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1、 敬请阅读末页的重要说明 证券研究报告|行业深度报告 2023 年 10 月 29 日 推荐推荐(维持)(维持)蛋氨酸:合成生物学蛋氨酸:合成生物学将为行业带来新活力将为行业带来新活力 消费品/生物医药 本篇报告首先分析了蛋氨酸行业的现有供本篇报告首先分析了蛋氨酸行业的现有供需格局,蛋氨酸全球需求量需格局,蛋氨酸全球需求量近近 150 万万吨,但处于产能过剩的状态,且企业仍有扩产预期。在此前提下,我们认为现吨,但处于产能过剩的状态,且企业仍有扩产预期。在此前提下,我们认为现有传统生产方式下,蛋氨酸价格短期难有弹性,行业活力不足。有传统生产方式下,蛋氨酸价格短期难有弹性,行业活力不足。而而通过合
2、成生通过合成生物学生产方式生产蛋氨酸物学生产方式生产蛋氨酸具具有有可生产可生产单一单一 L 构型、成本可进一步优化的优势,构型、成本可进一步优化的优势,将为蛋氨酸行业带来新活力将为蛋氨酸行业带来新活力。蛋氨酸市场需求总体稳定,供给相对饱和蛋氨酸市场需求总体稳定,供给相对饱和,价格处于周期底部,现有格局下价格处于周期底部,现有格局下行业活力不足行业活力不足。蛋氨酸全球需求近 150 万吨,90%应用领域为饲料添加,构型上分为 D 型与 L 型两种,D 型在生物体内可以转化为 L 型,通常认为 D 型与 L 型具有相似的营养价值,因此在化工法仅能生成 D 型与 L 型混合蛋氨酸的基础上,实际应用中
3、通常使用 D 型 L 型混合蛋氨酸。但同时有最新研究指出 L-蛋氨酸相较于混合蛋氨酸具有更高的生物活性。从供给端来看,现有全球总产能超过 220 万吨,处于供过于求状态,同时中国企业目前仍有 50 万吨规划产能,现有供需格局下,蛋氨酸价格处于周期底部,未来如果继续维持此供需格局,蛋氨酸行业或难以出现较大格局变化。蛋氨酸合成方法上化学合成法占据主流,合成生物学方法不断优化,单一蛋氨酸合成方法上化学合成法占据主流,合成生物学方法不断优化,单一 L构型与成本优化空间将为行业带来新活力构型与成本优化空间将为行业带来新活力。化学合成法目前为蛋氨酸生产主流工艺,总计产能超过 210 万吨,其中海因法和氰醇
4、法各占半壁江山。化学合成法生产工艺成熟,成本与原料成本直接挂钩,仅能生产混合蛋氨酸。合成生物学方法可分为直接发酵法与发酵-酶法,直接发酵法由于代谢通路内存在的多重抑制机制导致生产效率较低,成本较高难以产业化,发酵-酶法可以解决蛋氨酸本身的自抑制问题,代表生产企业为韩国希杰。合成生物学方法(发酵-酶法)生产蛋氨酸的优势在于可以生产单一构型的 L-蛋氨酸,同时成本有进一步优化空间,未来有望为整个行业带来新的活力。国内外合成生物学方法生产蛋氨酸文献国内外合成生物学方法生产蛋氨酸文献/专利对比:专利对比:直接发酵直接发酵生产生产 L-蛋氨酸过蛋氨酸过程不断优化,专利主要集中在韩国希杰、浙江工业大学手中
5、。程不断优化,专利主要集中在韩国希杰、浙江工业大学手中。通过合成生物学方式对菌株进行改造,直接发酵方法主要集中解决反馈抑制问题,浙江工业大学郑裕国院士团队近期发表的文章直接发酵法生产L-蛋氨酸在5L生物反应器中已经可以做到 17.74 g/L 产量。合成生物学生产 L-蛋氨酸专利主要集中在希杰与浙江工业大学手中,希杰申请专利时间早,同时不断完善专利壁垒,优化生产效率。浙江工业大学郑裕国院士团队近年来进行了丰富的专利布局,有后续进行产业转化潜力。相关标的相关标的与与投资建议投资建议:华恒生物拟设立合资子公司,布局“高丝族氨基酸”华恒生物拟设立合资子公司,布局“高丝族氨基酸”相关产品。相关产品。华
6、恒生物对外公告拟与关联方杭州优泽生物共同投资设立优华生物。合资公司成立后,优华生物将实施高丝族氨基酸相关产品的中试平台建设。高丝族氨基酸包括甲硫氨酸甲硫氨酸(蛋氨酸蛋氨酸)、半胱氨酸、腺苷蛋氨酸、高丝氨酸等。我们预计华恒生物 2023-25 年归母净利润分别为 4.4 亿元、6.8 亿元、9.3 亿元,同比+36%、+55%、+37%;对应 PE 分别为 36x、23x、17x,维持“强烈推荐”投资评级。风险提示:风险提示:研发不及预期风险、产业化进程不及预期风险、菌种泄密风险、研发不及预期风险、产业化进程不及预期风险、菌种泄密风险、伦理风险等伦理风险等。行业规模行业规模 占比%股票家数(只)
