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1、2 0 2 3 年深度行业分析研究报告wWmVkW8YlYiYlWbRaO6MoMoOnPrNlOpPmQjMqQqP6MoPoONZqNpRwMqMqO201020304NASH:亟待满足的临床需求MASH药物研发:捷报频传海外MASH治疗药物研发火热目 录CONTENTS国内企业研发进展概览301非酒精性脂肪肝炎(NASH):临床需求亟待满足41.1 非酒精性脂肪性肝炎:疾病进程逐渐恶化,纤维化难以逆转 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)已取代慢性乙型肝炎成为我国最常见的慢性肝病(现已更名为代谢相关脂肪性肝病(MAFLD),是指除酒精和其他明确损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积(5%)为主要
2、特征的临床病理综合征,是一种与胰岛素抵抗、遗传易感密切相关的代谢性、应激性肝损伤。疾病谱包括非酒精性肝脂肪变(等同非酒精性脂肪肝NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及NASH相关肝硬化和肝细胞癌。NAFLD活动评分(NAS):NAS评分包括脂肪变性、小叶炎症、气球化细胞三部分,总分反映了疾病等级和纤维化的严重程度。非酒精性脂肪性肝炎(Nonalcoholic Steatohepatitis,NASH):NASH被定义为5%以上的肝脏脂肪变性,合并炎症、肝细胞损伤,伴或不伴肝纤维化。可进展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。NASH难以自发缓解,不合并肝纤维化或仅有轻度纤维化(F0-1)为早期NA
3、SH;合并显著肝纤维化或间隔纤维化(F2-3)为纤维化性NASH;合并肝硬化(F4)为NASH肝硬化。(现更名为代谢相关脂肪性肝炎(MASH))资料来源:非酒精性脂肪性肝炎治疗药物临床试验技术指导原则,Daniel Ferguson et al.Emerging therapeutic approaches for the treatment of NAFLD and type 2 diabetes mellitus.Nature reviews.Endocrinology,Stephen A.Harrison et al.Challenges and opportunities in NAS
4、H drug development、非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018年更新版)、德邦医药研究所脂肪变性正常肝脏纤维化肝硬化肝癌巨噬细胞肝星状细胞气球状肝细胞图:NAFLD病情演变NASH图:NAFLD的疾病谱非酒精性脂肪肝病非酒精性肝脂肪变性非酒精性脂肪性肝炎NASH相关肝硬化肝细胞癌5图:NAFLD各病程进展过程1.1 NASH纤维化更快,最终可能进展为肝硬化和肝癌 NASH患者发展为肝纤维化的风险很高,大约有15%的患者会发展为肝硬化。NASH的组织学特征:除脂肪变性和小叶炎症外,还显示气球样肝细胞。据Mechanisms and disease consequences of no
5、nalcoholic fatty liver disease研究表明,从NAFL到NASH的转变是相当动态的,NAFL患者的纤维化进程明显慢于NASH,每个阶段进展需要14年,而NASH患者每个阶段进展仅7年,其中20%的NASH患者可被归类为快速进展者;只有 20%的 NAFLD 患者患有 NASH,其中 20%的人可能会在 3-4 年内发展为肝硬化;NASH相关肝硬化患者每年发生HCC的风险为1.5%-2%。资料来源:Rohit Loomba et al.Mechanisms and disease consequences of nonalcoholic fatty liver dise
6、ase,德邦证券研究所图:NAFLD和NASH的组织学差异61.2 NAFLD患病率超过30%,加重我国疾病负担图:中国非酒精性脂肪性肝病的地区分布肥胖和2型糖尿病发病率的上升加剧了非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的流行,据“诺和诺德医学资讯”报道,中国成年人中NAFLD患病率高达29.2%,10年内整体增长10%,中国NASH患病率约为2.4%-6.1%。NAFLD和NASH患病率随年龄增长,在50-59岁的年龄组达到峰值,随后在60岁后下降,男性发病率高于女性。我国NAFLD/NASH疾病负担急剧加重。我国病毒性肝炎与NAFLD/NASH合并率高,共同促进肝纤维化发生,在我国肝脏相关死亡中
7、NAFLD/NASH 所占比例将进一步提升,预计2030年占比34%。我国NASH患者常常合并其他代谢疾病,如肥胖、二型糖尿病、高血压、高血血脂症等。图:中国不同人群患病趋势(%)35.56.924.55010203040NAFLDNASHMaleFemale27.228.232.931.525.34.75.176.76.201020304018-3940-4950-5960-6970NAFLDNASH图:我国预估与NAFLD/NASH相关疾病资料来源:诺和诺德医学资讯公众号,德邦证券研究所;Ran Lu MDet al.Epidemiological characteristics and
8、management of nonalcoholic fatty liver disease/nonalcoholic steatohepatitis in China:A narrative review7 NAFLD诊疗指南:2022年5月,美国临床内分泌医师学会(AACE)与美国肝病学会(AASLD)共同制定和发布了非酒精性脂肪性肝病的诊断和治疗指南。对于肥胖和(或)代谢综合征、糖尿病前期或T2DM、任何影像学证实有肝脏脂肪变和/或血清转氨酶水平持续升高(超过6个月)者,临床医生应将其视为“高危”人群,并且进行NAFLD和晚期纤维化筛查。临床医生应使用肝纤维化预测模型评估NAFLD伴肝纤
