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1、2023 年深度行业分析研究报告 3 内容目录内容目录 1.GLP-1 多肽应用领域逐渐扩展,产业链投资价值凸显.5 2.减重:中性假设下未来国内减重市场每年市场规模有望达到 408 亿元.7 2.1.治疗手段:GLP-1 多肽类药物成为药物减重的最佳选择.7 2.2.竞争格局:多个减重药物在研,国内主要聚焦 GLP-1 多肽类药物.10 2.3.临床数据:GLP-1 多肽类药物减重效果优异.12 2.4.市场空间:中性假设下未来国内减重市场每年市场规模有望达到 408 亿元.17 3.糖尿病:中性假设下未来国内 GLP-1 多肽类降糖药每年市场规模有望达到 294 亿元.18 3.1.治疗手
2、段:GLP-1 多肽逐渐向一线疗法迈进.18 3.2.竞争格局:2 型糖尿病治疗药物繁多,GLP-1 多肽市场份额不断提升.19 3.3.市场空间:中性假设下 GLP-1 多肽类降糖药每年市场规模将达到 294 亿元.20 4.NASH:中性假设下未来国内 GLP-1 多肽 NASH 治疗每年市场规模有望达到 105 亿元.21 4.1.治疗手段:目前尚无获批治疗手段.21 4.2.竞争格局:多种不同机制药物在研,GLP-1 多肽为潜在治疗药物.22 4.3.临床数据:现有数据显示 GLP-1 多肽未来有潜力应用在 NASH 治疗领域.23 4.4.市场空间:中性假设下 GLP-1 多肽 NA
3、SH 治疗每年市场规模有望达到 105 亿元.23 5.上下游需求庞大,GLP-1 多肽产业链投资价值凸显.24 5.1.全球范围 GLP-1 多肽药物原料药需求较大.24 5.2.多肽原料药的合成具备一定技术壁垒.25 5.3.GLP-1 多肽上下游产业链投资价值凸显.26 图表目录图表目录 图 1.全球已获批上市 GLP-1 多肽类药物销售额趋势(单位:亿美元).5 图 2.样本医院 GLP-1 多肽类药物销售额(单位:万元).6 图 3.2022 年样本医院 GLP-1 多肽类药物份额.6 图 4.全球市场 GLP-1 减重与糖尿病市场规模预测(单位:十亿美元).7 图 5.国内外超重及
4、肥胖衡量标准对比.8 图 6.我国超重/肥胖人群治疗方法.9 图 7.我国超重/肥胖人群的筛查及治疗方法.9 图 8.不同减重药物用药时长46w 的最佳减重效果对比(较基线体重下降百分比).14 图 9.不同减重药物用药时长36w 的最佳减重效果对比(较基线体重下降百分比).15 图 10.不同减重药物相对基线减重5%的效果对比.15 图 11.不同减重药物相对基线减重10%的效果对比.16 图 12.不同减重药物相对基线减重15%的效果对比.16 图 13.糖尿病诊疗路径.19 图 14.全球糖尿病药物规模及份额变化.19 图 15.医院市场糖尿病药物市场份额.20 图 16.医院市场非胰岛
5、素类糖尿病药物市场份额.20 4 图 17.NASH 进展情况.22 图 18.司美格鲁肽、利拉鲁肽结构示意图.26 图 19.替尔泊肽结构示意图.26 表 1:全球已获批上市 GLP-1 多肽类药物.5 表 2:肥胖相关疾病或症状及其相对危险度情况.8 表 3:全球已上市主要减重药物信息对比.10 表 4:海外在研减重药物.11 表 5:国内在研减重药物.12 表 6:不同减重药物最佳减重效果对比.13 表 7:奥利司他 2019 年渗透率测算.17 表 8:司美格鲁肽减重年治疗费用测算.18 表 9:国内减重药物年市场规模测算.18 表 10:司美格鲁肽降糖适应症治疗费用测算.21 表 1
6、1:国内 GLP-1 降糖药物年市场规模测算.21 表 12:热门靶点海外代表性在研 NASH 药物.22 表 13:NASH 治疗数据对比.23 表 14:国内 GLP-1 NASH 药物年市场规模测算.24 表 15:全球 GLP-1 多肽药物原料药需求测算.25 表 16:不同合成方法对比.25 表 17:国内 GLP-1 产业链下游公司.27 表 18:国内 GLP-1 产业链上游公司.27 5 1.1.GLPGLP-1 1 多肽多肽应用领域逐渐扩应用领域逐渐扩展展,产业链投资价值凸显,产业链投资价值凸显 目前全球已上市多款 GLP-1 多肽类药物,包括每日注射产品(艾塞那肽、利拉鲁肽
7、、利司那肽和贝那鲁肽等),周注射制剂(艾塞那肽微球、阿必鲁肽、度拉糖肽、司美格鲁肽、替尔泊肽和聚乙二醇洛塞那肽等)、以及口服司美格鲁肽等。目前上述药物均已获批用于 2 型糖尿病的治疗,但其中仅有利拉鲁肽、司美格鲁肽获批肥胖减重适应症。受益于降糖与减重市场的扩展,近年来受益于降糖与减重市场的扩展,近年来 GLPGLP-1 1 多肽类多肽类药物药物全球全球销售规模不断突破销售规模不断突破。根据医药魔方统计,2022 年全球已获批上市 GLP-1 多肽类药物整体销售规模已达 225 亿美元规模以上,其中销售最居前两位的产品 Ozempic(司美格鲁肽)、Trulicity(度拉糖肽)销售额分别达84
8、.65 亿美元、74.4 亿美元。表表1 1:全球已获批上市全球已获批上市 GLPGLP-1 1 多肽类多肽类药物药物 药品名称药品名称 公司公司 适应症适应症 使用频率使用频率 首次获批时首次获批时间间 20222022 销售额销售额(亿美元亿美元)Byetta(艾塞那肽)阿斯利康 2 型糖尿病 一日 2 次 2005(US)0.73 Victoza(利拉鲁肽)诺和诺德 2 型糖尿病 一日 1 次 2009(EU)17.46 Bydureon(艾塞那肽微球)阿斯利康 2 型糖尿病 一周 1 次 2011(EU)2.8 Lyxumia(利司那肽)赛诺菲 2 型糖尿病 一日 1 次 2013(E
9、U)/Tanzeum(阿必鲁肽)GSK 2 型糖尿病 一周 1 次 2014(EU)/Saxenda(利拉鲁肽)诺和诺德 肥胖 一日 1 次 2014(US)15.13 Trulicity(度拉糖肽)礼来 2 型糖尿病 一周 1 次 2014(US)74.4 谊生泰(贝那鲁肽)仁会生物 2 型糖尿病 一日 3 次 2016(CN)/Ozempic(司美格鲁肽)诺和诺德 2 型糖尿病 一周 1 次 2017(US)84.65 孚来美(聚乙二醇洛塞那肽)豪森药业 2 型糖尿病 一周 1 次 2019(CN)/Rybelsus(司美格鲁肽)诺和诺德 2 型糖尿病 口服 2019(US)16 Wego
10、w(司美格鲁肽)诺和诺德 肥胖 一周 1 次 2021(US)8.77 Mounjaro(替尔泊肽)礼来 2 型糖尿病 一周 1 次 2022(US)4.83 资料来源:医药魔方,公司财报,安信证券研究中心 图图1.1.全球已获批上市全球已获批上市 GLP-1 多肽类多肽类药物药物销售额趋势(单位:亿美元)销售额趋势(单位:亿美元)资料来源:医药魔方,公司财报,安信证券研究中心 6 国内市场上国内市场上近年来近年来 GLPGLP-1 1 多肽类多肽类药物销售规模也迅速扩张,预药物销售规模也迅速扩张,预计计 20222022 年整体销售额达年整体销售额达 6060 亿亿元(样本医院元(样本医院销
11、售额销售额约约 1010 亿亿元元,预计预计放大放大 6 6 倍倍,注:根据诺和诺德财报,注:根据诺和诺德财报 2 2022022 年年司美格鲁肽司美格鲁肽中国销售额约中国销售额约 2 22 2 亿元亿元,约样本医院销售额约样本医院销售额 5 5.8.8 倍倍)。2021 年以来国内 GLP-1 多肽类药物销售规模迅速扩大,样本医院数据显示 2022 年国内已上市 GLP-1 多肽类药物整体销售额达 9.97亿元,同比增长 106%,这一增长主要由司美格鲁肽和度拉糖肽的放量来驱动。考虑到国内GLP-1 目前仅获批糖尿病适应症,且创新药放量与海外市场存在一定时间间隔,参考海外 GLP-1 市场规
