1、178链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新全球中枢神经市场现状及投资机会作者：徐子宜、陈纯、戴有文179链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新盘点中国神经系统药销售 TOP10前言在风险投资基金广泛活跃于生物医药领域的当下，肿瘤药物研发企业如雨后春笋般出现，但数百亿规模的神经药物领域相对未受到太多关注。近期黄渤主导的忘不了餐厅持续热播，收视率大涨，这部以综艺性质上映的节目真实地向公众展示了阿尔兹海默症（俗称老年痴呆症）的老人生活，这一疾病和社会话题进一步得到了更多人的关注。而当代年轻人生活节奏越来越快，工作压力也越来越大，失眠、焦虑、抑郁症等精神类疾病发病率也日趋增高。刚过去的 20

2、20 年 10 月 10 日是第 29 个世界精神卫生日。因此美柏将本月确定为“神经系统药物主题研究月”，后续将为大家盘点国内及国外神经系统尤其是中枢神经系统（CNS）药物市场及投资机会。本期作为第一期先为大家分享“2019 年中国神经系统 TOP10 药物”。一、神经系统疾病分类神经系统疾病主要指发生于中枢神经系统、周围神经系统、植物神经系统的以感觉、运动、意识、植物神经功能障碍为主要表现的疾病。中枢神经系统(Central Nervous System,CNS)由脑和脊髓组成，是人体神经系统最主要的部分。约翰霍普金斯研究所将中枢神经系统的受损划分为以下几种情况：感染、血管疾病、结构性疾病、

3、功能障碍、退化症、肿瘤。以上疾病其他学科存在一定交叉，如脑卒中也属于心脑血管类疾病，脑癌则分属于肿瘤类疾病，而国内 CNS 疾病的定义通常按照治疗科室精神科（心理科）、神内科（脑外科）分为精神和神经两大类。二、中国神经系统药物及企业盘点神经系统疾病用药主要集中在精神刺激和益智药、抗抑郁药、解热镇痛药、止痛药、精神安定药、催眠镇静剂、抗癫痫药、抗帕金森氏病药等。根据最新发布的中国药学会2019 医院用药监测报告（化学药品与生物制品部分）数据，2019 年神经系统药物使用金额情况（TOP10）药品分别为地佐辛、丁苯酞、丙泊酚、奥拉西坦、右美托咪定、依达拉奉、脑苷肌肽、神经节苷脂钠、七氟烷、瑞芬太尼

4、【1】。图片来源：忘不了餐厅剧照图 1：神经系统疾病分类来源：约翰霍普金斯研究所，美柏医健180链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新1、扬子江地佐辛稳居镇痛药市场第一2019 年中国公立医疗机构终端止痛药市场规模接近 184 亿【2】。从市场格局来看，销售额超过 10 亿元的药企有 3 家，2019 年合计销售额超过 104 亿元，市场份额也涨至 57%左右。Top3 企业中，一家为拜耳，另外两家均为国产企业，分别是扬子江药业和恒瑞。地佐辛注射液是扬子江药业集团在止痛药领域的主打产品，2015-2017 年有快速攀升的态势，2018-2019 年上涨态势放缓。近期，不少省份都公布了地方医

5、保的“清退”细则，预计地佐辛注射液未来的销售会受到一定程度的影响，加上 2019年底南京优科制药的 6 类仿制也获批上市了，扬子江这个 60 亿大品种未来将走向何方，我们拭目以待。2、丁苯酞作为 1 类创新药独占脑卒中市场丁苯酞作为石药重磅产品，于 1999 年以 5000 万元从中国医学科学院买来其专利，于 2005 年 NMPA 批准上市，商品名为恩必普，成为我国心脑血管领域首个 1 类新药。从近 5 年销售情况来看，丁苯酞销售收入从 2015 年的 17 亿元增长至2019 年的 56 亿元，预计 2020 年会破 60 亿元。值得一提的是，天士力生物的普佑克（注射用重组人尿激酶原）针对

6、治疗急性缺血性脑卒中（AIS）的 B1140 项目也已经处于临床三期，其 2018 年针对治疗急性 ST 段抬高型心肌梗死适应症的销售额约为 2.4 亿人民币。图 2：2019 年神经系统药物使用金额情况（TOP10）来源：中国药学会，NMPA，美柏医健181链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新图 3：丁苯酞历年销售额数据来源：CPhI 制药在线【3】3、丙泊酚原研独占市场，盈科生物首家过评丙泊酚中/长链脂肪乳注射液是一种快速短效的静脉麻醉药，被广泛应用于围手术期的麻醉诱导、麻醉维持，以及 ICU 病房的镇静。丙泊酚中/长链脂肪乳注射液在 2019 年样本医院销售规模为 15.25 亿元