9、维化的风险。首选的无创模型是FIB-4(fibrosis-4 index,纤维化-4指数:FIB-4=年龄(岁)AST(U/L)/PLT(109/L)ALT(U/L)1/2)。对于FIB-4评分不确定或较高的属于“高危”群体的人群,临床医生应考虑进一步实施肝脏硬度测量(LSM)或增强肝纤维化(ELF)检测。图:成人非酒精性脂肪性肝病的诊断资料来源:诺和诺德医学资讯公众号,消化医声公众号,中华肝脏病杂志公众号、德邦证券研究所1.3 NASH诊断:肝脏活检是金标准NASH临时诊断:确定NASH的首要步骤通常是来自实验室或影像检查的非特异性肝病发现。医生必须确认肝脏脂肪变性和炎症,并排除已知导致此类
10、肝损伤的原因,包括病毒性肝炎和酒精性疾病,必须满足以下五个关键标准:必须存在肝脏脂肪变性;由于肝脏脂肪变性引起了肝细胞损伤;没有与肝脏脂肪变性相关的其他病因;没有伴随慢性肝病的其他原因;没有明显的饮酒(饮酒必须符合指南)。NASH确诊诊断:基于这些临床参数,可以做出NASH的临时诊断。但是现有影像学技术和实验室检查等无创方法不能准确诊断ASH,确诊需要组织学的证据,需要进行肝活检,以证明:超过5%的肝脏脂肪变性、小叶炎症、肝细胞膨胀。8 近年来,全球 NASH 患病人数呈上升趋势,由 NASH 导致肝癌的比例也持续上升,而肝癌已成为全球第四大癌症死因。据弗若斯特沙利文报告,全球NASH 患病人
11、数从 2016 年的 3.1 亿人已上升到 2020 年的 3.5 亿;2021-2030 年,全球 NASH 患病人数将持续增长,预计 2030 年将达到 4.9 亿人。据弗若斯特沙利文报告,全球非酒精性脂肪肝病相关药物的市场规模已从 2016 年的 17 亿美元增至 2020 年的 19 亿美元,复合年增长率为 3.2%;非酒精性脂肪肝病药物市场呈现快速增长的趋势,预计 2030 年将达到 322 亿美元。图:全球NASH患病人数预测资料来源:弗若斯特沙利文,派格生物医药招股书,德邦证券研究所图:全球非酒精性脂肪肝病市场规模预测1.4 市场空间巨大,需求亟待满足9 中国 NASH 患病人数
12、呈上升趋势,据弗若斯特沙利文报告,2020 年已达到3,870 万人;2021-2030 年,中国的 NASH 患病率将以更快的速度增长,2030 年将达到 5,550 万人。据弗若斯特沙利文报告,中国非酒精性脂肪肝病相关药物的市场规模,从 2016 年的 5 亿元增至 2020 年的 7 亿元,年复合增长率为 5.5%;非酒精性脂肪肝病市场规模,将于 2030 年达到 355 亿人民币。图:中国NASH患病人数预测资料来源:弗若斯特沙利文,派格生物医药招股书,德邦证券研究所图:中国非酒精性脂肪肝病市场规模预测1.4 市场空间巨大,需求亟待满足userid:93117,docid:158690
13、,date:2024-04-09,1002MASH药物研发:捷报频传,首款新药迎来获批11 NASH的发病机制是涉及饮食、肠道微生物群、各种代谢器官(例如胰腺、脂肪组织和骨骼肌)和免疫系统的高度复杂的过程,而饮食诱导的肥胖是驱动NAFLD和NASH的最大风险因素之一,此外,遗传易感性也在NASH的发展和发病机制中也发挥了作用。导致NASH的部分机制如下:西式饮食可导致肌肉及白色脂肪组织的胰岛素抵抗,以增加肝脏中的脂肪堆积;其它NAFLD的代谢驱动因素(通常与遗传相关)包括:肝内脂肪分解障碍、甘油三酯运输障碍、葡糖激酶活性增加、肝脏线粒体/过氧化物酶体的-氧化减少;肠道菌群促进NAFLD的机制包
14、括:改变能量获取、增加支链/芳香族氨基酸水平、增加苯乙酸及乙醇等代谢产物以促进肝脏脂肪堆积、增加细菌内毒素以促进炎症;NAFLD和NASH的遗传成分约为35%-61%。资料来源:Rohit Loomba 等Mechanisms and disease consequences of nonalcoholic fatty liver disease,Suchira Gallage等A researchers guide to preclinical mouse NASH models,德邦证券研究所图:NAFLD/NASH发病的代谢机制2.1 NASH发病机制复杂,涉及多个代谢过程12图:NAF
15、LD/NASH常见治疗方式2.1 NASH治疗药物:后期药物设计资料来源:Vuppalanchi R,Noureddin M,Alkhouri N,Sanyal AJ.Therapeutic pipeline in nonalcoholic steatohepatitis,德邦证券研究所 几种非酒精性脂肪性肝炎(NASH)药物目前正处于后期开发阶段。靶点涉及法尼酯X受体(FXR)激动剂、甲状腺激素受体(THR-)激动剂、胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)激动剂、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)激动剂、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂、成纤维细胞生长因子19(FGF19)和FGF21类
16、似物、脂肪酸合成酶(FASN)抑制剂等。图:现有后期NASH药物的靶点机制132.1 NASH治疗药物:干预代谢、纤维化和炎症资料来源:Stephen A.Harrison 等Clinical Trial Landscape in NASH,Therapeutic pipeline in nonalcoholic steatohepatitis,医药魔方,药明康德公众号、德邦证券研究所 在研治疗NASH的三种最常见途径是作用于新陈代谢,纤维化和炎症。靶向新陈代谢的研究最为热门,涉及靶点包括FXR,GLP-1R,PPAR,FGF21,THR-等,从给药方式来看,GLP-1和FGF21的常规给药方
