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1、URAT1:痛风最热,静待突破证券研究报告行业评级:看好创新药靶点系列研究之二分析师孙建分析师郭双喜邮箱邮箱电话电话证书编号S06证书编号S022024年4月11日添加标题95%投资要点21、靶点:靶点:URAT1负责重吸收大部分尿酸盐,成痛风最火靶点负责重吸收大部分尿酸盐,成痛风最火靶点 靶点功能:靶点功能:URAT1是一种位于人肾近曲小管上皮细胞顶膜的阴离子膜转运蛋白,主要功能是控制肾脏中尿酸的重吸收。痛风靶点:痛风靶点:URAT1最火。最火。URAT1大约介导了90%的尿酸重吸收,且相较其他转运蛋白对
2、尿酸具有更高的亲和力和运转效率,因此针对URAT1为抑制靶点来研发新型降尿酸药物是一种有效途径。根据Insight数据库,将已上市及在研的抗痛风药物按照靶点划分,URAT1是高尿酸血症/痛风的最火靶点。2、流行病学:患者基数大,市场空间广、流行病学:患者基数大,市场空间广 高尿酸血症高尿酸血症/痛风是第二大代谢类疾病。痛风是第二大代谢类疾病。2020年全球高尿酸血症及痛风患病人数达9.3亿人,其中中国患病人数达到1.7亿人,患者人数相当庞大,已成为仅次于糖尿病的第二大代谢类疾病。根据Frost&Sullivan预测,2030年全球高尿酸血症及痛风患病人数将达到14.2亿人,中国的高尿酸血症及痛
3、风患病人数将达到2.4亿人。国内痛风药物市场规模有望超百亿。国内痛风药物市场规模有望超百亿。根据Frost&Sullivan数据,2020年全球痛风药物市场规模为26亿美元,预计在2030年将达到77亿美元。2020年中国的痛风药物市场规模28亿元,预计在2030年将达到108亿元。3、管线与格局:恒瑞国内领先,一品红海外领先、管线与格局:恒瑞国内领先,一品红海外领先 传统的传统的URAT1抑制剂:抑制剂:传统的URAT1抑制剂均存在安全性问题。丙磺舒选择性低,临床使用受限。苯溴马隆肝毒性强,FDA未批准上市,欧洲已经退市。磺吡酮肾毒性强,已从大部分国家撤市。新型的新型的URAT1抑制剂:抑制
4、剂:包括雷西纳德和多替诺雷,雷西纳德由于肾毒性强,2019年在美国停止销售。多替诺雷安全有效,2020年在日本上市,国内的上市申请已于2024年1月获受理。PBnUnV9ZkZiYnU7NaO8OpNoOpNnRkPrRrNeRrQnP9PpOqQxNpOsOwMsRwP添加标题95%投资要点3 在研的在研的URAT1抑制剂:抑制剂:恒瑞恒瑞SHR4640国内研发进展领先国内研发进展领先。恒瑞的SHR4640是首个进入III期临床试验的国产URAT1抑制剂,目前已经完成患者入组。根据II期临床试验结果,用药第五周时,10mg的SHR4640降尿酸效果优于苯溴马隆。并且表现出良好的耐受性及安全性
5、。一品红一品红AR882全球研发进展领先全球研发进展领先。AR882是一品红和Arthrosi合作研发的一款URAT1抑制剂。根据全球b期临床试验结果,AR882展现出良好的有效性和安全性。目前已经启动美国期临床试验,预计将于2026下半年递交的痛风适应症NDA。国内的II/III期临床试验已于今年4月委托给博济医药全面组织及实施。4、全球全球Deal:一品红约:一品红约3.8亿元引进亿元引进AR882 一品红:约一品红:约3.8亿元获得亿元获得AR882中国权益:中国权益:2021年7月,一品红通过对Arthrosi增资并成立合资公司瑞安博医药,并且后续将为瑞安博医药提供研发资金约1.69亿
