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1、2023 年深度行业分析研究报告 目录目录 重磅重磅 GLP-1 药物蕴藏巨大市场潜力药物蕴藏巨大市场潜力.3 GLP-1 药物持续迭代,广泛拓展适应症药物持续迭代,广泛拓展适应症.3 全球全球 GLP-1 市场持续高增长市场持续高增长.5 全球全球 GLP-1 药物研发激烈竞争,新机制药物层出不穷药物研发激烈竞争,新机制药物层出不穷.10 诺和诺德的司美格鲁肽广泛拓展适应症诺和诺德的司美格鲁肽广泛拓展适应症.10 礼来在礼来在 GLP-1 领域布局多种分子类型领域布局多种分子类型.13 多靶点及口服制剂为全球多靶点及口服制剂为全球 GLP-1 药物研发的重要方向药物研发的重要方向.16 主流
2、主流 GLP-1 产品降糖疗效数据比较产品降糖疗效数据比较.21 肥胖适应症是兵家必争之地,疗效、剂型、注射频次等多方向突破肥胖适应症是兵家必争之地,疗效、剂型、注射频次等多方向突破.22 GLP-1 药物适应症拓展初现成效药物适应症拓展初现成效.33 中国中国 GLP-1 市场未来可期市场未来可期.38 中国中国 GLP-1 市场迎来增长拐点市场迎来增长拐点.38 国内外企业在中国抢先布局国内外企业在中国抢先布局 GLP-1 减肥市场减肥市场.41 司美格鲁肽类似物将进入中国市场司美格鲁肽类似物将进入中国市场.44 中国中国 GLP-1 市场有望冲击千亿规模市场有望冲击千亿规模.45 GLP
3、-1 药物需求带动多肽市场爆发式增长药物需求带动多肽市场爆发式增长.47 中游中游 CDMO 公司直接受益于激增的多肽药物市场需求公司直接受益于激增的多肽药物市场需求.49 GLP-1 药物供不应求驱使药企寻求外部产能药物供不应求驱使药企寻求外部产能.49 CDMO 企业快速扩产以满足激增的外包生产需求企业快速扩产以满足激增的外包生产需求.50 多肽药物外包生产市场增量空间大多肽药物外包生产市场增量空间大.52 多肽的合成方法以固相合成为主多肽的合成方法以固相合成为主.53 多肽产业链上游同样受益于需求增长,注射笔市场容量大多肽产业链上游同样受益于需求增长,注射笔市场容量大.58 注射笔全球市
4、场容量大注射笔全球市场容量大.59 多肽合成试剂市场小而精多肽合成试剂市场小而精.60 建议关注标的建议关注标的.61 0XxVyXaZfWmUrNmQ9P9R9PnPoOoMsRlOpOnMfQrQsM8OrQmPvPmQoPNZnRtP 重磅重磅 GLP-1 药物蕴藏巨大市场潜力药物蕴藏巨大市场潜力 GLP-1 药物药物持续迭代,持续迭代,广泛广泛拓展拓展适应症适应症 上个世纪 80 年代,一些科学家通过动物器官和细胞实验发现,一种主要在肠道中产生的激素胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)能够刺激胰岛素大量分泌,可作为糖尿病的有力潜在疗法。但GL
5、P-1药物的早期人体试验的结果并不理想,因为天然GLP-1 在血液中的半衰期非常短,不到 2 分钟就会降解。因此,如果要开发临床上可用的 GLP-1 疗法,首先要解决的难题就是延长 GLP-1 的半衰期。2005 年,一种人工合成、从蜥蜴毒液中发现的天然 GLP-1 类似物艾塞那肽(exenatide)被美国 FDA 批准上市,用于治疗 II型糖尿病。然而,艾塞那肽每日需注射两次,使得患者的依从性不佳。2010 年,FDA 批准了全球第二款 GLP-1 药物诺和诺德的利拉鲁肽,同样用于治疗 II 型糖尿病,注射频次延长至每日一次。之后很长一段时间,GLP-1 药物的应用都局限在糖尿病的治疗。2
6、014年,利拉鲁肽获批治疗肥胖症,开启了GLP-1药物治疗肥胖的序幕。然而,利拉鲁肽在肥胖治疗的效果较为温和,应用有限。为了进一步延长药物的半衰期,诺和诺德在利拉鲁肽的基础上进行了改进,开发出了每周注射一次的司美格鲁肽。2017 年,司美格鲁肽获得美国FDA批准用于治疗糖尿病。2021年6月,司美格鲁肽在美国获批用于肥胖治疗。由于司美格鲁肽的优异疗效,GLP-1 药物在肥胖治疗的应用开始得到广泛普及。2023 年 11月,替尔泊肽的减重适应症也获得了 FDA 批准,将成为另一个重磅 GLP-1 药物。GLP-1 是主要由末端空肠、回肠和结肠的 L 细胞分泌的一种肠促胰岛素,以葡萄糖浓度依赖性的
7、方式调节胰岛素的分泌。肠道 L 细胞受到口服葡萄糖或摄入营养物质、神经和内分泌因素刺激下分泌 GLP-1。GLP-1 和其受体 GLP-1R 结合后,升高胰岛细胞内 cAMP 和Ca2+,激活 PKA,通过 cAMP/PKA 信号通路,促进胰岛素的合成与分泌;同时抑制胰高血糖素分泌,对血糖平衡的维持具有重要作用。GLP-1 最主要的靶器官是胰腺,对细胞和细胞进行双重调节。血糖升高时,GLP-1 与胰岛细胞上的受体(GLP-1 受体)结合促进胰岛素的分泌,同时通过与细胞的受体结合或间接抑制细胞分泌胰高糖素。此外,GLP-1 受体(GLP-1R)不仅存在于胰腺细胞,胃肠道、心脏、皮肤、肾脏、神经系
8、统等也有 GLP-1 受体的表达。GLP-1 通过抑制胃排空和胃酸分泌、作用于中枢神经系统使人体食欲下降并产生饱腹感实现多途径体重控制;在胰岛素作用的其他靶器官(如肝脏、骨骼肌、脂肪组织等)通过受体结合促进相应组织的糖原合成和脂肪生成,实现降压、降脂和心血管系统保护作用;还可作用于中枢神经,增强学习和记忆功能以保护神经。综上,GLP-1 可以广泛作用于胃肠道、肝脏、骨骼肌、大脑、心脏、肾脏等胰外组织和器官,产生多样化的生物学效应,参与血糖调控。由于GLP-1的广泛作用机制,国际上对于GLP-1受体激动剂的适应症探索正在多点开花。以司美格鲁肽为例,目前已进入三期临床及以上阶段的适应症还包括 II
9、 型糖尿病合并慢性肾脏疾病、心血管疾病、非酒精性脂肪性肝炎和阿尔茨海默病等多种疾病。图表图表 1:GLP-1 靶点的多重作用机制靶点的多重作用机制 资料来源:招银国际环球市场 GLP-1 药物在给药周期、靶点、剂型、适应症等方面持续更新迭代。在给药周期方面,GLP-1R激动剂经历了短效、中效、长效的产品迭代。早期的GLP-1R药物(如艾塞那肽)需每日注射两次。2010 年,利拉鲁肽在美国获批治疗糖尿病,成为首个每天给药一次的GLP-1 药物。此后,周制剂如度拉糖肽、司美格鲁肽、替尔泊肽陆续上市,进一步提升了患者依从性。目前,针对 GLP-1、GIP、GCG 等双靶点或多靶点的 GLP-1类药物
10、的研发亦在进展中。多靶点药物普遍展现出比单靶点药物更优的疗效数据,其中礼来的 GLP-1/GIP双受体激动剂替尔泊肽已于 2022年 5月在美国获批用于糖尿病的治疗,并于 2023年 11月在美国获批用于减重治疗。此外,相对于皮下注射剂型,口服制剂具有更好的患者依从性。司美格鲁肽已推出了口服剂型 Rybelsus(用于糖尿病),成为目前全球的唯一获批的口服 GLP-1 药物。礼来的orforglipron(口服非肽类 GlP-1 受体小分子激动剂)亦在三期临床中。图表图表 2:全球已上市:全球已上市 GLP-1 创新药创新药 药品名称药品名称 靶点靶点 研发机构研发机构 给药周期给药周期 适应
11、症适应症 最初获批年份最初获批年份(中国)(中国)最初获批年份(全最初获批年份(全球)球)替尔泊肽 GLP-1/GIPR 礼来 每周一次 II 型糖尿病;肥胖 NA 2022 年 5 月(US)司美格鲁肽 GLP-1 诺和诺德 每周一次 II 型糖尿病;肥胖 2021 年 4 月 2017 年 12 月(US)聚乙二醇洛塞那肽 GLP-1 翰森制药 每周一次 II 型糖尿病 2019 年 5 月 NA 度拉糖肽 GLP-1 礼来 每周一次 II 型糖尿病 2019 年 1 月 2014 年 9 月(US)阿必鲁肽 GLP-1 GSK 每周一次 II 型糖尿病 NA 2014 年 3 月(EU)
12、利司那肽 GLP-1 Amylin;Zealand;Sanofi 每日一次 II 型糖尿病 2017 年 10 月 2013 年 1 月(EU)贝那鲁肽 GLP-1 仁会生物 每日三次 II 型糖尿病;肥胖 2016 年 12 月 NA 艾塞那肽周制剂 GLP-1 礼来;Amylin;BMS;Alkermes 每周一次 II 型糖尿病 2018 年 1 月 2012 年 1 月(US)利拉鲁肽 GLP-1 诺和诺德 每日一次 II 型糖尿病;肥胖 2011 年 3 月 2009 年 6 月(EU)艾塞那肽 GLP-1 礼来;Amylin;BMS 每日两次 II 型糖尿病 2009 年 4 月
13、2005 年 4 月(US)资料来源:医药魔方、招银国际环球市场 全球全球 GLP-1 市场市场持续高增长持续高增长 GLP-1 目前最主要的适应症应用仍然是糖尿病。2022 年全球 GLP-1 药物销售中,约 89%来自于糖尿病治疗;2023 年前三季度,糖尿病销售额占比约为 81%;这其中有一部分被超适应症用于肥胖的治疗。GLP-1 在糖尿病的处方量仍有巨大的提升空间。根据诺和诺德的数据,截至 2023 年 8 月,GLP-1 在全球糖尿病市场的处方量占比仅约 6%;而在大中华区,GLP-1 产品整体在糖尿病领域的份额仅为 3.3%。相较于胰岛素有使得患者增重的副作用,GLP-1 不仅能够
14、使患者减重,还能提供心血管获益,因此具备很大的优势。图表图表 3:GLP-1 成为糖尿病的重要治疗选择成为糖尿病的重要治疗选择 资料来源:诺和诺德,招银国际环球市场 图表图表 4:GLP-1 在糖尿病药物治疗的市场份额逐步扩大在糖尿病药物治疗的市场份额逐步扩大 资料来源:诺和诺德(链接),招银国际环球市场。注:左图,数据不包括仿制药二甲双胍、磺脲类或噻唑烷二酮。右图,基于诺和诺德根据 IQVIA 数据作出的假设。糖尿病以外,目前全球 GLP-1 市场的高速增长主要由减肥需求驱动。根据诺和诺德的数据,截至 2023 年 8 月,全球减重药物市场的 MAT 销售额(2022 年 8 月-2023
15、年 8 月)增速高达 134%,MAT销售额达到了 533亿丹麦克朗(约 77亿美元),其中诺和诺德占据了全球减重药物约 94%的市场份额。图表图表 5:全球减重药物市场规模高速增长全球减重药物市场规模高速增长 资料来源:诺和诺德(链接),招银国际环球市场 根据诺和诺德估计,全球约有 7.64 亿肥胖人群,其中仅约 10%寻求帮助,2%的人群接受治疗,而接受药物治疗的人中仅有 25%的人治疗期限超过 1 年。诺德诺德的 Wegovy(司美格鲁肽注射液,用于减重)在美国患者的画像为:77%是新的减重病人,81%是女性,平均 BMI 达到 37.5,约 30%的患者有大于三种并发症。图表图表 6:
16、全球减重药物全球减重药物渗透率提升空间巨大渗透率提升空间巨大 资料来源:诺和诺德(链接),招银国际环球市场 在供应短缺、产能受限的情况下,诺和诺德的司美格鲁肽 2023年前三季度已经录得 148亿美元的收入,同比实现 86%的高速增长。Ozempic(糖尿病注射剂型)、Rybelsus(糖尿病口服剂型)和 Wegovy(肥胖注射剂型)销售额均显著增长。在减肥市场的巨大需求下,Wegovy(肥胖注射剂型)2023 年前三季度录得 32 亿美元收入,同比增长 481%。近期,诺和诺德亦宣布公司 2023 年前三季度整体销售额同比增长 33%,营业利润同比增长 37%(均按固定汇率计算)。诺和诺德上
17、调了 2023 年业绩指引,预期全年收入增长 32-38%,经营利润(Operating Profit)增长 40-46%。调高指引主要反映了公司对 Ozempic 在美国全年销量的更高预期以及 Ozempic 和 Wegovy 在美国净销售额的调整(gross-to-net sales adjustments)。礼来的替尔泊肽自 2022 年第三季度上市后(最初获批用于治疗糖尿病),呈现出强劲的销售增长。2023年前三季度销售额已经达到29.6亿美元,第三季度亦录得44%的环比增长。此外,替尔泊肽的肥胖适应症也于 2023 年 11 月初在美国获批,将进一步驱动该品种的销售增长。美国 GLP
18、-1 市场基本形成了诺和诺德和礼来的双寡头格局。根据诺和诺德的数据,截至2023 年 10 月,按照处方量计算,诺和诺德占据美国糖尿病 GLP-1 的主要市场,市场份额约为 53.1%,其中主要是由 Ozempic(美国处方量份额 42.3%)、Rybelsus(美国处方量份额 7.2%)和 Victoza(美国处方量份额 3.7%)贡献。此外,礼来的替尔泊肽(tirzepatide)的处方量份额快速攀升至 19.5%,礼来的度拉糖肽(dulaglutide)的份额滑落至 26.6%,由此推测礼来在美国 GLP-1 的处方量份额约为 46.1%。图表图表 7:美国美国 GLP-1 按处方量的按
19、处方量的市场份额市场份额 资料来源:诺和诺德,招银国际环球市 全球 GLP-1 药物市场保持了持续的高速增长。根据我们的测算,2022 年全球 GLP-1 市场规模达到约 230 亿美元(+43%YoY),其中司美格鲁肽、度拉糖肽和利拉鲁肽分别录得114 亿美元、74 亿美元和 34 亿美元的收入,分别占据了全球 GLP-1 市场 50%、32%和 15%的市场份额。此外,我们测算 2023 年前三季度,全球 GLP-1 的市场规模进一步快速增长至约 257 亿美元(+59%YoY),主要是由司美格鲁肽和替尔泊肽驱动。图表图表 8:全球全球 GLP-1 药物销售额药物销售额 资料来源:礼来,诺
20、和诺德,招银国际环球市场。注:司美格鲁肽和利拉鲁肽销售数据按照 1 DKK=0.147881 USD 固定汇率计算而来(下同)。图表图表 9:全球全球 GLP-1 药物分产品销售额药物分产品销售额(年度)(年度)资料来源:礼来,诺和诺德,招银国际环球市场 6,5868,34510,54012,59916,08023,02525,675-2,0003,0008,00013,00018,00023,00028,00020020202120221-9M2023利拉鲁肽司美格鲁肽度拉糖肽替尔泊肽其他单位:百万美元利拉鲁肽Victoza(利拉鲁肽注射剂,糖尿病)Saxenda(利拉
21、鲁肽注射剂,肥胖)司美格鲁肽Ozempic(司美格鲁肽注射液,糖尿病)Rybelsus(口服司美格鲁肽,糖尿病)Wegovy(司美格鲁肽注射液,肥胖)度拉糖肽替尔泊肽艾塞那肽周制剂艾塞那肽20173,8063,4273792,03057417620184,1713,5985722662663,194,0833,2448401,6691,66274,203,6022,7728293,4143,1372775,0684486820213,2632,2261,0375,9054,9847152056,4723855520223,4011,8221,5791
22、1,4228,8361,6719157,4404832801H20231,5856888979,1936,1731,2341,7873,7901,5488902,0004,0006,0008,00010,00012,000单位:百万美元 图表图表 10:全球全球 GLP-1 药物分产品销售额(季度)药物分产品销售额(季度)资料来源:礼来,诺和诺德,招银国际环球市场 除了针对糖尿病和肥胖治疗,GLP-1 类药物在心血管风险、糖尿病肾病、阿尔茨海默病、非酒精性脂肪性肝炎、外周动脉疾病等多种疾病领域均展现出治疗潜力,存在巨大的适应症拓展空间。我们预计,随着替尔泊肽重磅减肥适应症获批,司美格鲁肽在心衰
23、、糖尿病肾病、非酒精性脂肪性肝炎、阿尔茨海默等适应症不断拓展,以及各种新分子的研发,全球的 GLP-1 市场将继续高速增长。根据华尔街分析师预测,到 2030 年,全球 GLP-1 药物市场规模将达到 1,000 亿美元,将呈现礼来和诺和诺德双寡头的格局,两者将占据约 80%的市场份额。辉瑞在其 2022 年 12 月的 R&D 会议上预计,美国 GLP-1 药物的 2030 年销售额将超过 900亿美元,年复合增长将超过 30%,其中减肥适应症的预计销售额为 500-550 亿美元,II 型糖尿病适应症的预计销售额为 350-400 亿美元;这里辉瑞假设 GLP-1 用在减肥适应症的销售均价
24、高于糖尿病适应症,主要是由于减肥适应症的用药剂量较大。辉瑞预计到 2030 年,GLP-1 将占据 II 型糖尿病处方量的 25-30%,以及减重处方量的 50-60%。如果再考虑到 GLP-1 药物在其他慢性疾病上的应用潜力,例如心衰、糖尿病肾病、非酒精性脂肪性肝炎、阿尔茨海默,我们认为未来 GLP-1 药物的销售额潜力或将更高。图表图表 11:美国美国 GLP-1 药物市场规模预测药物市场规模预测 资料来源:辉瑞(链接),招银国际环球市场 05001,0001,5002,0002,5003,0003,5004,0004,5005,0005,5006,000利拉鲁肽Victoza(利拉鲁肽注
25、射剂,糖尿病)Saxenda(利拉鲁肽注射剂,肥胖)司美格鲁肽Ozempic(司美格鲁肽注射液,糖尿病)Rybelsus(口服司美格鲁肽,糖尿病)Wegovy(司美格鲁肽注射液,肥胖)度拉糖肽替尔泊肽1Q212Q213Q214Q211Q222Q223Q224Q221Q232Q233Q23单位:百万美元 全球全球 GLP-1 药物药物研发研发激烈竞争,新机制药物层出不穷激烈竞争,新机制药物层出不穷 诺和诺德的司美格鲁肽广泛拓展适应症诺和诺德的司美格鲁肽广泛拓展适应症 诺和诺德的两个重磅 GLP-1 产品,利拉鲁肽和司美格鲁肽,被广泛用于糖尿病和肥胖的治疗。根据诺和诺德的数据,截至 2023 年
26、8 月,诺和诺德在全球 GLP-1 市场中占据 54.3%的份额,主要是由于司美格鲁肽和利拉鲁肽两款重磅 GLP-1 产品的贡献。司美格鲁肽注射液(Ozempic)于 2017 年 12 月在美国首次获批用于 II 型糖尿病治疗。司美格鲁肽的口服制剂(Rybelsus)于 2019 年 9 月在美国获批用于 II 型糖尿病治疗。2021年 4 月,司美格鲁肽首次在中国获批用于糖尿病的治疗。司美格鲁肽针对肥胖的注射剂型(Wegovy)于 2021 年 6 月首次在美国获批上市。除了糖尿病和肥胖适应症,司美格鲁肽在其他诸多适应症上的探索亦推进至三期临床阶段。另外,诺和诺德亦在持续探索新一代 GLP
27、-1 产品的研发,其 amylin(胰淀素)类似物+司美格鲁肽复合制剂(CagriSema)在三期临床中,探索肥胖(NCT05567796)、糖尿病(NCT05394519)、心血管风险(NCT05669755)等适应症,且已经展现出相对于司美格鲁肽单药更好的疗效。二期临床结果显示,伴有 II 型糖尿病的肥胖患者经过 CagriSema 32 周的治疗,体重下降 15.6%,优于司美格鲁肽单药 5.1%的体重下降效果,HbA1c 下降2.18%,优于司美格鲁肽单药 1.79%的效果(链接)。值得一提的是,诺和诺德预计将在2024 年上半年启动 CagriSema 头对头对比替尔泊肽用于 II
28、型糖尿病治疗的三期临床(REIMAGINE 4),并于近期登记了对比替尔泊肽(15mg)用于肥胖治疗的三期临床(NCT06131437)。此外,诺和诺德还有 GIP 类似物+司美格鲁肽复合制剂(NN9389)已经推进至二期临床阶段,GIP/GLP-1双受体激动剂 RG7697在 2期临床阶段,两个GLP-1/GCG双受体激动剂候选产品 NN6177、NN9277在 1 期临床阶段,GLP-1/GIP/GCG 三受体激动剂 NN9423 在 1 期临床阶段等。图表图表 12:诺和诺德诺和诺德 GLP-1 药物主要适应症布局药物主要适应症布局 药品名称药品名称 作用机制作用机制 最高研发阶段最高研
29、发阶段(中国中国)最高研发阶段最高研发阶段(全球全球)适应症适应症 利拉鲁肽 GLP-1R 激动剂 批准上市 批准上市 II 型糖尿病 -批准上市 肥胖 批准上市 批准上市 心血管风险 -III 期临床 I 型糖尿病 -III 期临床 阻塞性睡眠呼吸暂停 -III 期临床 Prader-Willi 综合征 -I 期临床 阿尔茨海默病 司美格鲁肽 GLP-1R 激动剂 申请上市 批准上市 肥胖 批准上市 批准上市 心血管风险 批准上市 批准上市 II 型糖尿病 III 期临床 III 期临床 糖尿病肾病 III 期临床 III 期临床 外周动脉疾病 -III 期临床 阿尔茨海默病 -III 期临