17、式为注射,其余均为小分子靶向化药。药物类型作用机制靶向成纤维细胞生长因子受体(FGF21)-注射 成纤维细胞生长因子21(FGF21)是一种内分泌激素,调节能量代谢以及蛋白质、脂质和葡萄糖稳态。靶向 FXR FXR 途径通常受胆汁酸调节,在调节肝脏脂肪生成、糖异生和糖原生成以及在胰岛素敏感性中发挥作用至关重要。FXR 激动剂可以帮助恢复FXR信号传导,维持胆汁酸和脂质稳态,并具有抗炎和抗纤维化作用。FGF19是一种由肠道FXR激活诱导的肠道激素,是维持胆汁酸稳态的关键因素。靶向PPAR PPAR具有3种亚基/,通过改善胰岛素抵抗以及调节葡萄糖和脂质代谢在NASH中显示出有益的特性。靶向甲状腺激
18、素(THR-s)甲状腺激素可以刺激肝脏脂肪酸氧化,并将胆固醇和磷脂排泄到胆汁中。在肝脏中,甲状腺激素受体(THR-)的比例最大。THR-能够降低血清胆固醇和肝脏脂肪含量,从而改善NASH患者的脂质异常。靶向新生脂肪生成(DGAT2i/ACCi)从头减少脂肪生成过程(乙酰辅酶A羧化酶抑制剂、脂肪酸合酶抑制剂)。靶向线粒体 如线粒体丙酮酸载体(MPC)抑制剂:MPC将丙酮酸转运过线粒体膜,其中丙酮酸影响三羧酸循环酶产生柠檬酸和草酰乙酸,导致脂肪生成和新生葡萄糖生成增强。靶向纤维化 如半乳糖凝集素-3抑制剂:半乳糖凝集素-3(Galectin-3)是一种主要存在于免疫型细胞中的蛋白质,在NASH纤维
19、化的发展中起关键作用。靶向GLP-1受体-注射 胰高血糖素样肽-1(GLP-1)可以增强胰岛素的分泌,抑制胰高血糖素的分泌,延缓胃排空,和降低食欲。GLP-1受体激动剂在糖尿病和肥胖症的治疗中已经显示出显著的效果。近年来,GLP-1受体激动剂也被研究用于NASH的治疗。表:NASH主要候选药物的作用机制142.1 研发进度:THR-、FGF21、GLP-1前景明确表:全球NASH在研药物竞争格局(截至2024.3.14,III期以上)资料来源:医药魔方,德邦证券研究所药品名称药品类别二靶点研发机构中国阶段 美国阶段欧洲阶段 日本阶段resmetirom化药THR-Madrigal Pharma
20、ceuticals;Roche;Via Pharmaceuticals批准上市申请上市cenicriviroc化药CCR2;CCR5Dong-A Pharma;Tobira Therapeutics(AbbVie);Takeda PharmaceuticalsIII期临床 III期临床III期临床efruxifermin生物FGF21Akero Therapeutics;AmgenIII期临床belapectin化药galectin-3Galectin TherapeuticsII/III期临床II/III期临床司美格鲁肽生物GLP-1RNovo NordiskIII期临床 III期临床III
21、期临床 III期临床瑞舒伐他汀化药HMG-CoA reductaseShionogi;AstraZeneca;GrnenthalI期临床ZSP1601化药PDE众生睿创;药明康德III期临床拉尼兰诺化药PPAR;PPAR;PPAR正大天晴;Hepalys Pharma;InventivaIII期临床 III期临床III期临床elafibranor化药PPAR;PPARIpsen;Genfit;Terns PharmaceuticalsIII期临床III期临床Aramchol化药SCD1Galmed PharmaceuticalsII期临床III期临床II期临床恩格列净化药SGLT2Eli Li
22、lly;Boehringer IngelheimII期临床II期临床达格列净化药SGLT2AstraZeneca;Bristol-Myers SquibbIII期临床地奥司明化药not availableServierCA-NASH其他not availableCureApp临床前临床前临床前III期临床azemiglitazone化药not availableCirius Therapeutics;Metabolic Solutions DevelopmentII期临床15 2022-2023年多项临床研究传来捷报,NASH药物研发迎来了转机。2022年9月,Akero公布了Efruxife
23、rmin(FGF21类似物)治疗NASH的IIb期数据,肝穿刺活体组织学数据惊艳四座;2022年12月,Madrigal宣布Resmetirom(THR-激动剂)治疗NASH的III期MAESTRO研究达到了双重主要终点。公布结果的当日,Madrigal股价大涨268%,市值超过了40亿美元。2023年6月,多个GLP-1类药物接连公布NASH适应症数据,强势发起冲击。2023年6月,发表的Gastroenterology&Hepatology上关于司美格鲁肽(GLP-1)治疗NASH的II期临床结果显示司美格鲁肽组脂肪变性减少显著高于安慰剂。2023年6月,默沙东(MSD)公布efinope
24、gdutide(GLP-1/GCGR)治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的IIa期临床试验结果,efinopegdutide与司美格鲁肽相比,显著降低患者肝脏脂肪水平。2023年6月,礼来公布了Retatrutide(GIP/GLP-1/GCG)在NASH治疗中的最新临床试验数据,所有剂量组的Retatrutide均展现出了强大的肝脏脂肪减少效果,且NASH相关的生物标志物也有显著改善。2023年9月13日,Madrigal宣布Resmetirom(THR-激动剂)治疗NASH的上市申请获得FDA受理并被授予优先审评资格,PDUFA日期为2024年3月14日。2024年2月06日,礼来公布替
25、尔博肽 SYNERGY-NASH 数据,NASH消退且纤维化没有恶化的患者剂量组和安慰剂组的比例分别是:74%和13%。2024年3月04日,Akero Therapeutics公布了HARMONY研究96周初步积极结果,该项IIb期研究评估了其主要候选产品efruxifermin(EFX)对肝硬化前代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH,之前被称为NASH),纤维化2期或3期(F2-F3)患者的有效性和安全性。2024年3月14日,FDA批准Resmetirom(商品名:Rezdiffra)上市,用于治疗伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎成人患者。这是FDA批准的首款治疗NASH的创新药物。2.