12、模,我们认为国内 GLP-1 市场尚有较大增长空间。图图2.2.样本医院样本医院 GLP-1 多肽类多肽类药物销售额药物销售额(单位:(单位:万万元)元)资料来源:米内网,安信证券研究中心 从国内 GLP-1 市场份额来看,2022 年样本医院 GLP-1 多肽类药物市场份额最大的产品为司美格鲁肽,市场份额达到 38%(样本医院这一份额在 2021 年为 0.2%,在 2023 年 Q1 达到 51%);我们认为司美格鲁肽快速增长的核心原因在于其相对其他 GLP-1 在减重方面的显著效果。图图3.3.2022 年年样本医院样本医院 GLP-1 多肽类多肽类药物份额药物份额 资料来源:米内网,安
13、信证券研究中心 2920242305298035256304885 0200002000040000400006000060000800008000000200000020202222023Q12023Q1司美格鲁肽司美格鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽度拉糖肽度拉糖肽聚乙二醇洛塞那肽聚乙二醇洛塞那肽艾塞那肽艾塞那肽贝那鲁肽
14、贝那鲁肽利司那肽利司那肽艾塞那肽微球艾塞那肽微球司美格鲁肽,38195,38%利拉鲁肽,30411,31%度拉糖肽,25026,25%聚乙二醇洛塞那肽,5538,6%艾塞那肽,309,0%贝那鲁肽,153,0%利司那肽,58,0%7 GLPGLP-1 1 多肽多肽应用领域逐渐扩应用领域逐渐扩张,张,未来有望从糖尿病、肥胖减重扩展到未来有望从糖尿病、肥胖减重扩展到 N NASHASH 等疾病等疾病,相关相关产业产业链投资价值链投资价值较为显著较为显著。既往 GLP-1 多肽药物主要应用于糖尿病患者的治疗,后来又扩展到肥胖减重的应用中,考虑到目前 GLP-1 多肽已在 NASH 治疗中表现出相对优
15、异的临床数据,我们认为未来其也有望应用于 NASH 的治疗中。考虑到 GLP-1 多肽的多领域应用潜力,我们认为相关产业链投资价值较为显著。各各应用应用领域领域市场份额市场份额方面,目前方面,目前 G GLPLP-1 1 多肽多肽糖尿病领域市场份额达糖尿病领域市场份额达 8989%,肥胖减重领域市场肥胖减重领域市场份额达份额达 1 11 1%,未来肥胖减重领域市场份额有较大提升空间未来肥胖减重领域市场份额有较大提升空间。根据医药魔方统计,2022 年全球已获批上市 GLP-1 多肽类药物的整体销售规模达 225 亿美元规模以上;我们统计分析得减重领域销售额达 24 亿美元(表 1 中减重品牌
16、Saxenda 利拉鲁肽、Wegow 司美格鲁肽合计销售额),占比约 10.6%;糖尿病领域销售额达 201 亿美元(表 1 中其他降糖产品合计销售额),占比约 89.4%。而根据经济学人报道,预计到 2031 年,全球 GLP-1 多肽类药物整体销售规模有望达 1650 亿美元规模,美国市场规模可达 1000 亿美元规模,其中减重适应症市场约 600亿美元,占比 60%;糖尿病适应症市场约 400 亿美元,占比 40%。图图4.4.全球市场全球市场 GLP-1 减重与糖尿病市场规模预测减重与糖尿病市场规模预测(单位:单位:十亿美元十亿美元)资料来源:经济学人,安信证券研究中心 2.2.减重:
17、减重:中性假设下未来国内减重市场中性假设下未来国内减重市场每年每年市场市场规模规模有望有望达到达到 408408 亿亿元元 2.1.2.1.治疗手段:治疗手段:GLPGLP-1 1 多肽类多肽类药物成为药物减重的最佳选择药物成为药物减重的最佳选择 肥胖既是一个独立的疾病,又是心脑血管疾病、癌症、糖尿病等慢性病的重要诱因,被 WHO列为威胁人类健康的十大疾病之一。在肥胖人群中,患不同疾病的危险程度也略有不同,相对而言,肥胖患者患糖尿病、胆囊疾病以及血脂异常的危险程度更高。8 表表2 2:肥胖相关疾病或症状及其相对危险度情况肥胖相关疾病或症状及其相对危险度情况 危险性显著增加危险性显著增加 (相对
18、危险度大于(相对危险度大于 3 3)危险性中危险性中等增高等增高 (相对危险度(相对危险度 2 2-3 3)危险性稍增高危险性稍增高 (相对危险度(相对危险度 1 1-2 2)2 型糖尿病 冠心病 女性绝经后乳腺癌,子宫内膜癌 胆囊疾病 高血压 男性前列腺癌 血脂异常 骨关节病 结肠直肠癌 胰岛素抵抗 高尿酸血症和痛风 多囊卵巢综合症 气喘 脂肪肝 生育功能受损 睡眠中阻塞性呼吸暂停 背下部疼痛 麻醉并发症 资料来源:中国成人超重和肥胖症预防控制指南(2006),安信证券研究中心 国内外肥胖标准略有差异,我国肥胖定义标准更严格国内外肥胖标准略有差异,我国肥胖定义标准更严格。目前常以体重指数BM
19、I衡量肥胖程度,具体计算方法为 BMI=体重/身高 2(kg/m2)。WHO 及美国国立卫生研究院(NIH)分别于 1995年和 1998 年开始采用 BMI 对体重进行分级,目前将 BMI25kg/m2 定义为超重,BMI30kg/m2定义为肥胖。而根据 2003 版 中国成人超重和肥胖症预防控制指南(试行),我国将 24kg/m2BMI28kg/m2 定义为超重,BMI28kg/m2 定义为肥胖。由于人种原因,中美标准略有不同,这导致中国人更容易成为符合医学定义的肥胖症患者。图图5.5.国内外超重及肥胖衡量标准对比国内外超重及肥胖衡量标准对比 资料来源:WHO,中国成人超重和肥胖症预防控制
20、指南(试行),安信证券研究中心 在不同文献在不同文献/指南中药物治疗都是肥胖治疗的主要手段之一。指南中药物治疗都是肥胖治疗的主要手段之一。目前,肥胖治疗主要包括减轻和维持体重的措施和对伴发疾病及并发症的治疗,在减轻和维持体重的措施上不同文献/指南推荐药物治疗的标准稍有差异。中国超重/肥胖医学营养治疗专家共识(2016 年版)指出,超重/肥胖症的治疗方法有生活方式行为干预治疗、药物治疗、代谢手术治疗等。根据肥胖及超重的程度不同,医学上通常采用阶梯疗法,即在超重且不合并其他与肥胖相关的异常情况时,通过生活方式干预进行体重控制;当体重进展到肥胖范围时,则根据需求增加药物治疗;手术一般作为最后选择,仅
21、在极度肥胖的患者群体中推荐进行手术治疗。9 图图6.6.我国超重我国超重/肥胖人群治疗方法肥胖人群治疗方法 资料来源:中国超重/肥胖医学营养治疗专家共识(2016 年版),安信证券研究中心 而在中国肥胖预防和控制蓝皮书中将肥胖分为肥胖 0 期、肥胖 1 期、肥胖 2 期,在上述三个不同分期中,均推荐药物治疗、营养治疗、运动治疗、行为方式干预治疗等多种措施治疗肥胖症。图图7.7.我国超重我国超重/肥胖人群的筛查及治疗方法肥胖人群的筛查及治疗方法 资料来源:中国肥胖预防和控制蓝皮书,安信证券研究中心 减重药物方减重药物方面,目前面,目前 F FDADA 已批准已批准 6 6 款药物用于肥胖减重款药
22、物用于肥胖减重,其中,其中司美格鲁肽司美格鲁肽是目前最佳是目前最佳的的减重减重药物药物。根据 FDA 披露的信息,目前全球上市的减重药物主要有 6 种,均用于成人治疗,分别为奥利司他、芬特明/托吡酯、安非他酮/纳曲酮、利拉鲁肽、塞美拉肽、司美格鲁肽。从治疗效果以及使用频次来看,目前司美格鲁肽是已获批减重药物中的最佳药物。10 表表3 3:全球已上市主要减重药物信息对比全球已上市主要减重药物信息对比 通用名通用名 奥利司他奥利司他 芬特明芬特明/托吡酯托吡酯 安非他酮安非他酮/纳曲酮纳曲酮 利拉鲁肽利拉鲁肽 塞美拉肽塞美拉肽 司美格鲁肽司美格鲁肽 商品名商品名 Xenical/Alli(OTC)