30、床 射血分数保留的心力衰竭 -III 期临床 I 型糖尿病 III 期临床 III 期临床 非酒精性脂肪性肝炎 -III 期临床 多囊卵巢综合征 -II 期临床 哮喘 -II 期临床 酒精成瘾 -II 期临床 尼古丁成瘾(戒烟)-II 期临床 缺血性卒中 -II 期临床 子宫疾病 -II 期临床 肝纤维化 Rybelsus(口服司美格鲁肽)GLP-1R 激动剂 申请上市 批准上市 II 型糖尿病 III 期临床 申请上市 心血管风险 III 期临床 III 期临床 阿尔茨海默病 III 期临床 III 期临床 肥胖 -II 期临床 酒精成瘾 德谷胰岛素+利拉鲁肽 insulin/GLP-1R
31、激动剂,insulin 类似物-批准上市 I 型糖尿病 批准上市 批准上市 II 型糖尿病 LAISema insulin/GLP-1R 激动剂,insulin 类似物 III 期临床 III 期临床 II 型糖尿病 cagrilintide+semaglutide(CagriSema)GLP-1R 激动剂,GLP-1R/amylin 类似物 申报临床 III 期临床 II 型糖尿病 -III 期临床 心血管风险 III 期临床 III 期临床 肥胖 NN9389 GIP 类似物,GIP/GLP-1R 激动剂-II 期临床 II 型糖尿病 -I 期临床 肥胖 RG7697 GLP-1R/GIP
32、R 激动剂-II 期临床 II 型糖尿病 NN6177 GLP-1R/GCGR 激动剂-I 期临床 非酒精性脂肪性肝炎 NN9277 GLP-1R/GCGR 激动剂-I 期临床 肥胖 NN9423 GLP-1R/GIPR/GCGR 激动剂-I 期临床 肥胖 NN9541 GIPR/GLP-1R 激动剂-I 期临床 II 型糖尿病 NN9925 GLP-1R 激动剂-I 期临床 II 型糖尿病 NN9927(OG987SC)GLP-1R 激动剂-I 期临床 II 型糖尿病 NNC0194-0499+司美格鲁肽 FGF21 类似物,FGF21/GLP-1R 激动剂-I 期临床 非酒精性脂肪性肝炎
33、OG2023SC GLP-1/GLP-1R 激动剂,GLP-1 类似物-I 期临床 II 型糖尿病 amycretin GLP-1R 激动剂,GLP-1R/AMYR 激动剂-I 期临床 肥胖 司美格鲁肽+达格列净 SGLT2 抑制剂,SGLT2/GLP-1R 激动剂-I 期临床 糖尿病 NN9223(liraglutide-depot)GLP-1R 激动剂-I 期临床 II 型糖尿病 NN9904 GLP-1R 激动剂-I 期临床 II 型糖尿病 NN1177 GLP-1R/GCGR 激动剂-临床前 肥胖 资料来源:医药魔方、招银国际环球市场 除了已经获批的 II 型糖尿病、肥胖适应症,诺和诺
34、德还在积极拓展司美格鲁肽的适应症潜力,心血管风险、糖尿病肾病、阿尔茨海默病、非酒精性脂肪性肝炎、外周动脉疾病等适应症均已开展三期临床研究。作为 GLP-1 市场的领导者,司美格鲁肽的适应症的拓展对全球 GLP-1 药物的研发方向具有重要的引导作用。2023 年 10 月,基于独立数据监查委员会的建议,司美格鲁肽治疗合并肾功能不全二型糖尿病和慢性肾病患者的三期临床 FLOW 由于疗效优异提前终止(链接)。FLOW 临床试验是一项随机双盲,安慰剂对照的临床试验,评估每周一次皮下注射 1.0 mg 司美格鲁肽作为标准治疗的辅助疗法,在糖尿病肾病患者中预防肾损伤的进展,以及肾和心血管死亡风险的效果。这
35、项临床试验入组了 3,534 名患者。主要终点为由多个部分组成的复合终点,包括:与基线相比,估计肾小球滤过率(eGFR)持续下降50%的出现时间;eGFR 下降至15 mL/min/1.73 m2 的时间;开始慢性肾脏替代治疗(透析或肾移植);2 型糖尿病和慢性肾病患者死于肾病或死于心血管疾病。2023年 8月,诺和诺德宣布司美格鲁肽超大规模三期临床 SELECT研究结果,该临床共入组了 17,604 例 45 岁及以上已确诊心血管疾病(CVD)且无糖尿病病史的成年超重/肥胖症患者(BMI27kg/m2)。在长达五年的随访时间内,相较安慰剂,接受每周 2.4 mg 司美格鲁肽的患者的主要不良心
36、血管事件(MACE)风险降低了 20%(链接)。详细数据已于近期在新英格兰杂志发表(链接)。2023 年 8 月,诺和诺德公布 3 期 STEP HFpEF 试验的积极结果。529 例射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)肥胖(BMI30kg/m2)成人患者接受每周 2.4 mg 司美格鲁肽,持续用药 52 周,可有效减轻的心力衰竭症状、增强活动能力并促进体重减轻(链接)。司美格鲁肽组 KCCQ-CSS 的平均变化为 16.6 分,安慰剂组为 8.7 分,司美格鲁肽组体重平均百分比变化为-13.3%,安慰剂组为-2.6%。我们期待接下来,司美格鲁肽在 NASH、外周动脉疾病、阿尔茨海默等适应症的
37、临床研究陆续披露结果。随着适应症的广泛拓展,司美格鲁肽市场空间有望进一步增长。图表图表 13:司美格鲁肽司美格鲁肽的适应症拓展布局的适应症拓展布局 资料来源:诺和诺德、招银国际环球市场 相较于皮下注射剂型,口服剂型拥有较大的剂型优势,患者的依从性更高。诺和诺德的司美格鲁肽口服剂型 Rybelsus已经于 2019 年 9 月获得美国 FDA批准用于治疗 II 型糖尿病,并且在全球范围内进行减重和阿尔茨海默症适应症的三期临床试验。然而,多肽类口服药物的生物利用度较低,药物设计复杂,且多肽改造和生产成本较高。因此,礼来、辉瑞等企业正在研发非肽类小分子 GLP-1 受体激动剂用于糖尿病、减重等适应症
38、。图表图表 14:口服:口服司美格鲁肽适应症布局司美格鲁肽适应症布局 临床登记号临床登记号 适应症适应症 国家国家/地区地区 单单/多中心多中心 试验分期试验分期 试验状态试验状态 开始日期开始日期 完成日期完成日期 受试者人数受试者人数 NCT05890976(OASIS 3)肥胖 中国 单一国家或地区多中心 III 期 Recruiting 2023-06-06 2025-04-04 230 NCT05132088 肥胖 韩国;日本 国际多中心 III 期 Completed 2021-11-24 2023-09-01 198 NCT05035095(OASIS 1)肥胖 美国;加拿大;欧
39、洲;日本等 国际多中心 III 期 Completed 2021-09-05 2023-05-12 660 NCT04777396(EVOKE)阿尔茨海默症 巴西;欧洲;美国等 国际多中心 III 期 Active,not recruiting 2021-03-02 2026-10-23 1840 资料来源:医药魔方、招银国际环球市场。注:口服司美格鲁肽糖尿病适应症已于中美等地区获批上市,相关临床试验布局未在上表中列示。礼来在礼来在 GLP-1 领域布局多种分子类型领域布局多种分子类型 图表图表 15:礼来礼来 GLP-1 药物主要适应症布局药物主要适应症布局 药品名称药品名称 作用机制作用机
40、制 研发机构研发机构 最高研发阶段最高研发阶段(中国中国)最高研发阶段最高研发阶段(全球全球)适应症适应症 度拉糖肽 GLP-1/GLP-1R 激动剂,GLP-1-Fc 融合蛋白 Eli Lilly 批准上市 批准上市 II 型糖尿病 -批准上市 心血管风险 -II 期临床 慢性肾病 替尔泊肽 GLP-1R 激动剂,GLP-1R/GIPR 激动剂 Eli Lilly 申请上市 批准上市 II 型糖尿病 申请上市 批准上市 肥胖 III 期临床 III 期临床 心血管风险 III 期临床 III 期临床 射血分数保留的心力衰竭 III 期临床 III 期临床 阻塞性睡眠呼吸暂停 -II 期临床
41、非酒精性脂肪性肝炎 -II 期临床 慢性肾病 -II 期临床 Wolfram syndrome 艾塞那肽 GLP-1R 激动剂 BMS;AstraZeneca;Eli Lilly 批准上市 批准上市 II 型糖尿病 -III 期临床 肥胖 -III 期临床 冠脉搭桥术 -II 期临床 Prader-Willi 综合征 -II 期临床 I 型糖尿病 -II 期临床 帕金森病 -II 期临床 下丘脑性肥胖 -II 期临床 尼古丁成瘾(戒烟)Bydureon GLP-1R 激动剂 BMS;AstraZeneca;Eli Lilly;Alkermes 批准上市 批准上市 II 型糖尿病 -II 期临床
42、 肥胖 -II 期临床 帕金森病 -II 期临床 脑血管疾病 orforglipron GLP-1R 激动剂 Eli Lilly,Chugai Pharmaceutical III 期临床 III 期临床 II 型糖尿病(小分子口服)III 期临床 III 期临床 肥胖 -III 期临床 心血管风险 retatrutide GLP-1R/GIPR/GCGR 激动剂 Eli Lilly I 期临床 III 期临床 肥胖 -III 期临床 心血管疾病 -III 期临床 骨关节炎 申报临床 II 期临床 II 型糖尿病 玛仕度肽 GLP-1R/GCGR 激动剂 Eli Lilly;信达生物 III
43、期临床 III 期临床 II 型糖尿病 III 期临床 III 期临床(礼来已在美国登记了减重 II 期临床)肥胖 申报临床 申报临床 非酒精性脂肪性肝炎 pegapamodutide GLP-1R/GCGR 激动剂 Eli Lilly;领康医药,;Opko Health 无申报 II 期临床 II 型糖尿病 LSN3318839 GLP-1R 正向变构调节剂 Eli Lilly 无申报 临床前 II 型糖尿病 TT-OAD2(小分子)GLP-1R 激动剂 Eli Lilly-临床前 II 型糖尿病 -临床前 肥胖 资料来源:医药魔方、招银国际环球市场。礼来在 GLP-1 领域布局广泛,除了已
44、上市的度拉糖肽(GLP-1R 激动剂)和替尔泊肽(GLP-1R/GIPR 双靶点激动剂),retatrutide(GLP-1R/GIPR/GCGR 三靶点激动剂)、orforglipron(口服小分子非肽类 GLP-1 激动剂)和玛仕度肽(中国权益归属于信达生物)均在三期临床中。此外,2023 年 8 月,礼来完成对 Versanis Bio 的收购,获得了后者的核 心品种 bimagrumab(ACVR2A/ACVR2B 单抗),交易总代价包含里程碑不超过 19.25 亿美元。Bimagrumab 目前在 2b 临床阶段,主要针对减重适应症。度拉糖肽于 2014年 9月在美国获批上市,用于糖
45、尿病的治疗。该药物为 GLP-1R单靶点激动剂,为礼来初代 GLP-1 产品,每周用药一次。2022 年,度拉糖肽实现 74.4 亿美元销售额,同比增长 15%,在全球 GLP-1 市场中占据 32%的市场份额。替尔泊肽(Tirzepatide)为 GLP-1R/GIPR 双靶点激动剂,已于 2022 年 5 月获 FDA 批准用于 II 型糖尿病治疗,于 2023 年 11 月获 FDA批准用于减重治疗,每周用药一次。替尔泊肽将是继司美格鲁肽之后,全球 GLP-1 市场又一个重磅品种。根据华尔街分析师的预测,替尔泊肽的峰值销售额有望超过 500 亿美元。替尔泊肽在针对肥胖或超重的 SURMO
46、UNT 系列临床研究中表现出了优秀的疗效。SURMOUNT 系列 III 期临床开发项目于 2019 年底开始,一共在 6 项临床注册研究中招募了超过 5,000 名肥胖或超重患者,包括 4 项全球研究、1 项中国研究及 1 项日本研究。SURMOUNT-1 及 SURMOUNT-2 的研究结果均已发表。特别值得注意的是,礼来在 2023年 4月开始了一项 SURMOUNT-5 IIIb期临床研究,头对头对比替尔泊肽和司美格鲁肽治疗肥胖或超重患者的 72 周有效性和安全性。我们认为,该项试验的临床结果或将奠定替尔泊肽在肥胖适应症的全球最佳地位(BIC)。替尔泊肽用于肥胖治疗的适应症在2022年
47、10月获得 FDA 快速审评资格,并于 2023 年 11 月获批。图表图表 16:替尔泊肽替尔泊肽肥胖三期注册临床试验布局肥胖三期注册临床试验布局 试验编号试验编号 适应症适应症 地区地区 入组入组人数人数 主要终点主要终点观察时长观察时长 开始日开始日期期 预计预计完成完成日期日期 SURMOUNT-1(NCT04184622)肥胖或伴有至少一种合并症(高血压、血脂异常、阻塞性睡眠呼吸暂停或心血管疾病)的超重的非 II型糖尿病成人患者 美国、中国、巴西、印度、日本等 2539(1:1:1:1 接受 Tirzepatide 5 mg、10 mg、15 mg 或安慰剂)72 周 2019-12
48、-03 2024-07-08 SURMOUNT-2(NCT04657003)肥胖或超重的成人 II型糖尿病患者 美国、阿根廷、巴西、日本等 938(1:1:1 接受 Tirzepatide 10 mg、15 mg 或安慰剂)72 周 2020-12-07 2023-04-10 SURMOUNT-3(NCT04657016)肥胖或伴有至少一种合并症的超重的非 II 型糖尿病成人患者进行强化生活方式干预后,Tirzepatide 最大耐受剂量减重治疗 美国、巴西和阿根廷 806(1:1 接受最大耐受剂量的 Tirzepatide(15 mg或 10mg)或安慰剂)72 周 2020-12-07 2
49、023-05-12 SURMOUNT-4(NCT04660643)肥胖或伴有至少一种合并症的超重的非 II 型糖尿病成人患者(36 周 Tirzepatide 开放标签导入期+52 周双盲 Tirzepatide 对比安慰剂治疗期)美国、阿根廷、巴西等 783(1:1 接受最大耐受剂量的 Tirzepatide(15 mg或 10 mg)与安慰剂)88 周 2020-12-09 2023-05-18 SURMOUNT-5(NCT05822830)肥胖或伴有至少一种合并症的超重的非 II 型糖尿病成人患者(对比司美格鲁肽 2.4mg)美国(含波多黎各)700(1:1 接受最大耐受剂量的 Tirz
50、epatide(15 mg或 10 mg)或司美格鲁肽2.4mg)72 周 2023-04-21 2024-12-04 SURMOUNT-CN 肥胖(BMI28 kg/m2)或伴有至少一种合并症的超重(BMI24 kg/m2)的中国成人患者 中国 210(1:1:1 接受Tirzepatide 10 mg、15 mg 或安慰剂)52 周 2021-02-20 2022-12-27 资料来源:医药魔方、招银国际环球市场 在糖尿病和肥胖适应症以外,礼来也在积极拓展替尔泊肽的其他适应症潜力。目前替尔泊肽正在开展针对肥胖或超重伴有射血分数保留的心力衰竭(HFpEF,NCT04847557)、阻塞性睡眠
51、呼吸暂停(OSA,NCT05412004)的三期临床研究,同时也在开展针对和非酒精性脂肪性肝炎(NASH,NCT04166773)、慢性肾脏病(CKD,NCT05536804)的二期临床研究。Retatrutide 为 GLP-1R/GIPR/GCGR 三靶点激动剂,目前已经推进到全球三期临床阶段。2023 年 6 月,礼来公布了 Retatrutide 治疗肥胖/超重的二期临床 NCT04881760 最新数据(链接)。每周注射 Retatrutide(12 mg)24 周后,受试者平均体重减轻 17.5%,48 周后受试者平均体重减轻 24.2%且并未到达平台期,是迄今为止减重效果最好的候
52、选药物。然而,安全性方面,有 16%的受试者因为胃肠道方面的不良反应而提前终止治疗,且存在明显的剂量依赖性心率增加。Retatrutide 针对肥胖病人的 TRIUMPH 系列研究有 4 项三期临床在进展中,分别为(1)TRIUMPH-1,针对肥胖/超重的非糖尿病患者,包括合并阻塞性睡眠呼吸中止(OSA)和退化性膝关节炎(OA)的患者;(2)TRIUMPH-2(含中国),针对肥胖/超重合并糖尿病患者,包括合并OSA的患者;(3)TRIUMPH-3,针对伴有心血管疾病的肥胖患者;(4)TRIUMPH-4,针对肥胖/超重合并 OA 的患者。此外,Retatrutide 针对糖尿病、肥胖、肥胖合并慢
53、性肾病的 2 期临床亦在进展中。Orforglipron 为口服小分子非肽类 GLP-1 激动剂,在全球范围内(含中国)有多项针对 II型糖尿病和肥胖的三期临床(ATTAIN 和 ACHIEVE 系列试验)在进行中。作为非肽类小分子口服药物,Orforglipron 具有生产成本低、口服用药等优势。二期临床研究结果显示,肥胖或超重的成年人接受 orforglipron(45mg)治疗 36 周后平均体重减轻了 14.7%(链接)。对比司美格鲁肽口服用药 68 周后体重下降 15.1%。Orforglipron 的减重效果亦较为显著。但值得注意的是,orforglipron 用于肥胖成人的二期临
54、床中,因为胃肠道不良反应而停药的比例为 17%,orforglipron 的安全性还有待在三期临床中进一步验证。图表图表 17:Orforglipron 三期临床试验布局三期临床试验布局 试验试验代号代号 适应症适应症 药品药品 试验分期试验分期 国家国家/地区地区 开始日期开始日期 预计预计完成日期完成日期 入组入组人数人数 ACHIEVE-3 II 型糖尿病 orforglipron vs 口服司美格鲁肽 III 期 美国、中国、日本等 2023-09-21 2025-07-25 1576 ACHIEVE-J II 型糖尿病 orforglipron III 期 日本 2023-08-24
55、 2025-06-04 399 ACHIEVE-1 II 型糖尿病 orforglipron vs 安慰剂 III 期 美国、中国、日本等 2023-08-02 2025-01-31 520 ATTAIN-J 肥胖 orforglipron vs 安慰剂 III 期 日本 2023-07-05 2025-07-01 236 ATTAIN-2 肥胖合并 II 型糖尿病 orforglipron vs 安慰剂 III 期 美国、中国、澳大利亚等 2023-05-24 2025-06-27 1500 ATTAIN-1 肥胖/超重伴体重相关合并症 orforglipron vs 安慰剂 III 期 美
56、国、中国、日本等 2023-05-22 2027-09-24 3000 ACHIEVE-4 II 型糖尿病合并肥胖,且合并心血管风险 orforglipron vs 甘精胰岛素 III 期 美国、意大利、韩国等 2023-04-07 2025-12-17 2620 资料来源:医药魔方、招银国际环球市场 2023 年 8 月,礼来以 19.25 亿美元现金对价完成对 Versanis Bio 的收购,获得了后者的核心品种 bimagrumab。目前 GLP-1 类药物的减重疗效非常优秀,然而不足之处是减重的同时往往导致肌肉流失。例如,司美格鲁肽用药68周后,受试者脂肪重量下降8.36kg,同时去
57、脂体重也下降 5.26kg(链接)。Bimagrumab 是最早由 MorphoSys公司开发的一款靶向激活素受体 IIA 型(ACVR2A)和 IIB 型(ACVR2B)的单克隆抗体,可结合 ACVR2A 和ACVR2B 从而阻断激活素(activin)和肌肉生长抑制素(myostatin)介导的信号转导过程,与抑制肌肉生表和促进脂肪堆积的受体结合,旨在减少脂肪量而不影响肌肉量。Bimagrumab 正在开展联用或不联用司美格鲁肽治疗肥胖或超重成人患者的 IIb 期临床试验(NCT05616013)。2021 年 1 月,bimagrumab(10mg/kg,每 4 周 1 次)治疗 II
58、型糖尿病合并肥胖或超重患者的 II 期结果在JAMA Netw Open期刊发表(链接)。经过 48 周的治疗,相比于安慰剂组,bimagrumab 组患者的体脂含量显著降低(-20.5%vs-0.5%;P0.001),体重显著减轻(-6.5%vs-0.8%;P0.001),腰围显著缩小(-9.0cm vs+0.5cm),糖化血红蛋白(HbA1c)水平亦显著降低(-0.76%vs-0.04%;P0.001),在减重的同时,很好的保持了患者的肌肉量。总体来说,礼来在 GLP-1 领域的布局非常全面,包括单靶点 GLP-1R 激动剂度拉糖肽、GLP-1R/GIPR 双靶点激动剂替尔泊肽,GLP-1
59、R/GIPR/GCGR 三靶点激动剂 retatrutide、口服小分子非肽类 GLP-1 激动剂 orforglipron,以及 bimagrumab(ACVR2A/ACVR2B 单抗)等。我们预计礼来将通过大规模的研发尝试,开发在疗效、安全性、剂型等方面更加优秀的 GLP-1 药物。多靶点及口服制剂为全球多靶点及口服制剂为全球 GLP-1 药物研发的重要方向药物研发的重要方向 GLP-1 与与 GIP、GCG 多靶点协同,探索更佳疗效多靶点协同,探索更佳疗效 我们认为,双靶点或多靶点产品在疗效上展现出相对于单靶点 GLP-1 产品的优势,因此针对双靶点或多靶点的 GLP-1 类药物研发将是
