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1、2023 年深度行业分析研究报告 内容目录 一、降糖减肥 GLP-1 产品市场规模.6 1.1 GLP-1 药物市场规模.6 1.2 全球主流 GLP-1 药物销售情况.6 1.3 GLP-1 药物在糖尿病领域份额提升,且为减肥适应症主流研究方向.7 二、GLP-1 药物开发思路及研究成果.8 2.1 GLP-1 的发现历程.8 2.2 GLP-1 开发思路(一):“节流”.9 2.3 GLP-1 开发思路(二):多靶点研究.10 2.4 GLP-1 研究成果(一):利拉鲁肽 解决半衰期短.12 2.5 GLP-1 研究成果(二):司美格鲁肽 一周一次注射给药.12 2.6 GLP-1 研究成
2、果(三):替尔泊肽 多靶点.13 2.7 GLP-1 研究成果(四):口服剂型.15 2.8 GLP-1 研究成果(五):其他适应症探索汇总.16 2.8.1 减肥适应症.16 2.8.2 心血管风险.17 2.8.3 慢性肾病及糖尿病肾病.17 2.8.4 NASH 适应症.18 2.8.5 阿尔兹海默症.19 三、多肽合成方法.19 3.1 多肽合成方法详述.19 3.2 已上市多肽类药物合成方法列举.21 3.3 固液合成法可能涉及成本项.22 3.3.1 固相合成法所需树脂载体.23 3.3.2 氨基酸脱水缩合所需缩合剂.24 3.3.3 多肽纯化所需色谱填料.24 3.4 总结:公斤
3、级别以上多肽 API 商业化生产涉及原料.24 四、GLP-1 药物价值链拆分.25 4.1 司美格鲁肽价值链拆分.25 4.2 替尔泊肽价值链拆分.26 五、GLP-1 产业链相关企业.27 5.1 多肽原料药相关企业.27 5.1.1 海翔药业.27 5.1.2 诺泰生物.29 5.1.3 圣诺生物.30 5.1.4 翰宇药业.32 5.2 多肽 CDMO 相关企业.33 5.2.1 药明康德.33 5.2.2 凯莱英.34 5.2.3 九洲药业.35 5.3 生产所需耗材及溶剂相关企业.36 5.3.1 蓝晓科技:树脂载体供应商.36 5.3.2 纳微科技:色谱填料供应商.36 5.3.
4、3 昊帆生物:多肽合成试剂.37 六、GLP-1 产业链相关全景图.38 图表目录 图 1:全球 GLP-1 药物市场规模预测/亿美元.6 图 2:2020 年全球糖尿病不同机制药物市场份额占比.8 图 3:2020 年国内糖尿病不同机制药物市场份额占比.8 图 4:GLP-1 靶点作用部位.9 图 5:GLP-1 控制血糖具有葡萄糖浓度依赖性.9 图 6:天然 GLP-1 由于半衰期短,临床价值有限.9 图 7:利拉鲁肽与天然 GLP-1 结构对比.10 图 8:司美格鲁肽结构.10 图 9:GLP-1 肽激动剂与 GLP-1R 相互作用模式.10 图 10:体内 GLP-1/GLP-1R
5、信号通路.10 图 11:GIP 释放以及对 细胞的葡萄糖依赖作用.11 图 12:GCGR 体内信号通路.11 图 13:利拉鲁肽治疗长期维持 HbA1c 达标.12 图 14:利拉鲁肽降低体重并维持.12 图 15:司美格鲁肽降糖临床结果(SUSTAIN 试验).13 图 16:司美格鲁肽减重临床结果(STEP 试验).13 图 17:替尔泊肽降糖试验结果.14 图 18:替尔泊肽减重试验结果.14 图 19:口服剂型 Rybelsus 临床 3 期 PIONEER 试验.15 图 20:口服剂型 Rybelsus 减重临床试验结果.15 图 21:礼来口服 Orfoglipron 临床
6、2 期数据.16 图 22:ATTAIN-1 临床试验.16 图 23:ATTAIN-2 临床试验.16 图 24:多肽不同种合成方法.20 图 25:生物合成法和化学合成法各自的优缺点.20 图 26:固相合成法示例.21 图 27:液相合成法示例.21 图 28:三片段固相和液相合成法混合模式举例.21 图 29:Tirzepatide 结构.22 图 30:替尔泊肽固液相混合生产步骤.23 图 31:常见的树脂载体.23 图 32:氨基酸缩合剂.24 图 33:多肽分离纯化方法.24 图 34:冻干干燥和喷雾干燥区别.25 图 35:司美格鲁肽 Ozempic 价格.26 图 36:替尔
7、泊肽注射液价格.27 图 37:公司产业布局.28 图 38:国内利拉鲁肽原料药登记.30 图 39:国内司美格鲁肽原料药登记.30 图 40:翰宇药业多肽原料药部分产品.33 图 41:公司 CRDMO 业务情况.34 图 42:蓝晓科技多肽固相合成载体.36 图 43:公司色谱填料产品.37 图 44:昊帆生物多肽合成试剂产品种类.37 图 45:昊帆生物产品生产工艺.37 图 46:GLP-1 产业链全景图.38 表 1:2015-2022 年主流 GLP-1 药物销售额/亿美元.6 表 2:诺和诺德/礼来/信达生物 GLP-1 药物减重数据对比.8 表 3:利拉鲁肽临床在研.12 表
8、4:国内司美格鲁肽在研.13 表 5:多靶点在研情况.14 表 6:GLP-1 药物治疗减肥进入临床 2 期项目情况.16 表 7:GLP-1 药物在降低心血管风险适应症研发进展.17 表 8:GLP-1 药物在慢性肾病及糖尿病肾病适应症研发进展.18 表 9:GLP-1 药物在 NASH 适应症研发进展.18 表 10:GLP-1 药物在阿尔兹海默症研发进展.19 表 11:部分已上市多肽类药物合成方法情况.22 表 12:司美格鲁肽成本拆分.25 表 13:替尔泊肽成本拆分.26 表 14:海翔药业业务拆分.28 表 15:诺泰生物业务拆分.29 表 16:圣诺生物多肽原料药.31 表 1
9、7:圣诺生物业务拆分.31 表 18:翰宇药业业务拆分.32 一、一、降糖减肥降糖减肥GLP-1产品市场规模产品市场规模 1.1 GLP-1药物市场规模药物市场规模 GLP-1 药物具备强效降糖疗效,与现有临床常用口服药物相比,GLP-1 没有低血糖和体重增加副作用,相反显示较好得减重效果。2020 年全球 GLP-1 药物市场规模约 131 亿美元,主要由诺和诺德和礼来占领,两家公司合计占比 95%左右。未来长效 GLP-1 药物市场规模将快速扩增,预计 2025 年全球 GLP-1 药物市场规模将增至 282 亿美元,2030 年增至 407 亿美元。图 1:全球 GLP-1 药物市场规模
10、预测/亿美元 资料来源:Frost&Sullivan,西部证券研发中心 1.2 全球主流全球主流GLP-1药物销售情况药物销售情况 2022 年司美格鲁肽合计销售约 109 亿美元,同比增长 80%左右,其中糖尿病用 Ozempic销售额约 84.65 亿美元,口服剂型 Rybelsus 销售额 16 亿美元,同比大幅增长 118%;减肥剂型 Wegovy 销售额 8.74 亿美元,同比增长 292%。2022 年主流 GLP-1 药物在减肥适应症的快速放量,销售额达 24 亿美元左右。表 1:2015-2022 年主流 GLP-1 药物销售额/亿美元 亿美元亿美元 商品名商品名 2015 2
11、016 2017 2018 2019 2020 2021 2022 利拉鲁肽 Victoza 26.83 29.6 35.41 38.56 32.88 27.7 22.86 15.08 yoy 10%20%9%-15%-16%-17%-34%占利拉比 98%93%90%86%79%77%67%50%Saxenda 0.68 2.34 3.89 6.13 8.52 8.30 11.12 15.12 yoy 243%66%57%39%-3%34%36%占利拉比 2%7%10%14%21%23%33%50%利拉鲁肽合计 27.51 31.94 39.30 44.69 41.40 36.00 33.9
12、8 30.20 yoy 16%23%14%-7%-13%-6%-11%司美格鲁肽-皮下 Ozempic 2.85 16.85 34.5 51.22 84.65 Yoy 491%105%48%65%占司美格鲁肽总销售额 100%100%92%84%77%司美格鲁肽-口服 Rybelsus 3.05 7.35 16 yoy 141%118%0500300350400450长效GLP-1市场规模/亿美元短效GLP-1市场规模/亿美元全球GLP-1市场规模合计/亿美元 总销售额 8%12%15%Wegovy 2.23 8.74 yoy 292%占司美总销售额 4%8%司美格鲁肽合
13、计 2.85 16.85 37.55 60.8 109.39 yoy 491%123%62%80%度拉糖肽 2.49 9.26 20.30 31.99 41.28 50.68 64.72 74.40 yoy 272.14%119.31%57.61%29.03%22.78%27.70%14.96%替尔泊肽 4.83 主流 GLP-1 合计 30.00 41.20 59.60 79.53 99.52 124.23 159.50 218.82 yoy 37.33%44.66%33.44%25.14%24.83%28.39%37.19%利拉占比 91.71%77.54%65.94%56.19%41.5