7、总市值(十亿元)6309.1 7.9 流通市值(十亿元)5275.1 7.6 行业指数行业指数%1m 6m 12m 绝对表现-0.3-9.8-6.2 相对表现 3.5 0.9-4.3 资料来源:公司数据、招商证券 相关相关报告报告 1、走出情绪底部,全基医药重仓占比环比持续提升2023 年三季度医药基金持仓跟踪2023-10-27 2、疫后采浆修复开始逐步体现,恢复节奏出现分化血制品批签发数 据 定 期 跟 踪(3Q2023)2023-10-23 3、中外医药创新产业链对照系列报告(三)从武田制药 7 倍涨幅看创新药出海2023-10-17 许菲菲许菲菲 S03 焦玉鹏焦
8、玉鹏 S04 -20-100102030Oct/22Feb/23Jun/23Sep/23(%)生物医药沪深300合成生物学系列报告:产品专题之(四)合成生物学系列报告:产品专题之(四)敬请阅读末页的重要说明 2 行业深度报告 正文正文目录目录 一、蛋氨酸市场需求总体相对稳定,价格处于周期底部.4 1、蛋氨酸下游主要应用于饲料添加,全球需求量近 150 万吨.4 2、蛋氨酸构型上分 D/L 两种,形态上分固体与液体两种,生物活性存在差异 5 3、蛋氨酸价格目前处于周期底部,部分生产企业存在扩产预期.7 二、化工法目前占据生产主流,合成生物学方法将为行业带来新活力.9 1、化
9、工法是蛋氨酸主流生产工艺,其中海因法和氰醇法各占据半壁江山.9 2、合成生物学方法可分为直接发酵法和发酵-酶法,将为整个行业带来新活力10 三、国内外合成生物学方法生产蛋氨酸的文献/专利对比.13 1、直接发酵生产 L-蛋氨酸过程不断优化,产量可以达到 5L 反应器 17.74g/L13 2、合成生物学生产 L-蛋氨酸专利主要集中在韩国希杰、浙江工业大学手中 13 四、相关标的与投资建议.16 五、风险提示.17 图表图表目录目录 图 1:2011-2019 年全球蛋氨酸需求量.4 图 2:2017-2020 年国内蛋氨酸需求量.5 图 3:D 型蛋氨酸在体内转换成 L 型蛋氨酸的过程.5 图
10、 4:D 型蛋氨酸添加与 D 型 L 型混合添加的肉鸭指标对比.6 图 5:液体蛋氨酸在体内转化成 L 型蛋氨酸的过程.7 图 6:蛋氨酸现有产能.7 图 7:蛋氨酸规划产能.8 图 8:蛋氨酸价格变化.8 图 9:氰醇法生产蛋氨酸工艺路线.9 图 10:海因法生产蛋氨酸工艺路线.10 图 11:生物体内 L-蛋氨酸合成途径.11 图 12:不同底物抑制条件下突变株的相对酶活力.11 图 13:高丝氨酸 O-酰基转移酶分子改造策略.12 图 14:希杰发酵-酶催化法生产蛋氨酸工艺.12 图 15:直接发酵生产 L-蛋氨酸菌株改造过程.13 4UcVoY8ZoWEZhUvWaQaO9PsQmMp
11、NsRjMnMpPiNsRmMbRrQrQMYoPyRxNqRmQ 敬请阅读末页的重要说明 3 行业深度报告 表 1:合成生物学生产 L-蛋氨酸专利.14 敬请阅读末页的重要说明 4 行业深度报告 一、一、蛋氨酸市场需求总体相对稳定,价格处于周期蛋氨酸市场需求总体相对稳定,价格处于周期底底部部 1、蛋蛋氨酸下游主要应用于饲料添加,全球需求量氨酸下游主要应用于饲料添加,全球需求量近近 150 万万吨吨 蛋氨酸是限制性氨基酸,在饲料添加中具有不可替代的地位。蛋氨酸是限制性氨基酸,在饲料添加中具有不可替代的地位。蛋氨酸又称甲硫氨酸,是人体必须氨基酸的一种,是合成蛋白质的重要组成部分。因为其无法在动物
12、体内合成,因此只能从食物摄入。蛋氨酸是饲料中常见的添加品种,加入蛋氨酸的动物饲料能够在短时间内帮助动物快速生长,能够节省约为40%的饲料,动物若缺少蛋氨酸会导致动物发育不良、体重减轻、肝肾的机能开始下降、肌肉开始萎缩、皮毛变质等。对于禽类,奶牛来说,蛋氨酸是第一限制性氨基酸,对于猪来说,蛋氨酸是第二限制性氨基酸。作为添加成熟的氨基酸品种,蛋氨酸下游应用场景作为添加成熟的氨基酸品种,蛋氨酸下游应用场景 90%饲料添加,全球需求量饲料添加,全球需求量近近 150 万吨。万吨。2019 年全球蛋氨酸需求量约为 145 万吨,增速保持在 5%以上。国内市场蛋氨酸需求量 2020 年为 30 万吨,增速