6、元,上述投资总额约3.8亿元。瑞安博医药将负责完成Arthrosi 研发的治疗痛风药物AR882在中国区域的研发及商业化。阿斯利康:达成两项阿斯利康:达成两项license out,交易总额约交易总额约6亿美元亿美元。2016年,阿斯利康就来司诺雷达成两项license out,将美国权益转让给Ironwood,交易总额为2.65亿美元,将欧盟及其他国家的权益转让给格兰泰,交易总额为2.3亿美元。不过,由于来司诺雷的销售不及预期,Ironwood在2018年终止了与阿斯利康的交易。5、风险提示风险提示 国内药审政策的波动性风险;临床失败风险;竞争风险。目录C O N T E N T SURAT
7、1靶点介绍URAT1功能:重吸收大部分尿酸盐URAT1:高尿酸血症/痛风的Top1靶点010203404风险提示流行病学高尿酸血症及痛风:第二大代谢类疾病市场规模:国内有望超百亿URAT1靶向药物项目交易情况一品红:投资约3.8亿元license in AR882阿斯利康:来司诺雷达成两项license out,交易总额约6亿美元05竞争格局传统URAT1抑制剂:安全性均较差新型URAT1抑制剂:多替诺雷解决安全性问题在研URAT1抑制剂:恒瑞国内领先,一品红海外领先URAT1靶点介绍015URAT1功能:重吸收大部分尿酸盐1.16资料来源:以尿酸转运蛋白1为靶点治疗高尿酸血症药物研究进展刘润
8、等,浙商证券研究所 URAT1的功能:负责重吸收大部分尿酸盐的功能:负责重吸收大部分尿酸盐URAT1(recombinanturate transporter1,尿酸盐阴离子转运体1)位于近曲小管的管腔膜上,负责将尿酸盐从小管液(尿液)中重吸收到近曲小管细胞。简单来说,尿酸首先通过肾小球滤过和/或通过有机阴离子转运蛋白(OAT1/3)的主动摄取进入近端小管;接下来,近50%的尿酸通过尿酸盐通道从近端细胞中消除,然后另外部分的尿酸被URAT1从近端小管重新吸收到细胞中,再吸收的尿酸通过另一种转运蛋白GLUT9返回血液。因此因此,URAT1抑制剂可以通过抑制尿酸盐的重吸收抑制剂可以通过抑制尿酸盐的
9、重吸收,从而促进从而促进尿酸从体内的排泄并降低血尿酸水平尿酸从体内的排泄并降低血尿酸水平。并成为高尿酸血症并成为高尿酸血症/痛风痛风的最火靶点的最火靶点。图:URAT1的分布及生理功能URAT1:高尿酸血症/痛风的最火靶点7资料来源:以尿酸转运蛋白1为靶点治疗高尿酸血症药物研究进展刘润等,Insight,浙商证券研究所1.2 疾病介绍:疾病介绍:高尿酸血症是嘌呤代谢紊乱引起的代谢异常综合症。同日次血尿酸水平超过420ol/称之为高尿酸血症。血尿酸浓度超过饱和度可在关节局部形成尿酸钠晶体并沉积,诱发局部炎症反应和组织破坏,即痛风。病因:超九成患者病因是尿酸排泄不足病因:超九成患者病因是尿酸排泄不
10、足。高尿酸血症的形成主要包括尿酸生成增多和尿酸排泄减少两个重要方面,其中超过90%的高尿酸血症患者由于尿酸排泄不足引起。治疗现状:可用药物少且使用受限治疗现状:可用药物少且使用受限。目前国内临床指南推荐用于降尿酸治疗的药物主要包括减少尿酸生成减少尿酸生成的黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌醇和非布司他,以及促进尿酸排泄促进尿酸排泄的URAT1抑制剂苯溴马隆,但均因不良反应受限于临床应用。痛风靶点:痛风靶点:URAT1最火最火。URAT1大约介导了90%的尿酸重吸收,且相较于其他转运蛋白对尿酸具有更高的亲和力和运转效率,因此针对URAT1为抑制靶点来研发新型降尿酸药物是一种有效途径。根据Insight数据库