60、主流趋势。据医药魔方数据统计,目前全球在II 期及以后研究阶段的 60 余款 GLP-1 产品中(不含已上市品种),有超过 20 款为针对双靶点或者多靶点的品种。葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide,GIP)是由小肠上皮 K细胞分泌的一种含有 42个氨基酸的肽类激素,大部分位于十二指肠和近端空肠,少数发生在整个小肠中。GIP 与 GIPR 结合后,激活腺苷酸环化酶,升高 cAMP和 Ca2+浓度,激活 cAMP 依赖的蛋白激酶,具有促胰岛素效应。GIP 受体在 和 细胞中的表达量相当,GIP 可通过 细胞上的 GIP
61、 受体发挥葡萄糖依赖的影响胰高糖素分泌的作用。GIP 仅在低葡萄糖时刺激胰高糖素分泌,在高血糖期间对胰高糖素反应没有影响,同时强烈增加胰岛素分泌。GIP 在胰岛、脂肪细胞和中枢神经系统等重要代谢调控器官中发挥关键作用,对于生物体的糖脂代谢平衡产生重要的影响。然而,GIP 的代谢调控治疗机理一直存在争议。糖代谢方面,GIP 活性的降低和增强都可以预防或逆转肥胖诱导的糖代谢紊乱。脂肪存储调控方面,GIP 的激活或抑制均可以改善肥胖。GIP 和 GLP-1 发挥着复杂的协同互补作用,共同实现体内对于能量代谢的调控。在非糖尿病患者中,同时给予 GIP 和 GLP-1 受体激动剂,可以产生对于胰岛素分泌
62、刺激的累加作用。虽然 GIP 和 GLP-1 对于胰高糖素的分泌存在反向调节,但是 GIP 和 GLP-1 联合应用可以产生显著的抑制胰高糖素作用。GLP-1 联合 GIP 受体激动剂或者拮抗剂均可以实现对于肥胖动物的体重改善。GIP和GLP-1的协同互补作用,使得以 GIP联合GLP-1受体激动剂的治疗成为重要的药物研发方向,包括GLP-1受体激动剂联合GIP受体激动剂或拮抗剂。其中,礼来的GIP/GLP-1双受体激动剂替尔泊肽(Tirzepatide)于 2022年 5月获得美国FDA批准用于 II型糖尿病的治疗,于 2023 年 11 月获 FDA批准用于肥胖治疗。除了替尔泊肽,目前在研
63、药物还包括GIP/GLP-1 双受体激动剂 RG7697(II 期,诺和诺德/罗氏)、CT-868(II 期,Carmot)、VK2735(II 期,Viking)等,GIP 受体拮抗剂/GLP-1 受体激动剂 AMG 133(II 期,安进)、GMA106(I期,中国生物制药/鸿运华宁)等。胰高血糖素受体(Glucagon receptor,GCGR)是一种主要存在于肝、肾细胞上的 G 蛋白偶联受体,能够促进能量代谢和葡萄糖产生。GCGR 主要在肝脏和肾脏中表达,在心脏、脂肪组织、脾脏、胸腺、肾上腺、胰腺、大脑皮层和胃肠道中有少量发现。该受体与胰高血糖素激素结合,可促进肝细胞分解糖原,使血糖
64、上升。同时由于 GCGR 的激活可促进脂质分解,人们发现了胰高血糖素对减肥的作用。为了解决其引起的高血糖问题,考虑到 GLP-1 可促进胰岛素分泌并降低血糖,人们发明了 GLP-1R/GCGR 共激动剂。GLP-1R/GCGR 双重激动剂具有多种作用方式,不但可以通过激活 GLP-1R,提高胰岛素分泌并且降低食物摄入,而且可以通过激活 GCGR 起到降低炎症和脂肪生成等效果。目前靶向 GCGR 的药物主要有:(1)GCGR 激动剂,主要是体外合成的 Glucagon 及其类似物,适应症为低血糖症,已有多个药物上市,如 Glucagon、Gvoke、Baqsimi 等;(2)GCGR 双重或三重
65、激动剂,用于治疗肥胖、糖尿病等。截至目前,全球有 2 款 GLP-1R/GCCR 双激动剂在临床三期阶段,包括信达生物/礼来的玛仕度肽和 BI 的 survodutide。另外还有 6 款 GLP-1R/GCCR 双激动剂在临床 2 期阶段。GLP-1/GIP/GCG 三受体激动剂方面,礼 来 的 retatrutide 已 经 推 进 到 三 期 临 床 阶 段,Hanmi Pharmaceuticals 的efocipegtrutide 目前在二期研究中。图表图表 18:GLP-1R/GIPR/GCGR 靶点分布及功能特点靶点分布及功能特点 资料来源:招银国际环球市场 此外,口服剂型,包括
66、多肽口服以及非多肽口服,具备更好的依从性,也是重要的研发方向。诺和诺德的口服司美格鲁肽糖尿病剂型已于 2019年 9 月获批上市,针对肥胖的口服制剂在三期研发中。礼来的口服小分子 GLP-1R 激动剂 orforglipron 目前也已经推进至三期临床阶段。此外,其他口服小分子 GLP-1R 激动剂包括辉瑞的 danuglipron(II 期)、硕迪生物的 GSBR-1290(II 期)、Kallyope 的 K-757(II 期)和 K-833(II 期)等。图表图表 19:全球全球 GLP-1 药物药物研发格局研发格局(II 期及以上研究阶段)期及以上研究阶段)药品名称药品名称 作用机制作
67、用机制 公司公司 适应症适应症(包含在研适应症)(包含在研适应症)全球已获批适应症全球已获批适应症 全球阶段全球阶段 利司那肽 GLP-1R 激动剂 Amylin Pharmaceuticals(AstraZeneca);Sanofi;Zealand Pharma II 型糖尿病;心血管风险;急性冠脉综合征;糖尿病 II 型糖尿病 批准上市 利拉鲁肽 GLP-1R 激动剂 Novo Nordisk II 型糖尿病;肥胖;心血管风险;认知障碍;I型糖尿病;Prader-Willi 综合征;阻塞性睡眠呼吸暂停;糖尿病;心肌再灌注损伤;非酒精性脂肪性肝病;ST 段抬高型心肌梗死;非 ST段抬高型心肌
68、梗死;慢性心力衰竭;缺血性心肌病;缺血性卒中;多囊卵巢综合征;糖尿病前期;阿尔茨海默病 II 型糖尿病;肥胖 批准上市 司美格鲁肽 GLP-1R 激动剂 Novo Nordisk II 型糖尿病;心血管风险;肥胖;糖尿病肾病;阿尔茨海默病;间歇性跛行;非酒精性脂肪性肝炎;卒中;心肌梗塞;多囊卵巢综合征;外周动脉疾病;I 型糖尿病;射血分数保留的心力衰竭;缺血性卒中;尼古丁成瘾(戒烟);哮喘;酒精成瘾;子宫疾病;肝纤维化;糖尿病;心血管疾病;肝病 II 型糖尿病;肥胖;心血管风险 批准上市 度拉糖肽 GLP-1-Fc 融合蛋白;GLP-1R 激动剂 Eli Lilly II 型糖尿病;心血管风险
69、;非酒精性脂肪性肝炎;肥胖;慢性肾病;多囊卵巢综合征;糖尿病 II 型糖尿病;心血管风险 批准上市 德谷胰岛素+利拉鲁肽 insulin 类似物;GLP-1R 激动剂 Novo Nordisk II 型糖尿病;I 型糖尿病 II 型糖尿病;I 型糖尿病 批准上市 替尔泊肽 GLP-1R 激动剂;GIPR 激动剂 Eli Lilly II 型糖尿病;肥胖;心血管风险;射血分数保留的心力衰竭;阻塞性睡眠呼吸暂停;内分泌疾病;非酒精性脂肪性肝炎;慢性肾病;Wolfram syndrome II 型糖尿病;肥胖 批准上市 甘精胰岛素+利司那肽 GLP-1R 激动剂;insulin 类似物 Sanofi
70、 II 型糖尿病;糖尿病 II 型糖尿病 批准上市 甘精胰岛素+利拉鲁肽 insulin 类似物;GLP-1R 激动剂 Adocia 糖尿病 糖尿病 批准上市 聚乙二醇洛塞那肽 GLP-1R 激动剂 翰森制药 II 型糖尿病;糖尿病;非典型子宫内膜增生;肥胖;非酒精性脂肪性肝炎;肌肉减少症 II 型糖尿病 批准上市 艾塞那肽 GLP-1R 激动剂 Eli Lilly;Amylin Pharmaceuticals(AstraZeneca);Bristol-Myers Squibb II 型糖尿病;肥胖;冠脉搭桥术;非酒精性脂肪性肝病;下丘脑性肥胖;帕金森病;Prader-Willi 综合征;心脏
71、停搏;尼古丁成瘾(戒烟);I型糖尿病;糖尿病;多囊卵巢综合征 II 型糖尿病 批准上市 贝那鲁肽 GLP-1R 激动剂 仁会生物 II 型糖尿病;肥胖;呼吸困难;阻塞性睡眠呼吸暂停;非酒精性脂肪性肝炎 II 型糖尿病;肥胖 批准上市 阿必鲁肽 GLP-1-白蛋白融合蛋白;GLP-1R 激动剂 GSK II 型糖尿病;I 型糖尿病 II 型糖尿病 批准上市 Bydureon GLP-1R 激动剂 Amylin Pharmaceuticals(AstraZeneca);Bristol-Myers Squibb;Alkermes;Eli Lilly II 型糖尿病;肥胖;帕金森病;脑血管疾病;心血管
72、风险;糖尿病 II 型糖尿病 批准上市 Rybelsus GLP-1R 激动剂 Emisphere Technologies(Novo Nordisk)II 型糖尿病;心血管风险;轻度认知障碍;阿尔茨海默病性痴呆;肥胖;阿尔茨海默病;酒精成瘾 II 型糖尿病 批准上市 维派那肽 GLP-1R 激动剂 派格生物;天士力 II 型糖尿病;慢性肾功能不全;糖尿病;肥胖;心血管风险;阿尔茨海默病 申请上市 苏帕鲁肽 GLP-1R 激动剂 银诺医药 II 型糖尿病;糖尿病;肥胖 申请上市 ITCA 650 GLP-1R 激动剂 Servier;Intarcia Therapeutics II 型糖尿病
73、申请上市 GX-G6 GLP-1R 激动剂;GLP-1-Fc 融合蛋白 石药集团;天境生物;天士力;Genexine 肥胖;II 型糖尿病;非酒精性脂肪性肝炎;阿尔茨海默病 III 期临床 LAISema insulin 类似物;GLP-1R 激动剂 Novo Nordisk II 型糖尿病;糖尿病 III 期临床 cagrilintide+semaglutide(CagriSema)GLP-1R 激动剂;amylin 类似物 Novo Nordisk 肥胖;II 型糖尿病 III 期临床 ecnoglutide GLP-1 类似物;GLP-1R 激动剂 先为达生物;凯因科技 II 型糖尿病;
74、肥胖;糖尿病肾病;慢性肾功能不全;非酒精性脂肪性肝炎 III 期临床 efpeglenatide GLP-1R 激动剂 Hanmi Pharmaceuticals;Sanofi II 型糖尿病;III 期临床 orforglipron GLP-1R 激动剂 Eli Lilly;Chugai Pharmaceutical 肥胖;II 型糖尿病;心血管风险 III 期临床 rExenatide-4 GLP-1R 激动剂 石药集团;芝田生物 II 型糖尿病 III 期临床 retatrutide GLP-1R 激动剂;GIPR 激动剂;GCGR 激动剂 Eli Lilly II 型糖尿病;阻塞性睡眠
75、呼吸暂停;肥胖;心血管疾病 III 期临床 survodutide GLP-1R 激动剂;GCGR 激动剂 Boehringer Ingelheim;Zealand Pharma 肥胖;II 型糖尿病;非酒精性脂肪性肝炎;肝纤维化 III 期临床 他泊鲁肽 GLP-1R 激动剂 Teijin;Biomeasure;Roche II 型糖尿病 III 期临床 格鲁塔株单抗 GLP-1R/GLP-1 抗体融合蛋白 鸿运华宁 II 型糖尿病;肥胖;糖尿病 III 期临床 玛仕度肽 OXM 类似物;GLP-1R 激动剂;GCGR激动剂 信达生物;Eli Lilly 肥胖;II 型糖尿病;非酒精性脂肪性
76、肝炎 III 期临床 艾本那肽 GLP-1-白蛋白融合蛋白;GLP-1R 激动剂 ConjuChem Biotechnologies;常山药业 II 型糖尿病;糖尿病 III 期临床 艾塞那肽 GLP-1R 激动剂 联康生物;宝丽健 II 型糖尿病;肥胖 III 期临床 cotadutide(已终止)OXM 类似物;GLP-1R 激动剂;GCGR激动剂 MedImmune(AstraZeneca)非酒精性脂肪性肝炎;肝纤维化;肥胖;II 型糖尿病;糖尿病肾病 II/III 期临床 AC2592 合成的 GLP-1;GLP-1R 激动剂 Amylin Pharmaceuticals(AstraZ
77、eneca)充血性心力衰竭;II 期临床 BGM0504 GLP-1R 激动剂;GIPR 激动剂 博瑞医药 II 型糖尿病;肥胖 II 期临床 CT-868 GLP-1R 激动剂;GIPR 激动剂 Carmot Therapeutics I 型糖尿病;肥胖;II 型糖尿病 II 期临床 GSBR-1290 GLP-1R 激动剂 硕迪生物 II 型糖尿病;肥胖 II 期临床 GZR18 GLP-1R 激动剂 甘李药业 肥胖;II 型糖尿病 II 期临床 HEC88473 FGF21/GLP-1-Fc融合蛋白 东阳光药 II 型糖尿病;非酒精性脂肪性肝炎;肥胖 II 期临床 HR17031 GLP
78、-1R 激动剂;insulin 类似物 恒瑞医药 II 型糖尿病;糖尿病 II 期临床 HRS-7535 GLP-1 激动剂 恒瑞医药 II 型糖尿病 II 期临床 HRS9531 GLP-1R 激动剂;GIPR 激动剂 恒瑞医药 肥胖;II 型糖尿病;糖尿病 II 期临床 HS-20094 GLP-1R 激动剂;GIPR 激动剂 翰森制药 II 型糖尿病;肥胖 II 期临床 JY09 GLP-1-Fc 融合蛋白;GLP-1R 激动剂 百泰生物;精益泰翔 II 型糖尿病 II 期临床 K-757 GLP-1 激动剂 Kallyope 肥胖 II 期临床 K-833 GLP-1 激动剂 Kall
79、yope 肥胖;II 型糖尿病 II 期临床 LY2428757 GLP-1R 激动剂 Eli Lilly II 型糖尿病 II 期临床 MAR701 GLP-1R 激动剂;GIPR 激动剂 Marcadia Biotech(Roche)II 型糖尿病 II 期临床 MEDI4166 PCSK9/GLP-1 抗体融合蛋白 AstraZeneca 高胆固醇血症;II 型糖尿病 II 期临床 MK-8521 GLP-1R 激动剂;GCGR 激动剂 Merck&Co.II 型糖尿病 II 期临床 NN9389 GIP 类似物;GLP-1R 激动剂 Novo Nordisk II 型糖尿病;肥胖 II
80、 期临床 RG7697 GLP-1R 激动剂;GIPR 激动剂 Novo Nordisk;Marcadia Biotech(Roche)II 型糖尿病 II 期临床 RGT-075 GLP-1R 激动剂 锐格医药 II 型糖尿病 II 期临床 TTP054 GLP-1R 激动剂 vTv Therapeutics II 型糖尿病 II 期临床 TTP273 GLP-1R 激动剂 Daewon Pharmaceutical;华东医药;vTv Therapeutics II 型糖尿病 II 期临床 VK2735 GIPR 激动剂;GLP-1R 激动剂 Viking Therapeutics 肥胖;非
81、酒精性脂肪性肝炎 II 期临床 YH14617 GLP-1R 激动剂 Yuhan II 型糖尿病 II 期临床 avexitide GLP-1R 拮抗剂 Eiger BioPharmaceuticals;University of Pennsylvania 减肥术后低血糖症;高胰岛素血症 II 期临床 bamadutide GLP-1R 激动剂;GCGR 激动剂 Sanofi II 型糖尿病 II 期临床 danuglipron GLP-1R 激动剂 Pfizer II 型糖尿病;肥胖;非酒精性脂肪性肝炎 II 期临床 dapiglutide GLP-1R 激动剂;GLP-2R 激动剂 Zea
82、land Pharma 肥胖;短肠综合征 II 期临床 efinopegdutide OXM 类似物;GLP-1R 激动剂;GCGR激动剂 Hanmi Pharmaceuticals;Merck&Co.;Johnson&Johnson 非酒精性脂肪性肝炎;II 型糖尿病;肥胖 II 期临床 efocipegtrutide glucagon/GLP-1/GIP-Fc 融合蛋白;GLP-1R 激动剂;GIPR 激动剂;GCGR 激动剂 Hanmi Pharmaceuticals 非酒精性脂肪性肝炎;肥胖 II 期临床 froniglutide GLP-1R 激动剂 ImmunoForge;Phas
83、eBio Pharmaceuticals 多肌炎;II 型糖尿病;皮肌炎;假肥大性肌营养不良 II 期临床 lotiglipron GLP-1R 激动剂 Pfizer;Sosei II 型糖尿病;肥胖 II 期临床 maridebart cafraglutide/AMG 133 GIPR 拮抗剂;GLP-1R 激动剂;GIPR 抗体融合蛋白 Amgen 肥胖 II 期临床 pegapamodutide OXM 类似物;GLP-1R 激动剂;GCGR激动剂 Transition Therapeutics(Opko Health);领康医药;Eli Lilly II 型糖尿病 II 期临床 peg
84、sebrenatide GLP-1R 激动剂 Neuraly 帕金森病;阿尔茨海默病;青光眼或高眼压症 II 期临床 pemvidutide GLP-1R 激动剂;GCGR 激动剂 Altimmune 肥胖;非酒精性脂肪性肝炎 II 期临床 vurolenatide GLP-1 类似物 9 Meters Biopharma 短肠综合征 II 期临床 艾塞那肽-白蛋白融合蛋白 GLP-1-白蛋白融合蛋白;GLP-1R 激动剂 华阳药业 II 型糖尿病;糖尿病 II 期临床 诺利糖肽 GLP-1R 激动剂 翰森制药;恒瑞医药 II 型糖尿病;肥胖;糖尿病 II 期临床 LY05006 GLP-1R
85、 激动剂 绿叶制药 II 型糖尿病;糖尿病 II 期临床 NPM-119 GLP-1R 激动剂 Vivani Medical II 型糖尿病 II 期临床 PT320 GLP-1R 激动剂 Peptron 帕金森病 II 期临床 艾塞那肽QMS GLP-1R 激动剂 Eli Lilly;Amylin Pharmaceuticals(AstraZeneca)II 型糖尿病 II 期临床 LY307161 GLP-1 类似物;GLP-1R 激动剂 Eli Lilly;Rose Pharma 便秘型肠易激综合征;I/II 期临床 MBX 1416 GLP-1R 拮抗剂 MBX Biosciences
86、 减肥术后低血糖症;I/II 期临床 MDR-001 GLP-1R 激动剂 德睿智药 肥胖;II 型糖尿病 I/II 期临床 NB1001 GLP-1-XTEN 融合蛋白;GLP-1R 激动剂 Amunix Pharmaceuticals(Sanofi);Naia Pharmaceuticals 短肠综合征;II 型糖尿病 I/II 期临床 资料来源:医药魔方、招银国际环球市场 主流主流 GLP-1 产品降糖疗效数据比较产品降糖疗效数据比较 目前全球范围内已经获批上市的 GLP-1 药物均获批糖尿病适应症。司美格鲁肽相较于早期上市的产品例如利拉鲁肽和度拉糖肽,展现出明显的疗效优势。目前在研的双
87、靶点或多靶点药物,如信达生物/礼来的玛仕度肽、礼来的替尔泊肽和 Retatrutide 亦在糖尿病治疗展现出显著的疗效。玛仕度肽在用药 20 周以后,平均 HbA1c 水平较基线的变化为-1.67(4.5mg)、-1.54(6mg)。跨研究数据比较来看,玛仕度肽的降糖效果优于司美格鲁肽,但目前尚缺少长期疗效数据。此外,礼来的三靶点 GLP-1/GIP/GCG 受体激动剂Retatrutide 用药 24 周展现了优异的降糖效果,平均 HbA1c 水平较基线的变化为-1.88(8mg)、-2.02(12mg)。图表图表 20:主流:主流注射注射 GLP-1(在研)药物单药治疗糖尿病疗效比较(在研
88、)药物单药治疗糖尿病疗效比较 替尔泊肽替尔泊肽 替尔泊肽替尔泊肽 司美格鲁肽司美格鲁肽 利拉鲁肽利拉鲁肽 度拉糖肽度拉糖肽 玛仕度肽玛仕度肽 Retatrutide 公司公司 礼来 礼来 诺和诺德 诺和诺德 礼来 信达/礼来 礼来 靶点靶点 GLP-1/GIP GLP-1/GIP GLP-1 GLP-1 GLP-1 GLP-1/GCG GLP-1/GIP/GCG 治疗时长治疗时长 40 周 26 周 30 周 52 周 26 周 20 周 24 周 HbA1c 水平水平较基线的变较基线的变化(化(%)-2.1(5mg)vs-2.4(10mg)vs-2.3(15mg)vs-0.9(安慰剂)-1.