14、9%28.98%21.30%13.80%司美占比 0.00%0.00%0.00%3.58%16.93%30.23%38.12%49.99%度拉占比 8.29%22.46%34.06%40.23%41.48%40.80%40.58%34.00%替尔占比 0.00%0.00%0.00%0.00%0.00%0.00%0.00%2.21%减肥适应症 0.68 2.34 3.89 6.13 8.52 8.30 13.35 23.86 占比 2.28%5.69%6.53%7.71%8.56%6.68%8.37%10.90%资料来源:诺和诺德年报,礼来年报,西部证券研发中心 GLP-1 药物增长超预期,海外
15、巨头诺和诺德与礼来均上调药物增长超预期,海外巨头诺和诺德与礼来均上调 23 年全年业绩预期。年全年业绩预期。2023 年 4月 13 日诺和诺德宣布上调 2023 年营收和利润的增长预期,由于司美格鲁肽在第一季度的收入增长大大超过了之前的预期,诺和诺德预计按固定汇率计算的全年营收将增长 24%至 30%,此前为 13%至 19%,全年经营利润将增长 28%至 34%,此前为 13%至 19%。2023 年 4 月 17 日,礼来第一季度营收 69.6 亿美元,超预期的 68.7 亿美元,公司之前23 年全年收入预测介于 303 亿美元-308 亿美元之间,上调为 312-317 亿美元,同时将
16、全年非会计准则每股盈目标 8.35-8.55 美元,向上修正为 8.65-8.85 美元。1.3 GLP-1药物在糖尿病领域份额提升,且为减肥适应症主流研究方向药物在糖尿病领域份额提升,且为减肥适应症主流研究方向 国内国内 GLP-1 于糖尿病用药于糖尿病用药处于发展早期处于发展早期,提升潜力大,提升潜力大。从药物市占率上来看我国糖尿病药物市场和全球市场的销售结构存在明显差异,国内目前双胍类,磺脲类和-糖苷酶抑制剂等已上市几十年的传统口服药仍为主流,而在全球范围内以 GLP-1,DPP-4 抑制剂,SGLT-2 抑制剂新型药物为代表,这些新型药物进入国内时间较晚,在国内仍处于萌芽阶段具有较大提
17、升空间。年全球糖尿病不同机制药物市场份额占比 图 3:2020 年国内糖尿病不同机制药物市场份额占比 资料来源:Frost&Sullivan,西部证券研发中心 资料来源:Frost&Sullivan,西部证券研发中心 GLP-1 减重等多适应症减重等多适应症拓展拓展,持续打开,持续打开潜在市场空间。潜在市场空间。从治疗谱来看,GLP-1 偏前线治疗,使用人数更广,目前 GLP-1 在所有降糖药中使用的患者比例不高,但销售额占比凸显。此外,除糖尿病市场外 GLP-不断开拓减重、NASH、CKD、AD 等新的适应证,在减重上临床数据显示 GLP-1 效果佳,如已上市司美格鲁肽 68 周内减轻体重
18、18.2%,替尔泊肽 72 周减轻体重 22.5%,随着 GLP-1 的放量以及适应症扩展,未来或仍将有较大的潜在市场空间。表 2:诺和诺德/礼来/信达生物 GLP-1 药物减重数据对比 药物药物 公司公司 减重数据减重数据 司美格鲁肽 诺和诺德 68 周内减轻 18.2%(STEP4 临床试验数据)替尔泊肽 礼来 72 周减轻 22.5%(48 斤)口服 Orforglipron 针对非 TDM2 肥胖患者,36 周减轻 14%-15%针对 TDM2 肥胖患者,第 26 周减重 9.6%Retatrutide(GLP-1R/GIPR/GCGR)针对非 TDM2 肥胖患者,第 48 周减重 2
19、2%-24%针对 TDM2 肥胖患者,减重 15%-17%GLP-1/GCGR 玛仕度肽 信达生物 第 24 周相较安慰剂 15%的降幅和接近 30 斤的体重降低 资料来源:诺和诺德官网,礼来官网,信达生物官网,西部证券研发中心 二、二、GLP-1药物开发思路及研究成果药物开发思路及研究成果 2.1 GLP-1的发现历程的发现历程 GLP-1 主要由位于回肠和结肠的 L 细胞合成和分泌,作用是通过特异受体介导的,作用于体内多个部位胰腺和细胞,胃肠道,中枢神经及心脏等。(1)1932 年首次提出“肠促胰素”概念,是可降低血糖但不会引起胰腺外分泌的肠道上端黏膜提取物;(2)1964-1967 年研
20、究发现口服葡萄糖刺激胰岛素分泌反应效应大于静脉注射葡萄糖,这种额外效应称为“肠促胰素效应”且这种效应产生的胰岛素占进食后胰岛素总量的 60%左右;(3)1985 年从肠粘膜中分离提取胰高血糖素样肽-1(GLP-1),具有葡萄糖依赖性;(4)1986年发现2型糖尿病患者肠促胰素作用减退,研究表明空腹状态下分别给予患者GLP-1或安慰剂,患者空腹血糖水平在 4h 后变为正常,而在血糖正常后即使持续输注 GLP-1,患者的胰岛素水平不会继续升高从而避免了低血糖的发生。GLP-1DPP-4抑制剂SGLT-2糖苷酶抑制剂+双胍类其他胰岛素及其类似物双胍类-糖苷酶抑制剂DPP-4抑制剂磺脲类格列奈类SGL
21、T-2GLP-1TZDs其他 -1 靶点作用部位 图 5:GLP-1 控制血糖具有葡萄糖浓度依赖性 资料来源:药渡官网,西部证券研发中心 资料来源:药渡官网,西部证券研发中心 天然天然 GLP-1 体内半衰期极短体内半衰期极短,分泌 2-3min 就会被二肽基肽酶 DDP4 降解,即使外源性给与 GLP-1,同样会被降解。天然 GLP-1 由胃肠道 L-细胞分泌,由 31 个氨基酸组成的肽链,通过进食反应分泌(直接腔内刺激和间接神经刺激)。图 6:天然 GLP-1由于半衰期短,临床价值有限 资料来源:GLP-1 及利拉鲁肽整体介绍,西部证券研发中心 2.2 GLP-1开发思路(一):“节流”开
22、发思路(一):“节流”GLP-1 药物开发重点在解决天然药物开发重点在解决天然 GLP-1 半衰期短的问题,提高半衰期短的问题,提高 GLP-1(类似物)浓度和(类似物)浓度和作用时间。作用时间。可通过以下结构改造途径:(1)制成缓释试剂:PEG 化,微球制剂;(2)与白蛋白结合,白蛋白是血浆中含量最高的一种蛋白质,白蛋白上有与脂肪酸结合的 11 个位点,基于此可在 GLP-1 上引入脂肪酸链,GLP-1 N 端对与受体结合非常重要,因此选择在靠近 C 端的位子引入脂肪酸,对脂肪酸长度研究,发现更长的碳链可以带来更强的结合,并确定 C16 和 C18 的脂肪酸最佳。GLP-1 结构对比 图 8
23、:司美格鲁肽结构 资料来源:GLP-1 及利拉鲁肽整体介绍,西部证券研发中心 资料来源:GLP-1 及利拉鲁肽整体介绍,西部证券研发中心 2.3 GLP-1开发思路(二):多靶点研究开发思路(二):多靶点研究 GLP-1 的信号通路的信号通路:受体 GLP-1R 包含 130 个氨基酸长的细胞外结构域(ECD),该结构域结合 GLP-1 的 C 末端螺旋部分,启动肽受体的相互作用。GLP-1 的 N 末端部分域受体的跨膜结构域和细胞外环更加紧密作用,进而稳定 GLP-1R 的活性构象以触发细胞内信号激活。GLP-1R 激活后通过 Gs 蛋白促进 cAMP 的产生进而促进葡萄糖刺激胰岛素分泌。图
24、 9:GLP-1 肽激动剂与 GLP-1R 相互作用模式 图 10:体内 GLP-1/GLP-1R 信号通路 资料来源:降糖&减重明星靶点:GLP1R/GCGR/GIPR/FGF21,西部证券研发中心 资料来源:降糖&减重明星靶点:GLP1R/GCGR/GIPR/FGF21,西部证券研发中心 GIP 信号通路:信号通路:GIP 全称是葡萄糖依赖性促胰岛素肽,由位于小肠近端的 K 细胞分泌,42个氨基酸残基组成的多肽分子,GIP 是第一个被发现的肠促胰素,在人体的肠促胰素效应中 GIP 占比达到 2/3,高于 GLP-1。饮食中的碳水化合物和脂肪都是人体 GIP 分泌的有效刺激物,GIP 把人体
25、营养素摄入的信号分别传递给细胞,细胞直接调控机体的代谢,对于和细胞调节作用的比例,与摄入的营养物质成分相关,如果人体摄入的营养物质是以碳水化合物为主,GIP会起到直接作用被细胞所感知,提高细胞内cAMP的水平,呈现葡萄糖依赖性的促进细胞的胰岛素分泌。图 11:GIP 释放以及对细胞的葡萄糖依赖作用 资料来源:Function and mechanisms of enteroendocrine cells and gut hormones in metabolism,西部证券研发中心 GCGR 信号通路:信号通路:GCGR 是胰高血糖素受体,主要存在于肝脏,胰高血糖激活 GCGR 在体内调节肝脏
26、葡萄糖合成和分解代谢,从而维持体内血糖浓度。Pancreatic alpha cell glucagonliver FGF21 axis regulates beta cell regeneration in a mouse model of type 2 diabetes研究表明阻滞胰高糖素及其受体通路是改善糖尿病和胰岛细胞再生的一种新机制,并提出肝脏来源的 FGF21 是细胞再生的一种重要调节因子。图 12:GCGR 体内信号通路 资料来源:降糖&减重明星靶点:GLP1R/GCGR/GIPR/FGF21,西部证券研发中心 FGF21 靶点:靶点:成纤维细胞生长因子 21(FGF21)主要分
27、泌部位在肝脏,早期研究表明FGF21 是一种有效的代谢调节因子,可刺激脂肪细胞中的葡萄糖摄取,阻断转基因动物的肥胖性发育以及抑制高血糖症和高脂血症。该靶点的挑战主要在于天然 FGF21 分子量小,易聚集及 C 制约了其成药性。2.4 GLP-1研究成果(一):利拉鲁肽研究成果(一):利拉鲁肽 解决半衰期短解决半衰期短 利拉鲁肽:利拉鲁肽:每日注射 1 次,半衰期 13h,97%氨基酸序列与人 GLP-1 同源,通过酰基化与白蛋白结合形成稳定的七聚体,从皮下组织缓慢吸收;不被 DPP-4 降解;不从肾脏过滤;低血糖水平不诱导胰岛素分泌,不抑制胰高血糖素分泌;对胰腺细胞多重积极作用,可改善第一时相