13、快于全球市场。增长主要受益于下游养殖行业的增长以及低蛋白日粮趋势下替代豆粕的空间。图图 1:2011-2019 年全球蛋氨酸需求量年全球蛋氨酸需求量 资料来源:CNKI、招商证券 敬请阅读末页的重要说明 5 行业深度报告 图图 2:2017-2020 年国内蛋氨酸需求量年国内蛋氨酸需求量 资料来源:CNKI、招商证券 2、蛋氨酸构型上分蛋氨酸构型上分 D/L 两种,形态上分固体与液体两种,两种,形态上分固体与液体两种,生物活性存在差异生物活性存在差异 蛋氨酸在构型上分为蛋氨酸在构型上分为 D 型与型与 L 型两种,型两种,D 型可以在生物体内转换为型可以在生物体内转换为 L 型。型。L-蛋氨酸
14、为天然氨基酸构型,具有生物活性,可以被生物直接利用,D-蛋氨酸则需要在生物体内经过 D-氨基酸氧化酶和转氨酶的作用后转化成 L-蛋氨酸再被生物利用,化工法合成的蛋氨酸无法区分 D 型和 L 型,在饲料用途中,此前通常认为 D型蛋氨酸与 L 型蛋氨酸具有相似的营养价值。图图 3:D 型蛋氨酸在体内转换成型蛋氨酸在体内转换成 L 型蛋氨酸的过程型蛋氨酸的过程 资料来源:Wikipedia、招商证券 敬请阅读末页的重要说明 6 行业深度报告 随着研究不断深入,有文献表明 L 型蛋氨酸可能相较于型蛋氨酸可能相较于 D 型型 L 型混合氨基酸有型混合氨基酸有更高的生物活性,更高的生物活性,相关文献报道例
15、如:Shen 等在 2014 年报道 L-Met 可更好地促进猪的 ADG,于 2015 年报道 L-Met 可更好改善仔鸡(021d)的抗氧化状态和肠道的发育,更好促进肉仔鸡的生长;Kong 等在 2016 年报道保育仔猪,以氮保留和氮排泄为评价指标,DL-Met 是 L-Met 的 87.9%和 89.3%;Park 等在2017 报道 L-Met 可更好提高火鸡(028d)饲料转化率,缓解氧化应激,提高肝脏的还原型谷胱甘肽含量。根据广东农科院的研究,北京鸭对 L-Met 的利用比DL-Met 高,以前期增重、平均日增重和料重比为评价指标,L-Met 较 DL-Met的相对生物学效价分别为
16、 140.1%,137.6%和 127.8%,而且 L-Met 可更好促进北京鸭背部羽毛的生长,根据全期羽毛评分,L-Met 较 DL-Met 的相对生物学效价为 153.1%。图图 4:D 型蛋氨酸添加与型蛋氨酸添加与 D 型型 L 型混合添加的肉鸭指标对比型混合添加的肉鸭指标对比 资料来源:Poultry Science、招商证券 备注图 A 为 0-14 天增重,图 B 为 0-14 天平均日增重,图 C 为 0-14 天料重比,图 D 为全羽毛评分 在实际的蛋氨酸饲料添加中,除去固体蛋氨酸,形态上还有液体蛋氨酸,以在实际的蛋氨酸饲料添加中,除去固体蛋氨酸,形态上还有液体蛋氨酸,以 L型
17、蛋氨酸生物活性型蛋氨酸生物活性 100%比较,液体蛋氨酸活性为比较,液体蛋氨酸活性为 88%。液体蛋氨酸实际上是88%的蛋氨酸羟基类似物(HMTBA)和 12%的水,因为 88%浓度的羟基蛋氨酸在室温下具有最合适的粘度与流动性,便于饲料厂添加应用。液体蛋氨酸在生物体内同样可以经过羟基酸氧化酶与转氨酶的作用转化为 L-蛋氨酸,用于后续继续行使生理功能。敬请阅读末页的重要说明 7 行业深度报告 图图 5:液体蛋氨酸在体内转化成:液体蛋氨酸在体内转化成 L 型蛋氨酸的过程型蛋氨酸的过程 资料来源:Wikipedia、招商证券 3、蛋氨酸价格目前处于周期底部,部分生产企业存在扩产蛋氨酸价格目前处于周期
18、底部,部分生产企业存在扩产预期预期 蛋氨酸供给端处于整体产能过剩状态,蛋氨酸供给端处于整体产能过剩状态,2021 年全球现有产能约年全球现有产能约 224.5 万吨。万吨。赢创为全球蛋氨酸生产企业中产能最大的企业,现有产能 73 万吨,生产固体蛋氨酸。安迪苏为产能第二大企业,现有产能 52 万吨,生产固体蛋氨酸和液体蛋氨酸。产能第三和第四大企业分别为诺伟司和住友,CR4 约为 75%,产能综合为224.5 万吨,远超全球需求 150 万吨,目前处于产能过剩状态。图图 6:蛋氨酸现有产能:蛋氨酸现有产能 资料来源:公司公告、博亚和讯、招商证券 在现有产能基础上,中国企业仍然存在扩产预期,安迪苏规