7、【4】，其中原研费森尤斯卡比仍占市场大头，本土企业广东嘉博制药占比 10.16%，预估丙泊酚全国市场规模大概在 50 亿左右。2020 年 10 月 9 日，NMPA 官网发布批件，江苏盈科生物按照新注册分类 4 类申报的丙泊酚中/长链脂肪乳注射液获批上市，成为该品种首家过评。同时还有12家企业正在申报，其中同类产品4类申报的有扬子江药业集团、四川科伦药业、江苏恒瑞医药等，按照一致性评价申报的企业仅有广东嘉博制药、四川国瑞药业，未来丙泊酚市场将迎来本土企业的抢占。图 4：江苏盈科生物丙泊酚获批数据来源：NPMA【5】182链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新4、奥拉西坦仅亚洲在售，销售额

8、突破 50 亿奥拉西坦（oxiracetam）属于脑代谢改善剂。奥拉西坦及其同类药物可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，促进脑代谢，可通过血脑屏障刺激特异性中枢神经通路，改善智力和记忆。功能主治为适用于轻中度血管性痴呆、老年性痴呆以及脑外伤等症引起的记忆与智能障碍。但在 1995 年，奥拉西坦由于没有通过 II 期临床试验，因此未被 FDA 批准上市，2010 年欧洲神经病学会联盟发布的 AD 治疗指南也指出，目前暂时没有充分的证据支持使用西坦类药物预防或治疗 AD。目前全球范围内只有亚洲有奥拉西坦销售，主要是在中国和韩国。根据 PDB 数据，2019 年全国样本医院奥拉西坦销售额为 12.80

9、亿元，同比下降 13.84%，但实际销售额预测仍有 50 亿元。国内奥拉西坦生产企业有近 10 家，其中销售占比前 3 的分别是石药欧意药业（41.60%）、世信药业（22.35%）、三联药业（20.49%），三家销售额占比合计高达 84.44%。5、右美托咪定恒瑞主导，扬子江进入集采来势汹汹右美托咪定是一种独特的镇静药物，它可以使患者处于保留意识的镇静状态中，并不引起呼吸抑制。其原研是由 Orion Pharma（芬兰）公司和 Abott（美国）公司合作研发的 2-肾上腺素受体激动剂，于 2000 年 3 月获得美国 FDA 批准上市，商品名为“Precedex”，未在我国上市。2009 年

10、江苏恒瑞首仿此药并被批准在国内上市。2019 年样本数据医院市场份额为10.19 亿元，同比增长 17.85%，市场主要由恒瑞医药（51.43%）、扬子江（36.07%）、恩华药业（7.07%）三甲占据。2018 年 12 月，药品“4+7”带量集中采购启动，右美托咪定生产厂家中，扬子江药业的盐酸右美托咪定注射液（2ml:0.2mg）中标，中标价为532元/4支（133元/支）。恒瑞医药的盐酸右美托咪定注射液由于暂未过一致性评价，所以未能参与竞标。而因进入集采的只有扬子江 1 家，因此竞争环境对扬子江药业开拓市场非常有利，进一年市场占有率突破 36%。图 5：奥拉西坦市场份额（2019）来源：

11、PDB 数据图 6：右美托咪定市场份额变化（2018 vs 2019）来源：PDB 数据美柏医健183链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新6、先声引领依达拉奉市场，新药获批依达拉奉原研药由三菱田边研发，于 2001 年在日本上市。先声药业的依达拉奉（商品名：必存）早在 2003 年已经在国内获批上市，是用于治疗脑卒中的首仿药，也是国内首个获批上市的依达拉奉注射剂。2019 年全国销售额为 9.37 亿元，占公司总营收 18.6%。目前国内共有先声药业、山东罗欣、华润双鹤、扬子江药业、齐鲁制药等十多家药企拿到了依达拉奉注射剂的生产批文，适应症均为脑卒中。不过，已申请一致性评价的厂家有先声东

12、元、齐鲁制药、吉林博大、扬子江等9 家。值得一提的是，2020 年 7 月，先声药业 1 类新药依达拉奉右旋莰醇注射液的上市申请（受理号：CXHS1800032）已经变更为 在审批。29 日正式获批上市。依达拉奉右旋莰醇注射液是先声药业历经 13 年自主研制开发的具有自主知识产权的1类创新药，该药以4:1的配比组合科学配伍了两种活性成分（依达拉奉和右旋莰醇），应用两种成分清除自由基、抗炎以及改善血脑屏障通透性等多重作用机制，可显著降低和改善急性缺血性脑卒中引发脑神经损伤【6】。7、脑苷肌肽/神经节苷脂钠被监管限用，市场下滑明显2019 年 7 月 1 日，第一批国家重点监控合理用药药品目录公布