28、胰岛素分泌和细胞最大胰岛素分泌能力。国内化合物专利 2017 年到期,美国和欧洲市场专利于 2023 年到期。2017 年以 410 元/支进入医保(降价 48%),2019年续约成功。图 13:利拉鲁肽治疗长期维持 HbA1c 达标 图 14:利拉鲁肽降低体重并维持 资料来源:GLP-1 及利拉鲁肽整体介绍,西部证券研发中心 资料来源:GLP-1 及利拉鲁肽整体介绍,西部证券研发中心 表 3:利拉鲁肽临床在研 药品名称药品名称 研发机构研发机构 最高研发阶段最高研发阶段(全球全球)适应症适应症 利拉鲁肽 Novo Nordisk 批准上市 T2DM,肥胖 利拉鲁肽 Novo Nordisk
29、III 期临床 I 型糖尿病 利拉鲁肽 Novo Nordisk III 期临床 阻塞性睡眠呼吸暂停 利拉鲁肽 Novo Nordisk III 期临床 Prader-Willi 综合征 利拉鲁肽 华东医药 批准上市 T2DM,肥胖 利拉鲁肽 科兴制药,通化东宝 申请上市 参考原研 利拉鲁肽 翰宇药业 申请上市 参考原研 利拉鲁肽 正大天晴,上海医药工业研究院 申请上市 参考原研 利拉鲁肽 东阳光药 III 期临床 参考原研 利拉鲁肽 万邦医药 III 期临床 参考原研 利拉鲁肽 双鹭药业 III 期临床 参考原研 利拉鲁肽 重庆宸安生物,派金生物 III 期临床 参考原研 利拉鲁肽 联邦制药
30、 III 期临床 参考原研 利拉鲁肽 先为达生物 I 期临床 参考原研 利拉鲁肽 四环医药 I 期临床 参考原研 利拉鲁肽 诺博特生物 I 期临床 参考原研 利拉鲁肽 和泽医药 申报临床 参考原研 资料来源:医药魔方,西部证券研发中心 2.5 GLP-1研究成果(二):司美格鲁肽研究成果(二):司美格鲁肽 一周一次注射给药一周一次注射给药 司美格鲁肽:司美格鲁肽:(1 试验中,司美格鲁肽分别与西格列汀、甘精胰岛素进行了头对头试验,观察到更显著的糖化血红蛋白降低百分比及体重减轻百分比。此外,包括全球 56004 例患者的 7 项大型临床研究荟萃分析显示,GLP1RA 降低 3PMACE(心血管死
31、亡或非致死性心肌梗死或非致死性卒中复合事件)12%,且未观察到严重低血糖、胰腺癌及胰腺炎风险增加;(2)减肥:使用 68 周最高平均减重达 18.2%;(3)口服剂型:每日一次的口服制剂,其中含有促进吸收的赋形剂 SNAC。图 15:司美格鲁肽降糖临床结果(SUSTAIN 试验)图 16:司美格鲁肽减重临床结果(STEP 试验)资料来源:诺和诺德官网,西部证券研发中心 资料来源:诺和诺德官网,西部证券研发中心 表 4:国内司美格鲁肽在研 药品名称药品名称 研发机构研发机构 国内临床进展国内临床进展 适应症适应症 司美格鲁肽 齐鲁制药 III 期临床 参考原研 司美格鲁肽 派金生物,华东医药 I
32、II 期临床 参考原研 司美格鲁肽 联邦制药 III 期临床 参考原研 司美格鲁肽 丽珠医药 III 期临床 参考原研 司美格鲁肽 重庆宸安生物 I 期临床 参考原研 司美格鲁肽 质肽生物 I 期临床 参考原研 司美格鲁肽 石药集团 申报临床 参考原研 司美格鲁肽 正大天晴 申报临床 参考原研 司美格鲁肽 四环医药 申报临床 参考原研 司美格鲁肽 万邦医药 申报临床 参考原研 资料来源:医药魔方,西部证券研发中心 2.6 GLP-1研究成果(三):研究成果(三):替尔泊肽替尔泊肽 多靶点多靶点 礼来替尔泊肽礼来替尔泊肽 SURPASS-2 研究表明,降糖效果优于司美格鲁肽。研究表明,降糖效果优
33、于司美格鲁肽。SURPASS-2 临床试验设计为期 40 周随机对照,共计 1879 名患者入组,以 1:1:1:1 分配至替尔泊肽5mg/10mg/15mg 和司美格鲁肽 1mg,三个剂量(5/10/15mg)替尔泊肽均实现 HbA1c统计学显著优于司美格鲁肽,不良反应和司美格鲁肽组相似,以恶心,腹泻,呕吐多见。礼来替尔泊肽礼来替尔泊肽 SURMOUNT-1 研究表明,研究表明,72 周治疗组患者平均减重最高达周治疗组患者平均减重最高达 22.5%(24 公公斤)。斤)。该临床 3 期试验入组不伴有糖尿病的肥胖患者平均体重为 104.8 公斤,平均 BMI 为38.0kg/m2,94.5%的
34、受试者 BMI30kg/m2。每周 1 次皮下注射后,第 12 周 15mg 剂量组患者平均减重约 8%,第 36 周减重约 16%,第 72 周替尔泊肽(5mg,10mg,15mg)治疗组患者平均减重最高达到 22.5%(24kg)。2023 年 4 月 21 日,礼来正式注册替尔泊肽新的临床 3b 期临床试验(SURMOUNT-5),评估替尔对比司美格鲁肽(2.4mg)在成人肥胖或超重且伴有相关并发症患者中的有效性和安全性。图 18:替尔泊肽减重试验结果 资料来源:Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Typ
35、e 2 Diabetes,西部证券研发中心 资料来源:Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity,西部证券研发中心 表 5:多靶点在研情况 靶点靶点 公司公司 药品药品 阶段阶段 GLP1-R/GIPR 礼来 替尔帕肽Tirzepatide T2DM(上市)肥胖(提交上市)Carmot CT-868 II 期 诺和诺德 NNC0090-2746 II 期(终止)安进 AMG-133 II 期(注册),给药周期四周一次 豪森药业 HS-20094 II 期 恒瑞医药 HRS9531 II 期 华东医药SCOHIA SCO-094 I
36、期 罗氏 MAR-701 I 期 和泽医药 HZ010 I 期 中国生物制药/鸿运华宁 GMA106 澳洲临床 1 期 GLP1-R/GCGR 阿斯利康 Cotadutide IIIII 期 信达礼来 IBI362/Mazdutide III 期 默沙东 Efinopegdutide II 期 Altimmune Pemvidutide II 期 勃林格殷格翰 BI-456906 II 期 信立泰D&D Pharmtech DD01 I 期 默沙东 MK-8521 I 期(终止开发)派格生物 PB-718 I 期 安图微创 TB001 I 期 恒瑞医药 SHR-1816 I 期 GLP1-R/
37、GLP2-R Zealand dapiglutide II 期 GLP-1R/FGF21 勃林格殷格翰 YH-25724 I 期 东阳光 HEC88473 I 期 GLP-1R/GCGR 道尔生物 DR10624 I 期 /GIPR 礼来 Retatrutide III 期 Hanmi HM-15211 IIb 期 诺和诺德 NN-9423 I 期(终止)资料来源:医药魔方,西部证券研发中心 2.7 GLP-1研究成果(四):口服剂型研究成果(四):口服剂型 目前 GLP-1 药物口服剂型仅诺和诺德 Rybelsus 获批,每日一次口服给药,Rybelsus 在 3期临床试验中(PIONEER
38、 系列试验)体现出相较于西格列汀、恩格列净以及利拉鲁肽和度拉糖肽等 GLP-1 注射液更优的控制血糖能力,在不同病程及血糖基线的糖尿病患者人群中,口服司美格鲁肽患者的 HbA1c 降低幅度在 1.0-1.4%之间;Rybelsus 14mg 减重最可以达 4.1kg(降幅约为 4.7%)。图 19:口服剂型 Rybelsus 临床 3 期 PIONEER 试验 资料来源:Efficacy,safety and cardiovascular outcomes of once-daily oral semaglutide in patients with type 2 diabetes:The P
39、IONEER programme,西部证券研发中心 图 20:口服剂型 Rybelsus 减重临床试验结果 资料来源:诺和诺德官网,西部证券研发中心 2018 年礼来以 5000 万美元首付款从日本 Chugai 公司买入口服小分子 GLP-1R 激动剂Orfoglipron,此前礼来公布的 2 期结构显示,对于不伴有 TDM2 的肥胖患者而言,Orforglipron 在第 36 周(9 个月)能使患者体重减轻 14%-15%,对于伴有 TDM2 肥胖患者,在第 26 周(半年左右)能减重 9.6%。图 21:礼来口服 Orfoglipron 临床 2 期数据 资料来源:礼来官网,西部证券研
40、发中心 目前礼来针对口服胶囊口服小分子 Orforglipron 已开展两项临床 3 期试验,其中 ATTAIN-1计划入组 3000 人,ATTAIN-2 入组 1500 人,主要重点均为第 72 周体重与基线相比的百分比变化。图 22:ATTAIN-1 临床试验 图 23:ATTAIN-2 临床试验 资料来源:Clinical trial,西部证券研发中心 资料来源:Clinical trial,西部证券研发中心 2.8 GLP-1研究成果(五):其他适应症研究成果(五):其他适应症探索汇总探索汇总 2.8.1 减肥适应症减肥适应症 表 6:GLP-1 药物治疗减肥进入临床 2 期项目情况