89、73(5mg)vs-1.89(10mg)vs-1.94(15mg)vs-0.06(安慰剂)-1.4(0.5mg)vs-1.6(1mg)vs-0.1(安慰剂)-0.8(1.2mg)vs-1.1(1.8mg)vs-0.5(Glimepiride 8mg)-0.7(0.75mg)vs-0.8(1.5mg)vs-0.6(metformin 1500-1200mg)-1.41(3mg)vs-1.67(4.5mg)vs-1.54(6mg)vs-1.35(度拉糖肽1.5 mg)vs 0.03(安慰剂)-1.88(8mg)vs-2.02(12mg)vs-0.01(安慰剂)vs-1.41(利拉鲁肽1.5mg)数
90、据来源数据来源 产品说明书;链接 柳叶刀杂志;链接 产品说明书;链接 产品说明书;链接 产品说明书;链接 信达生物;链接 柳叶刀杂志;链接 资料来源:医药魔方、招银国际环球市场 非肽类 GLP-1 也初步展现出不错的降糖效果。与多肽口服 GLP-1 相比,非肽类 GLP-1 激动剂具有较好的生物利用度,分子设计较为简单,生产成本较低,具有较大的潜力空间。礼来和辉瑞的非肽类小分子 orforglipron 和 danuglipron 均展现出了良好的降糖效果。糖尿病患者服用 orforglipron(45mg)26 周后,HbA1c 水平较基线降低 2.10%,效果优于口服司美格鲁肽1.4%的疗
91、效。辉瑞的GLP-1非肽类小分子danuglipron用药16周即实现HbA1c水平 1.18%的下降。然而,安全性方面,Orforglipron 和 Danuglipron 的试验中,均有较高比例的患者因为不良反应而停药,非肽类小分子药物的安全性值得关注。图表图表 21:口服:口服 GLP-1(在研)药物降糖疗效数据对比(在研)药物降糖疗效数据对比 口服司美格鲁肽口服司美格鲁肽 Orforglipron Danuglipron 公司公司 诺和诺德 礼来 辉瑞 靶点靶点 GLP-1 多肽 GLP-1 非肽类小分子 GLP-1 非肽类小分子 试验编号试验编号 NCT02906930,Ph3 NC
92、T05048719,Ph2 NCT03985293,Ph2b 治疗时长治疗时长 26 周 26 周 16 周 HbA1c 水平较基线的变化水平较基线的变化(%)-1.4 vs-1.2 vs-0.3 (口服司美格鲁肽 14mg vs 7mg vs安慰剂,下同)-2.10-2.03 vs-1.10 vs-0.43(orforglipron 45mg vs 36mg vs dulaglutide vs 安慰剂,下同)-1.18 vs-0.96 vs-0.02(danuglipron 120mg vs 80mg vs 安慰剂,下同)严重不良反应严重不良反应 1.1%vs 1.7%vs 4.5%1.6%
93、vs 3.3%vs 2.0%vs 5.5%1%vs 4%vs 3%不良反应导致的停药不良反应导致的停药 7.4%vs 4.0%vs 2.2%14.8%vs 12.7%vs 4.0%vs 5.5%34%vs 22%vs 14%胃肠道不良反应导致的停药胃肠道不良反应导致的停药 5.1%vs 2.3%vs 0.6%-胃肠道不良反应胃肠道不良反应-55.7%vs 60.3%vs 34.0%vs 18.2%49%vs 49%vs 29%恶心恶心 16.0%vs 5.1%vs 5.6%31.1%vs 25.8%vs 18.0%vs 5.5%32%vs 33%vs 17%腹泻腹泻 5.1%vs 5.1%vs
94、 2.2%14.8%vs 25.8%vs 12.0%vs 7.3%10%vs 18%vs 9%呕吐呕吐 6.9%vs 4.6%vs 2.2%26.2%vs 27.3%vs 8.0%vs 1.8%25%vs 16%vs 9%数据来源数据来源 产品说明书;链接 柳叶刀;链接 JAMA;链接 资料来源:医药魔方、招银国际环球市场 肥胖肥胖适应症适应症是兵家必争之地,是兵家必争之地,疗效、剂型、注射频次等多方向疗效、剂型、注射频次等多方向突破突破 肥胖的治疗市场需求庞大,市场前景广阔。司美格鲁肽已经成为减肥市场的明星产品。目前全球减肥适应症研发进度较为领先的GLP-1产品还包括替尔泊肽、玛仕度肽、re
95、tatrutide、orforglipron 等。图表图表 22:全球:全球 GLP-1 药物药物在肥胖适应症的在肥胖适应症的研发研发进度进度(II 期及以上研究阶段)期及以上研究阶段)药品名称药品名称 靶点靶点 用药方式用药方式 公司公司 肥胖适应症肥胖适应症全球全球研发研发阶段阶段 肥胖适应症肥胖适应症中国中国研研发发阶段阶段 疗效数据疗效数据(单药(单药,针针对对肥胖未合并糖尿病肥胖未合并糖尿病的受试者的受试者)司美格鲁肽(注射)GLP-1R 激动剂 皮下注射,每周一次 诺和诺德 批准上市(2021 年 6月在美国获批)申请上市(2023年 6 月递交上市)-15.8%,68 周 司美格
96、鲁肽(口服)GLP-1R 激动剂 口服,每日一次 诺和诺德 III 期临床 III 期临床-15.1%,68 周 替尔泊肽 GLP-1R 激动剂;GIPR 激动剂 皮下注射,每周一次 礼来 批准上市(2023 年11 月在美国获批)申请上市(2023年 8 月递交上市)-20.9%,72 周 利拉鲁肽 GLP-1R 激动剂 皮下注射,每日一次 诺和诺德 批准上市(2014 年12 月在美国获批)-7.4%,56 周 cagrilintide+semaglutide amylin;GLP-1R激动剂 皮下注射,每周一次 诺和诺德 III 期临床 III 期临床-15.6%,32 周 orforg
97、lipron GLP-1R 激动剂(口服非肽类)口服,每日一次 礼来;Chugai Pharma III 期临床 III 期临床-14.7%,36 周 retatrutide GLP-1R;GCGR;GIPR 三靶点激动剂 皮下注射,每周一次 礼来 III 期临床 III 期临床-24.2%,48 周 survodutide GLP-1R 激动剂;GCGR 激动剂 皮下注射,每周一次 BI;Zealand Pharma III 期临床 II 期临床-14.9%,46 周 cotadutide(已终止)GLP-1R 激动剂;GCGR 激动剂 皮下注射,每日一次 阿斯利康 II/III 期临床 I
98、I/III 期临床 玛仕度肽 GLP-1R 激动剂;GCGR 激动剂 皮下注射,每周一次 信达生物;礼来 III 期临床(礼来在美国登记了肥胖 II 期临床)III 期临床-18.6%,48 周(安慰剂调整后)度拉糖肽 GLP-1R 激动剂 皮下注射,每周一次 礼来 II 期临床 艾塞那肽 GLP-1R 激动剂 皮下注射,每日两次 礼来;阿斯利康;BMS II 期临床 CT-868 GLP-1R 激动剂;GIPR 激动剂 皮下注射,每日一次 Carmot Therapeutics II 期临床 NN9389(NNC0480-0389+司美格鲁肽)司美格鲁肽+GIP 类似物 皮下注射,每周一次
99、诺和诺德 II 期临床 VK2735 GLP-1R 激动剂;GIPR 激动剂 皮下注射,每周一次 Viking Therapeutics II 期临床 -7.8%,4 周 danuglipron GLP-1R 激动剂(口服非肽类)口服,每日两次 辉瑞 II 期临床 I 期临床 lotiglipron(已终止)GLP-1R 激动剂(口服非肽类)口服,每日一次 辉瑞;Sosei II 期临床(终止)dapiglutide GLP-1R 激动剂;GLP-2R 激动剂 皮下注射,每周一次 Zealand Pharma II 期临床 -4.5%,4 周 efinopegdutide GLP-1R 激动剂
100、;GCGR 激动剂 皮下注射,每周一次 Hanmi;Merck;J&J II 期临床 I 期临床-10.0%,26 周 maridebart cafraglutide/AMG 133 GLP-1R 激动剂;GIPR 拮抗剂 皮下注射,每月一次 Amgen II 期临床 申报临床-14.5%,12 周 pemvidutide GLP-1R 激动剂;GCGR 激动剂 皮下注射,每周一次 Altimmune II 期临床 -10.3%,12 周 资料来源:医药魔方、招银国际环球市场 延长给药周期或简化给药途径可大大提高患者用药的依从性。目前在研的针对肥胖治疗的GLP-1 类产品中,皮下注射剂中,每周
101、给药一次的剂型成为研发的主流,司美格鲁肽和替尔泊肽均为每周给药一次。此外,Amgen 的 GLP-1R 激动剂/GIPR 拮抗剂 AMG 133 作为每月给药一次的品种,目前已经推进到二期临床研究阶段,同时,Amgen 亦在探索更长的给药周期,如按季度给药。国内企业中,信达生物和先为达生物/凯因科技已经公布其相应 GLP-1 产品治疗肥胖的数据。就信达生物已经公布的 6mg 和 9mg 玛仕度肽(IBI362)治疗肥胖患者 24 周用药的二期临床数据进行跨研究比较发现:肥胖患者经过玛仕度肽 6mg 和 9mg 24 周治疗后,体重(与安慰剂组的差值)较基线的平均下降幅度分别达到 12.6%和
102、15.4%,疗效显著。跨研究比较来看,替尔泊肽(15mg)和司美格鲁肽(2.4mg)治疗 24 周后分别实现 12.0%和 8.0%的安慰剂矫正的体重下降。相比之下,玛仕度肽的疗效更优。礼来的 GLP-1/GIPR/GCGR 三靶点激动剂 Retatrutide 在肥胖患者用药 24 周后,展现出15.9%的安慰剂矫正的体重下降,是目前减重疗效最为显著的在研 GLP-1 药物。然而,我们注意到 Retatrudie 的试验存在剂量依赖的心率升高,且胃肠道副作用较为严重。先为达生物/凯因科技的 GLP-1 单靶点药物 Ecnoglutide 的二期临床数据显示,2.4mg 治疗组在用药 26 周
103、后,实现 14.7%的体重下降(非安慰剂矫正),在单靶点 GLP-1 产品中初步疗效较为优秀,目前进行中的三期临床进展亦值得期待。2023 年年 11 月月 16 日日 图表图表 23:GLP-1 药物在药物在肥肥胖的临床胖的临床数据比较(治疗数据比较(治疗 2436 周)周)玛仕度肽玛仕度肽(IBI362)6mg 玛仕度肽玛仕度肽(IBI362)9mg 替尔泊肽替尔泊肽 Tirzepatide 司美格鲁肽司美格鲁肽Semaglutide 利拉鲁肽利拉鲁肽Liragiutide Retatrutide Orforglipron Ecnoglutide AMG 133 公司公司 信达生物/礼来
104、信达生物/礼来 礼来 诺和诺德 诺和诺德 礼来 礼来 先为达生物/凯因科技 Amgen 靶点靶点 GLP-1,GCGR GLP-1,GCGR GLP-1,GIPR GLP-1 GLP-1 GLP-1,GIPR,GCGR GLP-1(非肽小分子口服)GLP-1 GLP-1R 激动剂;GIPR 拮抗剂 试验编号试验编号 NCT04904913,Ph2 NCT04904913,Ph2 SURMOUNT-1,Ph3 NCT03548935,Ph3 NCT01272219,Ph3 NCT04881760,Ph2 NCT05051579,Ph2 NCT05111912,Ph2 NCT04478708,Ph
105、1 受试者人数受试者人数 124(1:1)80(3:1)2539(1:1:1:1)1306 vs 655 2487 vs 1244 338 272 206 26 基线平均基线平均 BMI 31.8 34.3 37.4 vs 38.2 vs 38.1 vs 38.2 37.8 vs 38.0 38.3 vs 38.3 37.3 37.9 35.3 33.5 基线平均体基线平均体重重(kg)89.3 96.9 102.9 vs 105.8 vs 105.6 vs 104.8 105.4 vs 105.2 106.2 vs 106.2 108.7 100.7 96.9 给药方案给药方案 IBI362
106、 6mg QW vs 安慰剂 IBI362 9mg QW vs 安慰剂 tirzepatide 5mg,10mg or 15mg QW vs 安慰剂 semaglutide 2.4mg QW vs 安慰剂 liragiutide 3mg QD vs 安慰剂 retatrutide QW vs 安慰剂 orforglipron 12mg,24mg,36mg or 45 mg oral QD vs 安慰剂 ecnoglutide 1.2mg,1.8mg or 2.4mg QW vs liragiutide AMG 133 140mg,280mg or 420mg Q4W vs 安慰剂 治疗时长治疗
107、时长 24 周 24 周 24 周 24 周 24 周 24 周 26 周,36 周 26 周 12 周 体重较基线的平体重较基线的平均百分比变化均百分比变化(治疗组(治疗组 vs 对对照组)照组)-11.6%(6mg)vs+1.05%NA-12.0%(5mg)vs-14.5%(10mg)vs-15.0%(15mg)vs-3.0%(安慰剂)*-11.0%vs-3.0%*-8.0%vs-3.0%-7.2%(1mg)vs-12.9%(4mg)vs-17.3%(8mg)vs-17.5%(12mg)vs-1.6%(安慰剂)-8.612.6%vs-2.0%at week 26;-9.4%14.7%vs-
108、2.3%at week 36-11.5%(1.2mg)vs-11.2%(1.8mg)vs-14.7%(2.4mg)vs-8.8%(liragiutide)-7.19%(140mg)vs-14.52%(420mg)vs 1.49%(安慰剂)体重较基线的平体重较基线的平均百分比变化均百分比变化(治疗组与(治疗组与安慰安慰剂组剂组的差值)的差值)-12.6%(6mg)-15.4%(9mg)-9.0%(5mg)vs-11.5%(10mg)vs-12.0%(15mg)-8.0%-5.0%-5.6%(1mg)vs-11.3%(4mg)vs-15.7%(8mg)vs-15.9%(12mg)-6.610.6%
109、at week 26;-7.1%12.4%at week 36 NA-8.86%(140mg)vs-16.01%(420mg)体重较基线的平体重较基线的平均变化(治疗组均变化(治疗组 vs 对照组)对照组)-9.85kg vs+1.08kg -9.6kg vs-15.5kg vs-15.5kg vs-2.5kg-11.2kg vs-3.4kg-7.9kg vs-2.7kg 体重较基线的平体重较基线的平均变化(治疗组均变化(治疗组与对照组差值)与对照组差值)-10.9 kg-14.7 kg-7.1kg vs-13.0kg vs-13.0kg-7.7kg-5.2kg 严重不良事件严重不良事件-无严
110、重不良事件 6.3%vs 6.9%vs 5.1%vs 6.8%9.8%vs 6.4%-ecnoglutide 治疗组 1例严重不良事件 2023 年年 11 月月 16 日日 玛仕度肽玛仕度肽(IBI362)6mg 玛仕度肽玛仕度肽(IBI362)9mg 替尔泊肽替尔泊肽 Tirzepatide 司美格鲁肽司美格鲁肽Semaglutide 利拉鲁肽利拉鲁肽Liragiutide Retatrutide Orforglipron Ecnoglutide AMG 133 因不良事件提前因不良事件提前终止治疗终止治疗 1 例受试者,与研究药物无关 脱落率治疗组低于安慰剂组,无因 AE终止治疗 4.3
111、%vs 7.1%vs 6.2%vs 2.6%7.0%vs 3.1%9.9%vs 3.8%治疗组 15.8%胃肠道相关不良胃肠道相关不良事件导致的提前事件导致的提前终止治疗终止治疗-4.5%vs 0.8%6.4%vs 0.7%1017%胃肠道相关不良胃肠道相关不良事件事件-大多为轻中度并为短暂一过性-74.2%vs 47.9%-心血管相关不良心血管相关不良事件事件-0 vs 0.2%vs 0.3%vs 0.2%8.2%vs 11.5%8.7%vs 9.9%恶心恶心-24.6%vs 33.3%vs 31.0%vs 9.5%44.2%vs 17.4%40.2%vs 14.7%37%58%vs 10%
112、呕吐呕吐-8.3%vs 10.7%vs 12.2%vs 1.7%24.8%vs 6.6%16.3%vs 4.1%14%32%vs 6%心率心率-剂量依赖性心率增加在 24 周时达到峰值。第 48 周时,心率增加4.7(8mg)vs 6.0(12mg)vs 0.4(安慰剂)数据来源数据来源 链接 链接 链接 链接 链接 链接 链接 链接 链接 资料来源:医药魔方、招银国际环球市场。注:*根据体重下降曲线图读数的结果。2023 年年 11 月月 16 日日 图表图表 24:GLP-1 药物肥胖疗效比较(治疗药物肥胖疗效比较(治疗 2426 周,最优剂量数据)周,最优剂量数据)资料来源:招银国际环球
113、市场。注:IBI362 6mg 和 9mg 24 周疗效数据为治疗组体重下降 vs 对照组的差值,其他药物数据为治疗组体重下降绝对值。在长期随访中,肥胖受试者接受司美格鲁肽 2.4mg 治疗 68 周后实现 15.8%的体重下降(非安慰剂矫正),接受替尔泊肽 15mg 治疗 72 周实现 20.9%的体重下降。在对应的中国人群的试验中,经过 52 周治疗后,替尔泊肽 15mg 实现 19.9%的体重下降(经安慰剂矫正的体重下降为 17.5%);而司美格鲁肽针对亚洲人群的试验中,经过 44 周治疗后,受试者体重下降 12.8%(经安慰剂矫正的体重下降为 9.9%)。玛仕度肽(9mg)治疗 48
114、周治疗后,体重下降 18.6%(经安慰剂矫正),相比 24 周的结果(-15.4%)进一步优化,且相较于替尔泊肽和司美格鲁肽针对中国受试者分别实现 17.5%和 9.9%的体重下降(经安慰剂矫正),玛仕度肽展现出了同类最佳的潜力。玛仕度肽用药 48 周后,整体安全性良好,治疗组和对照组均无严重不良反应的发生,均无受试者因为不良反应提前退出试验。礼来的 GLP-1/GIPR/GCGR 三靶点激动剂 Retatrutide(12mg)在肥胖患者用药 48 周后,展现出 24.2%的体重下降,进一步颠覆了 GLP-1 类药物治疗肥胖的疗效,然而胃肠道不良反应和心率增加相关的安全性值得关注。-12.6
115、%-15.4%-15.0%-11.0%-8.0%-17.5%-12.6%-14.7%-20.0%-18.0%-16.0%-14.0%-12.0%-10.0%-8.0%-6.0%-4.0%-2.0%0.0%2023 年年 11 月月 16 日日 图表图表 25:肥胖治疗数据比较(长期随访):肥胖治疗数据比较(长期随访)玛仕度肽玛仕度肽 9mg 替尔泊肽替尔泊肽 替尔泊肽替尔泊肽(中中国国)司美格鲁肽司美格鲁肽 司美格鲁肽司美格鲁肽(亚洲亚洲)司美格鲁肽司美格鲁肽口服口服 Survodutide/BI 456906 Retatrutide Orforglipron Bimagrumab 公司公司