13、，20 个品种中，常年雄踞神经系统用药销售额前列的神经节苷脂、奥拉西坦、脑苷肌肽均名列其中。实际上，由于辅助用药监管、医保控费等政策的出台，这些药品在近两年已经出现了明显的销量下滑。其中神经节苷脂下滑是 10 个产品中最明显产品，同比下滑 42.19%。神经节苷脂的前五大生产厂家为齐鲁制药（60.03%）、哈尔滨医大药业（14.22%）、西南药业（7.16%）、北京赛升药业（5.73%）和长春翔通（5.10%），而脑苷肌肽下滑 5.09%，市场为四环医药 100%独家占有。8、恒瑞主导国内七氟烷市场，同步进军美国市场吸入用地氟烷为神经系统药物，用于住院和门诊成年患者麻醉诱导和/或麻醉维持，及婴

14、儿和儿童的麻醉维持，由雅培公司原研，1995 年 6 月在美国上市。2019 最新样本医院数据显示，实现同比增长 13.93%，中国公立医疗机构终端的销售额逐年增长。从竞争格局看，恒瑞医药以 58.69%的市场份额位居首位，日本丸石制药（Maruishi）以 20.81%的市场份额紧接其后。恒瑞七氟烷制剂出口值得关注，2015 年 11 月 15 日晚间公告称，公司产品“吸入用七氟烷”通过美国 FDA 认证【7】，是美国第三家七氟烷企业，图 7：依达拉奉右旋莰醇注射液注册进度来源：NMPA 184链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新在此之前，美国七氟烷市场 8 年没有批准新的企业进入。国

15、内券商预计恒瑞七氟烷将在美国市场占据20%的份额，贡献利润超亿元。9、芬太尼事件，揭秘龙头人福医药2018 年 12 月 2 日下午，人福医药（600079.SZ）发布临时公告称，称宜昌人福没有任何芬太尼类物质（中间体、原料或制剂）出口到美国。芬太尼为阿片受体激动剂，属强效麻醉性镇痛药，药理作用与吗啡类似，适用于各种疼痛及外科、妇科等手术后和手术过程中的镇痛。芬太尼的效价为吗啡的 60-80 倍，舒芬太尼于 1970 年合成，瑞芬太尼于 1990 年合成，而芬太尼与舒芬太尼、瑞芬太尼的效价比为 1:12 和 1:1.2。其中舒芬太尼由于其心血管作用更为稳定，尤其适合心血管麻醉，而瑞芬太尼药物消

16、除不受肝肾功能影响，肝肾功能不全者适用。舒芬太尼和瑞芬太尼近几年增长较快，尤其是小医院，已经成为两者的重要市场。据米内网重点城市公立医院化学药终端竞争格局数据，人福医药占据了舒芬太尼 70%以上的市场，瑞芬太尼超过 90%的市场，虽然恩华的瑞芬太尼注射剂 2014 年 9 月获批上市，短时间也无法超越人福的龙头地位。未来人福、恩华、国药有望通过良性竞争，共同做大市场。10、抗癫痫、抗抑郁、抗精神病领域迎来国产替代。抗癫痫药市场，TOP3 药物丙戊酸钠、左乙拉西坦、奥卡西平分别被赛诺菲（德巴金）、优时比（开浦兰）、诺华（曲莱）等外资药企所占据。抗抑郁药市场，TOP3 药物艾司西酞普兰、舍曲林、文

17、拉法辛分别被灵北制药（来士普）、辉瑞制药（左洛复）、辉瑞制药（怡诺思）占据了主导地位，礼来的度洛西汀（欣百达）紧随其后，其中丹麦灵北制药的草酸艾司西酞普兰片销售额位居首位，同样是外企主导。抗精神病药领域，TOP3药物奥氮平片、盐酸右美托咪定注射液、富马酸喹硫平片，豪森超越礼来主导奥氮平市场，恒瑞医药主导右美托咪定市场，绿叶因收购阿斯利康富马酸喹硫平而主导市场，至此抗精神病药由本土企业主导。整体而言，以上三个领域都在从外企主导，向本土企业积极仿制进军，最终向本土企业快速抢占市场演变，抗癫痫、抗抑郁、抗精神病领域将引来诸多市场机遇。三、总结1、强者恒强稳步增长，新玩家蓄势待发。地佐辛（镇痛）、丁苯