23、Qsymia Contrave Saxenda IMCIVREE Wegovy 生产商生产商 罗氏/GSK Vivus Nalpropion 诺和诺德 Rhythm Pharmaceuticals 诺和诺德 美国上市美国上市 1999 年 4 月/2007年 2 月 2012 年 7 月 2014 年 9 月 2014 年 12 月 2020 年 11 月 2021 年 6 月 作用机制作用机制 胃肠道和胰脂肪酶抑制剂 拟交感神经胺食欲抑制剂/-氨基丁酸受体调节剂 多巴胺和去甲肾上腺素受体拮抗剂/阿片类受体拮抗剂 延迟餐后胃排空,并作用于脑部摄食中枢抑制食欲 寡肽类黑素皮质素-4 受体激动剂
24、GLP-1 受体激动剂,延迟餐后胃排空,抑制食欲 使用方式使用方式 口服,120 mg,3次/日 口服,3.75 mg/23 mg/d 14 天;然后加量至 7.5mg/46 mg/d;最大剂量:15 mg/92 mg/d 口服,第 1 周早 1 片,晚 1 片;如可耐受,第 3 周早 2 片,晚 1 片;第 4 周时早晚各 2 片,每天 2 次。最大剂量:2片/次,2 次/日 皮下注射,起始剂量 0.6 mg,可每周增 0.6 mg 直至最大剂量,最大剂量:3mg/d 皮下注射,每日 2mg 皮下注射,每周注射一次 0.25 mg,持续 4 周。在 4周内每隔一段时间,增加剂量,直到达到 2
25、.4 mg 的剂量 国内上市国内上市 退市(原研药退市,仿制药在售)未上市 未上市 减重适应症华东医药获批 未上市 减重适应症未上市 主要副作主要副作用用 肠胃气涨、腹胀和腹泻 周围神经病变(暂时),消化不良,失眠,便秘和口干 恶心,便秘,头痛,呕吐,头晕,口干和腹泻 恶心,低血糖症,便秘,呕吐,头痛,食欲减退,消化不良,腹痛,疲劳,头晕,脂肪酶水平增加,有甲状腺癌风险 注射反应,皮肤色素沉着,恶心,腹泻,腹痛,背痛 最常见的不良反应为胃肠道反应 注意事项注意事项 存在可能引起严重肝损害的风险 托吡酯可能使妊娠期妇女产下唇腭裂婴儿-资料来源:各公司官网,药物说明书,安信证券研究中心 目前国内已
26、获批减重药物主要有目前国内已获批减重药物主要有奥利司他和利拉鲁肽,但奥利司他和利拉鲁肽,但上述两个产品均有各自缺点,上述两个产品均有各自缺点,临床临床上需要更优异的减重药物上需要更优异的减重药物。奥利司他与其他获批减重药物相比减重效果较弱,但不良反应却更强,主要引起胃肠道不良反应(常见不良反应为:油性斑点,胃肠排气增多,大便紧急感,脂肪(油)性大便,脂肪泻,大便次数增多和大便失禁;胃肠道急性反应有:腹痛/腹部不适、胃肠胀气、水样便、软便、直肠痛/直肠部不适、牙齿不适、牙龈不适)。而利拉鲁肽为短效GLP-1 受体激动剂,需要每天注射使用,使用较为不便,且减重效果一般。2.2.2.2.竞争格局:竞
27、争格局:多个减重药物多个减重药物在研,国内主要在研,国内主要聚焦聚焦 GLPGLP-1 1 多肽类多肽类药物药物 海外减重药物开发海外减重药物开发如火如荼,如火如荼,多个减重药物上市或处在临床开发阶段多个减重药物上市或处在临床开发阶段。目前海外市场上有多个减重药物在研,包括多种不同机制产品,例如 GLP-1 多肽单靶点产品、GLP-1 多肽多靶点产品、以及其他作用机制的药物,主要参与者有诺和诺德、礼来、辉瑞、安进等。11 表表4 4:海外在研减重药物海外在研减重药物 药物名称药物名称 公司公司 靶点靶点 用法用法 临床阶段临床阶段 利拉鲁肽 诺和诺德 GLP-1R 注射,一日一次 已上市 司美
28、格鲁肽 诺和诺德 GLP-1R 注射,一周一次 已上市 司美格鲁肽片 诺和诺德 GLP-1R 口服,一日一次 3 期 Tirzepatide 礼来 GIPR/GLP-1R 注射,一周一次 3 期 Cagrilintide 诺和诺德 长效胰淀素类似物 注射,一周一次 3 期 Cagrisema(司美格鲁肽/胰淀素类似物 Cagrilintide 复方制剂)诺和诺德 GLP-1R+胰淀素类似物 注射,一周一次 3 期 NNC0165-1875 诺和诺德 PYY 类似物 注射,一周一次 2 期 LY3437943 礼来 GLP-1R/GIPR/GCGR 注射,一周一次 2 期 LY3502970 礼
29、来 GLP-1R 口服 2 期 BI 456906 勃林格殷格翰 GLP-1R/GCGR 注射,一周一次 2 期 PF-06882961 辉瑞 GLP-1R 口服,一日两次 2 期 Cotadutide 阿斯利康 GLP-1R/GCGR 注射,一日一次 2 期 LY3502970 礼来/Chugai GLP-1R 口服 2 期 XW003 Sciwind Biosciences GLP-1R 注射,一周一次 2 期 EMP16-02 Empros Pharma 脂肪酶抑制剂/胆固醇抑制剂 口服,一日三次 2 期 ARD-101 Aardvark TAS2R 口服,一日两次 2 期 Bimagr
30、umab Versanis bio ActRII 注射,基线以及第 4、16、28 和 40 周各一次 2 期 AMG 133 安进 GLP-1R/GIPR 注射,一月一次 1 期 AMG 786 安进/口服 1 期 HM15136 韩美制药 胰高血糖素类似物 注射 1 期 Amylin Agonist Long Acting 礼来 长效胰淀素类似物 注射 1 期 DACRA QW II 礼来 双胰淀素和降钙素受体激动剂 注射 1 期 资料来源:Clinicaltrial,安信证券研究中心 国内市场上也有多个减重药物在研,主要聚焦在国内市场上也有多个减重药物在研,主要聚焦在 GLPGLP-1
31、1 多肽类多肽类药物药物。目前国内已有多个减重药物在研,进展最快的主要有已获批的华东医药利拉鲁肽仿制,以及在 NDA 阶段的仁会生物的贝那鲁肽、诺和诺德的司美格鲁肽;此外信达生物的 IBI362、礼来的 Tirzepatide、以及复星医药/万邦生化的利拉鲁肽仿制的减重适应症均已处于 3 期临床阶段。12 表表5 5:国内在研减重药物国内在研减重药物 药物名称药物名称 公司公司 靶点靶点 用法用法 临床阶段临床阶段 利拉鲁肽 华东医药 GLP-1R 注射,一日一次 上市 贝那鲁肽 仁会生物 GLP-1R 注射,一日三次 NDA 司美格鲁肽 诺和诺德 GLP-1R 注射,一周一次 NDA Tir
32、zepatide 礼来 GIPR/GLP-1R 注射,一周一次 3 期 Mazdutide/IBI362 信达生物/礼来 GLP-1R/GCGR 注射,一周一次 3 期 利拉鲁肽 复星医药/万邦生化 GLP-1R 注射,一日一次 3 期 XW003 先为达 GLP-1R 注射,一周一次 3 期 BI 456906 勃林格殷格翰 GLP-1R/GCGR 注射,一周一次 2 期 诺利糖肽 恒瑞医药 GLP-1R 注射,一日一次 2 期 TG103 石药/天视珍生物 GLP-1R 注射,一周一次 2 期 GMA105 鸿运华宁 GLP-1R 注射,一周一次 1/2 期 GZR18 甘李药业 GLP-
33、1R 注射,一周一次 1/2 期 NNC0174-0833 诺和诺德 长效胰淀素类似物 注射,一周一次 1 期 HEC88473 东阳光 GLP-1R/FGF21 注射,一周一次 1 期 LY3437943 礼来 GLP-1R/GIPR/GCGR 注射,一周一次 1 期 资料来源:CDE,安信证券研究中心 2.3.2.3.临床数据:临床数据:GLPGLP-1 1 多肽类多肽类药物减重效果优异药物减重效果优异 GLPGLP-1 1 多肽类多肽类药物减重效果显著药物减重效果显著,目前目前多靶点多靶点多肽多肽 G GLPLP-1 1 产品已表现产品已表现出出相对相对于于单靶点产品的单靶点产品的疗效优