26、2 MASH药物研发捷报频传,首款新药迎来获批资料来源:医药魔方公众号,医脉通公众号,CPHI制药在线公众号,德邦证券研究所1603海外药企研发火热,多个靶点争锋173.1 奥贝胆酸:两次闯关失败,NASH先驱Intercept终止相关投资 Intercept是NASH新药研发领域的元老公司,成立于2002年,一直致力于研发治疗慢性肝病的新疗法。其的核心产品是奥贝胆酸(OCA),是一种法尼酯X受体(FXR)激动剂,FXR通常在肠与肝脏中表达,是胆酸、炎症反应、纤维化与代谢通路的关键调节分子。是目前FDA批准的唯一一款用于二线治疗原发性胆汁性胆管炎(PBC)的药物,也是全球第一个进入III期临床
27、的NASH药物,一度被后来者视为标杆。2023年6月22日,Intercept Pharmaceuticals宣布奥贝胆酸治疗NASH的上市申请收到FDA的完全回应函(CRL)不支持奥贝胆酸获得批准,第二次折戟,Intercept决定停止NASH领域所有投资。2023年9月26日,Intercept Pharmaceuticals与意大利制药公司 Alfasigma共同宣布,Alfasigma将以总收购价约8亿美元收购Intercept。图:奥贝胆酸结构图图:奥贝胆酸两次期中分析数据资料来源:医药魔方公众号,Chemicalbook官网、药时代公众号、同写意公众号、Clinical Trial
28、 Landscape in NASH,德邦证券研究所2015年,奥贝胆酸治疗NASH肝纤维化被FDA就授予突破性疗法认定。2019年,Intercept就第一次中期分析数据向美国FDA递交了奥贝胆酸治疗NASH肝纤维化的NDA申请。该研究的主要终点为纤维化改善1级且NASH无恶化的患者比例。结果表明,在治疗18个月时,奥贝胆酸高剂量组中23%的患者实现了纤维化改善1级且NASH无恶化,而安慰剂组仅有12%的患者达到这一指标。安全性问题十分突出。高剂量组瘙痒发生率高达51%,安慰剂组这一数值为19%。高低剂量组低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高发生率均为17%,而安慰剂组这一数值为7%。FDA
29、评估,奥贝胆酸中期组织学终点数据显示,药效带来的获益仍具有不确定性,因此拒绝了加速批准治疗NASH肝纤维化。2022年7月,Intercept公布REGENERATE研究的第二次中期分析数据。这次,高剂量组有22.4%的患者实现了纤维化改善1级且NASH无恶化,安慰剂组有9.6%(p0.0001)患者达到该指标,低剂量组没有达到统计学意义的改善。安全性问题仍然严重。高剂量组瘙痒发生率为55%,低剂量组为33%,而安慰剂组为24%。2023年6月22日,Intercept Pharmaceuticals宣布已收到美国(FDA)的完整回应函(CRL),再次拒绝奥贝胆酸的上市申请。根据CRL的内容,
30、任何重新提交有关奥贝胆酸治疗NASH的NDA,都至少需要成功完成REGENERATE研究的长期结果阶段。图:奥贝胆酸研发历程183.2 THR-激动剂:靶点已得到验证,首款新药获批上市Resmetirom:首款NASH新药获得FDA批准上市 THR-(甲状腺激素受体亚型)在人体肝脏中高表达,能够调节脂代谢,降低LDL-C、甘油三酯和致动脉粥样硬化性脂蛋白。同时,THR-可以通过促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生来减少脂肪毒性并改善肝功能,进而减少肝脏脂肪。而NASH患者肝脏的THR-功能弱于健康人,也加重了线粒体功能异常和脂肪毒性。THR-激动剂具备单药调控多种肝脏通路来治疗MASH的潜力
31、,包括:调控脂肪合成、调控脂肪酸氧化作用、调控胆固醇代谢,以及调控线粒体功能,通过抑制TGF-信号通路发挥抗炎和抗纤维化作用。目前全球治疗NASH进入临床阶段的THR-激动剂共有10个,3月14日,Resmetirom获加速批准上市,成为FDA批准的首个治疗NASH的创新药物。资料来源:医药魔方,凯莱英药闻,德邦证券研究所图:THR-激动剂治疗NASH竞争格局(临床以上)药品名称药品类别靶点研发机构疾病全球阶段中国阶段resmetirom化药THR-Madrigal Pharmaceuticals;Roche;Via Pharmaceuticals代谢相关脂肪性肝炎批准上市ASC41化药THR
32、-歌礼制药代谢相关脂肪性肝炎II期临床II期临床HSK31679化药THR-海思科代谢相关脂肪性肝炎II期临床II期临床TERN-501化药THR-Terns Pharmaceuticals代谢相关脂肪性肝炎II期临床临床前VK2809化药THR-Viking Therapeutics;MetabasisTherapeutics(Ligand Pharmaceuticals)代谢相关脂肪性肝炎II期临床ALG-055009化药THR-Aligos Therapeutics代谢相关脂肪性肝炎I期临床临床前ASC43F化药FXR;THR-歌礼制药代谢相关脂肪性肝炎I期临床临床前ECC4703化药T
33、HR-诚益生物代谢相关脂肪性肝炎I期临床Kylo-0603化药THR-;ASGPR甘宝利代谢相关脂肪性肝炎I期临床I期临床RJ4287化药THR-瑞捷医药代谢相关脂肪性肝炎I期临床I期临床19 2024年3月14日,Madrigal官网发文正式宣布收到FDA批准Resmetirom的通知。Resmetirom为一款THR-选择性激动剂,其可以减少肝脏脂肪、下调纤维化生物标志画、降低甘油三酯、LDL、ApoB等。三期临床表明,Resmetirom两个剂量组NASH消退的比例都显著超过安慰剂组,至少一个阶段纤维化改善比例都显著超过安慰剂组,关键次要终点LDLC的下降显著超过安慰剂组。Resmeti
34、rom标签显示该药物针对F2/F3期病人,标签显示不需要活检,一日一次口服,没有禁忌症和黑框警告,年治疗费用为47400美元。图:关键注册三期MAESTRO-NASH试验结果图:Resmetirom的药物标签资料来源:Madrigal官网材料,德邦证券研究所3.2 Madrigal:首款NASH新药获FDA加速获批Resmetirom:首款NASH新药获得FDA批准上市203.2 Viking:VK2809潜在同类最佳THR-激动剂THR-激动剂处于临床二期开发阶段 Viking是一家致力于开发代谢和内分泌疾病新疗法的临床阶段公司。VK2809是Metabasis/Viking Therape