18、酞（脑卒中）分别为扬子江、石药集团两家国内大型药企的独家重磅品种，医保支付及销售推广使其市场保持稳定增长，短期暂无药企能撼动其市场。但南京优科生物去年 11 月地佐辛获批上市，今年 6 月 2 日，其丁苯酞注射液以注册分类 2.2 类递交上市申请获 CDE 承办，可见优科生物势头猛进，值得关注。2、CNS 脑代谢改善剂正待疗效明显新药取代。图 8：恒瑞医药吸入用七氟烷通过 FDA 认证来源：恒瑞医药公告185链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新神经辅助用药奥拉西坦、神经节苷脂、脑苷肌肽等受到国家政策影响，市场进一步萎缩，真正有效的脑代谢改善剂一直有着广阔的市场机会，阿尔兹海默症的研发正在

19、被全社会所期待。3、一致性评价会迅速改变市场格局。作为 TOP10 唯一进入集采的品种，右美托咪定赢家扬子江一年就瓜分了恒瑞 30%的市场，可见其增长速度之快，而江苏盈科生物上周成为丙泊酚首家过评企业，势必对长期垄断丙泊酚市场的费森尤斯卡比造成巨大压力。4、抗癫痫药、抗抑郁、抗精神病蓝海市场值得关注。抗癫痫药、抗抑郁、抗精神病市场份额相对麻醉阵痛、脑卒中要小，但因社会的发展及发病率的提高不断受到关注，外资药企的专利过期及本土药企的积极布局，加上以上 9 个产品 6 个进入全国集采（左乙拉西坦、艾司西酞普兰、舍曲林、奥氮平、右美托咪定、富马酸喹硫平），未来市场格局将发生巨大变化，蓝海市场机会不容

20、错过。以上为本期中国 TOP10 神经药物及解读，因篇幅有限在此不做赘述，下期开始将按照每个细分领域为大家分享国内及国外市场格局及研发进展投资机会，敬请关注。【本文作者】戴有文，美柏医健中国区域商务拓展总监，专注医疗健康领域中国与海外的合作，与中国医药上市公司保持密切联系，洞悉行业跨境合作领域动向。【资料来源】【1】2019 医院用药监测报告(化学药品与生物制品部分)中国药学会【2】止痛药 TOP3 企业国内占两席，扬子江地位稳固 恒瑞增速亮眼 米内网【3】石药丁苯酞软胶囊恩必普新适应症进入期，能否助力年销售额破 70 亿？CPhI 制药在线【4】2019 年全国样本医院药物销售额 TOP50

21、 大揭秘 PDB 数据【5】2020 年 10 月 09 日药品批准证明文件待领取信息发布NMPAhttps:/ 1 类新药依达拉奉右旋莰醇注射液即将获批 https:/ 600276 上市公司公告186链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新对抗抑郁症，全球哪些治疗方式才是首选？前言2020 年 7 月 18 日，当年仅 30 岁的当红日本明星三浦春马被发现在家中去世的时候，心理精神健康的问题又再一次成为舆论的热点。根据世界卫生组织的保守估计，全球有将 3.5 亿人口患有抑郁症，每年有 80 万人因为抑郁症而自杀。随着生活节奏的加快，“抑郁”已然成为现代都市人时常谈论的话题。不同于短暂的情

22、绪波动,抑郁是一种长期的情绪低落的状态，严重时可引致自杀。对抑郁症患者来说，药物干预治疗是非常重要的治疗手段之一。一、全球市场持续增长，中国有望突破百亿大关根据 Medgadget 的研究报告显示，2018 年抑郁症市场价值约为 137 亿美元，复合年均增长率(CAGR)约为 2.15%，预计 2025 年将达到 158.8 亿美元。其中北美市场是主力军，研究显示北美市场抑郁症患者发病率的持续增长，政策支持与北美市场对抑郁症的普遍重视使得北美市场在未来的 10 年中，仍将占据主导地位。与此同时，亚太地区在全球抑郁症市场份额近几年快速提升发展稳健，目前市场份额占全球市场第二大【1】。其中我国抑郁