34、势疗效优势。从现有最佳减重数据来看,目前经过 46 周以上治疗后药物减重效果排序为礼来Retatrutide(GLP-1R/GIPR/GCGR)、礼来替尔泊肽(GIPR/GLP-1R)、诺和诺德口服司美格鲁肽(GLP-1R)、诺和诺德司美格鲁肽(GLP-1R)、勃林格殷格翰 Survodutide(GLP-1R/GCGR)等,其相对基线时体重减轻程度可达 15%以上,目前最佳治疗数据为相对基线时体重减轻 24%。国产国产 G GLPLP-1 1 多肽多肽数据同样表现优异数据同样表现优异,信达生物信达生物、先为达已披露数据先为达已披露数据。国产药物中信达生物IBI362(GLP-1R/GCGR)
35、在第 24 周已表现出显著的减重效果(相对安慰剂组其体重减轻可达 15.4%),且前期研究表明其减重效率较高;此外先为达也披露了 Ecnoglutide 的 2 期数据,第 26 周时相对基线体重减轻 14.7%,表现也相当优异。小分子小分子 G GLPLP-1 1 也已显示显著的减重应用潜力也已显示显著的减重应用潜力。在 GLP-1 小分子方面,礼来 GLP-1 小分子Orforglipron 已显示出显著的减重应用潜力(36 周时相对基线体重减轻可达 14.7%),考虑到小分子药物相对于多肽药物的优势,未来 GLP-1 小分子应用前景十分广阔。13 表表6 6:不同减重药物最佳减重效果对比
36、不同减重药物最佳减重效果对比 药物药物 公司公司 靶点靶点 Trial Trial CodeCode 阶段阶段 PeriPeriod od 样本样本量量 Dose CohortDose Cohort 相对基相对基线体重线体重减轻减轻(%)相对基相对基线体重线体重减减轻轻5%5%(%)相对基相对基线体重线体重减减轻轻 1010%(%)相对基相对基线体重线体重减减轻轻 1515%(%)相对基相对基线体重线体重减减轻轻 2020%(%)相对基相对基线体重线体重减减轻轻 2525%(%)Liraglutide 利拉鲁肽 诺和诺德 GLP-1R NCT01272219 Ph3 56w 2487 3.0m
37、g Lira-8 63.2 33.1 1244 Placebo-2.6 27.1 10.6 Semaglutide 司美格鲁肽注射剂 诺和诺德 GLP-1R NCT03611582 STEP-3(w/IBT)Ph3 68w 407 2.4mg QW-16.0 86.6 75.3 55.8 35.7 204 Placebo-5.7 47.6 27.0 13.2 3.7 Oral Semaglutide 口服司美格鲁肽 诺和诺德 GLP-1R OASIS 1 Ph3 68w 667 50mg daily-15.1 84.9 Placebo-2.4 25.8 Cagrilintide 诺和诺德 长效
38、胰淀素类似物 NCT03856047 Ph2 26w 101 0.3mg QW-6 58 15 100 0.6mg QW-6.8 62 24 102 1.2mg QW-9.1 76 36 102 2.4mg QW-9.7 74 44 101 4.5mg QW-10.8 89 54 99 3.0mg liraglutide daily -9 76 39 101 Placebo-3 31 10 CagriSema Cagrilintide+司美格鲁肽 诺和诺德 长效胰淀素类似物+GLP-1R NCT04982575 Ph2 32w 31 CagriSema QW-15.6 31 司美格鲁肽 QW-
39、5.1 30 Cagrilintide QW-8.1 Tirzepatide 替尔泊肽 礼来 GLP-1R/GIPR NCT04184622 SURMOUNT-1 Ph3 72w 630 5mg QW-15 85.1 68.5 48 30 15.3 636 10mg QW-19.5 88.9 78.1 66.6 50.1 32.3 630 15mg QW-20.9 90.9 83.5 70.6 56.7 36.2 643 Placebo-3.1 34.5 18.8 8.8 3.1 1.5 Retatrutide 礼来 GLP-1R/GIPR/GCGR NCT04881760 Ph2 48w 3
40、38 1mg QW-8.7 4mg QW-17.1 92 75 60 8mg QW-22.8 100 91 75 12mg QW-24.2 100 93 83 Placebo-2.1 27 9 2 Orforglipron 礼来 GLP-1小分子 NCT05051579 Ph2 36w/QD-14.7 Mazdutide IBI362 信达/礼来 GLP-1R/GCGR NCT04904913 Ph2 24w/9 mg QW 相对基线对比安慰剂:-15.4 81.7 65 31.7 21.7 AMG133 安进 Ph1 12w 75 420mg Q4W 14.5 14 GLP-1R/GIPR
41、NCT04478708 280mg Q4W/140mg Q4W-7.2 Placebo/Danuglipron 辉瑞 GLP-1小分子 NCT03985293 Ph2 16w 53 2.5mg BID 2.2 6 -0.47 62 10mg BID-0.0006 10 .0.90 57 40mg BID-1.2 18 -1.01 46 80mg BID-2.7 22 -0.94 38 120mg BID-4.9 47 -1.16 52 Placebo-0.047 2 NA Survodutide 勃林格殷格翰 GLP-1R/GCGR NCT04667377 Ph2 46w/0.6mg QW-6
42、.2 /2.4mg QW-12.5 /3.6mg QW-13.2 /4.8mg QW-14.9 82.8 68.8 54.7 /Placebo-2.8 25.7 11.1 5.6 Ecnoglutide 先为达 GLP-1R NA Ph2 26w/1.2mg QW-11.5 /1.8mg QW-11.2 /2.4mg QW-14.7 /利拉鲁肽 3.0mg QD-8.8 资料来源:公司官网,Pubmed,安信证券研究中心,注:信达 IBI362 为与安慰剂对比;上述数据为相关药物各研究中最佳数据对比 图图8.8.不同减重药物不同减重药物用药时长用药时长46w 的的最佳减重效果对比(较基线体重下
43、降百分比)最佳减重效果对比(较基线体重下降百分比)资料来源:公司官网,Pubmed,安信证券研究中心,注:信达 IBI362 为与安慰剂对比;上述数据为相关药物各研究中最佳数据对比 15 图图9.9.不同减重药物不同减重药物用药时长用药时长36w 的的最佳减重效果对比(较基线体重下降百分比)最佳减重效果对比(较基线体重下降百分比)资料来源:公司官网,Pubmed,安信证券研究中心,注:信达 IBI362 为与安慰剂对比;上述数据为相关药物各研究中最佳数据对比 图图10.10.不同减不同减重药物重药物相对基线减重相对基线减重5%的的效果对比效果对比 资料来源:公司官网,Pubmed,安信证券研究
44、中心 16 图图11.11.不同减重药物不同减重药物相对基线减重相对基线减重10%的的效果对比效果对比 资料来源:公司官网,Pubmed,安信证券研究中心 图图12.12.不同减重药物不同减重药物相对基线减重相对基线减重15%的的效果对比效果对比 资料来源:公司官网,Pubmed,安信证券研究中心 17 2.4.2.4.市场空间:市场空间:中性假设下中性假设下未来国内减重市场未来国内减重市场每年每年市场市场规模规模有望有望达到达到 408408 亿元亿元 我们认为国内减重药物市场尚处我们认为国内减重药物市场尚处于于早期发展阶段,整个市场有待进一步培育发展早期发展阶段,整个市场有待进一步培育发展
45、。该观点主要基于以下因素:(1)人口基数大,肥胖人口全世界最多:根据 Frost&Sullivan 数据,我国肥胖人数从 2014年的 1.62 亿人增至 2018 年的 2.0 亿人,并预计将在 2025 年达到 2.72 亿人,2030 年达到3.29 亿人。(2)受肥胖引起的健康问题影响,患者减肥意愿强:当今社会肥胖人口逐年增多,受肥胖引起的健康问题影响,叠加受以瘦为美的审美观影响,减肥已逐渐成为一种潮流。(3)患者可支付能力强,支付意愿高:在消费升级趋势的影响下,人们为健康消费的意愿提升,愿意为瘦身付费的用户也不断增多,健康瘦身市场潜力巨大。艾媒咨询一项样本量为 2138的调查分析显示