11、,将已上市及在研的抗痛风药物按照靶点划分,URAT1是高尿酸血症/痛风的最火靶点,有29个产品处于研发阶段或已批准上市,远高于其他靶点药物。药品名称药品名称治疗优势治疗优势使用限制使用限制别嘌醇首选的降尿酸药物具有价低效显优势有致死率高达20%25%的严重不良反应剥脱性皮炎非布司他比别嘌醇具有更强的降尿酸功效由于不良心血管事件的发生,2019年被FDA黑框警告托匹司他疗效好,不良反应少国内尚未上市丙磺舒、苯溴马隆可有效促进尿酸排泄由于胃肠道反应和肝肾毒性,在临床应用受到一定限制拉布立酶促进尿酸分解成更易溶于水的尿囊素,多用于化疗伴随的高尿酸血症增加过敏反应的发生,且国内尚未上市普瑞凯希具有强效
12、降尿酸作用,用于治疗难治性痛风给药途径只限于静脉给药,价格昂贵并且具有一定用药风险,且国内尚未上市表:降血酸药物的治疗现状图:痛风治疗药物靶点管线对比 未 展临床(批准临床、申请临床、临床前)临床 期(期、期、期)临床后期(期、期)批准上市流行病学028高尿酸血症及痛风:第二大代谢类疾病2.19 从发病率看从发病率看,呈现增长趋势呈现增长趋势。根据NHANES的数据,2015-2016年,美国男性和女性的高尿酸血症患病率分别为20.2%及20.0%,痛风患病率为3.9%。2018-2019年中国慢性病及危险因素监测数据表明,我国成人高尿酸血症的患病率为14.0%。并且,痛风的患病率随着年龄的增
13、长而增加。从患者数量看从患者数量看,是是仅次于糖尿病的第二大代谢类疾病仅次于糖尿病的第二大代谢类疾病。全球范围内,高尿酸血症及痛风的患病人数呈逐年上升趋势。2020年全球高尿酸血症及痛风患病人数达9.3亿人,其中中国患病人数达到1.7亿人,患者人数相当庞大,已成为仅次于糖尿病的第二大代谢类疾病。根据Frost&Sullivan预测,2030年全球高尿酸血症及痛风患病人数将达到14.2亿人,中国的高尿酸血症及痛风患病人数将达到2.4亿人。数据来源:Frost&Sullivan,浙商证券研究所图:2016-2030年全球高尿酸血症及痛风患病人数图:2016-2030年中国高尿酸血症及痛风患病人数
14、人数(亿人,)(,)添加标题市场规模:中国市场有望超百亿2.210数据来源:Frost&Sullivan,浙商证券研究所图:中国痛风药物市场规模(亿元)2030年国内市场有望超百亿年国内市场有望超百亿。随着痛风在全球的患病率和患病人数逐年上升,全球痛风药物市场规模整体呈上升趋势。根据Frost&Sullivan数据,2020年全球的痛风药物市场规模为26亿美元,预计在2030年将达到77亿美元。2020年中国的痛风药物市场规模28亿元,预计在2030年将达到108亿元。图:全球痛风药物市场规模(亿美元)竞争格局031195%传统的URAT1抑制剂:安全性均较差3.112传统的传统的URAT1抑
15、制剂均存在安全性问题:抑制剂均存在安全性问题:丙磺舒:选择性低丙磺舒:选择性低,临床使用较少临床使用较少。丙磺舒应用于临床较,通过抑制肾小管URAT1及GLUT9,减少肾小管尿酸重吸收,增加尿酸排泄,从而降低血尿酸水平,可缓解或防止尿酸盐结节的生成,减少关节的损伤,亦可促进已形成的尿酸盐溶解,但无抗炎、镇痛作用。由于丙磺舒的选择性低,可导致药物之间相互作用,因此临床应用受到限制。苯溴马隆:苯溴马隆:2022年国内销售额约年国内销售额约5.3亿元亿元,肝毒性较强肝毒性较强。苯溴马隆1971年在德国成功上市,是首个用于治疗高尿酸血症及痛风的药物。主要通过对URAT1和GLUT9的双重抑制来减少尿酸