19、划产能 18 万吨,新和成规划产能 15 万吨,紫光规划产能 10 万吨,和邦生物规划产能 7 万吨,总计新增规划产能 50 万吨。公司公司产能产能蛋氨酸种类蛋氨酸种类生产基地生产基地赢创73固体蛋氨酸美国、比利时、新加披安迪苏52固体蛋氨酸、液体蛋氨酸法国、西班牙、南京诺伟司32液体蛋氨酸美国住友25固体蛋氨酸、液体蛋氨酸日本新和成15固体蛋氨酸山东紫光10固体蛋氨酸宁夏希杰8固体蛋氨酸马来西亚和邦生物7液体蛋氨酸四川沃尔斯基2.5固体蛋氨酸俄罗斯合计224.5 敬请阅读末页的重要说明 8 行业深度报告 图图 7:蛋氨酸规划产能:蛋氨酸规划产能 资料来源:招商证券 蛋氨酸价格处于周期底部,现
20、有供需格局下难有活力。蛋氨酸价格处于周期底部,现有供需格局下难有活力。蛋氨酸历史价格的变动多与供给端变化有关,尤其是涉及到新产能释放,环保检查等问题时,价格往往有变化,由于当下全球蛋氨酸产能处于过剩状态,且国内企业仍有扩产预期,现有格局下,即使价格处于周期底部,预计未来价格也难以出现较大增长变化,行业内价格方面变动空间有限。图图 8:蛋氨酸价格变化:蛋氨酸价格变化 资料来源:Wind、招商证券 公司公司规划产能规划产能生产基地生产基地安迪苏18南京新和成15山东紫光10宁夏和邦生物7四川合计50 敬请阅读末页的重要说明 9 行业深度报告 二、二、化化工工法目前占据生产主流,合成生物学方法将为法
21、目前占据生产主流,合成生物学方法将为行业带来新活力行业带来新活力 1、化工法是蛋氨酸主流生产工艺,其中海因法和氰醇法各化工法是蛋氨酸主流生产工艺,其中海因法和氰醇法各占据半壁江山占据半壁江山 蛋氨酸生产工艺可分为化蛋氨酸生产工艺可分为化工工法与合成生物学方法,目前化工法占据主流。法与合成生物学方法,目前化工法占据主流。化工法中又可以分氰醇法与海因法,氰醇法既可以生产固体蛋氨酸,也可以生产液体蛋氨酸,海因法仅能生产固体蛋氨酸,各生产路线均有代表生产企业。氰醇法原料端为甲醇、硫化氢、硫、丙烯、氨、天然气等,甲醇、硫化氢和硫可以合成甲硫醇,丙烯合成丙烯醛,甲硫醇与丙烯醛进一步合成甲硫丙醛,与氨和天然
22、气合成的氢氰酸共同合成氰醇,氰醇经过酸化可以合成液体蛋氨酸,副产物为硫酸铵,氰醇经过皂化反应可以合成固体蛋氨酸,副产物为硫酸钠。氰醇法代表新企业为安迪苏、诺伟司、住友、新和成。氰醇法优势在于既可以生产固体蛋氨酸,又可以生产液体蛋氨酸,同时工艺路线段,副产物少,生产过程中无大量废水产生,清洁成本低。图图 9:氰醇法生产蛋氨酸工艺路线:氰醇法生产蛋氨酸工艺路线 资料来源:化工市场信息、招商证券 海因法生产蛋氨酸是在氰醇法基础上,在甲硫丙醛与氢氰酸反应基础上加入硫酸氢铵,生成海因衍生物,进一步合成蛋氨酸,副产物为硫酸钠和氨气,氨气可以循环利用。海因法生产代表性企业有赢创、安迪苏、紫光。海因法生产蛋氨
23、酸的优势在于工艺成熟,反应收率较高,副产物可循环利用。敬请阅读末页的重要说明 10 行业深度报告 图图 10:海因法生产蛋氨酸工艺路线:海因法生产蛋氨酸工艺路线 资料来源:化工市场信息、招商证券 化工法生产蛋氨酸成本相对固定,主要受到原料价格影响。化工法生产蛋氨酸成本相对固定,主要受到原料价格影响。赢创、安迪苏等企业掌握上下游全部工艺,可以从原料出发合成中间体,进一步合成蛋氨酸,成本相对较低。需要外购原料的企业成本则相对较高。2、合成生物学方法可分为直接发酵法和发酵合成生物学方法可分为直接发酵法和发酵-酶法,将为整酶法,将为整个行业带来新活力个行业带来新活力 合成生物学方法可分为发酵法与酶法,
24、可以合成单一构型合成生物学方法可分为发酵法与酶法,可以合成单一构型 L 型蛋氨酸,直接发酵型蛋氨酸,直接发酵法中多重抑制机制导致最终生产效率较低、成本较高,目前尚未产业化生产。法中多重抑制机制导致最终生产效率较低、成本较高,目前尚未产业化生产。蛋氨酸的直接发酵法具备生物学基础,在大肠杆菌或谷氨酸棒状杆菌等菌株中天然存在 L-蛋氨酸的代谢通路,菌株摄取葡萄糖后,经过丙酮酸,三羧酸循环后合成天冬氨酸,在天冬氨酸激酶的作用下转化为天冬胺酰磷酸,进一步转化为天冬氨酸半醛、高丝氨酸,高丝氨酸经过高丝氨酸 O-酰基转移酶的催化转化为酰基高丝氨酸,最终可以转化为蛋氨酸。天冬氨酸激酶与高丝氨酸 O-酰基转移酶