41、 药品名称药品名称 研发机构研发机构 适应症适应症 全球临床进展全球临床进展 利拉鲁肽 Novo Nordisk 肥胖 批准上市 司美格鲁肽 Novo Nordisk 肥胖 批准上市 贝那鲁肽 仁会生物 肥胖 批准上市 替尔泊肽 Eli Lilly 肥胖 申请上市 Rybelsus Emisphere Technologies 肥胖 III 期临床 cagrilintide+semaglutide Novo Nordisk 肥胖 III 期临床 ecnoglutide 先为达生物;凯因科技 肥胖 III 期临床 orforglipron Eli Lilly;Chugai Pharmaceuti
42、cal 肥胖 III 期临床 retatrutide Eli Lilly 肥胖 III 期临床 艾塞那肽 Eli Lilly;Amylin Pharmaceuticals;Bristol-Myers Squibb 肥胖 III 期临床 药品名称药品名称 研发机构研发机构 适应症适应症 全球临床进展全球临床进展 玛仕度肽 信达生物;Eli Lilly 肥胖 III 期临床 聚乙二醇洛塞那肽 豪森药业 肥胖 II/III 期临床 Bydureon Eli Lilly;Amylin Pharmaceuticals;Bristol-Myers Squibb;Alkermes 肥胖 II 期临床 cot
43、adutide MedImmune 肥胖 II 期临床 AMG 133 Amgen 肥胖 II 期临床 CT-868 Carmot Therapeutics 肥胖 II 期临床 GSBR-1290 硕迪生物 肥胖 II 期临床 GX-G6 石药集团;天境生物;天士力;Genexine 肥胖 II 期临床 GZR18 甘李药业 肥胖 II 期临床 HRS9531 恒瑞医药 肥胖 II 期临床 danuglipron Pfizer 肥胖 II 期临床 dapiglutide Zealand Pharma 肥胖 II 期临床 efinopegdutide Hanmi Pharmaceuticals;
44、Merck&Co.;Johnson&Johnson 肥胖 II 期临床 lotiglipron Pfizer;Sosei 肥胖 II 期临床 pemvidutide Altimmune 肥胖 II 期临床 survodutide Boehringer Ingelheim;Zealand Pharma 肥胖 II 期临床 诺利糖肽 豪森药业;恒瑞医药 肥胖 II 期临床 资料来源:医药魔方,西部证券研发中心 2.8.2 心血管风险心血管风险 研究表明 GLP-1 RA 可能通过抑制炎症、抑制氧化应激、改善内皮功能等从而抑制动脉硬化进程,进一步减少 ASCVD 所致终末心脑血管事件发生,减少心血管
45、死亡。目前 GLP-1已上市药物利拉鲁肽,司美格鲁肽,度拉糖肽均已报批降低心血管风险适应症,礼来替尔泊肽及口服制剂 Orforglipron 在该适应症进展处于临床 3 期中。表 7:GLP-1 药物在降低心血管风险适应症研发进展 药品药品 研发机构研发机构 适应症适应症 全球最新进展全球最新进展 利拉鲁肽 Novo Nordisk 心血管风险 批准上市 司美格鲁肽 Novo Nordisk 心血管风险 批准上市 度拉糖肽 Eli Lilly 心血管风险 批准上市 Rybelsus Emisphere Technologies 心血管风险 申请上市 替尔泊肽 Eli Lilly 心血管风险 I
46、II 期临床 orforglipron Eli Lilly;Chugai Pharmaceutical 心血管风险 III 期临床 聚乙二醇化艾塞那肽 派格生物;天士力 心血管风险 申报临床 资料来源:医药魔方,西部证券研发中心 2.8.3 慢性肾病及糖尿病肾病慢性肾病及糖尿病肾病 目前关于 GLP-1 受体激动剂以肾脏结局为主要终点的大型前瞻性随机对照试验正在进行中,但相关的探索性分析已提出 GLP-1 受体激动剂可改善蛋白尿。已有国内外指南对新型降糖药物在 T2DM 合并慢性肾病(CKD)患者中的应用进行了推荐。中国成人 2 型糖尿病合并心肾疾病患者降糖药物临床应用专家共识推荐 T2DM
47、合并 CKD 患者不论糖化血红蛋白是否达标,若无禁忌则均应加用 SGLT-2 抑制剂,但若患者不能使用 SGLT-2 抑制剂则建议选择具有肾脏获益证据的 GLP-1 受体激动剂。截至目前司美格鲁肽在糖尿病 肾病的临床试验 3 期进行中,度拉糖肽和替尔泊肽治疗慢性肾病均处于临床 2 期阶段。-1 药物在慢性肾病及糖尿病肾病适应症研发进展 药品名称药品名称 研发机构研发机构 疾病疾病 最高研发阶段最高研发阶段(全球全球)司美格鲁肽 Novo Nordisk 糖尿病肾病 III 期临床 度拉糖肽 Eli Lilly 慢性肾病 II 期临床 替尔泊肽 Eli Lilly 慢性肾病 II 期临床 cot
48、adutide MedImmune 糖尿病肾病 II 期临床 WO2022184849 Servier 糖尿病肾病 临床前 资料来源:医药魔方,西部证券研发中心 2.8.4 NASH适应症适应症 GLP-1 治疗 NASH 的机理在于,其与肝脏细胞受体结合后能降低肝脏脂肪变性,肝细胞损伤和葡萄糖输出,针对 NASH 患者能减低肝细胞炎性反应和纤维化。GLP-1 药物在NASH 治疗研发中,相对走在前列的是司美格鲁肽,目前处于临床 3 期。其临床 2 其治疗数据显示,2.4mg 每周一次注射司美格鲁肽,持续治疗 48 周,实验组中 23 人(49%)患者脂肪变性减少了 30%+,显著高于对照组(
49、13%)。表 9:GLP-1 药物在 NASH 适应症研发进展 药品名称药品名称 研发机构研发机构 适应症适应症 全球临床进展全球临床进展 司美格鲁肽 Novo Nordisk 非酒精性脂肪性肝炎 III 期临床 cotadutide MedImmune 非酒精性脂肪性肝炎 II/III 期临床 替尔泊肽 Eli Lilly 非酒精性脂肪性肝炎 II 期临床 efinopegdutide Hanmi Pharmaceuticals;Merck&Co.;Johnson&Johnson 非酒精性脂肪性肝炎 II 期临床 efocipegtrutide Hanmi Pharmaceuticals 非
50、酒精性脂肪性肝炎 II 期临床 survodutide Boehringer Ingelheim;Zealand Pharma 非酒精性脂肪性肝炎 II 期临床 ecnoglutide 先为达生物;凯因科技 非酒精性脂肪性肝炎 I 期临床 danuglipron Pfizer 非酒精性脂肪性肝炎 I 期临床 pemvidutide Altimmune 非酒精性脂肪性肝炎 I 期临床 AZD9550 AstraZeneca 非酒精性脂肪性肝炎 I 期临床 NN6177 Novo Nordisk 非酒精性脂肪性肝炎 I 期临床 NNC0194-0499+司美格鲁肽 Novo Nordisk 非酒精
51、性脂肪性肝炎 I 期临床 PB-718 派格生物;天士力 非酒精性脂肪性肝炎 I 期临床 SCO-094 Scohia Pharma;Takeda Pharmaceuticals;华东医药 非酒精性脂肪性肝炎 I 期临床 VK2735 Viking Therapeutics 非酒精性脂肪性肝炎 I 期临床 贝那鲁肽 仁会生物 非酒精性脂肪性肝炎 申报临床 玛仕度肽 信达生物;Eli Lilly 非酒精性脂肪性肝炎 申报临床 GX-G6 石药集团;天境生物;天士力;Genexine 非酒精性脂肪性肝炎 申报临床 TB001 图微安创 非酒精性脂肪性肝炎 申报临床 HZ012 和泽医药 非酒精性脂
52、肪性肝炎 申报临床 UBT251 联邦制药 非酒精性脂肪性肝炎 申报临床 XW014 先为达生物 非酒精性脂肪性肝炎 临床前 DR10624 道尔生物 非酒精性脂肪性肝炎 临床前 ECC5004 诚益生物 非酒精性脂肪性肝炎 临床前 HZ010 和泽医药;道尔生物 非酒精性脂肪性肝炎 临床前 药品名称药品名称 研发机构研发机构 适应症适应症 全球临床进展全球临床进展 CY-5 中国药科大学 非酒精性脂肪性肝炎 临床前 DA-1726 Dong-A ST;NeuroBo Pharmaceuticals 非酒精性脂肪性肝炎 临床前 DD03 D&D Pharmatech 非酒精性脂肪性肝炎 临床前
53、 DR10625 道尔生物 非酒精性脂肪性肝炎 临床前 HDP-21080 汉鼎医药 非酒精性脂肪性肝炎 临床前 IP118 MedImmune 非酒精性脂肪性肝炎 临床前 OGB21501 Onegene Biotechnology 非酒精性脂肪性肝炎 临床前 OGB21502 Onegene Biotechnology 非酒精性脂肪性肝炎 临床前 OXM-101 Nordic Bioscience 非酒精性脂肪性肝炎 临床前 OXM-104 Nordic Bioscience 非酒精性脂肪性肝炎 临床前 WO2022109182 Gilead Sciences 非酒精性脂肪性肝炎 临床前