23、症人群总数在 9000 万人左右，占总人口的 7%左右，已经是目前全球抑郁症患病人数最多的国家。由于生活节奏加快导致精神压力日益严重、治疗观念的转变以及可支配收入的提升，近年来中国抑郁症用药市场高速发展。根据CFDA 南方所数据，2019 年中国抗抑郁药市场规模突破 90 亿元，同比增长 10.93%。若我国可进一步提升公民对抑郁症治疗的意识，保守估计在患病人数不变的情况下，2020 年的市场规模有望达到 180 亿元左右【2】。二、药物种类繁多，SSRI 独占鳌头目前最常见的临床抗抑郁药物分类有去甲肾上腺素多巴胺再摄取抑制剂（NDRI），选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI），5-羟色胺

24、和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI），四环类抗抑郁药（TeCA），5-羟色胺再摄取抑制剂/5-羟色胺受体调节剂（SRI/SRM）。这些药物的作用机理主要是通过调节突触间隙单胺类神经递质（如 5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺等）的浓度来发挥抗抑郁作用。图 1：现有常用抗抑郁药物列表数据来源：美柏医健公开资料整理187链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新由于 SSRIs 类抗抑郁药物作用机理和疗效明确，不良反应少，应用安全，无论是国际上还是国内，SSRIs 近年来迅速成为临床上的一线抗抑郁药，是目前市场份额最高的抗抑郁药。三、仿制药厂占山为王，创新品种青黄不接根据 2017 年抗抑郁药物市

25、场份额的统计和估算，礼来、辉瑞、格莱素史克、灵北研发的药物占据市场主导。其中销售额最高的三款抗抑郁药物分别是礼来的氟西汀、辉瑞的曲舍林及格莱素史克的安非他酮。这三款抗抑郁药物平分秋色，市场份额均占 18%-19%，2017 年销售额总和高达 75 亿美元。专注于抗抑郁药物市场的灵北制药紧随其后，依靠其两款重磅产品西酞普兰和艾司西酞普兰占有抗抑郁药物市场 16%的份额。按照用药类别来看，选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂 SSRI 无疑是抗抑郁领域的霸主，占所有种类 56%。然而，在经历了上个世纪 1980 年到 2000 年的“黄金时代”之后，抗抑郁药物市场急转直下，迎来“青黄不接”的 20 年。

26、礼来、辉瑞、格莱素史克、灵北等头部玩家的重磅产品进入市场的时间皆为上个世纪 80-90 年代。伴随着的专利到期，仿制药“巨头”梯瓦（Teva）制药，迈兰（Mylan）制药接踵而来。在这些重磅产品之后，包括头部玩家在内的整个抗抑郁市场未能继续研发出具有差异化的新一代抗抑郁药物。失去了专利的保护，原研药厂的销量面临巨大的冲击。譬如格莱素史克的帕罗西汀，相较于在 2003 年全球销量超过 30 亿美元，2016 年 Paxil 全球销售额仅为 3.16 亿美元。总体而言，目前抗抑郁药物市场是一个成熟化的市场，同质或重叠作用机制的抗抑郁药充斥市场。以礼来、辉瑞、格莱素史克、灵北为代表的头部玩家未将第一

27、代 SSRI 的优势延续给第二代 SSRI 的药物研发。由于对神经系统和情绪调控系统并未充分了解，抗抑郁药物的研发也陷入僵局。包括灵北、格莱素史克在内的不少药企在图 2.2017 年美国抗抑郁药物市场份额数据来源：ClinC，D 以及 SingleC 公开资料整理188链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新2001 年到 2018 年在临床实验中接连失败，将近 50%的药物未能达到临床终点。这一令人失望的结果让头部玩家们在战略调整过程中逐渐放弃抑郁症甚至是神经科学相关的管线。目前这上述四家家跨国药企的管线上均无抗抑郁的在研药物。例如丹麦灵北(Lundbeck)，早在 1960s 年代便开始

28、了对抗抑郁药物的研究，其首款抗抑郁药 Saroten 在 1961 年上市后的 60 年内，灵北专注于抑郁症领域，相继开发了重磅产品 Cipramil（西酞普兰），Cipralex，Brintellix/Trintellix，并大获成功在世界各地均有不错的销售成绩。然而在抗抑郁症领域声名显赫的灵北，也将战略中心转向发现和开发脑部疾病创新治疗方案，停止了目前管线上所有对抗抑郁药物的研究。图 3.2001-2018 年全球临床实验抗抑郁药物失败分析：A）按适应症以及临床实验阶段；B）按地区以及年份；C）失败原因分析数据来源：Roots Analysis Depressive Disorders R