35、utics联合开发的一款用于治疗NASH的THR-激动剂。2b 期 VOYAGE 研究成功实现了其主要终点,与安慰剂相比,接受 VK2809 的患者从基线到第 12 周的肝脏脂肪含量在统计学上显着降低。对于接受 VK2809 的患者,通过 MRI-PDFF 评估的肝脏脂肪相对于基线的中位相对变化范围为 38%至 55%。重要的是,高达85%接受VK2809治疗的患者肝脏脂肪含量相对降低至少30%,这一降低水平与NASH组织学反应的可能性更大有关。此外还实现了LDL-C、甘油三酯和致动脉粥样硬化蛋白的统计学显著降低,并表现出良好的安全性。52周数据预计将于2024H1读出。资料来源:Viking
36、官网,德邦证券研究所图:VOYAGE Study:VK2809 2b期临床试验设计图:VK2809实现了显著的肝脏脂肪减少213.3 FGF21靶点疗效惊艳,Akero领跑 FGF21是FGF家族成员,缺乏有丝分裂活性,并作为一种激素对葡萄糖和脂质代谢具有多效性作用,具有胰岛素增敏和保肝特性。成纤维细胞生长因子(FGF)是一组结构相似的蛋白质超家族,目前已知的FGF家族共有22个成员,根据系统发育相似性,这22个FGF分属于7个亚类。FGF21是FGF19亚类的一员,可以作用于不同的FGFR,介导对脂肪组织代谢的直接自分泌作用,减少肝脏脂肪和炎症,逆转纤维化,增加胰岛素敏感性并改善脂蛋白,治疗
37、NASH。目前全球已经有14个FGF21靶点药物进入临床阶段。图:FGF21靶点药物治疗NASH竞争格局(临床以上)资料来源:医药魔方,Mohammad Zareiet al.Targeting FGF21 for the Treatment of Nonalcoholic Steatohepatitis,德邦研究所Akero和89Bio领跑,多家国内企业参与竞争药品名称作用机制研发机构全球阶段中国阶段efruxiferminFGF21类似物Akero Therapeutics;AmgenIII期临床临床前pegozaferminFGF21类似物89Bio;Teva Pharmaceutica
38、lIII期临床临床前AP025FGF21-Fc融合蛋白正大天晴;安源医药II期临床II期临床HEC88473FGF21/GLP-1-Fc融合蛋白东阳光药(广东东阳光药业)II期临床II期临床LLF580FGF21类似物Boston Pharmaceuticals;NovartisII期临床临床前NN9499FGF21类似物Novo NordiskII期临床II期临床fazpilodemabFGF21模拟物;anti-KLB/FGFR1双特异性抗体RocheII期临床临床前pegbelferminFGF21类似物Ambrx(Johnson&Johnson);Bristol-Myers Squib
39、bII期临床I期临床AP026FGF21/GLP-1-Fc融合蛋白正大天晴;安源医药I期临床I期临床B1344FGF21类似物东北农业大学;天士力I期临床申报临床BMS-986171FGF21类似物Bristol-Myers SquibbI期临床临床前DR10624GLP-1R激动剂;GCGR激动剂;FGF21类似物道尔生物I期临床I期临床NNC0194-0499+司美格鲁肽GLP-1R激动剂;FGF21类似物Novo NordiskI期临床临床前YH25724GLP-1-Fc融合蛋白;FGF21-Fc融合蛋白Boehringer Ingelheim;YuhanI期临床临床前22 Efruxi
40、fermin(EFX)是安进基于天然FGF21的生物活性谱设计的一款FGF21类似物,通过融合Fc延长其半衰期,同时替换了FGF21序列中的某些氨基酸。该药物的半衰期达到3-4天,可以实现每周1次或每2周1次皮下注射给药。2018年6月,Akero自安进方获得了Efruxifermin的全部权益,总交易额为1.2亿美元。12月8日,Akero 启动了Efruxifermin治疗NASH/MASH和NAFLD/MASLD的III期研究。该产品为NASH领域首款进入III期阶段的FGF21类似物。Efruxifermin:FGF21靶点进度领先,疗效优异图:Efruxifermin治疗NASH(F
41、2-F3)结果图:Efruxifermin治疗NASH(F4)结果3.3 Akero:Efruxifermin进度领先,疗效惊艳 肝硬化前NASH:2023年10月3日,efruxifermin治疗中度(F2)或重度(F3)肝纤维化NASH患者2b期结果正式公布,efruxifermin 50 mg组中24周时NASH缓解且肝纤维化未进展的患者比例高达76%(P0.001),24周时肝纤维化逆转1期且NASH缓解的患者比例达到41%(P0.001)。肝硬化NASH:2023年10月10日,Akero Therapeutics公布FGF21类似物Efruxifermin治疗NASH(F4代偿性肝
42、硬化阶段)的2b期临床最新数据。对于主要终点纤维化改善,EFX治疗表现出改善趋势,但没有达到统计学显著。对于NASH Resolution,两个剂量都达到统计学显著改善。安慰剂、28mg EFX、56mg EFX治疗组达到复合组织学终点(纤维化改善1 stage,且达到NASH Resolution)的比例分别为9%、21%、14%。图:Efruxifermin分子设计资料来源:Akero官网、医药魔方、德邦研究所23 3月4日,Akero 公布了HARMONY研究96周初步积极结果,该项IIb期研究评估了其主要候选产品efruxifermin(EFX)对肝硬化前代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(M
43、ASH,之前被称为NASH),纤维化2期或3期(F2-F3)患者的有效性和安全性。此次数据显示,在第96周,与安慰剂组的24%相比,Efruxifermin 50mg组的肝脏纤维化缓解率增加到75%(p85%的患者肝脏脂肪变性消失。替尔泊肽(tirzepatide):2024年2月,礼来公司在第4季度财报中宣布,重磅GLP-1类药物tirzepatide在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)的2期临床试验中获得积极结果。接受最高剂量tirzepatide治疗的患者中,73.9%达到试验的主要终点,在接受治疗1年后MASH症状消除并且肝纤维化没有恶化。图:efinopegdutide治疗NAS