46、,91.6%的受访网民表示愿意为瘦身付费,其中近六成愿意付费 1000 元以上,有 1.4%的人群愿意支付 1 万元以上。(4)副作用是制约减重市场发展的主要因素,有望随着新兴减重药物上市得到解决:当前制约减重药物市场规模进一步扩大的主要因素为减重药物的副作用,目前国内已上市的减肥药物奥利司他与国外其他获批减重药物相比减重效果较弱,但不良反应却更强。(5)药物治疗需求远远未被满足,正规减重药物渗透率极低:据药智网统计,2019 年植恩药业的奥利司他(商品名:雅塑)销售额为 6.6 亿元,市场占有率约为 52%;据此测算,2019年我国奥利司他总销售额约 12.7 亿元(按市场零售价格计算)。而
47、当年雅塑单盒零售价 256元(36 片/盒,120mg/片),按照雅塑说明书推荐每次 1 片、每日三次治疗 3 个月,人均花费约 1900 元。据此推算,得出当年使用奥利司他的人数为 66 万,约占当年肥胖/超重总体人群的 0.32%,我国实际采用药物治疗和需要进行药物治疗的肥胖患者人数相差较大,药物治疗需求远远未被满足。表表7 7:奥利司他奥利司他 2 2019019 年年渗透率测算渗透率测算 项目项目 奥利司他销售额(亿元)奥利司他销售额(亿元)12.7 奥利司他单价(元奥利司他单价(元/120/120mgmg)7.1 奥利司他每日用量(奥利司他每日用量(120mg120mg)3 治疗时长
48、(天)治疗时长(天)90 人均花费(元)人均花费(元)1917 使用奥利司他人数(万人)使用奥利司他人数(万人)66.25 2 2019019 年年肥胖人数(万人)肥胖人数(万人)20970 奥利司他渗透率奥利司他渗透率 0.32%资料来源:药智网,药物说明书,Frost&Sullivan,安信证券研究中心 我们认为未来国内减重市场我们认为未来国内减重市场每年市场每年市场规模将达到规模将达到 272544272544 亿元亿元,中性假设下为,中性假设下为 4 40808 亿元亿元,主要假设如下 (1)主流药物主流药物:根据当前国内在研减重药物管线,我们预计未来国内市场主流减重药物将为GLP-1
49、 多肽类似物;(2)药物价格药物价格:目前司美格鲁肽规格 3ml,1.34mg/ml(预填充注射笔)/支价格为 814 元;根据其用法用量(每周一次,第 1-4 周每次 0.25mg,第 5-8 周每次 0.50mg,第 9-12 周每次1mg,第 13-16 周每次 1.7mg,维持期每次 2.4mg),假设患者平均接受治疗时长 26 个周,18 则使用司美格鲁肽的患者年治疗费用 7700 元。考虑到未来国内减重药物竞争情况,参考现有治疗费用,预计未来减重药物年治疗费用可达 5000 元。表表8 8:司美格鲁肽司美格鲁肽减重减重年治疗费用测算年治疗费用测算 用药阶段用药阶段 每周剂量每周剂量
50、(mg)(mg)用药时长用药时长(周周)相应阶段用药量(相应阶段用药量(m mg g)1-4 周 0.25 4 1 5-8 周 0.5 4 2 9-12 周 1 4 4 13-16 周 1.7 4 6.8 维持期 2.4 10 24 合计 26 37.8 司美格鲁肽价格(元/mg)203.5 年治疗费用(元)7692.3 资料来源:药智网,药品说明书,安信证券研究中心 (3)患者治疗患者治疗渗透率渗透率:2019 年国内使用奥利司他的人数约占当年肥胖/超重总体人群的 0.32%,而 IMS 数据库公布 2014 年美国肥胖患者药物的治疗比例为 4%。我们保守假设未来国内肥胖患者 GLP-1 药
51、物治疗渗透率为 2%,中性假设为 3%,乐观假设为 4%。(4)患者人数患者人数:参考 Frost&Sullivan 预测的 2025 年我国肥胖人口数量,约为 2.72 亿。参考上述假设条件,在 GLP-1 药物治疗渗透率为 2%的保守假设下,预计国内减重市场每年市场规模将达到 272 亿元;在渗透率为 3%的中性假设下,预计国内减重市场每年市场规模将达到 408 亿元;在渗透率为 4%的乐观假设下,预计国内减重市场每年市场规模将达到 544 亿元。表表9 9:国内减重药物国内减重药物年年市场市场规模规模测算测算 国内减重药物市场测算国内减重药物市场测算 肥胖患者人数(亿)2.72 年治疗费
52、用(元)5000 保守 中性 乐观 药物治疗渗透率 2%3%4%市场规模(亿元/年)272 408 544 资料来源:Frost&Sullivan,安信证券研究中心 3.3.糖尿病:糖尿病:中性假设下中性假设下未来国内未来国内 GLPGLP-1 1 多肽类多肽类降糖药降糖药每年每年市场规模有市场规模有望达到望达到 294294 亿元亿元 3.1.3.1.治疗手段:治疗手段:GLPGLP-1 1 多肽多肽逐渐逐渐向向一线疗法一线疗法迈进迈进 2 型糖尿病的治疗中,在饮食和运动不能使血糖控制达标时应及时采用药物治疗,目前推荐生活方式干预和二甲双胍为 2 型糖尿病患者高血糖的一线治疗。若无禁忌证,二
53、甲双胍应一直保留在糖尿病的治疗方案中,有二甲双胍禁忌证或不耐受二甲双胍的患者可根据情况选择胰岛素促泌剂、-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类(TZD)、二肽基肽酶抑制剂(DPP4i)、SGLT2 抑制剂(SGLT2i)或 GLP-1 多肽类药物、胰岛素等。由于 GLP-1 多肽类药物在降糖的同时具备减重的效果,同时患者有潜在心血管获益,目前 GLP-1 多肽类药物在实际使用中逐渐向一线疗法迈进。19 图图13.13.糖尿病诊疗路径糖尿病诊疗路径 资料来源:仁会生物招股书,安信证券研究中心 3.2.3.2.竞争格局:竞争格局:2 2 型糖尿病治疗药物繁多,型糖尿病治疗药物繁多,GLPGLP-1 1 多肽
54、多肽市场份额不断提升市场份额不断提升 2 2 型糖尿病治疗药物繁多,型糖尿病治疗药物繁多,全球市场上全球市场上近年来近年来 GLPGLP-1 1 多肽多肽市场份额不断提升市场份额不断提升。目前 2 型糖尿病治疗药物主要有双胍类、胰岛素促泌剂、-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类(TZD)、二肽基肽酶抑制剂(DPP4i)、SGLT2 抑制剂(SGLT2i)或 GLP-1 多肽类药物、胰岛素等,近年来GLP-1 市场份额不断提升。参考诺和诺德 2022 年年报,2017 年至 2022 年胰岛素、GLP-1 多肽类、DPP-4 抑制剂、SGLT-2 抑制剂整体市场规模 CAGR 达 4%,其中 GLP-1
55、 多肽类达 19%,表明 GLP-1 多肽类降糖药市场规模快速提升。而 Globaldata 的数据也表明 2020 年 GLP-1 多肽类药物市场份额达 15%。图图14.14.全球糖尿病药物规模及份额变化全球糖尿病药物规模及份额变化 资料来源:仁诺和诺德财报,安信证券研究中心 国内市场国内市场 GLPGLP-1 1 多肽多肽的市场份额同样在不断提升中。的市场份额同样在不断提升中。我国糖尿病化药医药市场主要分为胰岛素与其同系物、非胰岛素类降糖药,两者几乎占据了全部市场。根据药融云数据,2021 年胰岛素与其同系物占比 53.57%,非胰岛素类占比 43.51%;非胰岛素类的细分子类中,GLP