29、eports图 4.灵北制药抗抑郁药物汇总图片来源：灵北制药官网189链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新大型制药公司的下行迎来了抗抑郁市场的重新洗牌，现在在抗抑郁药物市场中表现活跃的为一系列中小型生物制药公司，排名前三的包括Sage Therapeutics，I n t r a-C e l l u l a r Therapies 和 Acadia Pharmaceuticals。总体上来说，融资并不消极，2010-2019 年通过二次发行已经累计筹集 28 亿美 金。单 从 2019 年 1月到 3 月，抗抑郁领域的公司已经筹集 6.5 亿美元。四、主流抗抑郁药物在有效性和安全性上差强

30、人意难治性：在使用现有抗抑郁的一线药物的患者中，仅有约 50%可以对药物有应答并起到缓解作用。然而，即使初期对药物有应答的患者，在一段时间的服用后，也会经历药效减弱的困扰。对于难治性抑郁症患者，现有的治疗方案通常只有增加剂量、联合用药以及联合认知行为治疗等，虽然能获得一时之效，但这些方案存在较大的局限性【3】。复发率高：若患者不能长期坚持服用抗抑郁药，约有50%的人会经历症状反复。长期服用对防止症状复发有一定疗效，但仍有 23%表示，即使服药也不能降低再次复发。起效慢：起效延迟是当前抗抑郁药物的最大缺陷之一。绝大多数抑郁症患者希望治疗后症状可迅速缓解,但传统抗抑郁药物平均需 2-4 周才能起效

31、,致使部分患者在治疗初期未见效时擅自停药、甚至放弃治疗。为患者带来更多痛苦和医疗经济负担【4】。图 5.2010-2019 年全球抗抑郁市场融资分析图片来源 Roots Analysis Depressive Disorders Reports图 6.目前抗抑郁药物的有效性与复发情况图片来源：www.informedhealth.org190链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新副作用强：主流抗抑郁药也会引发一系列的副作用，给患者的生活带来了诸多不便进而影响治疗依从性。一项基于 225 名服用不同种类抗抑郁药的患者所经历的不良反应以及百分比的调查显示，在抑郁症药物治疗中，超过 80%的患者

32、曾出现至少一种不良反应。而平均下来，每位患者同时受到 4 种不良反应的困扰，其中很多对患者构成了显著的困扰，甚至影响到日常功能。在服用 SSRI 的患者中，约有 40%的患者会因经历性功能相关的副作用积极寻找可替代的治疗方案【5】。五、未来机遇一：开发全新作用机制，突出重围目前各大抑郁症领域的头部玩家各自转移战略发展目标，国内同质仿制药竞争激烈，传统的 SSRI 和 SNRI 品种的研发已成疲态。若想突出重围，国内企业需要抓住这个时间窗口，与先进平台合作并引入能挑战传统 SSRIs 和 SNRIs 的全新作用机制药物，预计将带来巨额经济效益。2015 年一项关于艾司氯胺酮治疗难治性抑郁患者的研

33、究横空出世，打破了抑郁症研究长达 30 多年的的僵局。早先艾司氯胺酮被认为是一种 N-甲基-D 天冬氨酸(NMDA)受体，作为麻醉剂广泛用于临床。尽管艾氯胺酮的抗抑郁作用机理尚不明确，但初步研究发现为难治性抑郁患者注射艾氯胺酮，抑郁症状得到明显缓解。这一研究成果一经发表，便引起诸多药企对 NMDA 受体的关注【6】。强生公司利用其雄厚的资本和研发水平立刻抢占先机，在 2019 年 3 月其 Spravato（艾司氯胺酮 esketamine）鼻喷剂，被 FDA 批准成为首个用于治疗难治性抑郁症。FDA 临床研究发现相较于传统抗抑郁药，Spravato 起效快，只需要喷一喷，几小时就能见效【7】

34、。且长期 3 期临床结果表明 Spravato 在解决复发率高的问题上也有良好表现，Esketamine 加一种口服抗抑郁药显著延迟难治性抑郁症复发时间【8】。中国抑郁症市场这块巨大的蛋糕，强生公司自然也不会错过，于 2018 年 5 月在中国开展了艾司氯胺酮联合抗抑郁药治疗难治性抑郁疗效、安全性和耐受性的随机、双盲研究。目前临床试验已进入 III 期。恒瑞医药作为中国药企巨头，也看准了进入抑郁领域的宝贵时间窗口。恒瑞在氯胺酮产品研发上投入超过 1 千万人民币，其盐酸艾司氯胺酮注射液也作为国内首仿获批上市，并于 2019 年 5 月推出其重磅产品盐酸(R)-氯胺酮鼻喷剂并开展 I 期临床试验。