44、H结果多靶点药物陆续发表数据,MAFLD,MASH改善明显图:Retatrutide治疗NASH结果图:SYNERGY-NASH结果,MASH改善且没有纤维化恶化比例3.4 GLP-1类药物:扩张MASH适应症,临床获益明显293.5 PPAR激动剂:多款药物处于三期,尚未在欧美获批 过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)是一类由配体激活的核转录因子,包括PPAR、PPAR/和PPAR 3种类型。PPARs作为脂质代谢、葡萄糖稳态和炎症的重要调节因子,已成为NASH治疗的潜在靶点。PPAR在肝脏中高表达,调节脂肪酸的转运和氧化;因此PPAR的活性降低会导致脂肪酸的合成分解异常,加重肝脏的脂质
45、的沉积。PPAR/和PPAR参与巨噬细胞的功能调控,激活后可使巨噬细胞由M1(促炎)表型向M2(抗炎)表型转化,从而减轻肝脏炎症。PPARs激动剂在临床试验中的证据也不断涌现,有望在NAFLD/NASH的治疗中发挥重要作用。目前全球正在开展治疗NASH临床试验的PPAR激动剂共12个,其中赛格列扎(saroglitazar magnesium)2020年3月在印度获批,是世界上第一款获批治疗非肝硬化性NASH的药物。资料来源:医药魔方,国际内分泌代谢杂志2022年9月第42卷第5期,德邦证券研究所表:PPAR激动剂治疗NASH竞争格局(临床以上)多款药物位于III期,赛格列扎印度获批药品名称药
46、品类别靶点研发机构疾病全球阶段中国阶段赛格列扎化药PPAR;PPARZydus Lifesciences非酒精性脂肪性肝炎 批准上市(印度获批)elafibranor化药PPAR;PPARIpsen;Genfit;Terns Pharmaceuticals非酒精性脂肪性肝炎III期临床吡格列酮化药PPAREli Lilly;Takeda Pharmaceuticals非酒精性脂肪性肝炎III期临床拉尼兰诺化药PPAR;PPAR;PPAR正大天晴;Inventiva非酒精性脂肪性肝炎III期临床III期临床佩玛贝特化药PPARKowa非酒精性脂肪性肝炎II期临床二十碳五烯酸乙酯化药PPAR;EP
47、AAmarin;Mochida Pharmaceutical;Neopharm(Insys Therapeutics);亿腾医药非酒精性脂肪性肝炎II期临床罗格列酮化药PPARGSK非酒精性脂肪性肝炎II期临床西格列他化药PPAR;PPAR;PPAR微芯生物非酒精性脂肪性肝炎II期临床II期临床seladelpar化药PPARJohnson&Johnson;Kaken Pharmaceutical;CymaBayTherapeutics非酒精性脂肪性肝炎II期临床PXL065化药PPARDeuteRx;Poxel非酒精性脂肪性肝炎II期临床ZSP0678化药PPAR众生睿创非酒精性脂肪性肝炎I
48、期临床I期临床佩玛贝特+托格列净化药SGLT2;PPARKowa非酒精性脂肪性肝炎I期临床临床前303.5 PPAR激动剂:赛格列扎印度获批治疗NASH Saroglitazar magnesium是由Zydus Lifesciences研发的一种新型的过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)激动剂,它同时具有调节PPAR和PPAR活性的功能。该药物于2013年9月在印度获批上市,治疗他汀类药物无法控制的2型糖尿病患者的糖尿病血脂异常和高甘油三酯血症。2020年1月,该药物获得了治疗2型糖尿病患者的批准。2020年3月获印度药物管理局批准用于治疗非肝硬化性非酒精性脂肪性肝炎(NASH),是世界上
49、第一款获批治疗非肝硬化性NASH的药物。该药物曾在美国进行的一项2期临床研究中接受检验,该研究名为EVIDENCES IV,是一项随机,双盲,含安慰剂对照组的研究,共有106名患者参与。试验结果表明,与安慰剂组相比,saroglitazar magnesium使患者的ALT水平下降了44.39%。此外,通过MRI-PDFF定量评估患者的肝脂肪含量也达到了统计学意义上的显著降低。图:第16周肝脏脂肪含量减少百分比图:肝酶与基线的变化资料来源:药明康德公众号,GawriehSaroglitazar,a PPAR/Agonist,for Treatment of NAFLD:A Randomized
50、 Controlled DoubleBlind Phase 2 Trial,德邦证券研究所313.5 Inventiva:PPAR药物获得FDA突破性疗法认定 Lanifibranor是一种口服小分子泛PPAR激动剂,它对PPAR和PPAR产生均衡的激活,并且能够部分激活PPAR,诱导体内抗纤维化、抗炎症反应,和有益的血管和代谢变化。Inventiva认为lanifibranor适度且平衡的泛PPAR结合特征有助于实现在临床试验和临床前研究中观察到的良好耐受性特征。2020年10月,lanifibranor获得了美国FDA授予的突破性疗法认定,用于治疗NASH/MASH。2024年3月,Inv
51、entiva公司宣布,小分子泛PPAR激动剂lanifibranor联用SGLT2抑制剂恩格列净(empagliflozin)治疗代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎(MASH)/非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和控制不佳的2型糖尿病(T2D)患者的2期概念验证试验LEGEND取得了良好的中期分析结果,达到了主要疗效终点。2022年9月21日,Inventiva 和正大天晴子公司中国生物制药签订了一份许可和合作协议,以在大中华区独家开发和商业化 Inventiva 的独有药物Lanifibranor,用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和潜在的其他代谢性疾病。根据协议,正大天晴将向Inventiva支
52、付1200万美元的预付款,如果达到某些临床里程碑,短期内预计还将支付500万美元。Inventiva有可能获得高达2.9亿美元的临床、监管和商业里程碑付款和分级销售成图:拉尼兰诺临床开发情况图:第24周时肝脂肪变性、炎症和纤维化标志物以及肝损伤的非侵入性检测结果资料来源:医药魔方、药明康德公众号,德邦证券研究所3204国内药企NASH研发看点334.1 中国NASH在研药物竞争格局表:中国NASH在研药物竞争格局(截至2024.02,临床以上)药品名称靶点药品类别二研发机构中国阶段ZSP1601PDE化药众生睿创;药明康德III期临床拉尼兰诺PPAR化药正大天晴;HepalysPharma;I