56、-1 多肽占比为 12.42%,且在逐年提升中。20 图图15.15.医院市场糖尿病药物市场份额医院市场糖尿病药物市场份额 资料来源:药融云,安信证券研究中心 图图16.16.医院市场非胰岛素类糖尿病药物市场份额医院市场非胰岛素类糖尿病药物市场份额 资料来源:药融云,安信证券研究中心 3.3.3.3.市场空间:市场空间:中性假设下中性假设下 GLPGLP-1 1 多肽类多肽类降糖药降糖药每年每年市场规模将达到市场规模将达到 294294 亿元亿元 我们认为国内糖尿病市场中中我们认为国内糖尿病市场中中 GLPGLP-1 1 多肽类多肽类药物市场尚有较大提升空间,未来药物市场尚有较大提升空间,未来
57、 GLPGLP-1 1 多肽类多肽类降糖药降糖药每年每年市场规模将达到市场规模将达到 2 亿元亿元,中性假设下为,中性假设下为 2 29494 亿元亿元。主要假设如下:(1)主流药物主流药物:根据当前国内在研 GLP-1 多肽类药物管线,我们预计未来国内市场主流 GLP-1 多肽类降糖药将为周制剂;(2)药物价格药物价格:目前司美格鲁肽规格 3ml,1.34mg/ml(预填充注射笔)/支价格为 814 元;根据其用法用量(每周一次,第 1-4 周每次 0.25mg,第 5-8 周每次 0.50mg,后续维持 0.5mg,或根据血糖控制情况最高可提升至 1mg),假设患者平
58、均接受治疗时长 52 个周,则使用司美51.52%49.57%47.29%50.83%53.57%46.44%48.29%50.51%46.59%43.51%0%0%20%20%40%40%60%60%80%80%100%100%120%120%200020202020212021胰岛素与胰岛素同系物胰岛素与胰岛素同系物非胰岛素类降糖药非胰岛素类降糖药其他糖尿病药物其他糖尿病药物10.02%2.68%3.94%6.22%12.42%0%0%10%10%20%20%30%30%40%40%50%50%60%60%70%70%80%80%90%90%10
59、0%100%200020202020212021双胍类双胍类磺胺类,脲衍生物磺胺类,脲衍生物口服降糖药复方口服降糖药复方a a-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类DPPDPP-4 4抑制剂抑制剂GLPGLP-1 1类类SGLTSGLT-2 2抑制剂抑制剂其他非胰岛素类降糖药其他非胰岛素类降糖药醛糖还原酶抑制剂醛糖还原酶抑制剂 21 格鲁肽的患者年治疗费用约 5000 元。考虑到未来国内降糖 GLP-1 药物竞争情况,参考其他类型降糖药物的治疗费用,预计未来年治疗费用可达 3500 元。表表1010:司美格鲁肽降糖适应症治疗费用测算司美格
60、鲁肽降糖适应症治疗费用测算 用药阶段用药阶段 每周剂量每周剂量(mg)mg)用药时长用药时长(周周)相应阶段用药量相应阶段用药量(m mg g)1-4 周 0.25 4 1 5-8 周 0.5 4 2 维持期 0.5 44 22 合计 52 25 司美格鲁肽价格(元/mg)203.5 年治疗费用(元)5087.5 资料来源:药智网,药物说明书,安信证券研究中心 (3)患者治疗比例患者治疗比例:根据诺和诺德财报,2022 年全球糖尿病市场中 GLP-1 药物患者渗透率达 8%。我们保守假设未来国内糖尿病领域 GLP-1 药物治疗渗透率为 4%,中性假设为 6%,乐观假设为 8%(4)患者人数患者
61、人数:国际糖尿病联盟(IDF)的数据显示,目前我国糖尿病患者人数超 1.4 亿。参考上述假设条件,在 GLP-1 药物治疗渗透率为 4%的保守假设下,预计国内 GLP-1 降糖药物市场每年市场规模将达到 272 亿元;在渗透率为 6%的中性假设下,预计将达到 294 亿元;在渗透率为 8%的乐观假设下,预计将达到 392 亿元。表表1111:国内国内 GLPGLP-1 1 降糖药物降糖药物年年市场市场规模规模测算测算 国内国内 GLPGLP-1 1 降糖药物市场测降糖药物市场测算算 糖尿病患者人数(亿)1.4 年治疗费用(元)3500 保守 中性 乐观 GLP-1 药物治疗渗透率 4%6%8%
62、市场规模(亿元/年)196 294 392 资料来源:IDF,安信证券研究中心 4.4.NASHNASH:中性假设下中性假设下未来国内未来国内 GLPGLP-1 1 多肽多肽 NASHNASH 治疗每年治疗每年市场规模有市场规模有望达到望达到 105105 亿元亿元 4.1.4.1.治疗手段:目前尚无获批治疗手段治疗手段:目前尚无获批治疗手段 目前针对目前针对 N NASHASH 没有获批的治疗药物没有获批的治疗药物。NASH 是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)疾病谱中的进展形式,是一种与胰岛素抵抗和遗传易感密切相关的代谢应激性肝损伤,表现为 5%以上的肝细胞脂肪变合并小叶内炎症和肝细胞气球样
63、变性。NASH 是导致肝硬化的主要原因之一,NASH 患者 1015 年内肝硬化发生率高达 15%25%。22 图图17.17.NASH 进展情况进展情况 资料来源:NASH,安信证券研究中心 4.2.4.2.竞争格局:竞争格局:多种不同机制药物在研,多种不同机制药物在研,GLPGLP-1 1 多肽多肽为潜在治疗药物为潜在治疗药物 目前全球有多种 NASH 药物在研,靶向近 20 种靶点,其中较热门的靶点有 PPAR、THR-、GLP-1、FXR、FGF21 等,其中 GLP-1 多肽类产品中诺和诺德的司美格鲁肽、阿斯利康的Cotadutide 已进入 3 期临床开发阶段。表表1212:热门靶
64、点海外代表性在研热门靶点海外代表性在研 NASHNASH 药物药物 药物名称药物名称 所属公司所属公司 开发阶段开发阶段 靶点靶点 Resmetirom Madrigal 3 期 THR-Lanifibranor Inventiva/中国生物制药 3 期 PPAR Saroglitazar Zydus-Cadila Group 3 期 PPAR Obeticholic acid Intercept 3 期 FXR Semaglutide 诺和诺德 3 期 GLP-1 Cotadutide 阿斯利康 2/3 期 GCGR/GLP-1 VK2809 Viking 2 期 THR-Pemafibra
65、te Kowa 2 期 PPAR PXL-065 Poxel 2 期 PPAR MET-409 Metacrine 2 期 FXR Px-104 Phenex Pharma 2 期 FXR Vonafexor Enyo Pharma 2 期 FXR BI 456906 勃林格殷格翰 2 期 GCGR/GLP-1 Efinopegdutide 默沙东 2 期 GCGR/GLP-1 NN-9499 诺和诺德 2 期 FGF21 Pegozafermin 89bio 2 期 FGF21 Efruxifermin Akero 2 期 FGF21 Ervogastat 辉瑞 2 期 DGAT2 ION-
66、224 Ionis 2 期 DGAT2 Firsocostat 吉利德 2 期 ACC1/2 Leronlimab CytoDyn 2 期 CCR5 AXA-1125 Axcella 2 期 EMM Licogliflozin 诺华 2 期 SGLT1/2 Clesacostat+ervogastat 辉瑞 2 期 ACC+DGAT2 Cilofexor+firsocostat 吉利德 2 期 FXR+ACC 资料来源:ClinicalTrials,公司公告,安信证券研究中心 23 4.3.4.3.临床数据:临床数据:现现有数据显示有数据显示 GLPGLP-1 1 多肽多肽未来有潜力应用在未来