35、艾司氯胺酮成为了 2019 年抗抑郁市场冉冉升起的新星，打破了一成不变的竞争格局，为抗抑郁市场指引了新的方向。尽管如此，Spravato 昂贵的售价（Esketamine 全部疗程总计$30,000）仍然是扩展市场份额的壁垒。同时，氯胺酮在我国属于一类精神药品，受很高程度的管制，该药也因有可能被滥用以及可能存在的副作用而颇受争议，未来 Spravato 在我国可能用于急性期治疗，而不是长期维持期治疗。但 NMDA 受体药物在抗抑郁领域的潜力不可忽视，若下一代新型药物能突破阻碍，短期内进入市场，在抗抑郁市场占有一席之地指日可待。本文将盘点几家专注于类似艾氯胺酮着重于靶向 NMDA 受体的初创公司

36、，为有意向合作的企业提供参考。为满足不同的需求，我们根据各个药物的适应症、临床试验阶段及服用方式进行了分类。帮助药企或投资人寻找适合各自发展战略的合作机会。191链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新图 7:靶向 NMDA 企业部分清单图片来源：根据公开资料整理商 业 化 授 权 推 荐：AXS-05 和 NRX-101Axsome Therapeutics，不管从临床试验阶段还是对于主类及子类重度抑郁症的覆盖程度上来说，遥遥领先于其他竞争者。特别是治疗重度抑郁症的 AXS-05 起效快，疗效显著，已于今年 8 月已经完成了与 FDA 的新药上市前注册申请（Pre-NDA）的会议，一旦获批

37、有潜力拓展到其他子类适应症，为有意愿经由授权引进国内商业化的首选。NRX-101 作为唯一一个针对有强烈自杀倾向的双向抑郁症的候选药物，2 期研究中 NRX-10 可显著缓解抑郁症并降低患者自杀的意念。被 FDA 指定为突破性疗法和并授予快速通道，3 期临床正在进行中，对于授权在估价上有所有考量的投资者，现在开启商业对话为最佳时机。中长线布局共同开发推荐：REL-107 和CLE-100在临床2期的实验中，相对于安慰剂组，REL-107起效快、抗抑郁效果持久并显示出统计学意义，已经被 FDA 指定授予“快速通道”用于重度抑郁症的辅助治疗。从现在算起，预计完成临床试验抵达市场最快也需要 2 年的

38、时间，如果3 期临床不差于竞争者，投资回报不逊于 AXS-05，为中长线布局的较优选择。相对于 REL-107,由 Clexio 开发的 CLE-100，已经顺利完成衡量药物安全性 A 部分的临床 2 期实验。现在正在招募研究随机，双盲，安慰剂对照的 B 部分检验药效。作为对抗抑郁药治疗反应不佳的重症抑郁患者的潜在辅助治疗药物，B 部分的临床试验需要更多的合作伙伴共同完成。192链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新中枢神经药物递送平台推荐：SHX-001和 WaferiX相较于传统的口服药物，iX Biopharma 已使用其专利的基于晶圆的输送平台技术 WaferiX 开发出世界上第一

39、种获得专利的舌下消旋氯胺酮晶片，可用于止疼抑郁重度抑郁症。目前，针对疼痛的临床实验显示，舌下含服可以让药物在 10 分钟开始起效。如果类似药代动力学特性能够延展到重度抑郁症以及其他中枢神经类药物，投资此类药物递送平台将会让公司的未来布局拓展到更多中枢神经适应症，值得投资者考虑。SHX-001 是由 ShenoxPharmaceuticals 开发的一种可治疗抑郁症的透皮贴剂。其新型药物递送平台理论上将大大减少其活性成分的副作用和药物滥用。2018 年 11 月获得 FIH（2a 期临床）IND 批准用于重度抑郁症，现在临床试验阶段显示为活跃但是并未开始招募。如果其原因为资金链的短缺，投资者探索

40、合作不失为一个良机。中枢神经适应症拓展推荐：AV-101AV-101（4-Cl-KYN）属于 NMDA（N-甲基-D-天门冬氨酸）谷氨酸受体调节剂，为口服 7-chlorokynurenic acid 的前体，其能与 NMDA 受体的甘氨酸位点独特结合并且有可能成为涉及 NMDA 受体的 MDD 等的新疗法。目前衡量 AV-101 对治疗 MDD 安全性，耐受性和功效的 2期临床试验正在进行中,处于开发的早期。如果投资者对于未来市场的格局不仅限于抑郁症，有意愿拓展到疼痛以及癫痫领域，可以考虑 VistaGen Therapeutics 共同开发进行长远布局。六、未来机遇二：拓展抑郁细分市场20