116、信达生物/礼来 礼来 礼来 诺和诺德 诺和诺德 诺和诺德 BI/Zealand 礼来 礼来 礼来(Versanis)靶点靶点 GLP-1R,GCGR GLP-1R,GIPR GLP-1R,GIPR GLP-1R GLP-1R GLP-1R GLP-1R,GCGR GLP-1R,GIPR,GCGR GLP-1R(非肽类小分子,口服)ACVR2B/ACVR2A mAb 试验编号试验编号 NCT04904913,Ph2 SURMOUNT-1,Ph3 SURMOUNT-CN,Ph3(China)STEP 8,Ph3 STEP 7 trial(Asian trial,predominantly Chin
117、a patients)NCT05035095,Ph3 NCT04667377,Ph2 NCT04881760,Ph2 NCT05051579,Ph2 NCT03005288,Ph2 受试者人群受试者人群 59(用药 48周的受试者)2539(1:1:1:1)210 338(3:1:3:1)375(1:1)(25.6%伴有糖尿病)667(1:1)387 338 272 75(1:1)基线平均基线平均 BMI 34.7 38 32.3 37.5 34 37.5 37.1 37.3 37.9 32.9 基线平均体基线平均体(kg)98.4 104.8 91.8 104.5 96.4 105.4 10
118、5.7 107.7 108.7 93.6 给药方案给药方案 玛仕度肽 9mg QW vs 安慰剂 tirzepatide 5mg,10mg or 15mg QW vs 安慰剂 tirzepatide 10 or 15mg QW vs 安慰剂 semaglutide 2.4mg QW vs liraglutide 3.0mg QD vs 安慰剂 semaglutide 2.4 mg QW vs 安慰剂 semaglutide 50mg oral QD vs 安慰剂 BI 456906 0.6mg,2.4mg,3.6mg or 4.8 mg QW vs 安慰剂 retatrutide 多个剂量组
119、QW vs 安慰剂 12,24,36,or 45 mg oral QD vs 安慰剂 bimagrumab 10mg/kg up to 1200mg Q4W vs 安慰剂 治疗时长治疗时长 48 周 72 周 52 周 68 周 44 周 68 周 46 周 48 周 36 周 48 周 体重较基线的平体重较基线的平均百分比变化均百分比变化(治疗组(治疗组 vs 对照对照组)组)NA-15.0%(5 mg)vs-19.5%(10 mg)vs-20.9%(15 mg)vs-3.1%(安慰剂)-14.4%(10mg)vs-19.9%(15mg)vs-2.4%(安慰剂)-15.8%(semaglut
120、ide)vs-6.4%(liraglutide)vs-1.9%(安慰剂)-12.8%vs-3.0%-15.1%vs-2.4%16.7%(3.6 mg)vs 18.7%(4.8 mg)vs 2.0%(安慰剂)-24.2%(12mg)vs-22.8%(8mg)vs-17.1%(4mg)vs-2.1%(安慰剂)-9.4%14.7%(治疗组)vs-2.3%(安慰剂)体重变化:-6.5%vs-0.8%;体脂变化:-20.5%vs-0.5%体重较基线的平体重较基线的平均百分比变化均百分比变化(治(治疗组与疗组与安慰剂安慰剂组的组的差值,最佳剂量结差值,最佳剂量结果)果)-18.6%-17.8%-17.5%
121、-13.9%-9.8%-12.7%-16.7%-22.1%-12.4%-5.7%2023 年年 11 月月 16 日日 玛仕度肽玛仕度肽 9mg 替尔泊肽替尔泊肽 替尔泊肽替尔泊肽(中中国国)司美格鲁肽司美格鲁肽 司美格鲁肽司美格鲁肽(亚洲亚洲)司美格鲁肽司美格鲁肽口服口服 Survodutide/BI 456906 Retatrutide Orforglipron Bimagrumab 严重不良事件严重不良事件 0 6.3%vs 6.9%vs 5.1%vs 6.8%4.3%vs 11.3%vs 8.7%7.9%vs 11.0%vs 7.1%(semaglutide vs liraglutid
122、e vs 安慰剂,下同)5.2%vs 6.3%10%vs 9%7.8%(3.6 mg),5.2%(4.8 mg),vs 6.5%(安慰剂)3%(12mg)vs 4%(安慰剂)因不良事件提前因不良事件提前终止治疗终止治疗 0 4.3%vs 7.1%vs 6.2%vs 2.6%2.9%vs 7.0%vs 1.4%3.2%vs 12.6%vs 3.8%2.8%vs 1.6%6%vs 4%24.6%in BI 456906 arms vs 3.9%in 安慰剂 16%(12mg)vs 0%(安慰剂)15.8%(治疗组)胃肠道相关不良胃肠道相关不良事件导致的提前事件导致的提前终止治疗终止治疗 0 2.9
123、%vs 4.2%vs 0 0.8%vs 6.3%vs 1.2 1.2%vs 0 4%vs 2%16%(12mg)vs 0%(安慰剂)1017%胃肠道相关不良胃肠道相关不良事件事件 大部分为轻中度-84.1%vs 82.7%vs 55.3%67.5%vs 35.7%80%vs 46%75.3%(3.6 mg)vs 81.8%(4.8 mg)vs 41.6%(安慰剂)-心血管相关不良心血管相关不良事件事件-0 vs 0.2%vs 0.3%vs 0.2%-12.7%vs 14.2%vs 10.6%13.3 vs 6.3%12%vs 13%-恶心恶心-24.6%vs 33.3%vs 31.0%vs 9
124、.5%30.0%vs 32.4%vs 5.8%61.1%vs 59.1%vs 22.4%-52%vs 15%-45%(12mg)vs 11%(安慰剂)37%58%vs 10%腹泻腹泻-18.7%vs 21.2%vs 23.0%vs 7.3%40.0%vs 40.8%vs 8.7%27.8%vs 18.1%vs 25.9%-27%vs 17%-15%(12mg)vs 11%(安慰剂)-呕吐呕吐-8.3%vs 10.7%vs 12.2%vs 1.7%11.4%vs 19.7%vs 4.3%25.4%vs 20.5%5.9%-24%vs 4%-19%(12mg)vs 1%(安慰剂)14%32%vs
125、6%心率心率 用药 24 周,心率增加同安慰剂组类似,持续治疗至48 周,无进一步增加 剂量依赖性心率增加在 24 周时达到峰值。第 48 周时,心率增加 4.7(8mg)vs 6.0(12mg)vs 0.4(安慰剂)数据来源数据来源 链接 链接 链接 链接 链接 链接 链接 链接 链接 链接 资料来源:医药魔方、招银国际环球市场 2023 年年 11 月月 16 日日 图表图表 26:GLP-1 药物肥胖疗效比较(治疗药物肥胖疗效比较(治疗36 周,最优剂量数据)周,最优剂量数据)资料来源:招银国际环球市场。注:玛仕度肽(9mg)48 周疗效数据为治疗组体重下降 vs 对照组的差值,其他药物
126、数据为治疗组体重下降绝对值。-18.6%-20.9%-19.9%-15.8%-12.8%-15.1%-18.7%-24.2%-14.7%-30.0%-25.0%-20.0%-15.0%-10.0%-5.0%0.0%GLP-1 药物心率增加药物心率增加是普遍现象,但基本是普遍现象,但基本可控可控 安全性方面,信达生物尚未公布玛仕度肽治疗肥胖患者完整二期临床数据,但在其 9mg 二期临床中,公司披露玛仕度肽 9mg 展现出良好的安全性,治疗组脱落率低于安慰剂组,治疗组和安慰剂组均无受试者因不良事件提前终止治疗,亦无严重不良事件发生。相比之下,司美格鲁肽和替尔泊肽(15mg)各自的全球注册临床中,分
127、别有 7.0%和 6.2%的受试者因为不良反应而提前终止治疗,严重不良反应的发生率分别为 9.8%和 5.1%。我们看好信达生物/礼来的玛仕度肽在肥胖治疗方面同类最佳的潜力。GLP-1 药物普遍会引起心率上升,但是基本都在安全范围内,且未发现心血管相关风险增加的信号。在心率增加方面,司美格鲁肽说明书中提到(链接),司美格鲁肽的治疗与静息心率增加有关,与安慰剂相比,接受司美格鲁肽治疗的成年患者静息心率平均增加1-4次/分钟,如果静息心率持续增加,将需要停止用药。替尔泊肽说明书中提到(链接),替尔泊肽的用药会导致心率平均增加 2-4 次/分钟,而安慰剂组患者心率平均增加 1 次/分钟;与基线相比1
128、5 次/分钟的窦性心动过速在安慰剂、替尔泊肽 5mg、10mg 和 15mg 组中的受试者比例分别为 4.3%、4.6%、5.9%和 10%,心率增加的临床相关性尚不确定。此外,礼来的三靶点激动剂 retatrutide 在 2 期研究中观察到剂量相关的心率增加,治疗 48 周后,各治疗组平均每分钟心率增加(bpm)分别为:3.1(4mg)、4.7(8mg)、6.0(12mg),对比安慰剂组的 0.4 次/分钟(链接)。在信达生物/礼来的玛仕度肽治疗肥胖的早期 Ib 期临床中(链接),接受玛仕度肽的参与者心率明显增加,其中,接受 9mg 剂量的参与者心率相对于基线的平均变化最高为 17.4 次
129、/分钟,10 mg 组中的参与者最高为 11.6 次/分钟,而接受安慰剂的参与者最高为 4.3 次/分钟;心率增加似乎在第 9-15 周之间达到峰值,随后下降。对比替尔泊肽早期的临床数据发现,替尔泊肽治疗亦伴随受试者心率的增加(参考下图),患者在接受替尔泊肽治疗的前8周内,10mg 剂量组心率增加次数最高在约 15 次左右,15mg 剂量组受试者心率增加次数最高约在 14 次左右。整体来看,我们认为,玛仕度肽导致心率增加的幅度与替尔泊肽类似,并且心率增加在患者用药早期较为明显,但随着治疗时间的推进,心率逐渐下降。玛仕度肽 9mg 的 2 期临床随访结果显示,治疗 24 周时,玛仕度肽 9 mg
130、 组的心率平均增幅与安慰剂组相近,且延长治疗至 48 周未见心率的进一步增加;整个 48 周治疗期间未见心血管风险增加的安全性信号。图表图表 27:信达生物信达生物/礼来礼来的的玛仕度肽(玛仕度肽(IBI362)肥胖)肥胖 Ib 期临床受试者心率变化期临床受试者心率变化 资料来源:Pubmed(链接),招银国际环球市场 图表图表 28:礼来礼来的的替尔泊肽(替尔泊肽(Tirzepatide)糖尿病)糖尿病 I 期临床受试者心率变化期临床受试者心率变化 资料来源:Pubmed(链接),招银国际环球市场 减重减重 GLP-1 口服制剂口服制剂 GLP-1 的口服剂型,包括多肽口服以及非多肽口服,相
131、对于皮下注射剂型,使用更加方便,具备更好的依从性,是药企布局的重要方向。司美格鲁肽已推出了口服剂型 Rybelsus(2019年 9月在美国获批糖尿病),成为目前全球的唯一获批的口服 GLP-1药物。司美格鲁肽针对肥胖的口服制剂在三期研发中,礼来的口服小分子 GLP-1R 激动剂 orforglipron 目前也已经推进至三期临床阶段。此外,其他口服小分子 GLP-1R 激动剂包括辉瑞的danuglipron(II 期)、硕迪生物的 GSBR-1290(II 期)、Kallyope 的 K-757(II 期)和 K-833(II 期)等。司美格鲁肽口服剂型在减重方面,实现了和司美格鲁肽注射剂型
132、相似的疗效,患者治疗 68周,口服剂型实现 15.1%的平均体重下降,而注射剂型实现 15.8%的体重下降。鉴于口服剂量为每天50mg,注射剂量为每周2.4mg,在产能短缺的情况下,我们认为诺和诺德将优先推进注射剂型的生产和销售。在 2 期临床研究中,礼来的非肽小分子 orforglipron(45mg)用药 26 周和 36 周后,分别实现 12.6%和 14.7%的体重下降,疗效良好。然而,该研究中发现,15.8%的患者因为不良反应提前终止治疗,其中因为胃肠道相关不良反应提前停药的患者占比约17%(45mg),该产品的安全性值得关注。减重减重 GLP-1 长效注射剂长效注射剂 目前已上市以
133、及在研的 GLP-1 注射剂大部分为周制剂。延长注射间隔或将进一步提升患者顺从性,以及药物的渗透率。临床 1 期数据显示,Amgen 每月用药一次的 GLP-1R 激动剂/GIPR 拮抗剂 AMG 133(420mg Q4W)治疗肥胖患者 12 周后,体重变化为-14.5%,而安慰剂组为体重+1.49%;停药后,在约第 125天(18周)患者体重开始反弹,截至第 207天,体重下降仍维持在 10%左右。AMG 133 在激动 GLP-1 受体的同时,拮抗 GIP 受体,作用机制有别于其他 GLP-1 药物。从分子设计层面看,AMG 133 分子中两个 GLP-1 分子和一个 GIP 分子相偶联
134、,临床前试验表明,AMG 133 的分子设计有可能增强和维持饱腹感,并增加胰岛素的分泌,从而加快进食后葡萄糖的分解速度。然而,该分子的临床开发尚在早期阶段,其治疗肥胖患者的疗效有待在正在进行中的二期临床中进一步验证。AMG 133在糖尿病上的临床试验尚在进行中,GLP-1R激动剂/GIPR拮抗剂的崭新机制在糖尿病患者中的潜力尚有待验证。图表图表 29:Amgen GLP-1R 激动剂激动剂/GIPR 拮抗剂肥胖治疗一期疗效数据拮抗剂肥胖治疗一期疗效数据 资料来源:Amgen,链接,招银国际环球市场。注:上表中仅在前三个月给药三次。GLP-1 药物适应症拓展药物适应症拓展初现成效初现成效 除糖尿
135、病和肥胖之外,GLP-1 类药物的研发在心血管风险、慢性肾病、NASH、阿兹海默症等领域亦有显著突破。诺和诺德极力扩展司美格鲁肽的适应症范围,以获得该品种巨大的销售额增长空间。根据诺和诺德的数据,全球有约 7.64 亿肥胖患者、5.37 亿糖尿病患者、7.0亿 CKD(慢性肾病)患者、5.2亿 CVD(心血管疾病)患者、2.0亿 PAD(外周动脉病变)患者等。图表图表 30:司美格鲁肽目标适应症对应人群数量司美格鲁肽目标适应症对应人群数量 资料来源:诺和诺德、招银国际环球市场 非酒精性脂肪肝(非酒精性脂肪肝(NASH)图表图表 31:非酒精性脂肪肝病非酒精性脂肪肝病(NAFLD)/非酒精性脂肪
136、性肝炎非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者全球分布患者全球分布 资料来源:歌礼药业、招银国际环球市场 中国约有 1.73-3.10 亿非酒精性脂肪肝病(NAFLD)患者,美国约有 8,500 万,NAFLD 进展之后成为非酒精性脂肪肝炎(NASH)。需要治疗的 NASH 患者人群数量庞大,仅在中国,需要肝靶向药物治疗的纤维化 F2-3 级 NASH 和 F4 级肝硬化的 NASH 患者人数将近1,000 万,然而,目前全球范围内尚无用于治疗 NASH 的药物获批上市。Madrigal 的resmetirom(THR-激动剂)已于 2023年 9月获得 FDA上市优先评审资格,预计在 2024年
137、3 月 14 日之前获得审评结果,或有可能成为首款获得 FDA 批准的 NASH 疗法。图表图表 32:全球全球 NASH 药物研发进展(三期阶段药物研发进展(三期阶段及及部分部分二期阶段的二期阶段的产品)产品)药品名称药品名称 研发机构研发机构 最高研发最高研发阶段阶段(全球全球)最高研发最高研发阶段阶段(中国中国)作用机制作用机制 备注备注 资料资料来源来源 resmetirom Roche,Via Pharmaceuticals,Madrigal 申报上市-THR-激动剂 Ph3,52 周治疗后,达到两个主要终点:NASH 得到缓解(2 分及以上 NAS 降低)且纤维化未恶化的比例为 3
138、0%,对比安慰剂组的10%(p0.001)。纤维化评分改善一分及以上且无恶化的比例为26%,对比安慰剂组的 14%(p0.001)。FDA 上市审评中,PDUFA 日期 2024.03.14。链接 司美格鲁肽 Novo Nordisk III 期临床 III 期临床 GLP-1R 激动剂 Ph2,72 周治疗后,NASH 得到缓解且纤维化未恶化的比例为 59%,对比安慰剂组的 17%(p0.001)。纤维化评分改善一分及以上且无恶化的比例为43%,对比安慰剂组的 33%(p0.001)。链接 利莫那班 Sanofi III 期临床 -CB1 拮抗剂 已终止-吡格列酮 Takeda,Eli Li
139、lly III 期临床 -PPAR 激动剂 脂肪肝改善比例 34%,对比安慰剂 19%,无显著性 链接 地奥司明 Servier III 期临床 -NA-恩格列净 Eli Lilly,Boehringer Ingelheim III 期临床 -SGLT2 抑制剂 肝脏脂肪含量相对基线下降 22%链接 瑞舒伐他汀 Shionogi,AstraZeneca,Grnenthal III 期临床 -HMG-CoA reductase 抑制剂-达格列净 Bristol-Myers Squibb,AstraZeneca III 期临床 -SGLT2 抑制剂-azemiglitazone Metabolic
140、 Solutions Development,Cirius Therapeutics III 期临床 -NA 肝脏评分达 2 分以上好转的比例为 39.5%,对比安慰剂组的 29.7%,无显著性 链接 cenicriviroc Takeda,Dong-A Pharma,AbbVie III 期临床 -CCR2/CCR5 拮抗剂 因疗效不佳终止 elafibranor Terns,Genfit,Ipsen III 期临床 -PPAR/PPAR 激动剂 NASH 得到缓解且纤维化未恶化的比例为19.2%,对比安慰剂组的(p=0.0659),无显著性 链接 selonsertib Gilead Sc
141、iences III 期临床 -ASK1 抑制剂 未达到主要终点 链接 拉尼兰诺 正大天晴,Hepalys Pharma,Inventiva III 期临床 III 期临床 PPAR/PPAR/PPAR 激动剂 Ph2,24 周治疗后,肝脏脂肪含量相对基线下降 44%,对比安慰剂组-12%(p=0.002)链接 Aramchol Galmed Pharmaceuticals II/III 期临床 申报临床 SCD1 抑制剂 48 周治疗后,NASH 得到缓解且纤维化未恶化的比例为 26.5%链接 belapectin Galectin Therapeutics II/III 期临床 -gale
142、ctin-3 抑制剂 未达到主要终点 链接 denifanstat Sagimet,歌礼制药 II 期临床 II 期临床 FAS 抑制剂 Ph2,26 周治疗后,肝脏脂肪含量相对基线下降 34.1%vs 安慰剂组 1.5%(p0.001)链接 pegozafermin 89Bio,Teva Pharmaceutical II 期临床-FGF21 NASH 得到缓解且纤维化未恶化的比例为37%,对比安慰剂组的 2%链接 资料来源:医药魔方,招银国际环球市场 图表图表 33:在进行在进行 NASH 临床研究的临床研究的 GLP-1 产品产品(二期及以上阶段)(二期及以上阶段)药品名称药品名称 研发