16、的重吸收,降尿酸作用强于丙磺舒,亦可促进尿酸结晶的溶解,是目前我国临床上较为常用的降尿酸药物。由于肝毒性,苯溴马隆未获FDA批准,且于2003年在欧洲退市。磺吡酮:毒性强磺吡酮:毒性强,已从大部分国家撤市已从大部分国家撤市。曾被作为一种较弱的URAT1抑制剂用于高尿酸血症及痛风的治疗。由于其较高的肾毒性、较弱的排尿酸作用以及较多的不良反应等一系列局限性,目前已从大多数国家撤出,逐渐淡出人们的视野。数据来源:米内网,浙商证券研究所 销售额(亿元,)(,)药物名称药物名称原研公司原研公司靶点靶点上市时间上市时间是否中国上市是否中国上市丙磺舒丙磺舒默克CYP2C9,URAT1,GLUT91951是苯
17、溴马隆苯溴马隆赛诺菲-安万特URAT1,GLUT9,CYP2C91971是磺吡酮磺吡酮诺华URAT1,GLUT91982是雷西纳德雷西纳德阿斯利康URAT1,OAT42015否多替诺雷多替诺雷富士药业URAT12020否表:全球已上市UART1抑制剂药物图:2018-2023H1中国苯溴马隆销售额及增速(样本医院放大后数据)95%新型的URAT1抑制剂:多替诺雷解决安全性问题13 雷西纳德:安全性低雷西纳德:安全性低,逐渐淡出市场逐渐淡出市场,但结构修饰后成药潜力大但结构修饰后成药潜力大。由阿斯利康研发的首个新型选择性URAT1抑制剂,2015年获FDA批准上市。有效性方面,活性较低,因此需要
18、和别嘌醇联用。安全性方面,因急性肾衰竭风险被FDA黑框警告,2019年在美国停止销售。但以其分子结构为基础所衍生的新化合物仍是当前领域的研究热点,被认为是一种较理想的支架化合物。多替诺雷:安全有效多替诺雷:安全有效。由富士药业研发的一款URAT1抑制剂,于2020年在日本上市(国内已申报上市)。有效性方面,临床研究显示,1、2、4和0mg的剂量治疗80例高尿酸血症患者,平均尿酸水平分别降低了37.03%、50.91%、64.37%和0.85%。横向对比其他药物,其降尿酸水平不逊于非布司他和苯溴马隆。安全性方面,不良事件都较为轻微,药物对URAT1的选择性强,对其他尿酸盐转运蛋白的抑制作用较弱。
19、数据来源:Clin Exp Nephrol,浙商证券研究所图:雷西纳德经结构修饰后,对URT1的抑制作用显著增强图:不同剂量多替诺雷对的血尿酸水平的影响IC50是雷西纳德的225倍3.295%在研URAT1抑制剂:恒瑞SHR4640国内领先3.314 国内:恒瑞国内:恒瑞SHR4640研发进展领先研发进展领先。根据Insight数据,多替诺雷的上市申请于2024年1月获NMPA受理。在研管线中,恒瑞的SHR4640是首个进入III期临床试验的国产URAT1抑制剂,目前已经完成患者入组。根据II期临床试验结果,有效性方面,5mg、10mgSHR4640组和苯溴马隆组在第5周达到目标血尿酸水平的受
20、试者比例分别为32.5%、72.5%和61.5%,显著高于安慰剂组。安全性方面,SHR4640组没有发生严重的不良事件,表现出良好的耐受性及安全性。数据来源:Insight数据库,Rheumatology,浙商证券研究所表:在研UART1抑制剂研发进度(标红为重点在研管线)公司名称公司名称药品成分药品成分中国内地最高状态中国内地最高状态 境外最高状态境外最高状态富士药品多替诺雷申请上市批准上市恒瑞医药恒瑞医药SHR4640临床临床III期期临床临床I期期璎黎药业有限公司YL-90148临床III期-新元素医药ABP-671临床II/III期临床II/III期海创药业HP501临床II/III期