41、19 年 3 月，Sage Therapeutics 开发的首款针对产后抑郁症的药物 Zulresso 被 FDA 作为突破疗法批准上市，产后抑郁症作为小众适应症迈出了突破传统疗法的第一步。根据疾病控制和预防中心的数据，在美国每年大约有 40万名妇女经历产后抑郁症，然而，只有大约一半的产后抑郁症妇女得到了诊断和治疗。其发生的原因可能是人体在怀孕期间在大脑、卵巢以及胎盘中额外产生的异戊烷醇酮(Allopregnanolone)，用于调节大脑中的与情绪相关的神经递质。在分娩后，异戊烷醇酮恢复到正常水平。如果这种复位以某种方式被破坏，则认为它可能导致产后抑郁症的发展。Zulresso（SAGE-54

42、7）是异戊烷醇酮的类似物，在开发初期用于治疗难治性癫痫发作。然而，偶然被发现SAGE-547 对严重的产后抑郁症有效。其抗抑郁作用的机制复杂，其中一种说法为因其类似神经类固醇的结构作用于 GABAA 受体正向别构调节剂，调节的抑制性神经递质 GABA，从而达到缓解抑郁和焦虑的作用。相 较 于 传 统 的 SSRI 抗 抑 郁 药 物 需 要 2-4 周 起 效，Zulresso 在两项临床三期的结果中显示患者在注射 2.5 天内显著改善抑郁症状。虽然进军主流的抗抑郁市场困难重重，Zulresso 的上市折射出抗抑郁市场隐含不小的潜力。产后抑郁症作为小众适应症的在 2017 年被估计有 1.38

43、 亿美元的市场容量。现有 Zulresso 全部疗程$34,000 的定价为其全面普及带来不小的阻碍，静脉注射需要医护人员给患者带来不便以及只对重症患者疗效显著，这些都是市场的机遇。目前，Sage Therapeutics 作为第一个进入产后抑郁市场的玩家已经拿下一城，全球药物管线上并未有紧随其后的候选药物，此类利基市场有待发掘。在 NMDA 的药物研发赛道中，和其他公司不同，Seelos Therapeutics 另辟蹊径，正在研发的 SLS-002 是针对有急性自杀倾向的重度抑郁症患者以及创伤后应激障碍。通过笔者和 Seelos Therapeutics 的管理层沟通了解到，公司正是为了避

44、免和强生 Spravato 的直接竞争，而选择这193链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新一利基市场。SLS-002 已经获得 FDA 快速通道资格，有望在 2022 年获批。结语近几年，随着几位公众人物的突然离世，大众对鲜活生命逝去惋惜的同时，对抑郁症的包容与认识也逐步提高，主动就诊的人群不断增加。抑郁症日益严峻的发病形势拉动了抗抑郁药市场的逐年增长，也暴露出现有抗抑郁药物并不能满足人们的需求。眼下随着新型作用机制的出现，正是进入抗抑郁药物市场的黄金时间。相信国内药企一定可以把握住这一良机，为深陷抑郁困扰的患者带来光明快乐的曙光。【本文作者】徐子宜，美柏医健投资分析师。美国波士顿大学化

45、学系博士在读，主修化学生物学与药物传送系统。波士顿大学生物科技商业俱乐部创始人之一，Tufts 生物科技商业俱乐部，曾任 MIT 咨询俱乐部咨询顾问，活跃于大波士顿地区医药科学产业。陈纯，美柏医健投资分析师。美国波士顿大学化学系博士在读，主修天然产物有机合成与药物研发。波士顿大学生物科技商业俱乐部创始人之一，塔夫茨大学与麻省理工大学咨询俱乐部成员，活跃于大波士顿地区医药科学产业。【参考文献】【1】Medgadget 研究报告【2】每日经济新闻：今年市场规模或达 180 亿：当抑郁渐成“常态”,谁在生产解药？【3】www.informedhealth.org【4】中国医学论坛报：抗抑郁药物起效时间的临床意义【5】搜狐上海品茶健康：基因检测可帮助抑郁患者降低药物副作用【6】J South Med Univ,2017,37(4):567-569【7】N Engl J Med 2019;381:1-4【8】Expert Opin Pharmacother.2020Jan;21(1):9-20.扫码关注美柏医健、了解全球医健资讯扫码关注美柏企业服务、获取行研报告电子版美柏医健全球办公室美国：旧金山、休斯顿欧洲：芬兰赫尔辛基中国：北京、深圳、南京、西安网址：