53、nventivaIII期临床西格列他PPAR化药微芯生物II期临床HTD1801bile acid化药君圣泰II期临床地尼法司他FAS化药Sagimet Biosciences;歌礼制药II期临床AP025FGF21生物正大天晴;安源医药II期临床ASC41THR-化药歌礼制药II期临床HEC88473FGF21;GLP-1生物东阳光药II期临床HEC96719FXR化药东阳光药II期临床HSK31679THR-化药海思科II期临床VSA00617-HSD13化药维亚臻生物II期临床BGT-002ACL化药博骥源医药I/II期临床GH509not available化药强新生物I/II期临床聚
54、乙二醇洛塞那肽GLP-1R化药翰森制药I期临床HPG1860FXR化药雅创医药I期临床TQA3526FXR;bile acid化药正大天晴I期临床ENN0403not available化药轶诺药业I期临床GST-HG151ASK1化药药明康德;广生堂I期临床Kylo-0603THR-;ASGPR化药甘宝利I期临床RJ4287THR-化药瑞捷医药I期临床SYHA1805FXR化药石药集团I期临床TQA3563caspase化药正大天晴I期临床XZP-5610FXR化药轩竹生物I期临床ZSP0678PPAR化药众生睿创I期临床资料来源:医药魔方,德邦证券研究所药品名称靶点药品类别二研发机构中国阶
55、段司美格鲁肽GLP-1R生物Novo NordiskIII期临床达格列净SGLT2化药AstraZeneca;Bristol-Myers SquibbIII期临床cenicrivirocCCR2;CCR5化药Dong-A Pharma;Tobira Therapeutics(AbbVie);Takeda PharmaceuticalsIII期临床度拉糖肽GLP-1;GLP-1R生物Eli LillyII期临床AramcholSCD1化药Galmed PharmaceuticalsII期临床cagrilintideamylin化药Novo NordiskII期临床cilofexorFXR化药Ph
56、enex Pharmaceuticals;Gilead SciencesII期临床survodutideGLP-1R;GCGR化药Boehringer Ingelheim;Zealand PharmaII期临床AZD2693PNPLA3化药Ionis Pharmaceuticals;AstraZenecaII期临床NGM313FGFR1;KLB生物NGM Biopharmaceuticals;Merck&Co.II期临床NN9499FGF21生物Novo NordiskII期临床clesacostatACC化药PfizerII期临床efinopegdutideOXM;GLP-1R;GCGR生物
57、Hanmi Pharmaceuticals;Merck&Co.;Johnson&JohnsonII期临床ervogastatDGAT2化药PfizerII期临床firsocostatACC2;ACC1化药Gilead Sciences;Nimbus TherapeuticsII期临床licogliflozinSGLT2;SGLT1化药NovartisII期临床344.2 中国生物制药:4款药物进入临床,获得多款产品授权药品名称药品类别作用机制研发机构疾病全球阶段中国阶段拉尼兰诺化药PPAR/激动剂正大天晴;Inventiva非酒精性脂肪性肝炎III期临床III期临床AP025生物FGF21-F
58、c融合蛋白正大天晴;安源医药非酒精性脂肪性肝炎II期临床 II期临床TQA3526化药FXR激动剂;bile acid类似物正大天晴非酒精性脂肪性肝炎I期临床I期临床TQA3563化药caspase抑制剂正大天晴非酒精性脂肪性肝炎I期临床I期临床WO2021073643化药caspase抑制剂正大天晴非酒精性脂肪性肝炎临床前临床前表&图:中国生物制药在NASH领域管线布局全面 中国生物制药(正大天晴)通过合作授权收获两款临床阶段NASH治疗药物,分别是Inventiva的拉尼兰诺(III期),安源医药的AP025(II期),加上两个公司自研产品,NASH治疗药物进入临床数量达到4个。布局PPA
59、R,FGF-21等多个机制。资料来源:医药魔方,中国生物制药官网,德邦证券研究所35 拉尼兰诺是一种口服小分子药物,通过激活三种过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)亚型,在体内调节抗纤维化、抗炎症通路。在NATIVE IIb期研究中,拉尼兰诺治疗F1-F3 MASH患者达到了主要终点和关键次要终点,包括MASH改善且纤维化不恶化、纤维化好转且MASH不恶化,该研究结果已发表在新英格兰医学杂志上。FDA 已授予拉尼兰诺用于 MASH 的突破性疗法认证和快速通道资格。2023年3月,拉尼兰诺向中国国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)递交临床试验申请并获得受理,7月,拉尼兰诺被CDE纳入突破性
60、治疗品种名单。目前,拉尼兰诺正在全球开展III期临床试验,用于治疗F2/F3 MASH患者。公司合作方Inventiva已于2024年3月7日宣布恢复拉尼兰诺III期临床试验的国际受试者入组,并预计将于2024年完成所有受试者入组。拉尼兰诺是中国第一个进入临床III期的MASH口服药物。4.2 中国生物制药:Lanifibranor效果优异,已恢复三期入组图:拉尼兰诺治疗NASH部分临床数据图:拉尼兰诺治疗NASH与竞品对比图:拉尼兰诺临床开发进度表资料来源:中国生物制药官网,Inventiva官网、正大天晴药业集团公众号、德邦证券研究所364.2 正大天晴:4款药物进入临床,获得多款产品授权