143、机构研发机构 NASH 适适应症全球应症全球研发阶段研发阶段 NASH 适适应症中国应症中国研发阶段研发阶段 作用机制作用机制 临床疗效临床疗效 数据数据来源来源 司美格鲁肽 Novo Nordisk III 期临床 III 期临床 GLP-1R 激动剂 Ph2,72 周治疗后,NASH 得到缓解且纤维化未恶化的比例为 59%,对比安慰剂组的 17%(p0.001)。纤维化评分改善一分及以上且无恶化的比例为 43%,对比安慰剂组的 33%(p0.001)。链接 替尔泊肽 Eli Lilly II 期临床 -GLP-1R/GIPR 激动剂-efinopegdutide Hanmi,Merck,J
144、ohnson&Johnson II 期临床 II 期临床 GLP-1R/GCGR 激动剂 Ph2,24 周治疗后,肝脏脂肪含量相对基线下降 72.7%vs 司美格鲁肽组的 42.3%(p0.001)链接 efocipegtrutide Hanmi II 期临床 -GLP-1R/GIPR/GCGR激动剂-pemvidutide Altimmune II 期临床 -GLP-1R/GCGR 激动剂 Ph1,24 周治疗后,肝脏脂肪含量相对基线下降 76.4%vs 安慰剂组的 14.0%(p0.001)链接 survodutide Zealand Pharma,Boehringer Ingelheim
145、 II 期临床 II 期临床 GLP-1R/GCGR 激动剂-HEC88473 东阳光药 II 期临床 II 期临床 FGF21/GLP-1-Fc 融合蛋白-资料来源:医药魔方,招银国际环球市场 GLP-1 药物中,司美格鲁肽在 NASH 治疗方面已经推进至三期临床阶段。在二期临床中(链接),0.4mg 司美格鲁肽每日一次皮下注射 72 周后,NASH 得到缓解且纤维化未恶化的比例为 59%,对比安慰剂组 17%(p0.001);纤维化评分改善一分及以上且无恶化的比例为 43%,对比安慰剂组 33%(p=0.48,无统计学显著性)。Resmetirom(THR-激动剂)在三期临床中(链接)达到
146、两个主要终点,NASH患者治疗 52 周后,NASH 得到缓解(2 分及以上 NAS 降低)且纤维化未恶化的比例为 30%,对比安慰剂组 10%(p0.001);纤维化评分改善一分及以上且无恶化的比例为 26%,对比安慰剂组 14%(p0.001)。跨研究进行比较,相对于 Resmetirom,司美格鲁肽实现更高比例的 NASH 缓解(59%vs 30%)和纤维化评分改善(43%vs 26%)。司美格鲁肽具有治疗 NASH 的潜力,2021 年3 月,诺和诺德已经启动了司美格鲁肽治疗 NASH 的全球(含中国)的三期研究(ESSENCE),诺和诺德将基于该试验 72 周的治疗数据以及已经完成的
147、二期临床数据,向监管部门递交上市申请。此外,礼来的替尔泊肽、Hanmi Pharmaceuticals 的 efinopegdutide 和 efocipegtrutide、Altimmune 的 pemvidutide 和 Zealand 的 survodutide 等 GLP-1 药物也在 NASH 的二期临 床研究在进行中。NAFLD 患者经过 efinopegdutide(GLP-1R/GCGR 激动剂)24 周治疗后,肝脏脂肪含量相对基线下降 72.7%,优于该试验中司美格鲁肽组的 42.3%(p0.001)(链接)。此外,Altimmune 的(GLP-1R/GCGR 激动剂)pe
148、mvidutide 在患者治疗 24 周后,实现患者肝脏脂肪含量相对基线 76.4%下降(vs 安慰剂组的 14.0%,p0.001,链接),疗效更佳。在 NASH 治疗方面,GLP-1 相关的双靶点激动剂或比 GLP-1 单靶点抑制剂展现出更好的临床结果。信达生物/礼来的玛仕度肽在 9mg 治疗肥胖患者的二期临床中,亦观察到,基线肝脏脂肪含量5%的肥胖受试者经过 24 周的治疗,脂肪含量相对基线降低73.3%(链接)。整体来看,我们认为 GLP-1 类产品在 NASH 治疗具备极大潜力。心力衰竭心力衰竭 GLP-1 激动剂对心血管的保护逐步得到验证。诺和诺德近期宣布,在一项包括 17,604
149、 例肥胖不伴随糖尿病的患者的超大规模三期临床 SELECT 中,每周一次皮下注射 2.4 mg司美格鲁肽可使超重或肥胖成人发生重大不良心血管事件的风险降低 20%(链接)。评估重大不良心血管事件风险的三个指标均有降低,其中非致命心梗风险降低 28%,心血管死亡风险降低 15%,非致命性中风风险降低 7%。次要终点方面,心力衰竭事件(包括心血管死亡、紧急心力衰竭就诊和住院治疗)的风险降低了 18%,任何原因导致的死亡风险降低了 19%。诺和诺德已在美国和欧盟递交了 Wegovy 标签更新,申请将司美格鲁肽降低 BMI 27 kg/m2 和已确诊心血管疾病的成人主要不良心血管事件风险的临床获益添加
150、到标签中,预计将于 2024 年获批,其中美国 FDA 授予了优先审查资格。针对心力衰竭症状,2023 年 8 月,诺和诺德公布 3 期 STEP HFpEF 试验的积极结果,每周 2.4mg 司美格鲁肽可有效减轻射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)肥胖成人的心力衰竭症状、增强活动能力并促进体重减轻(链接)。司美格鲁肽组的 KCCQ-CSS评分从基线到第 52 周的平均变化为 16.6 分,而安慰剂组为 8.7 分,预估治疗差异为 7.8 分(p0.001)。司美格鲁肽从基线到第 52 周的体重平均变化为-13.3%,而安慰剂组为-2.6%,预估体重降低治疗差异为 10.7%(p0.001)。
151、司美格鲁肽组患者在 52 周的 6 分钟步行距离(6MWD)平均增加 21.5 米,安慰剂组则平均增加 1.2 米,预估治疗差异为 20.3 米(p0.001)。诺和诺德将在 2H23 完成 STEP HFpEF-DM(针对具有心力衰竭的肥胖合并糖尿病的患者)试验,并基于 STEP HFpEF 的两项三期试验在 1H24 递交上市申请。慢性肾病慢性肾病 2023 年 10 月,诺和诺德宣布,基于独立数据监查委员会的建议,司美格鲁肽注射液治疗合并肾功能不全二型糖尿病患者和慢性肾病的三期临床 FLOW(NCT03819153)由于疗效优异提前终止(链接)。该试验入组了 3534 名患者,临床结果对
152、于诺和诺德仍然是盲态,预计 2024 年上半年数据读出。司美格鲁肽另外一项针对糖尿病肾病的三期临床(NCT04865770)亦在进行中。礼来亦在探索替尔泊肽针对肾病患者的疗效,一项针对肥胖伴随慢性肾病以及伴随或不伴随 II 型糖尿病患者的二期临床(NCT05536804)在推进中。阿尔茨海默阿尔茨海默症症 基于临床前模型的 GLP-1 数据进行评估、真实世界的证据研究、大型心血管结果试验的事后分析以及与监管机构的讨论之后(链接),诺和诺德于 2021 年 11 月启动了一项 3 期临床试验EVOKE plus(含中国),探索口服司美格鲁肽治疗早期阿尔茨海默症的有效性和安全性。这项随机、双盲、安
153、慰剂对照研究旨在确认口服司美格鲁肽与安慰剂相比,对于轻度认知障碍(MCI)或阿尔茨海默氏病引起的轻度痴呆受试者,在改善认知和功能方面的潜力。该项研究计划在中国招募 115 名参与者,在全球招募 1,840 名参与者。目前试验仍在进行中,预计完成时间为 2026 年 10 月。中国中国 GLP-1 市场市场未来可期未来可期 中国中国 GLP-1 市场迎来增长拐点市场迎来增长拐点 目前,中国已有 9 款 GLP-1 药物获批上市,包括 8 款 GLP-1R 激动剂和 1 款生物类似物。这些药物均在国内获批用于糖尿病的治疗。国内已获批的 GLP-1 产品中,仁会生物的贝那鲁肽和华东医药的利拉鲁肽生物
154、类似物除了糖尿病治疗,亦获批用于肥胖的治疗。我国糖尿病指南推荐,合并心血管疾病(CVD)或需要减轻体重的老年糖尿病患者,可优先选择GLP-1R 降糖药。图表图表 34:中国老年中国老年 T2DM 降糖药物治疗路径降糖药物治疗路径 资料来源:糖尿病防治指南(链接),招银国际环球市场 图表图表 35:中国已上市中国已上市 GLP-1 药物药物 药品名称药品名称 药品类别药品类别 作用机制作用机制 公司公司 给药周期给药周期 中国已获中国已获批批适应症适应症 中国中国最初最初获批年份获批年份 初次初次进入进入医保时间医保时间 备注备注 艾塞那肽 创新药 GLP-1R 激动剂 礼来;AZ;BMS 每日
155、两次 II 型糖尿病 2009 2019 利拉鲁肽 创新药 GLP-1R 激动剂 诺和诺德 每日一次 II 型糖尿病 2011 2017 海外地区亦获批肥胖适应症 贝那鲁肽 创新药 GLP-1R 激动剂 仁会生物 每日三次 II 型糖尿病;肥胖 2016 2020 利司那肽 创新药 GLP-1R 激动剂 AZ;Sanofi 每日一次 II 型糖尿病 2017 2019 Bydureon(艾塞那肽周制剂)微创新 GLP-1R 激动剂 AZ;BMS;Alkermes 每周一次 II 型糖尿病 2018 2019 度拉糖肽 创新药 GLP-1-Fc 融合蛋白;GLP-1R 激动剂 礼来 每周一次 I
156、I 型糖尿病 2019 2020 聚乙二醇洛塞那肽 创新药 GLP-1R 激动剂 翰森制药 每周一次 II 型糖尿病 2019 2020 司美格鲁肽 创新药 GLP-1R 激动剂 诺和诺德 每周一次 II 型糖尿病 2021 2021 海外地区亦获批肥胖适应症 利拉鲁肽 生物类似物 GLP-1R 激动剂 华东医药 每日一次 II 型糖尿病;肥胖 2023 原研药在中国未获批肥胖适应症 资料来源:医药魔方,招银国际环球市场 中国的 GLP-1 市场自 2022 年开始爆发式增长。诺和诺德占据中国 GLP-1 的主要市场。2022 年,诺和诺德的司美格鲁肽和利拉鲁肽合计在中国产生约 5.5 亿美元
157、的收入,同比增长 102%。2023 年前三季度,以上两个产品合计录得约 7.3 亿美元的收入,同比增长 95%。其中,司美格鲁肽降糖剂型 Ozempic 在 2023 年前三季度中国区销售收入约 5.6 亿美元,同比增速高达160%,反映出国内市场的巨大需求。司美格鲁肽在国内尚未获批肥胖适应症。然而,鉴于肥胖市场的强劲需求,我们认为,司美格鲁肽在中国的销售中或有相当一部分被超适应症应用于肥胖治疗。根据诺和诺德的数据,截至 2023年 8月,中国 GLP-1市场 MAT增速达到 62%,诺和诺德在中国 GLP-1 的市场份额为 74.6%(链接)。推算可知,中国 2023 年前三季度 GLP-
158、1 的市场规模约为 9.8 亿美元或 71 亿人民币,对应年化市场规模约为 95 亿元人民币。图表图表 36:诺和诺德:诺和诺德 GLP-1 药物中国区销售额药物中国区销售额 资料来源:诺和诺德,招银国际环球市场 图图表表 37:中国中国 GLP-1 药物市场增速药物市场增速 资料来源:诺和诺德,招银国际环球市场 7795427355373021%69%72%16%77%102%95%0%20%40%60%80%100%120%-5050055065075020020202120221
159、-9M2023Ozempic(司美格鲁肽注射液,糖尿病)Victoza(利拉鲁肽注射剂,糖尿病)Rybelsus(口服司美格鲁肽,糖尿病)YoY百万美元 众多国内企业均看到 GLP-1 市场的重大机遇,纷纷布局相关产品的研发。目前,司美格鲁肽(注射剂型)已经在 2023 年 6 月申报肥胖适应症的上市申请。替尔泊肽于 2022 年 9 月报产 II 型糖尿病适应症,于 2023 年 8 月报产肥胖适应症。天士力/派格生物的维派那肽和银诺医药的苏帕鲁肽均于 2023 年 9 月报产 II型糖尿病适应症。图表图表 38:中国已报产中国已报产 GLP-1 创新药创新药 药品名称药品名称 作用机制作用
160、机制 公司公司 适应症适应症申报申报 给药周期给药周期 司美格鲁肽(注射)GLP-1R 激动剂 诺和诺德 肥胖申请上市(2023 年 6 月);II 型糖尿病申请上市(2021 年 4 月)每周一次 司美格鲁肽(片剂)GLP-1R 激动剂 诺和诺德 II 型糖尿病申请上市(2022 年 5 月)每日一次 替尔泊肽 GLP-1R/GIPR 激动剂 礼来 肥胖申请上市(2023 年 8 月);II 型糖尿病申请上市(2022 年 9 月)每周一次 维派那肽 GLP-1R 激动剂 天士力;派格生物 II 型糖尿病申请上市(2023 年 9 月)每周一次 苏帕鲁肽 GLP-1R 激动剂 银诺医药 II
161、 型糖尿病申请上市(2023 年 9 月)每周一次 资料来源:医药魔方、招银国际环球市场 中国临床阶段的 GLP-1 产品数量也迅速增加。在最为重磅的肥胖适应症申报方面,目前中国还没有正式获批的 GLP-1 产品;而目前已经报产阶段的产品有司美格鲁肽和替尔泊肽,在三期临床阶段的有玛仕度肽、Retatrutide、Orforglipron、先为达生物/凯因科技的 GLP-1R激动剂 Ecnoglutide、石药集团的 GLP-1R激动剂GX-G6等。司美格鲁肽和替尔泊肽进展最快,分别于 2023 年 6 月和 8 月在中国递交了减重适应症的上市申请。信达生物/礼来玛仕度肽的减重适应症研发进展紧随
162、其后,目前6mg剂量在三期临床中,预计将会在2023年底或 2024 年初递交上市申请。图表图表 39:中国在研中国在研 GLP-1 创新药(不含已获批或报产创新药(不含已获批或报产品种品种)药品名称药品名称 作用机制作用机制 公司公司 适应症(含尚未获批适应症)适应症(含尚未获批适应症)中国最高阶段中国最高阶段 玛仕度肽 OXM 类似物;GLP-1R 激动剂;GCGR 激动剂 信达生物;Eli Lilly 肥胖;II 型糖尿病;NASH III 期临床 GX-G6 GLP-1R 激动剂;GLP-1-Fc 融合蛋白 石药集团;天境生物;天士力;Genexine 肥胖;II 型糖尿病;NASH;
163、阿尔茨海默病 III 期临床 LAISema insulin 类似物;GLP-1R 激动剂 Novo Nordisk II 型糖尿病;糖尿病 III 期临床 cagrilintide+semaglutide GLP-1R 激动剂;amylin 类似物 Novo Nordisk 肥胖;II 型糖尿病 III 期临床 ecnoglutide GLP-1 类似物;GLP-1R 激动剂 先为达生物;凯因科技 II 型糖尿病;肥胖;糖尿病肾病;慢性肾功能不全;NASH III 期临床 efpeglenatide GLP-1R 激动剂 Hanmi Pharmaceuticals;Sanofi II 型糖尿
164、病;III 期临床 orforglipron GLP-1R 激动剂 Eli Lilly;Chugai Pharmaceutical 肥胖;II 型糖尿病;心血管风险 III 期临床 rExenatide-4 GLP-1R 激动剂 石药集团;芝田生物 II 型糖尿病;III 期临床 retatrutide GLP-1R 激动剂;GIPR 激动剂;GCGR 激动剂 Eli Lilly II 型糖尿病;阻塞性睡眠呼吸暂停;肥胖;心血管疾病 III 期临床 他泊鲁肽 GLP-1R 激动剂 Teijin;Biomeasure;Roche II 型糖尿病;III 期临床 格鲁塔株单抗 GLP-1R/GLP
165、-1 抗体融合蛋白 鸿运华宁 II 型糖尿病;肥胖;糖尿病 III 期临床 艾本那肽 GLP-1-白蛋白融合蛋白;GLP-1R 激动剂 ConjuChem Biotechnologies;常山药业 II 型糖尿病;糖尿病 III 期临床 cotadutide(已终止)OXM 类似物;GLP-1R 激动剂;GCGR 激动剂 MedImmune(AstraZeneca)NASH;肝纤维化;肥胖;II 型糖尿病;糖尿病肾病 II/III 期临床 survodutide GLP-1R 激动剂;GCGR 激动剂 Boehringer Ingelheim;Zealand Pharma 肥胖;II 型糖尿病
166、;NASH;肝纤维化 II 期临床 BGM0504 GLP-1R 激动剂;GIPR 激动剂 博瑞医药 II 型糖尿病;肥胖 II 期临床 GZR18 GLP-1R 激动剂 甘李药业 肥胖;II 型糖尿病 II 期临床 HEC88473 FGF21/GLP-1-Fc 融合蛋白 东阳光药 II 型糖尿病;NASH;肥胖 II 期临床 HR17031 GLP-1R 激动剂;insulin 类似物 恒瑞医药 II 型糖尿病;糖尿病 II 期临床 HRS-7535 GLP-1 激动剂 恒瑞医药 II 型糖尿病;II 期临床 HRS9531 GLP-1R 激动剂;GIPR 激动剂 恒瑞医药 肥胖;II 型
167、糖尿病;糖尿病 II 期临床 HS-20094 GLP-1R 激动剂;GIPR 激动剂 翰森制药 II 型糖尿病;肥胖 II 期临床 JY09 GLP-1-Fc 融合蛋白;GLP-1R 激动剂 百泰生物;精益泰翔 II 型糖尿病;II 期临床 TTP273 GLP-1R 激动剂 Daewon Pharmaceutical;华东医药;vTv Therapeutics II 型糖尿病;II 期临床 efinopegdutide OXM 类似物;GLP-1R 激动剂;GCGR 激动剂 Hanmi Pharmaceuticals;Merck&Co.;Johnson&Johnson NASH;II 型糖
168、尿病;肥胖 II 期临床 艾塞那肽-白蛋白融合蛋白 GLP-1-白蛋白融合蛋白;GLP-1R 激动剂 华阳药业 II 型糖尿病;糖尿病 II 期临床 诺利糖肽 GLP-1R 激动剂 翰森制药;恒瑞医药 II 型糖尿病;肥胖;糖尿病 II 期临床 MDR-001 GLP-1R 激动剂 德睿智药 肥胖;II 型糖尿病 I/II 期临床 资料来源:医药魔方、招银国际环球市场 国内外企业国内外企业在中国在中国抢先布局抢先布局 GLP-1 减肥市场减肥市场 在中国,18.5 BMI24 kg/m 2 为正常体重范围,24BMI28)将达到 2.3 亿人,其中接受治疗比例达到 12%,GLP-1 药物在接
169、受肥胖治疗人群的渗透率达到 42%,人均年用药依从性达到 51%(即人均用药时长约 6 个月);2)中国正式批准的肥胖 GLP-1 药物自 2024 年开始上市,预计 2024 年新获批肥胖适应症的 GLP-1 药物售价相对于糖尿病适应症售价约有 44%的溢价(参考海外 GLP-1 同类产品的定价体系);同时假设肥胖适应症的 GLP-1 药物不纳入医保,长期售价将基本维持稳定;且由于产品差异化显著,不受司美格鲁肽类似物价格竞争的影响,预计到 2030 年 GLP-1肥胖适应症的平均治疗费用约为 1,125 元/月;3)2030 年,中国 2 型糖尿病人群将达到 1.5 亿人,其中接受治疗比例达
170、到 38.5%,GLP-1 药物在接受糖尿病治疗人群的渗透率达到 8.9%(糖尿病人群可选药物较广泛),人均年用药依从性为 54%(即人均用药时长约 6.5 个月);4)GLP-1 的糖尿病适应症被医保覆盖,价格存在压力;且未来可能受到司美格鲁肽类似物的竞争,预计到 2030 年 GLP-1 糖尿病适应症的平均治疗费用约为 600 元/月。图表图表 43:中国中国 GLP-1 市场规模预测市场规模预测 中国中国 GLP-1 药物肥胖领域销售预药物肥胖领域销售预测测(人民币)(人民币)2023E 2024E 2025E 2026E 2027E 2028E 2029E 2030E 中国肥胖人数(百
