微科技专门从事高精度、高性能和高附加值微球材料研发和生产,是目前世界上少数几家
57、可以同时规模化制备无机和有机高性能纳米微球材料的公司之一。合成多肽纯化成本较高,公司具有可利用产品种类多,应用实力强的优势,公司可提供多肽的离子交换纯化、多肽的聚合物反相纯化、多肽的反相硅胶纯化等解决方案。公司产品涵盖硅胶正相、反相、HILIC、手性填料,聚合物反相、离子交换、疏水层析、特殊功能填料等。纳微科技已实现大规模出口高性能色谱填料 敬请阅读末页的重要说明 26 行业深度报告 到欧、美、日、韩等国家和地区的国际知名制药和色谱企业。(4)华兰股份:药用胶塞龙头企业,受益于华兰股份:药用胶塞龙头企业,受益于 GLP-1RA 需求释放需求释放 华兰股份是国内药用胶塞龙头企业,未来随着注射类
58、GLP-1 药物需求释放,其配套的胶塞、卡式瓶、胰岛素注射笔复合垫片等需求也有望提升。目前,公司已规划胰岛素注射笔垫片、活塞制品 20 亿只;预灌封注射器活塞、护帽制品 15亿只;以及与 1000 万套配套 COC/COP 产能。图图 32:华兰股份募投建设产能情况:华兰股份募投建设产能情况 资料来源:公司公告、招商证券 (5)美好医疗:精密医疗器械组件龙头,积极布局胰岛素笔美好医疗:精密医疗器械组件龙头,积极布局胰岛素笔 美好医疗为全球医疗器械企业提供从产品设计开发到批量生产交付的全流程一站式服务,主营业务是为全球家用呼吸机和人工植入耳蜗细分市场龙头企业之一提供组件及产品的开发和生产服务。公
59、司基于强大的技术能力延展,积极开拓新业务,在血糖管理、胰岛素笔等领域积极布局,未来也有望受 GLP-1 产业链催化,带动胰岛素笔的需求提升。(6)迈得医疗:迈得医疗:自动化设备龙头,自动化设备龙头,具备胰岛素注射器、胰岛素针具备胰岛素注射器、胰岛素针 迈得医疗主要产品包括安全输注类、血液净化类两大类设备。安全输注类设备主要用于 COP 预灌封或安全自毁式注射器、留置针、胰岛素针等,一次性使用注射笔可应用于胰岛素、疫苗、生物药(司美格鲁肽)等注射。(7)采纳股份:采纳股份:穿刺类出口领先企业,穿刺类出口领先企业,具具胰岛素注射器胰岛素注射器、胰岛素笔针胰岛素笔针 公司业务包含医疗器械、动物器械、
60、实验室耗材等三大业务板块,其中医疗器械涵盖了注射器/针系列、喂食护理系列、糖尿护理系列、采血系列、血管通路系列等五大产品系列。其中糖尿护理系列中涵盖了胰岛素注射器(安全/普通)、胰岛素笔针(安全/普通)等相关产品。敬请阅读末页的重要说明 27 行业深度报告 四、四、风险提示风险提示 1、研发失败风险研发失败风险 药品研发尤其是生物类药品研发对企业能力、技术要求较高,目前国内 GLP-1类药物的研发大部分处于临床试验阶段,可能存在研发失败的风险。2、产品销售不及预期风险产品销售不及预期风险 新产品的上市销售受宏观环境、销售策略、竞争情况、政策等多种条件的影响,新上市的 GLP-1 产品可能存在销
61、售不及预期的风险。3、市场竞争市场竞争加剧加剧风险风险 我国制药企业众多,生产同类型药品的制药企业并不唯一,存在高度竞争或替代的情况。对于单个公司,若其不能通过强化自身综合业务优势、或不能通过持续的研发投入提高创新能力,则可能在终端药品的市场竞争中处于劣势、面临市场竞争加剧的风险。4、新新产品产品迭代风险迭代风险:若有效果更好的新产品迭代,或导致老产品市场萎缩。5、集采导致价格大幅下降集采导致价格大幅下降风险风险 敬请阅读末页的重要说明 28 行业深度报告 分析师分析师承诺承诺 负责本研究报告的每一位证券分析师,在此申明,本报告清晰、准确地反映了分析师本人的研究观点。本人薪酬的任何部分过去不曾
62、与、现在不与,未来也将不会与本报告中的具体推荐或观点直接或间接相关。评级评级说明说明 报告中所涉及的投资评级采用相对评级体系,基于报告发布日后 6-12 个月内公司股价(或行业指数)相对同期当地市场基准指数的市场表现预期。其中,A 股市场以沪深 300 指数为基准;香港市场以恒生指数为基准;美国市场以标普 500 指数为基准。具体标准如下:股票股票评级评级 强烈推荐:预期公司股价涨幅超越基准指数 20%以上 增持:预期公司股价涨幅超越基准指数 5-20%之间 中性:预期公司股价变动幅度相对基准指数介于5%之间 减持:预期公司股价表现弱于基准指数 5%以上 行业评级行业评级 推荐:行业基本面向好
63、,预期行业指数超越基准指数 中性:行业基本面稳定,预期行业指数跟随基准指数 回避:行业基本面转弱,预期行业指数弱于基准指数 重要重要声明声明 本报告由招商证券股份有限公司(以下简称“本公司”)编制。本公司具有中国证监会许可的证券投资咨询业务资格。本报告基于合法取得的信息,但本公司对这些信息的准确性和完整性不作任何保证。本报告所包含的分析基于各种假设,不同假设可能导致分析结果出现重大不同。报告中的内容和意见仅供参考,并不构成对所述证券买卖的出价,在任何情况下,本报告中的信息或所表述的意见并不构成对任何人的投资建议。除法律或规则规定必须承担的责任外,本公司及其雇员不对使用本报告及其内容所引发的任何直接或间接损失负任何责任。本公司或关联机构可能会持有报告中所提到的公司所发行的证券头寸并进行交易,还可能为这些公司提供或争取提供投资银行业务服务。客户应当考虑到本公司可能存在可能影响本报告客观性的利益冲突。本报告版权归本公司所有。本公司保留所有权利。未经本公司事先书面许可,任何机构和个人均不得以任何形式翻版、复制、引用或转载,否则,本公司将保留随时追究其法律责任的权利。