25、的催化反应为整个反应的限速步骤,天冬氨酸激酶为该代谢途径的第一关键限速酶,其活性同时受赖氨酸与苏氨酸的协同反馈抑制,导致碳流竞争激烈,蛋氨酸合成供应减少;高丝氨酸 O-酰基转移酶与高丝氨酸结合能力弱,使碳流更容易流向苏氨酸,同时高丝氨酸 O-酰基转移酶的活力受到终产物蛋氨酸的反馈抑制受到终产物蛋氨酸的反馈抑制,且极不耐热,在 30条件下半衰期为 40min,高于 32条件下极易失活。由于以上竞争通路以及反馈抑制机制的存在,因此天然条件下的 L-蛋氨酸生产效率较低,且改造难度较大。敬请阅读末页的重要说明 11 行业深度报告 图图 11:生物体内:生物体内 L-蛋氨酸合成途径蛋氨酸合成途径 资料来
26、源:蛋氨酸特异性合成途径关键酶高丝氨酸 O-酰基转移酶的研究进展、招商证券 现阶段针对直接发酵法生产蛋氨酸的菌株改造思路主要集中在对天冬氨酸激酶对天冬氨酸激酶与高丝氨酸与高丝氨酸 O-酰基转移酶的改造上,酰基转移酶的改造上,试图提高酶活性并解除反馈抑制。试图提高酶活性并解除反馈抑制。例如根据吉林农业大学食品与工程学院的研究,对天冬氨酸激酶进行关键点位突变,得到突变株 T379N/A380C/G171I/S227D,在不同抑制条件下(赖氨酸、苏氨酸、蛋氨酸极其组合)显示出明显的激活作用,激活作用最高 143.35%。且最佳反应温度升高为 30,半衰期进一步延长至 3.9 小时。对高丝氨酸 O-酰
27、基转移酶的改造同样有较多研究,改造方法分为定点突变、敲除蛋白等方法,目的解除反馈抑制,提高酶活性。但综合来看,且无法解决蛋氨酸本身对以上酶活性的抑制,仍难以满足生产需求。图图 12:不同底物抑制条件下突变株的相对酶活力:不同底物抑制条件下突变株的相对酶活力 资料来源:新型天冬氨酸激酶突变株构建及酶学性质表征、招商证券 敬请阅读末页的重要说明 12 行业深度报告 图图 13:高丝氨酸:高丝氨酸 O-酰基转移酶分子改造策略酰基转移酶分子改造策略 资料来源:蛋氨酸特异性合成途径关键酶高丝氨酸 O-酰基转移酶的研究进展、招商证券 发酵发酵-酶催化法具备产业化潜力,韩国希杰发酵酶催化法具备产业化潜力,韩
28、国希杰发酵-酶催化蛋氨酸产品已经上市,有酶催化蛋氨酸产品已经上市,有望为行业带来新活力。望为行业带来新活力。为了能够解决蛋氨酸本身对天冬氨酸激酶的抑制作用,采用的方法可以是将以上生物体内发生的整个过程人为割裂开,用发酵法先生产酰基高丝氨酸(关键酶经过突变),再通过酶催化,加入甲硫醇生产 L-蛋氨酸,副产物与酰基种类相关,例如韩国希杰的工艺中,先用发酵法生产 L-高丝氨酸琥珀酸酯,再加入甲硫醇,通过酶法生产 L-蛋氨酸,副产物琥珀酸。图图 14:希杰发酵:希杰发酵-酶催化法生产蛋氨酸工艺酶催化法生产蛋氨酸工艺 资料来源:国家知识产权局、招商证券 合成生物学方法的优势在于生产的产品为单一构型的单一
29、构型的 L-型蛋氨酸,生产成本仍型蛋氨酸,生产成本仍有优化空间有优化空间,以合成生物学方法生产蛋氨酸将为蛋氨酸行业带来新活力。敬请阅读末页的重要说明 13 行业深度报告 三、三、国内外合成生物学方法生产蛋氨酸的文献国内外合成生物学方法生产蛋氨酸的文献/专利专利对比对比 1、直接发酵生产直接发酵生产 L-蛋氨酸过程不断优化,产量可以达到蛋氨酸过程不断优化,产量可以达到 5L反应器反应器 17.74g/L 针对直接发酵生产针对直接发酵生产 L-蛋氨酸过程蛋氨酸过程中的苏氨酸、赖氨酸反馈抑制等问题,科研前中的苏氨酸、赖氨酸反馈抑制等问题,科研前沿不断优化,浙江工业大学郑裕国院士团队在此方面不断突破。