171、万人)184 190 197 204 211 218 226 234 增速 4%4%4%4%4%4%4%4%接受治疗比例 3.0%5.0%7.0%8.0%9.0%10.0%11.0%12.0%接受治疗的肥胖人数(百万人)5.5 9.5 13.8 16.3 19.0 21.8 24.8 28.0 GLP-1 药物在肥胖适应症的渗透率 13.0%18.0%23.0%28.0%33.0%36.0%39.0%42.0%接受 GLP-1 药物治疗的肥胖人数(百万人)0.7 1.7 3.2 4.6 6.3 7.9 9.7 11.8 平均月治疗费用(元)1,000 1,270 1,244 1,220 1,1
172、95 1,171 1,148 1,125 价格变化 27%-2%-2%-2%-2%-2%-2%肥胖用药依从性(年度)30.0%33.0%36.0%39.0%42.0%45.0%48.0%51.0%中国中国 GLP-1 肥胖肥胖适应症适应症年销售额年销售额(百万元)(百万元)2,578 8,600 17,023 26,025 37,693 49,652 64,015 81,050 中国中国 GLP-1 药物糖尿病领域销售预测药物糖尿病领域销售预测(人民币)(人民币)2023E 2024E 2025E 2026E 2027E 2028E 2029E 2030E 中国 2 型糖尿病人数(百万人)14
173、3 145 146 147 149 150 151 153 增速 1%1%1%1%1%1%1%1%接受治疗比例 35.%35.5%36.0%36.5%37.0%37.5%38.0%38.5%接受治疗的 2 型糖尿病人数(百万人)50.2 51.4 52.6 53.8 55.0 56.2 57.5 58.7 GLP-1 药物在糖尿病适应症的渗透率 3.3%4.1%4.9%5.7%6.5%7.3%8.1%8.9%接受 GLP-1 药物治疗的 2 型糖尿病人数(百万人)1.7 2.1 2.6 3.1 3.6 4.1 4.7 5.2 平均月治疗费用(元)882 864 847 678 657 637
174、618 600 价格变化 -2%-2%-20%-3%-3%-3%-3%糖尿病用药依从性(年度)40.0%42.0%44.0%46.0%48.0%50.0%52.0%54.0%中国中国 GLP-1 糖尿病糖尿病适应症适应症年销售额年销售额(百万元)(百万元)7,015 9,177 11,519 11,463 13,530 15,698 17,962 20,319 中国中国 GLP-1 年度销售额合计(百万元年度销售额合计(百万元人民币人民币)9,593 17,777 28,542 37,488 51,222 65,349 81,977 101,369 资料来源:招银国际环球市场 GLP-1 药物
175、需求带动多肽市场爆发式增长药物需求带动多肽市场爆发式增长 由于减肥、糖尿病等需求旺盛,全球 GLP-1 药物市场迎来爆发,代表药物包括诺和诺德的司美格鲁肽(Semaglutide)以及礼来的替尔泊肽(tirzepatide)。多肽 GLP-1 药物将会在未来 5-10 年占据多肽药物的最主要市场份额。Frost&Sullivan 预计全球非胰岛素多肽类药物市场规模将在 2020-2025 年以 11.7%的复合增速增长,在 2030 年达到 1,017 亿美金。考虑到近两年 GLP-1 多肽药物严重的供不应求情况,我们认为实际需求的增长比市场规模增长更快。未来随着产业链瓶颈逐渐缓解,我们认为多
176、肽药物的增长有望加速。图图表表 44:全球多肽药物市场规模预测全球多肽药物市场规模预测 资料来源:Frost&Sullivan,招银国际环球市场 以 GLP-1 为代表的多肽药物将给整个产业链带来空前的商业机会。多肽产业链包括下游的药物研发公司、中游的 CDMO 公司以及上游的试剂、耗材和设备公司。我们认为多肽产业链的商业机会将更多体现在中游和下游。CDMO 公司不承担单个药物研发失败的风险,因此受益更具有确定性。图图表表 45:GLP-1 产业链产业链 资料来源:公司财报,公司官网,招银国际环球市场 298 295 290 279 272 285 299 312 326 339 352 36
177、5 378 390 402 270 299 317 338 357 388 430 483 550 622 697 774 854 935 1,017 568 594 607 617 629 673 729 795 876 961 1,049 1,139 1,232 1,325 1,419 -200 400 600 800 1,000 1,200 1,400 1,600胰岛素药物非胰岛素多肽药物亿美元CAGR胰岛素药物 非胰岛素多肽药物合计2016-2020-2.3%7.2%2.6%2020-2025E4.5%11.7%8.8%2025E-2030E3.5%10.3%8.1%根据诺和诺德 20
178、22 年报推算,多肽药物上游和中游产业链占整个多肽产业链价值的理论最大占比可以达到约 15%。产业链价值的大头仍掌握在下游的药企端,但产业链上游和中游的收益确定性较高。也就是说,假设全球多肽药物市场将在 2030 年达到 1,017 亿美金,那么对应产业链上游和中游的市场潜力约为 152 亿美金。图表图表 46:GLP-1 药物外包市场潜力药物外包市场潜力 资料来源:诺和诺德,招银国际环球市场。注:生产成本参考诺和诺德其 2022 年 Diabetes and Obesity Care 板块的生产成本(cost of goods sold)。GLP-1药物总生产成本,15%原料药生产费用(包括
179、折旧、摊销)人力成本其他费用耗材(包括注射笔和笔芯)中游中游 CDMO 公司直接受益于激增的多肽药物市场需求公司直接受益于激增的多肽药物市场需求 GLP-1 药物供不应求驱使药企寻求外部产能药物供不应求驱使药企寻求外部产能 由于全球以 GLP-1 为代表的多肽药物面临严重的供给短缺,相关药企投入大量资金扩充产能。诺和诺德的资本支出在 2022 年翻倍至 121 亿丹麦克朗(约 17 亿美元),预计 2023年在 2022 年的基础上继续翻倍至 250 亿丹麦克朗(约 35 亿美元)。该公司在今年 11 月宣布投资420亿丹麦克朗(约60亿美元)扩大其丹麦工厂的产能,产能将在 2025-2029
180、年陆续投产,其中绝大部分投资用于扩大原料药产能,生产 GLP-1 及其他产品。同时,礼来目标在 2023 年底将肠降血糖素类药物的产能相比 2022 年扩大一倍,其在 2023 年初宣布投入 4.5 亿美元扩建位于北卡罗来纳州的工厂(预计 2027 年投产),公司表示将会在此领域投入大量额外资金来扩充产能。由于原研药企的现有产能不足以应对现在全球 GLP-1 药物需求的爆发式增长,而产能扩张又需要时间,药企积极寻求外部产能支持。多个国内外 CDMO 公司先后获得重大多肽生产订单。诺泰生物在 2023 年 5 月公告与欧洲某大型药企签订 1.02 亿美元中间体采购合同,采购周期为 2024-20
181、29 年,相当于其 2022 年全年收入的 1.1 倍。翰宇药业 2023 年 9 月与海外某客户签订 3,000 万美元 GLP-1 多肽原料药采购合同,采购周期至 2024 年底,相当于其 2022 年全年收入的 31%。药明康德现已获得 1 个全球上市的双靶点 GLP-1 的商业化CMO项目,并且有其他 10个 GLP-1相关 CDMO 项目在进行中。凯莱英在 1H23新承接了9 个多肽项目。在海外,Bachem 自 2022 年 9 月以来共公告三笔重大多肽合同,涉及总金额超过 15 亿瑞士法郎,交付周期从 2024 年至 2031 年不等,相当于其 2022 年总收入的 3倍。另一家
182、欧洲多肽 CDMO 公司 PolyPeptide 也在 2022 年 12 月宣布与客户签署每年 1 亿欧元的多年生产多肽合同,交货周期从 2024 年开始。Corden Pharma 在 2023 年 1 月宣布与客户签订总价值 10 亿美元的多年多肽商业化生产合同(2023 年开始);路透社报道该项目可能是礼来的替尔泊肽。图表图表 47:海外涉及多肽业务的海外涉及多肽业务的 CDMO 公司的重要管线和合同公司的重要管线和合同 公司公司 主要业务主要业务 股票代码股票代码 多肽相关收入多肽相关收入 多肽重要管线和合同多肽重要管线和合同 药明康德 一站式 CXO 603259 CH 2359
183、HK TIDES 业务收入 9M23:RMB20.7 亿(+38%YoY)2022:RMB20.4 亿(+158%YoY)管线内包括 11 个 GLP-1 药物,包括 1 个已上市双靶个已上市双靶点点 GLP-1 产品产品、4 个临床阶段多肽药物 诺泰生物 多肽药物研发+多肽定制生产 688076 CH 定制类产品和服务收入 9M23:RMB2.69 亿(+39%YoY)2022:RMB3.9 亿(-23%YoY)2023 年年 5 月与欧洲某大型药企签订月与欧洲某大型药企签订 1.02 亿美元中间亿美元中间体采购合同体采购合同(采购周期 2024-2029 年)翰宇药业 多肽制剂+多肽特色原
184、料药 300199 CH 原料药收入 1H23:RMB0.35 亿(-28%YoY)2022:RMB0.9 亿(+59%YoY)2023 年年 9 月与海外某客户签订月与海外某客户签订 3,000 万美元万美元 GLP-1 多肽原料药采购合同多肽原料药采购合同(采购周期至 2024 年底)2023 年年 11 月与美国某客户签订月与美国某客户签订 1,408 万美元利拉鲁万美元利拉鲁肽注射液的仿制药采购合同肽注射液的仿制药采购合同(采购周期至 2024 年中)凯莱英 小分子 CDMO 002821 CH 6821 HK 1H23 新承接 9 个多肽项目 圣诺生物 多肽制剂+多肽特色原料药 68
185、8117 CH 原料药收入 2022:RMB1.4 亿(+55%YoY)定制生产收入 2022:RMB0.13 亿(-18%YoY)为多个多肽项目提供 CDMO 服务,包括 1 个已上市个已上市项目项目、1 个申报生产项目、2 个临床三期项目 Bachem 多肽 CDMO BANB SW 总收入 1H23:CHF2.4 亿(+2.1%YoY)2022:CHF5.3 亿(+5.7%YoY)2023 年年 3 月与客户签订承诺总价值月与客户签订承诺总价值 5 亿亿瑞士法郎的瑞士法郎的多肽生产合同多肽生产合同(采购周期 2027-2031 年)2022 年年 12 月与客户续签最低总价值月与客户续签
186、最低总价值 10 亿亿瑞士法郎瑞士法郎的多肽生产合同的多肽生产合同(采购周期 2024-2029 年)2022 年年 9 月与客户签订总价值月与客户签订总价值 1.75 亿瑞士法郎的多亿瑞士法郎的多肽生产合同肽生产合同(采购周期至 2024 年)管线内有超过 150 个 CMC 项目,为全球总计 80 个商业化药品的 1/3 提供 API PolyPeptide 多肽 CDMO PPGN SW 总收入 1H23:EUR1.3 亿(-1.4%YoY)2022:EUR2.8 亿(-0.4%YoY)2022 年年 12 月与客户签署每年月与客户签署每年 1 亿欧元的多年生产亿欧元的多年生产合同合同(
187、2024 年开始)1H23 管线内有 226 个项目(包括多肽和寡核苷酸),其中 31 个处在临床 3 期 Corden Pharma 化学药 CDMO 未上市 总收入 2022:EUR8.7 亿 2023 年年 1 月与客户签订总价值月与客户签订总价值 10 亿美元的多年多亿美元的多年多肽商业化生产合同肽商业化生产合同(2023 年开始;路透社报道该项目可能是礼来的替尔泊肽)支持超过 50 个项目的研发 Catalent 生物药+化学药CDMO CTLT US 位于比利时的工厂为诺和诺德提供司美格鲁肽的制剂灌装服务 资料来源:公司财报,公司官网,招银国际环球市场 CDMO 企业快速扩产以满足
188、激增的外包生产需求企业快速扩产以满足激增的外包生产需求 为了匹配药企对外部产能的需求增长,国内外多肽 CDMO 和原料药公司加速在此领域内的布局。药明康德计划将多肽固相合成反应釜体积从 1H23 的 1 万升提高到 2023 年底的 3.2万升(此前计划在 24 年完成此扩产)。凯莱英预计固相合成产能在 2024 年上半年将达到超过 1 万升。翰宇药业计划投资 1.0 亿元扩大产能规模至年产 290kg 多肽原料药以及计划投入 2.1亿元强化司美格鲁肽的研发和备案进程。在海外市场,Bachem正在建设其最大的多肽产能新基地,一期预计 2024 年投产,并预计 2026 年产能在此基础上翻番。P
189、olyPetide 正在比利时建设新的大规模固相合成产能,预计 24 年早期投产。图表图表 48:国内涉及多肽业务的国内涉及多肽业务的 CDMO 公司的产能情况公司的产能情况 公司公司 主要业务主要业务 股票代码股票代码 多肽相关收入多肽相关收入 多肽产能多肽产能 药明康德 一站式 CXO 603259 CH 2359 HK TIDES 业务收入 9M23:RMB20.7亿(+38%YoY)2022:RMB20.4 亿(+158%YoY)截至 1H23 固相合成釜体积超过 1 万升,计划在计划在 23 年底扩张至年底扩张至 3.2 万万升升,年生产多肽能力达到 31 吨 凯莱英 化学药 CDM
190、O 002821 CH 6821 HK 预计到预计到 1H24 固相合成产能超过固相合成产能超过 1 万升万升,满足百公斤级别的固相多肽商业化生产需求 完成多肽生物合成技术平台建设,并同步完成生产能力建设 开展口服多肽等高端制剂及药物递送技术多个项目 诺泰生物 多肽药物研发+多肽定制生产 688076 CH 定制类产品和服务收入 9M23:RMB2.69亿(+39%YoY)2022:RMB3.9 亿(-23%YoY)自主开发的司美格鲁肽、利拉鲁肽原料药已经在 CDE 登记,同时也取得美国 DMF 编号并已通过完整性审核 成功建立了基于固液融合的多肽规模化生产技术平台,如利拉鲁肽等长链修饰多肽药
191、物的单批次产量已超过 5 公斤 连云港工厂现有 2 个多肽原料药生产车间,106 车间多肽原料药产品技改项目将于今年 10 月完成建设(司美格鲁肽出口欧盟通过 GMP 检查),新建多肽 601 车间亦在有序推进建设当中 翰宇药业 多肽制剂+多肽特色原料药 300199 CH 原料药收入 1H23:RMB0.35亿(-28%YoY)2022:RMB0.9 亿(+59%YoY)主要产品包括利拉鲁肽、司美格鲁肽等原料药,已有 18 个美国 DMF、5 个欧盟 DMF、5 个欧盟 CEP、14 个中国 DMF 计划投资 1.0 亿元扩大武汉产能总规模至年产 290kg 多肽原料药的合成和纯化冻干车间;
192、计划投入 2.1 亿元强化司美格鲁肽的研发和备案进程 圣诺生物 多肽制剂+多肽特色原料药 688117 CH 原料药收入 2022:RMB1.4 亿(+55%YoY)定制生产收入 2022:RMB0.13 亿(-18%YoY)截至 1H23 拥有 16 个自主研发的多肽类原料药品种。取得 11 个品种多肽原料药的国内生产批件或激活备案;利拉鲁肽等 9 个品种获得美国DMF 备案 新建多肽原料生产车间,年生产多肽原料药年生产多肽原料药 1.5 吨吨 昂博制药 多肽 CDMO 未上市 2020:$0.74 亿/RMB5.1 亿(+158%YoY)在美国和中国的多肽生产线可以满足从克到 300 公斤
193、/年的生产需求 工厂同时运行多个 1000L 的固相合成反应器(100kg 粗肽/批)和 5000L的液相反应器(200kg 粗肽/批)中肽生化 多肽 CDMO 未上市 在中国和美国拥有生产设施,配备 cGMP 级多肽生产各个环节的厂房设备,拥有 7 万平米产业园区,2 万平米 GMP 新厂房已投产,产量从毫克至公斤级(20kg/批次),研发项目超过 1000 个 拥有大型液相固相合成反应釜(最高可达 1000L)九洲药业 化学药 CDMO 603456 CH 多肽平台已承接并交付多个定制肽和多肽新药 IND 委托研发业务(1H23 中报)完成瑞博苏州多肽 GMP 车间的建设与投入使用(202
194、2 年报)普洛药业 化学药 CDMO 000739 CH 多肽等新技术平台在建设中并部分提供服务(1H23 中报)博腾股份 化学药 CDMO 300363 CH 1H23 上海闵行区的研发中心完工投入使用,可提供多肽药物服务 皓元医药 分子砌块+化学药 CDMO 688131 CH 正组建多肽药物工艺开发和生产平台,已完成 26 个定制多肽项目,16个 PDC 相关多肽,4 个 GLP-1 类多肽(1H23 中报)药石科技 分子砌块+化学药 CDMO 300725 CH 非天然氨基酸库的储备取得进展(1H23 中报)资料来源:公司财报,公司官网,招银国际环球市场 图表图表 49:海外涉及多肽业
195、务的海外涉及多肽业务的 CDMO 公司的产能情况公司的产能情况 公司公司 主要业务主要业务 股票代码股票代码 多肽相关收入多肽相关收入 多肽产能多肽产能 Bachem 多肽 CDMO BANB SW 总收入 1H23:CHF2.4 亿(+2.1%YoY)2022:CHF5.3 亿(+5.7%YoY)正在建设其最大的多肽产能新基地,一期预计 2024 年投产,预计 2026年产能翻番 已选定地址建设新的工厂,预计 2030 左右投产 可应用最大 8000L 的液相合成反应釜和最大 1000L 的固相合成反应釜(未来可达 3000L)PolyPeptide 多肽 CDMO PPGN SW 总收入
196、1H23:EUR1.3 亿(-1.4%YoY)2022:EUR2.8 亿(-0.4%YoY)正在比利时建设新的大规模固相合成产能,预计 24 年早期投产 Corden Pharma 化学药 CDMO 未上市 总收入 2022:EUR8.7 亿 在美国、比利时和德国拥有多肽 API 研发生产设施,其中美国工厂可年美国工厂可年产超产超 2 吨多肽吨多肽 自动化多肽合成仪规模从 12L 到 10,000L Catalent 生物药+化学药CDMO CTLT US 药物递送技术 OptiGel Bio 和口服制剂技术 Zydis 可用于多肽药物 位于美国圣迭戈的设施科提供多肽药物的早期研发生产服务 L
197、onza 生物药+化学药CDMO LONN SW 提供多肽制剂服务 资料来源:公司财报,公司官网,招银国际环球市场 多肽药物外包生产市场增量空间大多肽药物外包生产市场增量空间大 多肽类药物的供不应求推升药企对外部产能的需求,多肽 CDMO 市场规模也预计会有快速增长。根据 Frost&Sullivan 数据,全球多肽 CDMO 市场预计在 2020-25 期间以 13.3%的复合增速增长,其中制剂的复合增速将快于中间体和 API。2022 年 5 月、2023年 7 月,诺和诺德位于的美国的生产工厂两次被 FDA 查出质量控制问题,该工厂生产司美格鲁肽。在美国市场,主流的 GLP-1 药品均被