21、批准临床信诺维医药XNW3009临床II/III期临床I期通化东宝THDBH130临床II期-天津药物研究院泰宁纳德临床II期-益方生物D-0120临床II期临床II期康缘药业WXSH0493临床II期-正大清江QJ-19-0002临床I期-Arthrosi,一品红一品红AR882临床临床II/III期期临床临床III期期江泰制药,先声药业Epaminurad临床I期临床III期通化东宝THDBH151临床I期-复创医药FCN-342临床I期-复创医药FCN-207临床I期-珊顿医药SAP-001临床I期临床II期AcquistTherapeuticsACQT1001-临床前NipponChe
22、mipharNC-2700-临床前图:SHR4640临床试验有效性结果(用药后达到目标血尿酸水平的受试者比例)用药第五周时,10mg 的 SHR4640降尿酸效果优于苯溴马隆。95%在研URAT1抑制剂:一品红AR882全球领先3.315 一品红一品红AR882:IIb试验证明安全有效试验证明安全有效,美国美国III期推进中期推进中。AR882是一品红和Arthrosi合作研发的一款URAT1抑制剂。从疗效数据看,根据全球b期临床试验结果,患者入组血尿酸平均基线为8.6mg/dL,12周治疗完成后,75mg剂量组中位血尿酸降低至3.5mg/dL,50mg剂量组中位血尿酸降低至5.0mg/dL,
23、展现出良好的有效性和安全性。研发进展方面,根据一品红2023半年报,AR882已于2023年8月启动美国期临床试验。根据公司官网披露的研发计划,预计AR882将于2026下半年递交的痛风适应症NDA。国内的II/III期临床试验已于今年4月委托给博济医药全面组织及实施。数据来源:一品红官网,一品红2023半年报,Annals of the Rheumatic Diseases,浙商证券研究所图:AR882研发进度图:AR882临床试验有效性结果(用药后达到目标血尿酸水平的受试者比例)URAT1项目交易情况04Partone16添加标题一品红约3.8亿元引进AR8820417数据来源:Insig
24、ht数据库,一品红公告,浙商证券研究所 一品红:约一品红:约3.8亿元获得亿元获得AR882中国权益中国权益。2021年7月,一品红宣布,子公司瑞腾生物出资约1.63亿元对Arthrosi进行增资,同时,另一家子公司瑞奥生物将出资5128万元与Arthrosi成立合资公司瑞安博医药,并且瑞奥生物后续将为合资公司提供项目研发资金约1.69亿元。上述3项投资的总金额约人民币3.83亿元。Arthrosi的核心在研管线为治疗痛风的创新药物AR882和抗肿瘤创新药物AR035。瑞安博医药将负责完成AR882、AR035项目在中国区域的研发并取得上述药品的上市许可和在中国区域生产、销售等全部商业化事宜。
25、阿斯利康:来司诺雷达成两项阿斯利康:来司诺雷达成两项license out,交易总额约交易总额约6亿美元亿美元。2016年,阿斯利康就来司诺雷达成两项license out,将美国权益转让给Ironwood,交易总额为2.65亿美元,将欧盟及其他国家的权益转让给格兰泰,交易总额为2.3亿美元。不过,由于来司诺雷的销售不及预期,Ironwood在2018年终止了与阿斯利康的交易。交易新药项目交易新药项目交易时间交易时间转让方转让方受让方受让方交易类型交易类型 交易金额交易金额权益地区权益地区多替诺雷2022-12-14 富士药品Urica Therapeutics授权/许可中东、北非AR882,