30、沿不断优化,浙江工业大学郑裕国院士团队在此方面不断突破。根据浙江工业大学生物工程学院郑裕国院士团队柳志强教授课题组 2023 年最新发表在ACS Synthetic Biology上的文章,针对发酵过程中 L-赖氨酸的反馈抑制问题,此前已经有研究通过阻断 L-赖氨酸合成途径构建了 L-蛋氨酸高产菌株,然而该菌株在培养过程中需要外源添加 L-赖氨酸以维持其生长过程,工业发酵难以操作。郑裕国院士团队在此前研究基础上,采用动态调节启动子 PfliA 取代天然启动子,来调控 L-赖氨酸的生物合成途径,构建非营养缺陷菌株。进一步通过三羧酸循环的增强和前体半胱氨酸合成途径的强化,构建了高效合成菌株。在 5
31、 L 生物反应器中,无需外源添加 L-赖氨酸,L-蛋氨酸发酵产量达到 17.74 g/L。为工业化发酵生产 L-蛋氨酸提供了路径参考。图图 15:直接发酵生产:直接发酵生产 L-蛋氨酸菌株改造过程蛋氨酸菌株改造过程 资料来源:ACS Synthetic Biology、招商证券 2、合成生物学生产合成生物学生产 L-蛋氨酸专利蛋氨酸专利主要集中在韩国希杰、浙主要集中在韩国希杰、浙江工业大学手中江工业大学手中 合成生物学方法生产 L-蛋氨酸专利主要集中在韩国希杰和浙江工业大学韩国希杰和浙江工业大学手中,同时中科院天津工业生物技术研究所、中国科学院微生物研究所同样有专利储备,希杰集团(Cj 第一制
32、糖会社)专利申请时间早,跨度长,并在不断完善专利壁垒与优化生产效率,浙江工业大学郑裕国院士团队近年来进行了丰富的专利布局,后续有望进行产业转化,方法上均为发酵-酶催化法为主。敬请阅读末页的重要说明 14 行业深度报告 表表 1:合成生物学生产:合成生物学生产 L-蛋氨酸专利蛋氨酸专利 申请机构申请机构 专利公开号专利公开号 申请日期申请日期 专利名称专利名称 菌株菌株 Cj 第一制糖株式会社 CN101688190B 2007.4.11 组合物及甲硫氨酸的生产方法 大肠杆菌 Cj 第一制糖株式会社 CN102943096B 2007.7.30 生产 l-蛋氨酸前体的微生物以及由 l-蛋氨酸前体
33、制备 l-蛋氨酸和有机酸的方法 大肠杆菌 Cj 第一制糖株式会社 CN101629160B 2009.4.7 产 l-甲硫氨酸前体的微生物及利用该微生物生产l-甲硫氨酸前体的方法 埃希氏菌 Cj 第一制糖株式会社 CN101555464B 2009.4.7 制备 l-甲硫氨酸前体的微生物和使用该微生物制备 l-甲硫氨酸前体的方法 埃希氏菌 Cj 第一制糖株式会社 CN102333881B 2010.2.26 使用甲硫醇和二甲硫醚的混合物增加蛋氨酸产率的方法 Cj 第一制糖株式会社 CN102002472B 2010.3.22 产生 o-乙酰高丝氨酸的微生物和利用所述微生物产生 o-乙酰高丝氨酸
34、的方法 埃希氏菌 Cj 第一制糖株式会社 CN106868066A 2010.3.22 产生 o乙酰高丝氨酸的微生物和利用所述微生物产生 o乙酰高丝氨酸的方法 埃希氏菌 Cj 第一制糖株式会社 CN103797027B 2011.12.21 具有高丝氨酸乙酰转移酶活性的修饰多肽和表达其的微生物 大肠杆菌 Cj 第一制糖株式会社 CN103328498A 2011.12.21 新的 o-乙酰高丝氨酸硫化氢解酶或其变体,和使用其转化甲硫氨酸的方法 大肠杆菌 Cj 第一制糖株式会社 CN106480120B 2011.12.29 L-甲硫氨酸和相关产物的生产方法 Cj 第一制糖株式会社 CN1083
35、42424A 2011.9.2 L-甲硫氨酸的制备方法 Cj 第一制糖株式会社 CN105829529A 2014.10.22 生产 o-琥珀酰高丝氨酸的微生物和通过使用其生产 o-琥珀酰高丝氨酸的方法 埃希氏菌 Cj 第一制糖株式会社 CN105705635A 2014.10.22 生产 o-琥珀酰高丝氨酸的微生物和使用其生产 o-琥珀酰高丝氨酸的方法 埃希氏菌 Cj 第一制糖株式会社 CN106459890A 2015.1.22 生产 o琥珀酰高丝氨酸的微生物和使用该微生物生产 o琥珀酰高丝氨酸的方法 埃希氏菌 Cj 第一制糖株式会社 CN105392880A 2015.6.22 生产 o