61、 TQA2225(AP025)是一款全人源长效成纤维细胞生长因子21(FGF21)融合蛋白。与其他同类靶点药物相比,TQA2225采用了纯天然的人源FGF21作为活性形式,减少了可能存在的免疫原性,具有良好的安全性。此外,TQA2225利用特有的连接子平台技术,在保留了人FGF21生物学基础上,延长了FGF21的体内半衰期,是全球第一款进入临床阶段的全人源的长效FGF21融合蛋白。临床研究显示,FGF21信号转导可以逆转MASH发病机制的许多特征,具有逆转纤维化、减少肝脏脂肪、改善血糖控制等潜力。近期,Akero公司公布了同靶点同样使用融合蛋白技术的产品Efruxifermin的IIb期临床数
62、据,获得了目前最好的肝纤维化改善数据。FGF21融合蛋白改善肝纤维化的能力突出,有潜力成为MASH治疗的同类最佳药物。2022年4月,中国生物制药旗下核心子公司正大天晴药业集团南京顺欣制药有限公司从安源医药科技(上海)有限公司获得AP025和AP026两个创新生物药在非酒精性脂肪肝炎(NASH)和II型糖尿病(T2DM)治疗领域的中国区和部分亚洲区域的开发和商业化权益的独家许可。目前,TQA2225正在中国开展II期临床试验,用于治疗MASH。资料来源:正大天晴公众号,德邦证券研究所374.3 歌礼制药:管线多靶点覆盖,探索早期组合疗法资料来源:歌礼制药官网,德邦证券研究所图:歌礼制药研发管线
63、 歌礼制药:甘莱成立于2019年,是歌礼制药有限公司的全资子公司,致力于NASH领域新药的研发和商业化。甘莱有三种不同靶点(FASN、THR和FXR)的临床阶段候选药物384.3 ASC40(FASN):IIb期取得积极顶线结果ASC40(Denifanstat,TVB-2640)是歌礼制药和Sagimet公司合作研发的FASN 抑制剂。脂肪酸合成酶(Fatty Acid Synthase,FASN)是新脂质合成途径中的一种关键酶,它能催化合成棕榈酸,以使其他脂肪酸和复合脂质得到进一步分解。由于FASN活性的失调而导致的疾病包括肝病和癌症。其中非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝炎可以恶化演变为肝硬
64、化和肝癌等疾病。该通路导致NASH患者肝脏中产生多余的脂肪,并激活纤维化和炎症机制。ASC40 治疗NASH患者2b期临床试验(FASCINATE-2,NCT04906421)结果显示该研究达到了双重主要终点。Denifanstat组患者NASH消退且纤维化程度不恶化且NAS下降2分的比例为36%,而安慰组该比例为13%,具有统计学意义(P=0.002);Denifanstat组患者达到纤维化程度不恶化且NAS下降2分的比例为52%,安慰剂组为20%(P=0.0001)。此外也达到了炎症和纤维化生物标记物如ALT、AST以及肝脏脂肪含量PDFF改善等多个次要终点。Sagimet表示将在2024
65、年下半年启动Denifanstat治疗伴纤维化的NASH患者的III期临床试验。资料来源:歌礼制药官网、药渡公众号、医药经济报公众号、德邦证券研究所表:ASC40IIb期FASCINATE-2研究结果图:FASN靶点药物作用机制394.3 ASC41(THR):52周ASC41(THR激动剂):II期临床试验(ClinicalTrials.gov:NCT05462353)正在中国开展,预计入组约180名经肝穿活检证实的NASH患者,以1:1:1的比例随机分配进入两个ASC41片治疗队列(2毫克或4毫克,一日一次)和一个安慰剂对照队列,治疗52周并随访4周。预设的期中分析在42名入组患者完成为期
66、12周的ASC41片或安慰剂治疗后进行。52周的期临床数据显示,接受12周ASC41片剂(4mg每日)治疗的活检证实的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者,肝脏脂肪比基线平均减少68.2%,在12周治疗后,高达93.3%的患者肝脏脂肪相对减少至少30%,经安慰剂调整后,低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)较基线的平均降低分别高达27.7%、23.4%和46.5%。接受ASC41片剂治疗的患者ALT和AST的显著降低具有统计学意义和临床意义,这与其他THR激动剂有显著区别。ASC41片剂显示出出色的安全性和耐受性。资料来源:歌礼制药官网,德邦证券研究所图:ASC41
67、 二期临床实验设计ASC41片安慰剂(n=14)2毫克,每日一次(n=13)4毫克,每日一次(n=15)基线肝脏脂肪含量平均值18.2%17.8%18.9%肝脏脂肪含量较基线的相对变化平均值-13.1%-55.0%(p=0.0001对比安慰剂)-68.2%(p 0.0001对比安慰剂)肝脏脂肪含量较基线的相对变化中位数-5.8%-48.8%-70.1%肝脏脂肪含量较基线相对降低30%的患者比例21.4%92.3%(p=0.0002对比安慰剂)93.3%(p 0.0001对比安慰剂)表:经MRI-PDFF评估的第12周肝脏脂肪含量降低404.4 海思科:THR激动剂进入二期临床海思科自主研发的T
68、HR-激动剂HSK31679 片。其一种高选择性甲状腺激素受体(THR-)激动剂,通过与甲状腺激素受体结合,影响脂代谢过程中的关键步骤,起到降血脂和肝脏脂肪的作用。临床拟用于治疗非酒精性脂肪性肝炎。按我国新化学药品注册分类规定,其药品注册分类为化药 1 类。该品种“治疗成人原发性高胆固醇血症”适应症于 2022 年 1 月获许进入临床,据海思科2023年6月公告,目前正在进行该适应症的期临床试验。根据临床设计,其计划共入组180人,探索不同剂量 HSK31679片治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的有效性和安全性。临床网站显示其2023年11月首次公示,并在2024年1月完成首例受试者入组。资
69、料来源:医药魔方,德邦证券研究所图:HSK31679 二期临床实验设计表:HSK31679临床开发情况组别类型名称用法试验药1剂型:片剂中文通用名:HSK31679片规格:80mg英文通用名:HSK31679 Tablets用法用量:口服,每次一片(80mg组)或2片(160mg组),每日一次。商品名称:NA 用药时程:52周对照药1剂型:片剂中文通用名:HSK31679安慰剂规格:80mg英文通用名:HSK31679 placebo用法用量:口服,每次一片(80mg组)或2片(安慰剂组),每日一次。商品名称:NA 用药时程:52周疾病研发阶段(全球)日期全球研发状态高胆固醇血症II期临床2023/3/17Active代谢相关脂肪性肝病II期临床2023/4/3Active代谢相关脂肪性肝炎II期临床2023/11/9Active