26、AR0352021-07-27 Arthrosi,瑞奥生物瑞安博医药(一品红合资子公司)授权/许可 交易总额:382.5百万元(60.55百万美元)中国内地,中国香港,中国澳门,中国台湾多替诺雷2021-05-10 富士药品Fortress授权/许可美国,欧洲,其他多替诺雷2020-02-25 富士药品卫材药业授权/许可中国内地,中国香港,中国澳门,中国台湾Epaminurad2019-09-27 江泰制药先声药业授权/许可中国内地,中国香港,中国澳门多替诺雷2019-07-01 持田制药富士药品合作来司诺雷,别嘌醇+来司诺雷2018-08-07 阿斯利康Ironwood终止许可美国阿洛芬酯2
27、017-01-03 CymaBayKowa授权/许可 首付款:15百万美元,里程碑付款:190百万美元美国Verinurad2016-06-03 Ardea BiosciencesIronwood期权美国来司诺雷2016-06-02 阿斯利康格兰泰授权/许可 交易总额:230百万美元欧洲,其他来司诺雷,别嘌醇+来司诺雷2016-04-26 阿斯利康Ironwood授权/许可 交易总额:265百万美元美国KUX-11512013-12-24 橘生药品辉瑞授权/许可全球阿洛芬酯,MBX20442006-06-26 CymaBayOrtho-McNeil合作其他交易额:40百万美元,里程碑付款:50
28、8百万美元全球表:URAT1靶向药物交易情况概览风险提示05Partone18风险提示05191、国内药审政策的波动性风险:国内药审政策的波动性风险:国内药品监管机构对药物批准和上市许可的规定和标准可能发生变化和调整。这种政策变化可能涉及审批流程的变更、监管要求的加强或放松、药物评价标准的提高等。这些变化可能会导致药品研发和上市的时间延长,增加审批失败的风险,或者对已上市药品的市场准入产生负面影响。2、临床失败风险:临床失败风险:创新药研发存在较大失败风险,包括可能因为临床 发经验不足导致临床试验失败,或者临床数据不及预期导致放弃某些适应症临床 发的风险。即使临床试验获得成功也可能面临监管要求
29、不断变化而导致无法商业化。3、竞争风险:、竞争风险:药品上市后会面临来自其他公司同类产品的竞争,竞争可能会导致产品定价的压力,市场份额的减少,可能对公司的盈利能力产生不利影响。点击此处添加标题添加标题点击此处添加标题点击此处添加标题点击此处添加标题点击此处添加标题点击此处添加标题添加标题点击此处添加标题点击此处添加标题添加标题点击此处添加标题添加标题95%行业评级与免责声明20行业的投资评级以报告日后的6个月内,行业指数相对于沪深300指数的涨跌幅为标准,定义如下:1、看好:行业指数相对于沪深300指数表现10%以上;2、中性:行业指数相对于沪深300指数表现10%10%以上;3、看淡:行业指
30、数相对于沪深300指数表现10%以下。我们在此提醒您,不同证券研究机构采用不同的评级术语及评级标准。我们采用的是相对评级体系,表示投资的相对比重。建议:投资者买入或者卖出证券的决定取决于个人的实际情况,比如当前的持仓结构以及其他需要考虑的因素。投资者不应仅仅依靠投资评级来推断结论行业评级与免责声明21法律声明及风险提示本报告由浙商证券股份有限公司(已具备中国证监会批复的证券投资咨询业务资格,经营许可证编号为:Z39833000)制作。本报告中的信息均来源于我们认为可靠的已公开资料,但浙商证券股份有限公司及其关联机构(以下统称“本公司”)对这些信息的真实性、准确性及完整性不作任何保证,也不保证所
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