36、-乙酰基高丝氨酸的微生物和用其生产 o-乙酰基高丝氨酸的方法 埃希氏菌 Cj 第一制糖株式会社 CN107109357A 2015.6.3 能生产 o琥珀酰高丝氨酸或琥珀酸的微生物和用其生产琥珀酸或 o琥珀酰高丝氨酸方法 埃希氏菌 Cj 第一制糖株式会社 CN106574237A 2015.6.5 生产 o乙酰高丝氨酸的微生物和使用其生产 o乙酰高丝氨酸的方法 大肠杆菌 Cj 第一制糖株式会社 CN108138205A 2016.10.13 O-乙酰高丝氨酸硫化氢解酶变体以及使用其产生l-甲硫氨酸的方法 Cj 第一制糖株式会社 CN108603206A 2016.10.14 生物基 n-乙酰基
37、-l-蛋氨酸及其用途 大肠杆菌 Cj 第一制糖株式会社 CN108026147A 2016.6.3 生产 o-乙酰-高丝氨酸的微生物和使用其生产 o-乙酰-高丝氨酸的方法 Cj 第一制糖株式会社 CN110168091A 2017.7.19 具有酰基转移酶活性的微生物及其用途 Cj 第一制糖株式会社 CN110168083B 2018.6.29 新型天冬氨酸激酶变体和使用其生产 l-氨基酸的方法 谷氨酸棒杆菌 Cj 第一制糖株式会社 CN111032862A 2018.6.29 新型 o-琥珀酰高丝氨酸转移酶突变体及使用其生产 o-琥珀酰高丝氨酸的方法 棒杆菌属 Cj 第一制糖株式会社 CN1
38、14729379A 2020.10.28 引入外源 metZ 基因编码蛋白的 L-蛋氨酸生产微生物及利用其生产 L-蛋氨酸的方法 棒杆菌属 Cj 第一制糖株式会社 CN114269931A 2020.4.29 生产 l-氨基酸的微生物和利用其生产 l-氨基酸的 棒杆菌属 Cj 第一制糖株式会社 CN114787369A 2020.6.26 生产含硫氨基酸或其衍生物的方法 棒杆菌属 Cj 第一制糖株式会社 CN114787370A 2020.6.26 生产含硫氨基酸或其衍生物的方法 棒杆菌属 浙江工业大学 CN105886449A 2016.4.14 一种重组大肠杆菌及其生产 l-甲硫氨酸的应用
39、 大肠杆菌 敬请阅读末页的重要说明 15 行业深度报告 申请机构申请机构 专利公开号专利公开号 申请日期申请日期 专利名称专利名称 菌株菌株 浙江工业大学 CN108949661A 2018.7.27 一种产 o-琥珀酰-l-高丝氨酸重组大肠杆菌及其应用 大肠杆菌 浙江工业大学 CN109055289A 2018.7.27 一种高产 l-甲硫氨酸的重组大肠杆菌及其应用 大肠杆菌 浙江工业大学 CN109055290A 2018.7.27 一种高产 l-高丝氨酸的重组大肠杆菌及其应用 大肠杆菌 浙江工业大学 CN110684811A 2019.11.13 一种提高甲硫氨酸产量的方法 大肠杆菌 浙
40、江工业大学 CN111705030A 2020.7.7 高产 l-高丝氨酸的大肠杆菌基因工程菌、构建方法及菌株 大肠杆菌 浙江工业大学 CN112063572B 2020.9.22 一种高产 o-乙酰-l-高丝氨酸的重组大肠杆菌及其应用 大肠杆菌 浙江工业大学 CN112779200B 2021.1.12 高产 l-甲硫氨酸的基因工程菌及其构建与应用 大肠杆菌 浙江工业大学 CN113215124A 2021.4.27 一种 o-琥珀酰巯基转移酶在 l-甲硫氨酸合成中的应用 大肠杆菌 浙江工业大学 CN113088503B 2021.4.27 一种 o-琥珀酰巯基转移酶突变体及其在 l-甲硫氨
41、酸合成中的应用 大肠杆菌 浙江工业大学 CN113388564A 2021.6.4 一种 o-乙酰-l-高丝氨酸生产菌、构建方法及应用 大肠杆菌 天津工业生物技术研究所 CN106978405B 2016.1.18 天冬氨酸激酶/高丝氨酸脱氢酶突变体及其应用 天津工业生物技术研究所 CN110129294B 2018.2.2 高丝氨酸乙酰基转移酶突变体及其宿主细胞和应用 天津工业生物技术研究所 CN112375726A 2021.1.18 一种生产 l-高丝氨酸的基因工程菌及其应用 谷氨酸棒杆菌 天津工业生物技术研究所 CN112501144A 2021.2.2 高丝氨酸乙酰转移酶突变体及其在