54、WO2022184849 Servier 非酒精性脂肪性肝炎 临床前 资料来源:医药魔方,西部证券研发中心 2.8.5 阿尔兹海默症阿尔兹海默症 研究表明 2 型糖尿病患者发生 AD 的风险显著增加,可能源于以下几点因素:(1)2 型糖尿病和 AD 患者的大脑中都存在胰岛素信号缺陷;(2)GLP-1 类似物可通过增强胰岛素信号改善 AD 患者的认知。2 型糖尿病和 AD 患者存在胰岛素抵抗等共同的病理特征,研究推测 GLP-1 可能是通过促进神经系统中的“细胞”分泌胰岛素来改善 AD。目前全球GLP-1 治疗阿尔兹海默症进度靠前的是诺和诺德司美格鲁肽,处于临床 3 期患者招募中。表 10:GL
55、P-1 药物在阿尔兹海默症研发进展 药品药品 研发机构研发机构 适应症适应症 全球最新进展全球最新进展 司美格鲁肽 Novo Nordisk 阿尔兹海默症 临床 3 期 Rybelsus Emisphere Technologies 阿尔茨海默病 临床 3 期 GX-G6 石药集团;天境生物;天士力;Genexine 阿尔茨海默病 申报临床 pegsebrenatide Neuraly 阿尔茨海默病 申报临床 聚乙二醇化艾塞那肽 派格生物;天士力 阿尔茨海默病 临床前 DA-JC4 山西医科大学 阿尔茨海默病 临床前 DA5-CH 山西医科大学 阿尔茨海默病 临床前 GLP-1/GIP/glu
56、cagon receptor agonist Lancaster University;山西医科大学 阿尔茨海默病 临床前 GLP1R agonist AVVA Pharmaceuticals 阿尔茨海默病 临床前 KP405 Kariya Pharmaceuticals 阿尔茨海默病 临床前 资料来源:医药魔方,西部证券研发中心 三、三、多肽合成方法多肽合成方法 3.1 多肽合成方法多肽合成方法详述详述 多肽合成方法主要分为以下几种:多肽合成方法主要分为以下几种:(1)天然提取方法:天然提取方法:受限于天然原料,产量有限,存在纯化难度较高,患者产生过敏反应等问题(2)酶解法:酶解法:利用蛋白
57、酶降解蛋白质得到多肽,存在投入大产量低,酶解得到的一系列多肽分离纯化难度大等不足,且特定酶解位点的蛋白酶也需要筛选。在产率,质量上有所 求。(3)生物发酵法:生物发酵法:成本低,但分离纯化难度大。发酵法能直接生产的特定多肽药物产品仍然较少,目前在食品,化妆品,饲料等行业应用较多。(4)基因重组法:基因重组法:将基因片段转移到细胞中进行重组表达,发酵生产合成所需多肽。常用的工程菌为酵母菌及大肠杆菌。优势在于基因表达定向强,生产成本低,不足之处在于开发周期长,提取纯化困难,产率低,基因表达研发难度大。(5)化学合成法:化学合成法:分为液相合成法和固相合成法法,研发周期短,可快速生产的优势。图 24
58、:多肽不同种合成方法 资料来源:多肽药物制备工艺研究进展,西部证券研发中心 生物合成生物合成法法与化学合成法的区别与化学合成法的区别:生物合成法相较起来优势在于操作简单,成本较低,但在分离纯化步骤具备挑战性。化学合成法可细分为液相合成法和固相合成法:(1)液相合)液相合成法分为成法分为 2 种,逐步合成和片段缩合。种,逐步合成和片段缩合。逐步合成通常是从多肽链的 C 端逐步添加连接氨基酸直至整个多肽链完成。片段缩合一般先合成各个所需片段,再将片段缩合。优点在于成本低,保护基选择多,规模易放大,中间产物可以纯化且获得理化常数,适合短肽的合成;缺点在于每步反应后需要进行分离和纯化,当合成长肽链时,
59、产率低过程繁琐。(2)固相合成法:固相合成法:可嵌入非天然氨基酸,优点在于对于长度适中的肽产品收率和纯度较高。缺点在于对于 30 个氨基酸以上大小的多肽产率较低,纯度较低,且生产过程氨基酸的排序和数量要严格执行。图 25:生物合成法和化学合成法各自的优缺点 资料来源:多肽药物制备工艺研究进展,西部证券研发中心 图 27:液相合成法示例 资料来源:多肽药物制备工艺研究进展,西部证券研发中心 资料来源:多肽药物制备工艺研究进展,西部证券研发中心 在商业化生产过程中,企业会综合考虑收率,纯度,分离难度等因素平衡选择成本可控的在商业化生产过程中,企业会综合考虑收率,纯度,分离难度等因素平衡选择成本可控
60、的生产工艺。生产工艺。实际生产中可能会采取混合模式,如固相和液相化学合成法同时应用,液相合成法接合氨基酸合成片段,固相合成法接合片段得到更长链的肽,不断摸索在收率和纯度上达到一定的平衡。图 28:三片段固相和液相合成法混合模式举例 资料来源:Kilogram-Scale GMP Manufacture of Tirzepatide Using a Hybrid SPPS/LPPS Approach with Continuous Manufacturing,西部证券研发中心 3.2 已上市多肽类药物合成方法列举已上市多肽类药物合成方法列举 目前已上市多肽药物如利拉鲁肽氨基酸片段长度 37 个,
61、采用的生物合成法,司美格鲁肽严格意义上采用的是半生物合成,源于第 26 位赖氨酸接入了 C18 脂肪二酸侧链;礼来替尔泊肽采取的为固液合成法,氨基酸片段长度 39 个。基本特点基本特点 对应药物对应药物 氨基酸数量氨基酸数量 适应症适应症 液相合成法 适合氨基酸 10 以下的多肽,当多肽氨基酸数量增加时,产率和纯度指数级下降 地加瑞克 10 个氨基酸 治疗前列腺癌 固相合成法 优点在于嵌入非天然氨基酸,缺点在于对于 30 个氨基酸以上大小的多肽产率较低,纯度较低,且生产过程氨基酸的排序和数量要严格执行 艾塞那肽 39 个氨基酸 糖尿病 利西拉肽 44 个氨基酸 糖尿病 固相合成法+液相合成混合
62、模式 利用 SPPS 合成相对较短片段多肽-纯度较高,再利用 LPPS 将片段接合 恩夫他韦 36 个氨基酸 治疗 HIV 替尔泊肽 39 个氨基酸 糖尿病+肥胖 生物合成法 有两个缺点(1)由于 DNA 重组-细胞表达,非天然氨基酸无法嵌入;(2)需要重组后修饰,引入非肽侧链。利拉鲁肽 37 个氨基酸 糖尿病+肥胖 司美格鲁肽 37 个氨基酸+侧链 糖尿病+肥胖 资料来源:多肽药物制备工艺研究进展,西部证券研发中心 3.3 固液合成法可能涉及成本项固液合成法可能涉及成本项 礼来替尔泊肽生产工艺选择为固液合成法,以替尔泊肽为例细看可能涉及的成本项。礼来替尔泊肽生产工艺选择为固液合成法,以替尔泊
63、肽为例细看可能涉及的成本项。从结构上看,替尔泊肽为 39 个氨基酸骨架,第 20 位点连接侧链。39 个氨基酸中 37 个是天然氨基酸,第 2,13 位点氨基酸是非天然氨基酸。其制剂活性成分为替尔泊肽原料药,非活性成分氯化钠,磷酸氢二钠七水化合物和注射用水,可能加入盐酸溶液和/或氢氧化钠溶液来调节 PH 值。每支单剂量笔含有 0.5ml,含 2.5/5/7.5/12.5/15mg 的替尔泊肽;起始剂量建议每周一次皮下注射 2.5mg,2.5mg 剂量用于治疗开始,不用于血糖控制,4 周左右将剂量增加至 5mg,每周皮下注射一次,最大剂量 15mg。图 29:Tirzepatide 结构 资料来
64、源:Kilogram-Scale GMP Manufacture of Tirzepatide Using a Hybrid SPPS/LPPS Approach with Continuous Manufacturing,西部证券研发中心 替替尔泊肽的大致生产过程:尔泊肽的大致生产过程:首先采取液相合成法合成片段 2,3,4,5;固相合成法第一步先连接片段 2 与 3,即氨基酸 30-39 与氨基酸 22-29,收率 75%-80%。第二步连接片段 4(15-21 位氨基酸,该片段有一个 20 位点侧链),收率 68%-75%。第三步连接片段 5(1-14 位点氨基酸,该片段含 2 个非天然
65、氨基酸);第四步得到粗品替尔泊肽。整体生产过程替尔泊肽粗品产率 46%左右,纯度 70%+。图 30:替尔泊肽固液相混合生产步骤 资 料 来 源:Kilogram-Scale GMP Manufacture of Tirzepatide Using a Hybrid SPPS/LPPS Approach with Continuous Manufacturing,西部证券研发中心 3.3.1 固相合成法所需树脂载体固相合成法所需树脂载体 固相合成法要求所用的树脂化学稳定,不与试剂、氨基酸发生反应,不溶于试剂,空间位阻小、具有溶胀性、有足够的氨基酸延长空间,有一定的机械强度,可以提供足够的连接点
66、。常用树脂为聚苯乙烯常用树脂为聚苯乙烯-二乙烯苯、聚丙烯酰胺、聚乙烯二乙烯苯、聚丙烯酰胺、聚乙烯-乙二醇类树脂及衍生物。乙二醇类树脂及衍生物。连接分子(活性官能团)连接树脂与氨基酸,要求连接分子在合成过程中稳定,后续易切除且不易发生副反应。根据连接分子不同,载体可分为:羟基树脂,氯甲基树 脂,氨基树脂等。图 31:常见的树脂载体 资料来源:多肽药物制备工艺研究进展,西部证券研发中心 3.3.2 氨基酸脱水缩合所需缩合剂氨基酸脱水缩合所需缩合剂 氨基酸缩合剂主要分为氨基酸缩合剂主要分为 2 类类,碳二亚胺型及及鎓盐型缩合剂。前者包括 DIC、DCC、EDCHCl 等,价格经济,但该类型缩合剂单独
67、使用时副反应较多,需通过添加 HOBt、HOAt 等试剂控制活化过程中副反应解决消旋化等问题;鎓盐型缩合剂有 TBTU、HBTU、HATU、PyBOP 等,反应活性高,速度快,副产物少,抑制了消旋现象的发生。图 32:氨基酸缩合剂 资料来源:多肽药物制备工艺研究进展,西部证券研发中心 3.3.3 多肽纯化所需色谱填料多肽纯化所需色谱填料 多肽药物对于纯度的要求较高,一般需要到达 99%以上,单杂 0.1%以下为佳。而合成获得的粗肽成分复杂,通常是多肽混合物,含目标多肽及结构相似的多肽,因而需要进行后续分离纯化。常用的方法有反相高效液相色谱法、毛细管电泳法、离子交换色谱法、凝胶常用的方法有反相高