198、美国 FDA 纳入药品短缺清单(drug shortage list),其中司美格鲁肽的两种适应症药物 Ozempic 和 Wegovy自 2022 年 3 月起被美国 FDA 纳入药品短缺清单,替尔泊肽和度拉糖肽自 2022 年 12 月开始被纳入短缺清单,2023 年 7 月开始利拉鲁肽原研药物 Saxenda 也被纳入短缺清单。今年 3 月,欧洲药品管理局 EMA 声明Ozempic 将面临较长时间的短缺,并预计持续整个 2023 年。我们预计,药企自身产能限制,以及内部产能的不稳定将进一步推动药企加大外包生产合作,在提高多肽药物产量的同时降低单个工厂带来的潜在供应风险。图表图表 50:
199、全球多肽全球多肽 CDMO 市场规模市场规模 资料来源:Frost&Sullivan,招银国际环球市场 得益于强劲的外包需求以及富有前瞻性的产能布局,头部多肽 CDMO、原料药公司的收入快速增长。药明康德的 TIDES 收入(主要是多肽和寡核苷酸)2021/2022 年收入连续两年同比增长超过 160%,并预计 2023 年、2024 年继续每年增长超过 60%,远远高于公司的整体增速。Bachem 2022 年增速放缓至 6%,主要由于新冠收入的减少,但是由于签署多个多肽大订单,其管理层预计 2026 年的收入将超过 10 亿瑞士法郎,对应 2023 年预计收入(约 5.7 亿瑞士法郎)的年
200、复合增长率超过 20.6%,高于 2019-2023 年的复合增速(16.1%)。8945494556782252730328333845502030405060708090中间体和API制剂亿美元CAGR中间体和API制剂合计.4%15.0%13.3%2020-2025E17.1%18.7%17.7%2025E-2030E11.9%12.5%12.1%图表图表 51:药明康德药明康德 TIDES 业务收入业务收入 资料来源:公司财报,招银国际环球市场 图表图表
201、52:Bachem 收入收入 资料来源:公司财报,招银国际环球市场 多肽的合成方法以固相合成为主多肽的合成方法以固相合成为主 多肽的合成方法分为化学法和生物法,化学法通过氨基酸脱水缩合反应来合成多肽,包括固相合成和液相合成(主要区别在于是否使用固相载体),生物法利用微生物来产生多肽,包括基因重组、发酵和酶解。固相合成是最常使用的多肽合成方法。图表图表 53:多肽合成方法汇总多肽合成方法汇总 化学法化学法 生物法生物法 固相合成固相合成 液相合成液相合成 基因重组基因重组 发酵发酵 酶解酶解 合成原理 将氨基酸的端固定在不溶性树脂上,然后在此树脂上依次缩合氨基酸延长肽,从而获得多肽 在溶液中进行
202、多肽合成的化学合成方法,有逐步合成和片段组合两种策略 将外来基因片段导入微生物从而让其合成对应的多肽 利用微生物在发酵过程中产生的蛋白酶对蛋白质进行酶解从而得到生物活性多肽 利用蛋白酶水解蛋白原料得到目标活性多肽 技术优势 操作简便,容易实现自动化,可合成长度较长的肽链 目标产物纯度很高,成本低,保护基选择多,合成规模易放大 可用于合成长链多肽,表达定向强,原料来源广泛,成本低 水解度较高,原料易得,生产成本低,产业化优势明显,是基因重组法的基础 反应条件温和,反应时间短,效率高 技术缺点 合成成本高,时间长 操作步骤比较繁琐耗时,适合合成短肽 开发周期长、提取纯化困难、产率低、基因表达研发难
203、度大,无法向肽链中引入非蛋白氨基酸 分离纯化难度较大 分离纯化难度较大,因此不适于合成单一的多肽 资料来源:招银国际环球市场 3.07.920.820.7002020202120222023E2024E亿元9M234Q23+163%YoY+163%YoY预计超过+60%YoY+88%YoY预计超过+60%YoY3.14.05.05.32.310.0024680202120222023E2026E亿瑞士法1H232H23+28%YoY+25%YoY预计高单位数增长+2.1%YoY+6%YoY预计未来三年CAGR:21%图表图表 54:多肽合成方法多肽合
204、成方法 资料来源:多肽药物制备工艺研究进展-郑龙/田佳鑫等,招银国际环球市场 固相合成法固相合成法 固相合成法是最常用的多肽合成方法,其大致原理是将肽链的第一个氨基酸 C 端与固相载体(比如不溶性树脂)连接,再以该氨基酸 N 端为合成起点,脱去其氨基保护基并和第二个氨基酸的羧基进行缩合反应,以接长肽链,之后重复以上操作(缩合-洗涤-脱保护-洗涤-下一轮缩合),从而达到所要合成的肽链长度,最后将肽链从载体上裂解并分离纯化,就可以获得目标多肽。固相合成过程中除了对氨基的保护,还需要通过保护基对氨基酸侧链进行保护,以防止副反应的发生,并且可以在合成结束后完全定量脱落。根据-氨基保护基不同,固相合成法
205、可分为叔丁氧羰基(Boc)法和 9-芴甲基氧羰基(Fmoc)法。相比于 Boc 法,Fmoc 法避免了使用危害性较大的强酸氢氟酸进行切肽,副产物少,收率高。与液相合成法相比,固相合成法整体上操作简便,偶合过程容易实现自动化,并且可用于合成长度较长的肽链(30 个氨基酸),产物由于与不溶于水的固相载体结合,也降低了分离纯化的难度。但固相合成中所使用的过量氨基酸、载体和保护基会增加合成成本,而且与生物法相比,固相合成多肽的速度较慢。图表图表 55:多肽固相合成方法示意图多肽固相合成方法示意图 资料来源:Iris Biotech,招银国际环球市场。注:图中 AA 指氨基酸;灰色圆形指树脂,通过链接分
206、子与氨基酸项链;PG(protecting group)指保护基。蛋白溶液酶解灭酶分离纯化多肽培养基发酵分离纯化多肽基因重组表达分离纯化多肽合成分离纯化多肽合成分离纯化多肽基因重组法酶解法发酵法液相合成法固相合成法 液相合成法液相合成法 多肽的液相合成法指在溶液中进行多肽合成的化学合成方法,有逐步合成和片段组合两种策略,其与固相合成方法的主要区别在是否使用固相载体。与固相合成相比,液相合成法具有保护基选择多、成本低、合成规模易放大的优点。液相合成法适合大规模合成短肽(一般在 10 个氨基酸以内的多肽),但由于液相合成分离纯化难度较大,导致合成时间长、工作量大。图表图表 56:多肽液相合成方法示
207、意图多肽液相合成方法示意图 资料来源:多肽合成方法研究进展-李正超 韩香,招银国际环球市场 由于固相和液相合成法各有优劣,可以使用固液相结合的方法来更好的体现单一方法的优势并规避单一方法的劣势。礼来的 GIP/GLP-1 双受体激动剂替尔泊肽采用固液结合的生产方法,该方法先通过固相合成法合成 4 段长度较短的多肽片段(考虑到固相合成长链多肽的纯度较低),再通过液相合成法将这些片段偶联在一起。图表图表 57:多肽的固液结合合成方法示意图多肽的固液结合合成方法示意图 资料来源:Kilogram-Scale GMP Manufacture of Tirzepatide Using a Hybrid
208、SPPS/LPPS Approach with Continuous Manufacturing-Michael Frederick/Raymond Boyse 等,招银国际环球市场 基因重组法基因重组法 基因重组法生产多肽是将外来基因片段导入微生物从而让其合成对应多肽的方法,其具体步骤为从供体中分离出编码蛋白的 DNA 片段,将 DNA 片段插入表达载体(如质粒)并将载体转染至宿主细胞内(如哺乳细胞、细菌等),培养宿主细胞并通过其合成编码的多肽,最后分离纯化得到目标多肽。基因重组法表达定向性强、生产成本低、利于扩产,常用于合成肽链相对较长的肽,尤其是几百个氨基酸组成的肽。不足之处在于开发周期
209、长、提取纯化困难、产率低、基因表达研发难度大,另外该方法也无法向肽链中引入非蛋白氨基酸。诺和诺德通过一种“半基因重组发法”生产司美格鲁肽,即先通过重组基因法生成多肽前体分子,再通过化学法耦合非蛋白氨基酸。图表图表 58:多肽基因重组合成方法示意图多肽基因重组合成方法示意图 资料来源:Peptide-Based Polymer Therapeutics-Aroa Duro-Castano/Inmaculada Conejos-S nchez/Mar a J.Vicent,招银国际环球市场 发酵法和酶解法发酵法和酶解法 制备多肽的微生物发酵法是指利用微生物在发酵过程中产生的蛋白酶对蛋白质进行酶解从
210、而得到生物活性多肽的方法。通过微生物发酵过程产生的蛋白酶降解蛋白质,可达到较高的水解度,以降低生产成本。与酶法相比,微生物发酵法制备得到的生物活性肽水解度可提高 10%20%酶解效率。此外,发酵法原料易得,产业化优势明显,是基因重组法的基础。但通过发酵法制备多肽的分离纯化难度较大。酶解法是直接利用蛋白酶水解蛋白原料得到目标活性多肽的方法,利用酶的特异性酶切位点将蛋白水解成多肽和氨基酸。酶解法的关键是酶的选择,几种常见的蛋白酶有胃蛋白酶、木瓜蛋白酶、胰蛋白酶等,根据酶的不同,所获得的多肽品质、分子量分布和氨基酸组成也大不相同。酶解法的优点包括反应条件温和,反应时间短,效率高。但因酶解得到的是一系
211、列多肽,分离纯化难度较大,因此不适于合成单一的多肽。图表图表 59:多肽发酵和酶解方法示意图多肽发酵和酶解方法示意图 资料来源:Production of bioactive peptides during soybean fermentation and their potential health benefits-Samurailatpam Sanjukta/Amit Kumar Rai,招银国际环球市场 多肽产业链上游同样受益于需求增长,注射笔市场容量大多肽产业链上游同样受益于需求增长,注射笔市场容量大 多肽产业链上游提供多肽生产中所使用的试剂、耗材和设备,具体包括固相合成载体、多肽合
212、成试剂(缩合试剂、保护试剂、手性消旋抑制试剂)、多肽合成仪、给药设备(注射笔)等。多肽产业链的上游企业面向的客户包括 CRO、CDMO、药企以及科研院校等。国内涉及多肽产业链上游的公司包括生产固相合成载体的蓝晓科技、生产合成试剂的昊帆生物以及生产注射笔的威高股份和翰尔西医疗。图表图表 60:全球涉及多肽业务的生命科学上游公司全球涉及多肽业务的生命科学上游公司 公司公司 涉及业务涉及业务 股票代码股票代码 相关收入相关收入 多肽业务发展情况多肽业务发展情况 蓝晓科技 固相合成载体 300487 CH 生命科学类收入 1H23:RMB2.1 亿(+40%YoY)2022:RMB3.2 亿(+58%
213、YoY)2022 年以来,固相合成载体产品已签订单总额数亿元,凭借 seplife 2-CTC 固相合成载体和 sieber 树脂已成为全球多肽领域的主要供应商 相关产品在国内外知名药企和多肽 CDMO 企业中已规模化使用 固相合成载体车间扩产 70 吨至 100 吨总产能 陶氏化学 固相合成载体 Dow US 为全球主要固相合成载体提供商之一 昊帆生物 多肽合成试剂 301393 CH 多肽合成试剂收入 1H23:RMB1.6 亿(-25%YoY)2022:RMB3.5 亿(+25%YoY)为下游客户提供 160 余种多肽合成试剂产品,是全球为数不多的能够提供全系列多肽合成试剂研发与产业化的
214、公司之一 质量控制体系和生产工艺通过礼来、龙沙、诺和诺德、辉瑞、药明康德等多家全球知名医药企业的审计 自有生产基地安徽昊帆一期 350 吨项目已于 2022 年 8 月正式投产 Merck MilliporeSigma(Novabiochem)多肽合成试剂 MRK DE 为国际市场提供了以 PyBOP 为代表的超过 1000 种多肽合成试剂 AMRI Global/Curia 多肽合成试剂 未上市 主要从事 酸酐类 多肽合成试剂的研发、生产与销售 Iris Biotech GmbH 多肽合成试剂 未上市 致力于 30 余种多肽合成试剂的开发和供应 翰尔西医疗 注射笔 未上市 2016 年完成第
215、二代注射笔研发,为国内唯一拥有全套知识产权产品 翰尔西昆山工厂目前可实现 2400 万支/年的注射笔生产产量 计划在未来的 3 年内,增加 10 条生产线,将注射笔生产规模拓展到2 亿支/年 威高股份 注射笔 1066 HK 与近 30 家公司签订开发协议,预计 24 年可实现产业化落地,年产能 2500 万支 万海医疗 注射笔 未上市 是中国领先的自我医疗注射系统解决方案开发和制造商,业务遍布全球 20 多个国家和地区 年产数百万只注射器 Ypsomed 注射笔 YPSN SW 总收入(财年截止每年 3 月份)1HFY24:CHF2.55亿(+4.6%YoY;核心增速 24.1%)FY23:
216、CHF5.0 亿(+7.0%YoY)掌握部分注射笔核心专利,为诺和诺德/礼来/赛诺菲等代工胰岛素注射笔,彼此深度绑定 于 2023 年 9 月跟诺和诺德签订自动注射笔的长期供货协议,同时诺和诺德将支持 Ypsomed 的产能扩建,预计 2025 年开始供货 CSBio 合成仪 未上市 拥有超过 30 年设计和制造自动化多肽合成器的历史,支持从研发到商业化生产的多肽生产需求 销售全球最多的中试和商业化级别多肽合成器 AAPPTec 合成仪 未上市 自动化合成器满足从研发毫克级到商业化公斤级的多肽生产 资料来源:公司财报,公司官网,招银国际环球市场 注射笔全球市场容量大注射笔全球市场容量大 注射笔
217、是胰岛素、GLP-1 等皮下注射药物的核心耗材之一,具有安全、使用便捷和剂量控制准确的特点。伴随着 GLP-1 药物需求的爆发,预计注射笔的需求量将大幅提升。QYResearch 预计全球糖尿病注射笔市场在 2021 年为 42.8 亿美元,并将在 2028 年增长至64.9 亿美元,年复合增速为 6.1%。根据第三方市场机构中经智盛市场研究的数据,诺和诺德/礼来/赛诺菲三家公司是全球主要的胰岛素制剂厂商,合计占据85%的市场份额,其中诺和诺德的市占率超过 60%。诺和诺德在 2022 年生产了 7.5 亿只预灌装注射笔设备(一次性)。Ypsomed 为全球最大的注射笔生产商,跟诺和诺德/礼来
218、/赛诺菲均有深度合作。Ypsomed于 2023 年 9 月跟诺和诺德签订自动注射笔的长期供货协议,用于后者的多种代谢疾病药物。Ypsomed预计 FY24财年,公司现有业务收入将强劲增长约 25%,并且经营利润将超过9,000万瑞士法郎。Ypsomed预计FY24财年,公司的产能将快速扩张,其中YpsoMate(一次性两步式自动注射器)产能将同比增长 35%,UnoPen(剂量可调节一次性注射笔)产能将同比增长 27%。根据我们的测算,仅考虑 II 型糖尿病和肥胖适应症,全球 2023 年对 GLP-1 类多肽药物注射笔(以一次性注射笔计算)的需求约 5,900 万支/年。考虑到 GLP-1
219、 药物的渗透率和患者依从性的不断提高,我们预计至 2030 年,GLP-1 类药物注射笔的需求将大幅度提高至约36.6 亿支/年,对应 2023-2030 年复合增速为 80.5%(未考虑 GLP-1 进一步拓展适应症带来的潜在需求)。若假设 2030 年注射笔售价为 2 美元/支,对应 2030 年全球 GLP-1 相关的注射笔市场容量为 73 亿美元。图表图表 61:全球全球 GLP-1 药物注射笔需求测算(按照一次性注射笔计算)药物注射笔需求测算(按照一次性注射笔计算)II 型糖尿病型糖尿病 肥胖肥胖 2023E 2030E 2023E 2030E 全球患者人数(百万)483 579 7
220、64 1,025 接受治疗比例 30%60%5%20%GLP-1 药物渗透率 5%25%4%50%用药依从性(年度)40%70%30%55%注射笔用量/人/年(支)12 12 52 52 全球全球需求需求量(百万支量(百万支/年年)35 729 24 2,932 资料来源:诺和诺德,礼来,辉瑞,PubMed,NEJM,International Diabetes Federation:Diabetes Atlas 10th Edition 2021,World Obesity Atlas 2022,招银国际环球市场;注:考虑实际的使用剂量,假设 II 型糖尿病患者每一个月使用一只注射笔,肥胖患
221、者每周使用一只注射笔 由于海外公司掌握了注射笔的核心专利,国内企业主要制造仿制注射笔,但少数企业在自研注射笔领域也开始取得突破。翰尔西医疗在 2017 年成功研发了第二代注射笔,是国内唯一拥有自主知识产权的产品,于 2020 年获得 NMPA 医疗器械注册证,翰尔西昆山工厂目前可实现 2,400万支/年的注射笔产量,并计划在未来的3年内,增加 10条生产线,将注射笔生产规模拓展到 2 亿支/年。其他国内注射笔厂家包括威高股份(预计 2024 年产能达2,500 万支/年)和万海医疗(年产数百只万注射器/笔)。图表图表 62:精密给药装置应用场景精密给药装置应用场景 资料来源:德尔福医疗器械有限
222、公司官网,招银国际环球市场 图表图表 63:全球糖尿病注射笔市场规模全球糖尿病注射笔市场规模 资料来源:QYResearch,招银国际环球市场 多肽合成试剂市场小而精多肽合成试剂市场小而精 多肽合成试剂可分为缩合试剂、保护试剂和手性消旋抑制试剂,是多肽药物、小分子化学药物合成中,在构建酰胺键时发挥重要作用的专用化学试剂,其对于提高酰胺键合成效率、产品纯度和产物收率均有重要作用。昊帆生物是全球为数不多的能够提供全系列多肽合成试剂研发与产业化的公司之一,海外代表公司有 Merck MilliporeSigma 和 AMRI Global。根据昊帆生物招股书数据,全球缩合试剂市场规模在 2020 年
223、为 73.5 亿元,其中中国市场占比为 23.5%,预计到 2027 年全球市场以 7.2%的复合增速增长至 124.4 亿元,其中中国市场占比为 26.4%。根据昊帆生物的预测,保护试剂与手性消旋抑制试剂的市场规模约为缩合试剂的 15%-30%。图表图表 64:全球多肽缩合试剂市场规模全球多肽缩合试剂市场规模 资料来源:肽研社,昊帆生物招股书,招银国际环球市场 3537394043464851555861650%2%4%6%8%10%007020023E2025E2027E全球糖尿病注射笔市场规模YoY亿美元47.348.450.952.554.6
224、56.259.564.168.573.178.484.491.513.313.914.615.216.417.318.720.222.224.426.829.632.960.662.365.567.771.073.578.284.390.797.5105.2114.0124.420%21%22%23%24%25%26%27%28%29%0204060800021E2022E2023E2024E2025E2026E2027E全球中国中国占全球比重亿元CAGR全球全球中国中国2016-20203.51%5.40%2020-2027E7.21%9.62%建议关注标的建议关注标的 产业链下游:信达生物、石药集团、恒瑞医药、翰森制药、中国生物制药、博瑞医药、华东医药、Novo Nordisk、Eli Lily;产业链中游:药明康德、凯莱英、诺泰生物、翰宇药业、圣诺生物、Bachem、PolyPeptide;产业链上游:昊帆生物、蓝晓科技、威高股份、Ypsomed。