42、生产 o-乙酰高丝氨酸中的应用 中国科学院微生物研究所 CN113122487A 2020.1.10 一种高产 l-高丝氨酸的重组菌及其制备方法与应用 资料来源:国家知识产权局、招商证券 敬请阅读末页的重要说明 16 行业深度报告 四、四、相关标的相关标的与与投资投资建议建议 华恒生物华恒生物拟设立合资子公司,布局“拟设立合资子公司,布局“高丝族氨基酸高丝族氨基酸”相关产品。”相关产品。华恒生物对外公告拟与关联方杭州优泽生物共同投资设立优华生物。合资公司成立后,优华生物将实施高丝族氨基酸相关产品的中试平台建设。高丝族氨基酸包括甲硫氨酸甲硫氨酸(蛋蛋氨酸氨酸)、半胱氨酸、腺苷蛋氨酸、高丝氨酸等,
43、广泛应用于制药、食品、饲料等行业,经济价值重大。优泽生物经过持续研发,自主构建了高性能微生物菌种与生物酶,突破了技术瓶颈,在小试中实现部分产品的发酵产量、转化率等主要技术经济指标均达到行业领先水平。优华生物设立完成后,优华生物将从优泽生物受让高丝族氨基酸相关产品技术,实施高丝族氨基酸相关产品的中试平台建设,加快推动相关产品产业化进程。我们看好华恒生物华恒生物在合成生物学领域内的领先地位。公司在已有的合成生物学产品基础上不断拓展新产品,增厚竞争壁垒,保持产业地位。我们预计公司 2023-25年营业收入分别为 20.3 亿元、31.9 亿元、46.6 亿元,同比+43%、+57%、46%;归母净利
44、润分别为 4.4 亿元、6.8 亿元、9.3 亿元,同比+36%、+55%、+37%;对应 PE 分别为 36x、23x、17x,维持“强烈推荐”投资评级维持“强烈推荐”投资评级。敬请阅读末页的重要说明 17 行业深度报告 五、五、风险提示风险提示 研发不及预期风险:研发不及预期风险:合成生物学为新兴发展学科,以合成生物学方法进行 L-蛋氨酸生产开发具有一定不确定性,若研发不及预期,将对相关企业造成一定风险。产业化进程不及预期风险:产业化进程不及预期风险:在完成基础开发后,产业化能力是决定产品能否推向大规模应用的关键,若产业化进程不及预期,则将对企业造成一定风险。菌种泄密风险:菌种泄密风险:若
45、高效生产 L-蛋氨酸的菌株或技术研发成功后发生菌种泄密,将对企业造成一定风险。伦理风险:伦理风险:合成生物学手段涉及基因编辑,因此涉及一定程度的伦理风险。敬请阅读末页的重要说明 18 行业深度报告 分析师分析师承诺承诺 负责本研究报告的每一位证券分析师,在此申明,本报告清晰、准确地反映了分析师本人的研究观点。本人薪酬的任何部分过去不曾与、现在不与,未来也将不会与本报告中的具体推荐或观点直接或间接相关。评级评级说明说明 报告中所涉及的投资评级采用相对评级体系,基于报告发布日后 6-12 个月内公司股价(或行业指数)相对同期当地市场基准指数的市场表现预期。其中,A 股市场以沪深 300 指数为基准
46、;香港市场以恒生指数为基准;美国市场以标普 500 指数为基准。具体标准如下:股票股票评级评级 强烈推荐:预期公司股价涨幅超越基准指数 20%以上 增持:预期公司股价涨幅超越基准指数 5-20%之间 中性:预期公司股价变动幅度相对基准指数介于 5%之间 减持:预期公司股价表现弱于基准指数 5%以上 行业评级行业评级 推荐:行业基本面向好,预期行业指数超越基准指数 中性:行业基本面稳定,预期行业指数跟随基准指数 回避:行业基本面转弱,预期行业指数弱于基准指数 重要重要声明声明 本报告由招商证券股份有限公司(以下简称“本公司”)编制。本公司具有中国证监会许可的证券投资咨询业务资格。本报告基于合法取
47、得的信息,但本公司对这些信息的准确性和完整性不作任何保证。本报告所包含的分析基于各种假设,不同假设可能导致分析结果出现重大不同。报告中的内容和意见仅供参考,并不构成对所述证券买卖的出价,在任何情况下,本报告中的信息或所表述的意见并不构成对任何人的投资建议。除法律或规则规定必须承担的责任外,本公司及其雇员不对使用本报告及其内容所引发的任何直接或间接损失负任何责任。本公司或关联机构可能会持有报告中所提到的公司所发行的证券头寸并进行交易,还可能为这些公司提供或争取提供投资银行业务服务。客户应当考虑到本公司可能存在可能影响本报告客观性的利益冲突。本报告版权归本公司所有。本公司保留所有权利。未经本公司事先书面许可,任何机构和个人均不得以任何形式翻版、复制、引用或转载,否则,本公司将保留随时追究其法律责任的权利。