68、效液相色谱法、毛细管电泳法、离子交换色谱法、凝胶过滤色谱法、亲和层析法等。过滤色谱法、亲和层析法等。图 33:多肽分离纯化方法 资料来源:多肽药物制备工艺研究进展,西部证券研发中心 3.4 总结:公斤级别以上多肽总结:公斤级别以上多肽API商业化生产涉及原料商业化生产涉及原料 以替尔泊肽固液合成法来看,多肽原料药商业化生产可能涉及的成分有以下:以替尔泊肽固液合成法来看,多肽原料药商业化生产可能涉及的成分有以下:(1)原材料部分:原材料部分:氨基酸衍生物:重要是控制氨基酸的对映体杂质。如果不使用高质量的氨基酸衍生物,下游加工去除非对映异构体是极其困难的;固相合成载体树脂;溶剂。(2)工艺工艺设备
69、设备部分:部分:固相反应器(300L-5000L),这些反应器需要在底部设置屏障,容纳树脂结合产物并防止进入废物,这种密封对于树脂洗涤步骤至关重要(洗涤过程可以自动化),通常采用聚丙烯膜。高效洗涤对于固相合成操作至关重要,去除前一个循环的脱保护化学物质以及偶联化学物质等,需要适当涉及试验测量洗涤步骤的效率,对于工艺质量和经济性重要;质量参数检测 HPLC;粗产物分离:离心机。(3)肽纯化:肽纯化:色谱填料(反相介质填料,离子填料);色谱柱。(4)冻干冻干/喷雾干燥:喷雾干燥:将纯化肽水溶液转化为粉末,喷雾干燥隔离可产生 2.5kg/天的产能;冻干容量 800L/1000L 的冻干机可用于每次装
70、载 30/60kg 每批次的产品,但是设备和能源成本昂贵。图 34:冻干干燥和喷雾干燥区别 资料来源:Commercial manufacturing of current good manufacturing practice peptides spanning the gamut from neoantigen to commercial large-scale products,西部证券研发中心 四、四、GLP-1药物价值链拆分药物价值链拆分 4.1 司美格鲁肽价值链拆分司美格鲁肽价值链拆分(1)假设司美格鲁肽全球终端销售额 100 亿美元,单支 4mg/3ml 单价 1000 美元,对
71、应销售量 1000 万支,对应 API 量级 40 公斤。(2)假设生产中制剂+分装得率为 80%,需采购 API 量级 50 公斤。(3)司美格鲁肽注射剂属于高毛利产品,单支注射笔 AIP 需求量 mg 级别,假设司美格鲁肽生产成本占终端销售额比例 4%,API 占生产成本比例 40%,计算得出原研 API 单价约 2.24 万/g,国内仿制药 API 价格约为原研 1/3 左右,单价 7467 元/g。表 12:司美格鲁肽成本拆分 司美格鲁肽成本拆分司美格鲁肽成本拆分 诺和诺德注射剂诺和诺德注射剂 备注备注 销售额(美金)$10,000,000,000 100 亿美金 单只价格(美金)$1
72、,000 假设 4mg/3ml 规格,单支 1000 美元 对应支数(支)10,000,000 1000 万支 单只 API 含量(mg)4 所需 API(mg)40,000,000 司美格鲁肽成本拆分司美格鲁肽成本拆分 诺和诺德注射剂诺和诺德注射剂 备注备注)40 制剂+分装得率 80%采购所需 API(kg)50 生产成本占比 4%注射剂 API 需求量较小,高毛利产品 生产成本$400,000,000 4 亿美金 API 在成本中的占比 40%制剂 30%器械(注射笔)30%API 价值量$160,000,000 1.6 亿美金 API 单价(kg)$3,200,000 320 万美金/
73、kg API 单价(g)(美元)$3,200 API 单价(g)(元)22,400 仿制药 API 单价 g(元)7,467 仿制药 API 价格约为原研的 1/3 资料来源:诺和诺德官网,西部证券研发中心推算 图 35:司美格鲁肽 Ozempic 价格 资料来源:诺和诺德官网,西部证券研发中心 4.2 替尔泊肽价值链拆分替尔泊肽价值链拆分(1)假设替尔泊肽全球终端销售额 100 亿美元,单支 10mg/0.5ml 单价 1100 美元,对应销售量 909 万支,对应 API 量级 182 公斤。(2)假设生产中制剂+分装得率为 80%,需采购 API 量级 227 公斤。(3)替尔泊肽相较司
74、美剂量更高,生产成本占终端销售额比例假设为 15%,替尔泊肽采用化学合成法工艺,假设 API 占生产成本比例 60%,计算得出原研 API单价约 2.77 万/g,国内仿制药 API 价格约为原研 1/3 左右,单价 9240 元/g。表 13:替尔泊肽成本拆分 替尔泊肽成本拆分替尔泊肽成本拆分 替尔泊肽注射剂替尔泊肽注射剂 备注备注 销售额(美金)$10,000,000,000 100 亿美金 单只价格(美金)$1,100 10mg/0.5ml 价格 1086.76 美元,以 1100 美元核算 对应支数(支)9,090,909 909 万支 单只 API 含量(mg)20 替尔泊肽注射剂替
75、尔泊肽注射剂 备注备注)181,818,182 所需 API(kg)182 制剂+分装得率 80%采购所需 API(kg)227 生产成本占比 15%生产成本$1,500,000,000 15 亿美金 API 在成本中的占比 60%制剂 20%器械(注射笔)20%API 价值量$900,000,000 9 亿美金 API 单价(kg)$3,960,000 396 万美金/kg API 单价(g)(美元)$3,960 API 单价(g)(元)27,720 仿制药 API 单价 g(元)9,240 仿制药 API 价格约为原研的 1/3 片段 5 参考量(kg)216 片段 5 收率 95%-10
76、0%,按 95%计算需要片段 5 参考量/kg 片段 4 参考量(kg)308 片段 4 收率 68%-75%,按 70%计算需要片段 4 参考量/kg 片段 2、3 参考量(kg)411 片段 2,片段 3 收率 75%-80%,按 75%计算片段 2,3 参考量/kg 资料来源:礼来官网,Kilogram-Scale GMP Manufacture of Tirzepatide Using a Hybrid SPPS/LPPS Approach with Continuous Manufacturing,西部证券研发中心推算 图 36:替尔泊肽注射液价格 资料来源:礼来官网,西部证券研发中
77、心 五、五、GLP-1 产业链相关企业产业链相关企业 5.1 多肽原料药相关企业多肽原料药相关企业 5.1.1 海翔海翔药业药业 公司是国内较早开展国际CMO/CDMO企业之一,2008年即与德国BI签订战略合作协议,是辉瑞,BI,MEIJI 等全球知名制药企业的合作伙伴。在 CDMO 上拥有高难度化学合成,一级外部供应商,中国地区仅有两家“Low Risk”企业之一。21 年公司开始在 BD 和研发端有较大的资源投入,在临床 3 期和新的欧美客户有较大的突破,截至 22 年底 CDMO项目数量 13 个左右,均在临床 3 期,具备特色的如老年痴呆和多肽类药物。22 年公司CDMO 创收约 2
78、.5 亿,大单品贡献大概 1 个亿,以欧美原研客户为主,少量日本客户。图 37:公司产业布局 资料来源:公司 2022 年报,西部证券研发中心 表 14:海翔药业业务拆分 亿元亿元 2021 2022 营收 24.85 27.04 yoy 8.8%归母 0.95 0.88 yoy -7.6%(一)原料药及中间体 12.37 16.69 yoy 34.9%占比 49.8%61.7%毛利率 26.0%25.0%(二)CDMO 2.42 2.38 yoy -1.6%占比 9.8%8.8%毛利率 61.2%51.3%(三)染料 9.89 7.85 yoy -20.6%占比 39.8%29.1%毛利率
79、45.7%23.2%(四)制剂 0.05 0.02 yoy -60.0%占比 0.2%0.1%毛利率 25.9%19.8%资料来源:公司 2022 年报,西部证券研发中心 5.1.2 诺泰生物诺泰生物 公司以公司以多肽为主化药为辅多肽为主化药为辅,2022 年多肽类自主产品收入同比大幅增长年多肽类自主产品收入同比大幅增长 126.3%。目前已形成多种高端仿制药原料药和制剂的产品研发布局,涵盖利拉鲁肽,司美格鲁肽,苯甲酸阿格列汀,比伐芦定,依替巴肽,醋酸兰瑞肽,醋酸奥曲肽,氟维司群,胸腺法新,磷酸奥司他韦等。截至 22 年底连云港生产车间已布局 2 个多肽原料药车间,5 个化药原料药车间,2 个
80、制剂车间。2022 年公司自主选择产品收入 2.56 亿元(+95.4%),占总营收比例提升至 39.3%。其中多肽类收入 1.91 亿元(+126.3%),化药类收入 0.6 亿元(+59%)。表 15:诺泰生物业务拆分 亿元亿元 2018 2019 2020 2021 2022 总收入 2.56 3.72 5.67 6.44 6.51 yoy 45.3%52.4%13.6%1.2%归母净利 0.44 0.49 1.23 1.15 1.29 yoy 11.4%151.0%-6.5%11.9%(1)定制化服务 2.36 2.93 4.13 5.11 3.92 yoy 24.2%41.0%23.