67、有潜力应用在 NASHNASH 治疗领域治疗领域 目前目前 GLPGLP-1 1 多肽类多肽类药物已在药物已在 NASHNASH 治疗中显现出较明显的治疗效果,未来有潜力应用在治疗中显现出较明显的治疗效果,未来有潜力应用在 NASHNASH治疗领域治疗领域。目前 NASH 治疗领域已有 THR-b 抑制剂、FGF-21 抑制剂、FXR 抑制剂、PPAR 抑制剂以及 GLP-1 多肽类药物等多个不同靶点的药物披露临床数据,其中 GLP-1 多肽类药物中GLP-1R 激动剂司美格鲁肽、GLP-1R/GCCR 双重激动剂 Efinopegdutide、GLP-1R/GCCR 双重激动剂 Pemvid
68、utide 已有 NASH 治疗数据。现有临床数据表明,GLP-1 多肽类药物尤其是 GLP-1R/GCCR 双重激动剂在 NASH 患者肝脏脂肪含量减少上治疗效果显著,GLP-1R/GCCR 双重激动剂 Efinopegdutide、GLP-1R/GCCR 双重激动剂 Pemvidutide 的两项研究显示其相对基线可减少约 70+%的肝脏脂肪含量,优于其他靶点产品在这一指标的数据。表表1313:N NASHASH 治疗数据对比治疗数据对比 药物药物 靶点靶点 公司公司 阶段阶段 时间时间 样本量样本量 剂量组剂量组 肝组织纤维化改肝组织纤维化改善善 1 1 分以上且不分以上且不出现出现 N
69、ASHNASH 恶化恶化 NASHNASH 改善且改善且肝纤维化未肝纤维化未恶化恶化 肝纤维化取得肝纤维化取得1 1 级组织学改级组织学改善且善且 NASHNASH 改善改善 肝脏脂肪相肝脏脂肪相对基线变化对基线变化 Efruxifermin FGF-21 Akero Ph2b 24w 43 50mg QD 41%76%41%-64%42 28mg QD 39%47%29%-52%43 Placebo 20%15%5%-6%Resmetirom THR-b Madrigal Ph3 52w 314 100mg QD 26%30%-48%320 80mg QD 24%26%-43%309 Pla
70、cebo 14%10%-8%Ph2b 36w 73 80/100mg QD 29%25%-40%34 Placebo 24%15%-14%Ocaliva FXR Intercept Ph3 18m 308 25mg QD 22%7%312 10mg QD 14%6%311 Placebo 10%4%司美格鲁肽 GLP-1R Novo Nordisk Ph2b 72w 56 0.4mg 48%67%59 0.2mg 36%47%58 0.1mg 47%47%58 Placebo 34%23%Lanifibranor PPAR Inventiva Ph2b 24w 83 1200mg QD 48%
71、49%35%83 800mg QD 34%39%25%81 Placebo 29%22%9%Efinopegdutide GLP-1R/GCCR Merck Ph2a 24w 145 Efinopegdutide 10mg weekly -73%司美格鲁肽 2.4mg weekly -42%Pemvidutide GLP-1R/GCCR Altimmune Ph2 24w 160 1.2mg -56%1.8mg -75%2.4mg -76%Placebo -14%资料来源:各公司官网,Pubmed,安信证券研究中心 4.4.4.4.市场空间:市场空间:中性假设下中性假设下 GLPGLP-1 1
72、 多肽多肽 N NASHASH 治疗治疗每年每年市场市场规模规模有望有望达到达到 105105 亿亿元元 我们认为国内我们认为国内 NASHNASH 治疗药物市场庞大,其中治疗药物市场庞大,其中 GLPGLP-1 1 多肽类多肽类药物市场药物市场每年每年规模将规模将有望有望达到达到7070 140140 亿元亿元,中性假设下为,中性假设下为 105105 亿元亿元。主要假设如下:(1)主流药物主流药物:根据目前在研 NASH 治疗药物及已披露临床数据,未来 GLP-1 多肽类药物有望成为 NASH 主流治疗药物之一;24 (2)药物价格药物价格:参考 GLP-1 在同为慢病的糖尿病领域的治疗费
73、用,预计未来年治疗费用可达3500 元;(3)患者治疗比例患者治疗比例:参考同为慢病的糖尿病治疗渗透率,我们保守假设未来国内 NASH 领域GLP-1 药物治疗渗透率为 4%,中性假设为 6%,乐观假设为 8%;(4)患者人数患者人数:根据沙利文数据,中国 NASH 患病人数 2020 年已达到 3870 万人,2021-2030 年中国的 NASH 患病率将以更快的速度增长,2030 年将达到 5550 万人。参考上述假设条件,在 GLP-1 药物治疗渗透率为 4%的保守假设下,预计国内 GLP-1 NASH 市场规模将达到 70 亿元;在渗透率为 6%的中性假设下,预计将达到 105 亿元
74、;在渗透率为 8%的乐观假设下,预计将达到 140 亿元。表表1414:国内国内 GLPGLP-1 NASH1 NASH 药物药物年年市场市场规模规模测算测算 国内国内 G GLPLP-1 N1 NASHASH 药物市场测算药物市场测算 NASH 患者人数(亿)0.5 年治疗费用(元)3500 保守 中性 乐观 GLP-1 药物治疗渗透率 4%6%8%市场规模(亿元/年)70 105 140 资料来源:沙利文,安信证券研究中心 5.5.上下游需求庞大,上下游需求庞大,G GLPLP-1 1 多肽多肽产业链投资价值凸显产业链投资价值凸显 5.1.5.1.全球范围全球范围 GLPGLP-1 1 多
75、肽多肽药物原料药需求较大药物原料药需求较大 考虑到考虑到 G GLPLP-1 1 多肽多肽药物在糖尿病领域份额的提升药物在糖尿病领域份额的提升,在减重领域市场的快速扩张在减重领域市场的快速扩张,以及未来可以及未来可能潜在的能潜在的 N NASHASH 领域应用场景领域应用场景,G GLPLP-1 1 多肽多肽产业链下游对于上游原料药需求较大产业链下游对于上游原料药需求较大。我们以目前临床使用剂量最小的 GLP-1 多肽药物司美格鲁肽注射剂用量为基准,测算全球范围内 GLP-1药物原料药最低程度的需求,在 GLP-1 药物在减重、糖尿病、NASH 患者治疗中渗透率为 3%、6%、6%的中性假设下
76、,得到 GLP-1 药物原料药在减重、糖尿病、NASH 领域的最低需求分别为1944KG、1157KG、750KG,主要假设如下:(1)GLPGLP-1 1 多肽多肽药物药物:考虑到司美格鲁肽注射剂相对其他在研 GLP-1 多肽类产品临床剂量更小,以司美格鲁肽注射剂为标准可测算 GLP-1 多肽类药物原料药的最小需求,注:考虑到在研 GLP-1 多肽多为注射剂,因此仅以司美格鲁肽注射剂为基准测算需求量,而不考虑口服司美格鲁肽(糖尿病适应症中口服剂型总体用药剂量是注射剂的 100 倍);(2)适用疾病领域适用疾病领域:目前 GLP-1 已获批用于减重、糖尿病适应症,未来有潜力应用于 NASH适应
77、症。(3)药物药物渗透率渗透率:参考前文假设,中性假设下 GLP-1 药物在减重、糖尿病、NASH 患者治疗中渗透率分别为 3%、6%、6%。25 表表1515:全球全球 G GLPLP-1 1 多肽多肽药物原料药需求测算药物原料药需求测算 减重减重 糖尿病糖尿病 NASHNASH 用药时长(周)26 52 52 单个患者每年用药量(mg)37.8 25 25 全球患者人数(亿)12 5.4 3.5 GLP-1 渗透率 3%6%6%GLP-1 覆盖患者人数(万)3600 3240 2100 所需制剂量(KG)1360.8 810 525 制剂等过程损耗 70%70%70%所需原料药(KG)19