81、7%-23.3%占总收入比 92.2%78.8%72.8%79.3%60.2%毛利率 60.2%52.8%61.1%57.1%55.4%(2)自主选择产品 0.19 0.77 1.53 1.31 2.56 yoy 305.3%98.7%-14.4%95.4%占总收入比 7.4%20.8%26.9%20.3%39.3%毛利率 58.1%55.5%50.4%50.6%61.2%其中多肽类收入 0.84 1.91 yoy 126.3%占自主收入 64.3%74.4%化药类收入 0.38 0.60 yoy 59.0%占自主收入 28.8%23.5%资料来源:公司历年年报,西部证券研发中心 多肽原料药:
82、多肽原料药:截至 22 年底公司多肽原料药国内 CDE 登记 7 个-司美,利拉,醋酸奥曲肽,胸腺法新,依替巴肽,比伐芦定,醋酸西曲瑞克;拿到美国 DMF 并通过完整审核 7 个-司美,利拉,醋酸奥曲肽,醋酸兰瑞肽,依替巴肽,比伐芦定,醋酸西曲瑞克。公司多肽合成工艺为固液合成法,单批次产量 5kg+,销往美,欧,印度,韩国等海外市场,主要客户印度 Cipla,印度 Cadila,印度 Orbicular,以色列 Teva,印度雷迪博士实验室,普利制药(依替巴肽原料药供应普利),齐鲁制药,健友股份等。图 38:国内利拉鲁肽原料药登记 资料来源:CDE,西部证券研发中心 图 39:国内司美格鲁肽原
83、料药登记 资料来源:CDE,西部证券研发中心 5.1.3 圣诺生物圣诺生物 立足多肽领域,拓展立足多肽领域,拓展 CDMO 服务项目与提升生产效率。服务项目与提升生产效率。公司聚焦消化系统,免疫系统疾病,抗肿瘤,慢性乙肝,糖尿病及产科等重大疾病领域。(1)多肽创新药)多肽创新药 CDMO:截至22 年底为药企和科研机构提供 40+药学研究服务,其中 1 个品种(前沿生物-艾博韦泰)获批上市进入商业化阶段,18 个多肽创新药进入临床试验阶段。针对客户筛选或指定的多肽分子进行药学研究,将形成的研究资料和所生产样品交付客户用于进一步研发或注册申报。(2)自研多肽原料药或制剂:)自研多肽原料药或制剂:
84、截至 22 年底 16 个自主研发多肽原料药。国内市场11 个多肽原料药生产批件或激活备案(其中恩夫韦肽,卡贝缩宫素是国内首仿),国外利拉鲁肽等 9 个品种获得美国 DMF 备案,其中 8 个品种处于激活状态,可被制剂生产企业引用申报。22 年将原料药 105 车间改建完成并投入生产使用。公司原料药产品已销往欧 美,韩国等,与费森尤斯,Masung,DAEHAN,华源沙赛,海南中和,上药第一生化,扬子江等建立合作。多肽原料药在国内销售采用直销模式,在国外销售主要跟凯华,Tecoland 等专业原料药代理商合作。表 16:圣诺生物多肽原料药 序号序号 治疗领域治疗领域 原料药名称原料药名称 针对
85、症状及特点针对症状及特点 国内外注册国内外注册/备案情况备案情况 制剂应用情况制剂应用情况 1 抗艾滋病 恩夫韦肽 抗艾滋病药物,为合成肽类 HIV 融合抑制药,可与病毒包膜糖蛋白结合,阻止病毒与细胞膜融合所必需的构象变化,从而抑制 HIV-1 的复制 国内生产批件(国内首仿)/墨西哥注册 自由制剂国内上市、客户制剂墨西哥上市 2 心血管 比伐芦定 凝血酶直接抑制剂,用于 PCI 手术中的抗凝血 美国DMF备案/国内原料药登记(A)客户制剂美国上市、客户制剂国内上市 3 心血管 依替巴肽 糖蛋白b/a 受体拮抗剂,主要用于急性冠脉综合症和经皮冠脉介入疗法 美国DMF备案/国内原料药登记(A)客
86、户制剂美国申报、自有制剂国内上市 4 罕见病 艾替班特 治疗遗传性血管水肿 美国DMF备案/国内原料药登记()客户制剂美国申报、自有制剂国内批准 5 糖尿病 利拉鲁肽 人胰高糖素祥肽-1(GLP-1)类似物,用于成人 2 型糖尿病患者控制血糖 美国DMF备案/国内原料药登记()客户制剂美国申报、自有制剂国内申报 6 产科 醋酸阿托西班 治疗胎儿早产药物,可抑制宫缩,使环状肽催产素介导的前列腺素分泌减少,达到保胎的目的 取得国内批件 自有制剂国内上市 7 产科 卡被缩宫素 用于选择性硬膜外或腰麻下刨腹产术后,以预防子宫收缩乏力和产后出血 取得国内批件(国内首仿)自有制剂国内上市 8 消化道 醋酸
87、奥曲肽 肝硬化所致食道-胃静脉曲张出血的紧急治疗,与特殊治疗(如内窥镜硬化剂治疗)合用;预防胰腺术后并发症;缓解与胃肠内分泌瘤有关的症状和体征 取得国内批件/美国DMF 备案 自有制剂国内上市、客户制剂美国申报 资料来源:公司 2022 年报,西部证券研发中心 表 17:圣诺生物业务拆分 2018 2019 2020 2021 2022 营收/亿元 2.78 3.27 3.79 3.87 3.96 Yoy 42.95%17.54%15.92%2.05%2.38%归母净利/亿元 0.30 0.48 0.60 0.61 0.64 yoy-11.91%61.18%24.65%2.09%5.28%(1
88、)制剂业务/亿元 1.29 1.90 2.08 1.78 1.35 yoy 47.29%9.47%-14.42%-24.16%占比 46.34%58.27%54.88%45.94%34.03%毛利率 91.53%92.52%93.03%92.31%89.22%(2)原料药业务/亿元 1.04 0.64 0.80 0.91 1.41 yoy -38.46%25.00%13.75%55.24%占比 37.55%19.72%21.05%23.43%33.53%毛利率 53.02%66.06%60.46%60.53%53.58%(3)药学研究/亿元 0.24 0.37 0.51 0.63 0.69 y
89、oy 54.17%37.84%23.53%8.83%占比 8.54%11.28%13.54%16.31%17.34%2018 2019 2020 2021 2022 59.80%69.72%65.75%56.16%47.26%(4)定制生产/亿元 0.11 0.20 0.19 0.16 0.13 yoy 81.82%-5.00%-15.79%-18.49%占比 3.83%6.26%4.88%4.05%3.23%毛利率 21.83%28.26%39.99%10.15%20.86%(5)受托加工/亿元 0.07 0.13 0.19 0.22 0.30 yoy 85.71%46.15%15.79%3
90、4.60%占比 2.50%4.05%5.00%5.81%7.64%毛利率 86.89%86.70%91.97%92.66%90.30%资料来源:公司历年年报,西部证券研发中心 5.1.4 翰宇药业翰宇药业 公司公司产品布局:产品布局:(1)短期规划:利拉鲁肽注射液,特立帕肽注射液,HY3000 鼻喷雾剂等;(2)中期规划:司美格鲁肽,阿巴帕肽,多肽疫苗 HY3001 等;(3)长期规划:多肽偶联药物,抗肿瘤多肽,穿膜肽等。在资源整合上,公司与国内多家权威机构形成战略合作科研机构库,主要有中国科学院微生物研究所,中科院深圳先进院,深圳理工大学,深圳湾实验室等。表 18:翰宇药业业务拆分 2018
91、 2019 2020 2021 2022 营收/亿元 12.64 6.14 7.22 7.36 7.04 yoy 1.46%-51.43%17.51%1.97%-4.30%归母净利/亿元-3.41-8.85-6.09 0.31-3.71 yoy-203.35%-159.63%31.12%105.06%-1302.78%(1)制剂业务/亿元 7.25 4.63 6.23 6.08 5.75 yoy -36.14%34.56%-2.41%-5.43%占比 57.32%75.36%86.38%82.56%81.68%毛利率 84.36%81.10%84.69%79.93%84.37%(2)原料药/亿
92、元 1.26 0.28 0.27 0.56 0.90 yoy -77.78%-3.57%107.41%60.71%占比 9.94%4.48%3.67%7.65%12.73%毛利率 82.66%67.74%57.58%37.25%61.93%(3)客户肽/亿元 2.06 0.39 0.05 0.06 0.03 yoy -81.07%-87.18%20.00%-50.00%占比 16.31%6.42%0.68%0.83%0.42%毛利率 96.74%88.64%70.99%10.13%0.46%(4)器械类/亿元 1.05 0.35 0.22 0.01 0.01 yoy -66.67%-37.14