78、44 1157 750 资料来源:沙利文,药物说明书,安信证券研究中心 5.2.5.2.多肽原料药的合成具备一定技术壁垒多肽原料药的合成具备一定技术壁垒 GLP-1 多肽的生产技术可以分为 3 类,分别是基因重组技术、全合成技术和半合成技术:(1)基因重组技术:是通过将重组基因片段导入微生物或动植物等宿主细胞内,表达得到目标多肽的生产技术。现有生产技术中一般用天然氨基酸培养宿主细胞,因此基因重组技术适用于不含有非天然氨基酸或其他修饰基团,且空间构象较为复杂的多肽。基因重组技术虽然前期研发投入成本较高,但后期可以进行大规模生产,生产成本较化学合成技术低,不足之处在于发酵工艺后的纯化难度较大,得到
79、的产品纯度相对较低,质量控制要求较高。(2)全合成技术:是通过化学合成(固相合成或液相合成)方法得到中间体多肽主链,再将得到的多肽主链为原料,进一步化学修饰多肽主链。(3)半合成技术:则是采用基因重组方法得到中间体多肽主链,再用化学合成方法(固相合成或液相合成)完成后续合成。半合成技术相对于全合成技术,发酵工艺后的纯化难度大,保持一致性比较困难。表表1616:不同合成方法对比不同合成方法对比 技术路径技术路径 基因重组技术基因重组技术 半合成技术半合成技术 全合成技术全合成技术 方法 通过将重组基因片段导入微生物或动植物等宿主细胞内,表达得到目标多肽的生产技术 采用基因重组方法得到中间体多肽主
80、链,再用化学合成方法(固相合成或液相合成)完成后续合成。通过化学合成(固相合成或液相合成)方法得到中间体多肽主链,再将得到的多肽主链为原料,进一步化学修饰多肽主链 特点 适用于不含有非天然氨基酸或其他修饰基团,且空间构象较为复杂的 GLP-1 类似物;发酵工艺后的纯化难度较大,得到的产品纯度相对较低 适用于主链不含有非天然氨基酸,但含其他修饰基团或非主链位点含有非天然氨基酸的产品;相对于全合成技术,发酵工艺后的纯化难度大,保持一致性比较困难 适用于氨基酸数量较少,结构简单的多肽。低于 5 个氨基酸一般采用液相合成,批量大成本低;超过 5个但不达到 20-30 氨基酸因为液相合成步骤太多,后处理
81、困难,一般采用固相合成 案例/利拉鲁肽(诺和诺德原研、华东医药)司美格鲁肽(诺和诺德原研、普利制药)利拉鲁肽(翰宇药业、圣诺生物、诺泰生物)司美格鲁肽(诺泰生物)替尔泊肽(礼来原研)资料来源:公司官网,安信证券研究中心 26 在司美格鲁肽、利拉鲁肽的原研专利中,诺和诺德采用的是半发酵半合成技术,通过酵母表达得到多肽主链,再通过化学修饰得到相应产物。图图18.18.司美格鲁肽、利拉鲁肽结构司美格鲁肽、利拉鲁肽结构示意图示意图 资料来源:PUBMED,安信证券研究中心 在替尔泊肽的原研专利中,礼来采用的是全合成技术,先通过固相合成 4 个主要片段,然后通过液相合成链接 4 个主要片段得到相应产物。
82、图图19.19.替尔泊肽替尔泊肽结构示意图结构示意图 资料来源:PUBMED,安信证券研究中心 5.3.5.3.G GLPLP-1 1 多肽多肽上下游产业链投资价值凸显上下游产业链投资价值凸显 产业链下游产业链下游:由于减重市场的庞大需求,目前国内已有多家企业布局 GLP-1 减重药物,包括信达生物、恒瑞医药、华东医药、通化东宝、石药集团、甘李药业等。根据各公司官网及 CDE信息,其中信达生物的药物 Mazdutide/IBI362 已在 3 期临床阶段,有望成为国内最早上市的用于减重的国产 GLP-1 多肽类周制剂产品。27 表表1717:国内国内 G GLPLP-1 1 产业链下游公司产业
83、链下游公司 公司公司 详情详情 下游 信达生物 公司 GLP-1R/GCGR 双重激动剂 Mazdutide/IBI362 已在 3 期临床阶段,有望成为国内最早上市的用于减重的国产 GLP-1 多肽类周制剂产品 恒瑞医药 目前已有 5 款 GLP-1 多肽类药物进入临床开发阶段,GLP-1RA 诺利糖肽(减重 3 期)、胰岛素/GLP-1 复方 HR17031(糖尿病 2 期)、口服 GLP-1 HRS-7535(糖尿病 2 期)、GLP-1/GIP HRS9531(糖尿病 1 期)、GLP-1/GCCR SHR-1816(糖尿病 1 期)华东医药 利拉鲁肽减重适应症已获批;其他在研的 GL
84、P-1 产品还包括生物类似药司美格鲁肽注射液、口服小分子 GLP1 受体激动剂 HDM1002 和 TTP273、双靶点激动剂 HDM1005 及 SCO094、长效三靶点激动剂 DR10624 等多款产品 通化东宝 GLP-1 方面公司除索马鲁肽外,在研产品还包括利拉鲁肽、一类创新药 GLP-1 小分子(THDBH110/111)和 GLP-1/GIP 双受体激动剂(注射用 THDBH121),其中利拉鲁肽预计于今年年底获批上市,GLP-1/GIP 双受体激动剂有望成为更长效的治疗糖尿病和肥胖的重磅药物 石药集团 GLP-1R 周制剂 TG103 已在 1/2 期临床阶段 甘李药业 GLP-
85、1R 周制剂 GZR18 已在 1/2 期临床阶段 资料来源:公司官网,CDE,公司财报,安信证券研究中心 产业链产业链上上游游:由于全球减重市场的庞大需求,目前国内同样有多家企业布局了 GLP-1 减重药物上游原料药及相关中间体的合成,包括诺泰生物、圣诺生物、九洲药业、翰宇药业、奥锐特、普利制药、蓝晓科技、昊帆生物等。表表1818:国内国内 G GLPLP-1 1 产业链产业链上上游公司游公司 公司公司 详情详情 上游 诺泰生物 具备多肽药物研发及规模化大生产能力,106 多肽原料药车间技改项目建成后将拥有 8 条多肽原料药生产线,单产品满负荷产能可以提高到 400Kg/年 司美格鲁肽 AP
86、I、利拉鲁肽 API、利拉鲁肽注射液获 CDE 受理,司美格鲁肽原料药目前已供应多家海外(包括欧美、亚太等地区)及国内客户仿制药研发 替尔泊肽 API 处于小试阶段 自主研发的 GLP-1 受体激动剂 SPN0103-009 注射液已取得药物临床试验批准通知书 圣诺生物 现有“现代生物技术多肽药物产业化基地项目”多肽原料药设计产能为 1500kg/a,实际产能为400kg/a,项目建成后,原料药实际产能提升至 950kg/a 利拉鲁肽 API 获得美国 DMF 备案 九洲药业 多肽研发平台承接多个定制肽和多肽新药 IND 委托研发业务 瑞博苏州多肽 GMP 车间多肽生产区年产能达到约 100k
87、g 翰宇药业 公司按中国与欧美 GMP 标准建有“多肽原料药生产基地”,是全国最大的多肽原料药生产基地之一,设计年产能约 1000 公斤多肽原料药 利拉鲁肽原料药、注射液境内上市许可申请均获 CDE 受理 司美格鲁肽原料药获得美国食品药品监督管理局(FDA)的审批受理 奥锐特 公司拟在江苏省扬州市建设年产 300KG 司美格鲁肽生产线及配套设施建设项目,本项目为一期建设项目,建设内容为年产 300KG 司美格鲁肽原料药生产线及配套设施,以丰富和完善公司特色原料药产品功能和品类,拓展抗糖尿病药物市场 普利制药 目前公司已经完成高纯度司美格鲁肽原料药的工艺开发(该产品通过基因工程菌株发酵得到多肽主
88、链,再通过两步化学反应获得,产品纯度可达到 98%以上),并能够满足克级以上样品的对外供货要求 蓝晓科技 公司是全球多肽固相合成载体核心生产企业与主要提供商,目前公司的多肽固相合成载体成为固相合成多肽行业内众多企业的共同选择。2022 年以来,固相合成载体产品已签订单总额数亿元,公司凭借 seplife 2-CTC 固相合成载体和 sieber 树脂已成为多肽领域的主要供应商 昊帆生物 公司以缩合试剂销售为主,在 HATU、HBTU、TBTU、PyBOP 等多个合成工艺更为先进、产品附加值更高、竞争壁垒更高的磷正离子型和脲正离子型产品领域处于市场主导地位。根据中国生化制药工业协会的调研,公司在磷正离子型和脲正离子型多肽合成试剂细分领域市场占有率排名国内第一 自产产能:安徽昊帆年产 350 吨项目于 2021 年 6 月进入试生产阶段,截至 2021 年底已经生产HBTU、TBTU、PyBOP 等产品 87.02 吨,2022 年上述产品自产产量为 203.17 吨,2022 全年产能为350 吨 资料来源:公司官网,安信证券研究中心