93、%-95.45%0.00%占比 8.29%5.73%3.05%0.18%0.18%2018 2019 2020 2021 2022 92.14%90.05%76.09%-72.29%-79.27%(5)化妆品类/亿元 0.00 0.01 0.01 yoy 0.00%占比 0.06%0.17%0.12%毛利率 52.43%16.60%34.58%资料来源:公司历年年报,西部证券研发中心 公司公司多肽原料药多肽原料药产品产品:公司按中欧美 GMP 标准建“多肽原料药生产基地”,现已投入使用。目前已有 31 个多肽原料药品种取得药品生产许可证,醋酸加尼瑞克,利拉鲁肽,卡贝缩宫素,醋酸阿托西班,醋酸去
94、氨加压素,醋酸特利加压素等投入生产阶段并进入国际市场,尤其在利拉鲁肽和格拉替雷等技术难度高的多肽原料药产业化方面,在国际具有较高的知名度。图 40:翰宇药业多肽原料药部分产品 资料来源:公司官网,西部证券研发中心 5.2 多肽多肽CDMO相关企业相关企业 5.2.1 药明康德药明康德 药明康德布局药明康德布局多肽平台提供从药物发现到商业化生产的一体化多肽平台提供从药物发现到商业化生产的一体化CRDMO服务服务(合同研究,开发和生产组织),在同一平台下集合传统的 CRO,CMO 及 CDMO 服务。公司垂直整合多肽原料药能力涵盖非天然氨基酸目录产品,多肽和多肽偶联物,原料药到制剂,同时还配套全面
95、的分析服务及 CMC 申报服务,帮助客户加速推进多肽疗法上市。图 41:公司 CRDMO 业务情况 资料来源:药明康德官网,西部证券研发中心 多多肽发现:肽发现:2012 年 Wuxi STA 多肽平台为全球 1000+客户提供定制多肽服务,提供多种合成规模,纯度水平,修饰和盐型的选择 多肽多肽 CMC:拥有 2000+科学家组成的行业领先工艺开发团队,关于多肽原料药工艺开发研发团队 200+,在常州基地配套国际标准的设备和仪器。在常州基地拥有 9 条生产线,从 10L 到 1000L 的各种大规模合成仪(2 个 500L 合成仪,3 个 1000L 合成仪),2022 年新增 4 条不同规模
96、的生产线,包括 2 条 1000L 合成仪,截至 2023 年 2 月底总体积超过 1万 L 的多肽固相合成仪。公司已完成 40+多肽项目,最大规模的多肽项目达到每批次 40kg,赋能 2 项 PPQ 项目研究。2022 年多肽某商业化项目成功交付数吨级产品。图 45:WuXi TIDES 多肽合成 资料来源:合全药业官网,西部证券研发中心 5.2.2 凯莱英凯莱英 22 年公司新业务收入年公司新业务收入 9.96 亿(亿(+150.52%),毛利率),毛利率 33.86%。其中化学大分子业务收入3.73 亿(+138.71%),22 年化学大分子合计开发新客户 40+,承接新项目 68 个,
97、推进到2 期之后的项目合计 25+,包括寡核苷酸,多肽,毒素-连接体和辅料等。(1)寡核苷酸寡核苷酸CDMO:公司重点推进的业务板块,22 年完成了寡核苷酸的工艺和分析质控平台建设,完善了原料和耗材供应链体系,完成了年产数百公斤的一流生产线的基建工作。22 年寡核苷酸业务收入同比增长 464%,承接新项目 25+,2 期之后项目 5 个。(2)多肽,毒素多肽,毒素-连接体,多肽连接体,多肽-药物偶联体,药用高分子,阳离子脂质:药物偶联体,药用高分子,阳离子脂质:22 年承接新项目 40+,完成 3 个验证生产项目,5 个验证生产项目进行中。图 46:凯莱英公司业务拆分情况 资料来源:公司 20
98、22 年报,西部证券研发中心 多肽多肽业务业务从实验室从实验室级别级别到到 GMP 生产生产全方位布局。全方位布局。多肽业务作为公司战略发展业务板块之一,位于天津的化学大分子药物平台拥有 100+研发/分析人员,配套 1200 平米研发实验室,装备有多条生产线的 2000 平米 GMP 生产车间和 600 平米装备有复合 OEB5 等级隔离器的 GMP 高活实验室。公司目前拥有固相/液相合成,色谱分离,膜浓缩/纯化,冻干和喷雾干燥等多肽技术平台,并基于连续反应和生物转化实现绝大多数高质量复杂非天然氨基酸关键原料的供应,已经和 30+国内外领先的生物制药公司在多肽领域建立稳定的合作关系。基于固相
99、/液相合成及组合技术,公司可提供 5-40 个氨基酸链状多肽,环状多肽,天然多肽修饰,含二硫键线状/链状多肽,环状订书肽/硫醚肽等从毒理批到 NDA 验证生产的研发分析和 g 级别到 10kg 级别,服务项目覆盖 GLP-1,抗病毒,抗菌,抗肿瘤,老年黄斑等领域。除传统多肽药物外,公司提供多肽连接体,多肽-药物偶连体,高分子-药物偶连体等高活多肽分子的工艺开发,分析开发及 GMP 生产。图 47:凯莱英多肽布局 资料来源:凯莱英官网,西部证券研发中心 5.2.3 九洲九洲药业药业 2022 年公司已完成瑞博苏州多肽年公司已完成瑞博苏州多肽 GMP 车间建设与投入使用。车间建设与投入使用。202
100、1 年逐步搭建多肽 CMC平台,22 年公司完成瑞博苏州多肽 GMP 车间的建设与投入使用,构建多肽药物从研发到商业化生产一站式服务平台。团队核心成员具备超过 15 年的多肽研发和管理经验,多肽平台已承接多个多个新药研创公司的定制肽和多肽新药 IND 委托研发业务,单个订单规模超千万级,多肽中试车间投入产能几百公斤级别,对应产值几个亿,加快多肽仿制药推进,车间采用固液合成路线。2022 年公司多肽 CDMO 收入 到 1 亿收入体量。5.3 生产所需耗材生产所需耗材及溶剂及溶剂相关企业相关企业 5.3.1 蓝晓科技:树脂载体供应商蓝晓科技:树脂载体供应商 2022 年公
101、司生科板块实现收入 3.18 亿元(+58%),2022 年生科领域客户数量快速增长,项目涵盖临床前,临床 1-3 期,商业化呈阶梯式储备。截至目前公司载体车间设计产能为60 吨。2022 年以来,固相合成载体产品已签订单总额数亿元,公司凭借 seplife 2-CTC 固相合成载体和 sieber 树脂已成为多肽领域的主要供应商。图 42:蓝晓科技多肽固相合成载体 资料来源:蓝晓科技官网,西部证券研发中心 5.3.2 纳微科技:色谱填料供应商纳微科技:色谱填料供应商 公司成立于 2007 年,从事高性能纳米微球材料研发、生产及销售。经过十余年的技术积累,公司目前为生物医药、平板显示及体外诊断
102、等领域客户提供核心微球材料。公司坚持技术创新,通过十五年技术积累,成为世界上极少数可以同时大规模生产硅胶、聚合物、琼脂糖为基质的单分散色谱填料供应商。目前公司已经开发出世界领先的微球精准制造底层技术,打破了国外对生物制药领域用色谱填料等微球技术的垄断。近年来公司客户数快速增加,截至 22 年底公司客户数已拓展至超 1000 家,已切入国内多家知名药企供应体系,包括恒瑞医药、复星医药、通化东宝等。图 43:公司色谱填料产品 资料来源:纳微科技官网,西部证券研发中心 5.3.3 昊帆生物:多肽合成试剂昊帆生物:多肽合成试剂 公司成立于 2003 年,深耕多肽合成试剂领域,设立初期即瞄准缩合试剂细分
103、市场,重点开发更为稀缺,附加值更高,壁垒更高的新一代磷正离子型和脲正离子型缩合试剂。截至目前公司可为下游客户提供 160+种结构新颖,质量优异的多肽合成试剂产品,全系列产品的供应能力和快速、完善的市场响应能力获得国内外 1900+家医药研发及生产企业和科研机构的高度认可。此外以多肽合成试剂为依托,公司横向拓展了量产需求较大的通用型分 子砌块与蛋白交联试剂产品,并前瞻性布局脂质体与脂质纳米粒技术领域,进一步提升产品竞争力。图 44:昊帆生物多肽合成试剂产品种类 图 45:昊帆生物产品生产工艺 资料来源:昊帆生物招股说明书,西部证券研发中心 资料来源:昊帆生物招股说明书,西部证券研发中心 六、六、GLP-1 产业链相关全景图产业链相关全景图 GLP-1 上游原材料供应商上游原材料供应商-中游中游 CDMO 服务商服务商-下游药企研发。下游药企研发。公斤级别以上多肽 API 商业化生产涉及项目包括耗材相关、纯化环节、多肽原料药采购等;产业链外包服务看,国内 CDMO 公司如合全药业,凯莱英,九洲药业等搭建多肽团队及平台,提升 GMP 级别多肽产品交付能力。未来随着原研 GLP-1 药物专利到期,国内仿制药多点布局及多靶点创新药不断推进在研进展。图 46:GLP-1 产业链全景图 资料来源:各公司官网,公司公告,医药魔方,西部证券研发中心