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1、127链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新全球儿科药产业研究及投资机会作者:Ginger、陈李星、戴有文128链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新儿科药市场与跨境合作趋势(国内篇)一、全球儿药市场平稳增长 中国位居第二2019 年全球儿科药物及疫苗市场估值约为 1220 亿美元,预计于 2025 年到达 1410 亿美元,年复合增长率为 2.4%。目前儿科药物市场增长平稳,美国依旧是最大的儿科药物市场,中国紧随其后,印度及欧盟国家亦有巨大消费潜力。二、中国儿童就诊量增长迅猛 儿科药市场持续扩容1、儿童就诊量增长迅猂。中国作为全球第二大儿科药市场,2019 年国民经济和社会发展统计公
2、报数据显示,2019 年末,全国 0-15 岁人口为 24977 万人,占总人口的17.8%;16-59 岁人口为 89640 万人,占 64.0%;60 岁及以上人口为 25388 万人,占 18.1%,其中,65 岁及以上人口为 17603 万人,占 12.6%。随着我国“全面二胎”政策的落实,叠加环境污染等问题,我国儿科门急诊率长期居高不下,综合医院儿科门急诊量增长迅速,儿童年龄越小患病率与就诊率越高。卫计委预测,未来每年将新增新生儿 300-400 万人,到 2024 年儿童人口有望达到 2.69 亿人。最近五年我国医疗机构(不包括诊所、卫生所、医务室和村卫生室数据)儿科门急诊人数已超
3、过 3 亿人次/年,占全部门急诊人数的 9%以上。2、儿科药市场持续扩容。目前我国儿童用药市场规模约占整个医药行业 5%,而我国儿童人口占比约为 18%,儿童用药市场远未饱和,未来市场空间广阔。儿童患病率较高的疾病主要是呼吸系统疾病和消化系统疾病。统计数据显示,2016年我国 0-14 岁儿童患者群体中,儿童有进行药物治疗的疾病患病率前五名分别为感冒(74.7%)、发烧(59.8%)、咳嗽(56.0%)、消化不良(26.1%)和肠胃炎(19.9%)。来源:The 2020-2025 World Outlook for Pediatric Drugs and Vaccines,美柏医健整理来源:
4、2019 年国民经济和社会发展统计公报129链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新儿童常见疾病分布情况(统计样本量 N=2949)来源:2016 年儿童用药安全调查报告三、呼吸系统为主要适应症与儿童患病率相对应,我国儿童用药市场以呼吸系统用药和消化系统用药为主。2016 年儿童用药安全调查报告数据显示,我国儿童用药市场中,呼吸系统用药、消化系统用药、抗感染用药和营养补充剂的市场份额分别为39.2%、20.5%、17.6%和 15.8%,呼吸系统用药市场占比远高于其他治疗领域用药。四、国内企业直追外资品牌,济川药业一马当先长期以来,我国儿童用药市场约 90%的份额被外资品牌把持,儿药品牌也是
5、外资企业领先。不过近年来,国内药企强力打造国内自主品牌,奋力直追外资企业。目前,中国儿童用药品牌主要有999小儿感冒、美林、护彤、小快克、优卡丹、好娃娃等,主要企业有华润三九、强生、葵花药业、三精制药等,其中治疗疾病主要为儿童感冒、消化不良、止咳化痰等。我国儿童用药市场治疗领域分布情况来源:2016 年儿童用药安全调查报告国内 22 个重点城市药店小儿感冒 TOP20 用西药零售额竞争情况来源:米内网 130链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新国 15 家儿科上市公司销售数据及拳头产品来源:各大公司 2019 年年度财报 美柏医健整理五、国内政策利好儿科药研发2018-2019 年,儿童
6、药的利好政策不断,除了鼓励研发、优先评审、加强医院配备、招标采购直接挂网外,在二胎全面放开的政策红利之下,儿童用药市场也成为了热门行业。131链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新六、儿科药企业核心优势分析企业想长期占领市场,一方面依赖企业品牌、医保报销、销售网络等组成的强大的营销体系,其中 OTC 则更依赖品牌本身,而处方药则更多依赖医药报销比例和对医生的学术推广能力;另一个方面,也是真正核心的,则是对治疗疾病本身具有显著疗效和最小副作用的药物。与儿童药发展相关的国家鼓励政策来源:一品红药业 2019 年年度财报132链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新 1、葵花药业:主打品牌先行
7、战略典型代表是葵花药业,其在 2019 年年度财报中提到:“儿童药战略是公司第一战略,公司持续聚焦资源做战略投入,不断完善产品结构,已经构建起了“产品力、产品线力、传播力、品牌力”的综合领军优势,获得了渠道端、消费端的信任优势”。但毕竟葵花产品以 OTC 产品为主,并不是所有企业可以效仿。3、一品红药业:自研引进结合,强化产品管线在国家鼓励新药创新及加强处方药推广监管的大背景下,具有核心竞争力的销售产品是企业实现长期发展的基石。在众多2、济川药业:独家品种,医保报销助力对于医院营销体系的处方药,产品被纳入医药报销是营销体系中很重要的环节更重要的一部分。例如济川药业的小儿豉翘清热颗粒,在卫计委发
8、布的流行性感冒诊疗方案(2018 版)中,明确将小儿豉翘清热颗粒列为预防和治疗儿童流感的推荐用药。而济川药业 2019 年财报显示,济川药业儿科类收入 15.249 亿元,其中小儿豉翘清热颗粒是主要贡献者。葵花药业主导的魔法小葵花登录央视少儿频道来源:CCTV 节目官网来源:济川药业 2019 年年度财报133链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新来源:一品红药业 2019 年年度财报儿科上市公司研发管线中,较为突出的是一品红药业,在一品红药业 2019 年年度财报中显示,公司以儿童临床需求为导向,采取License-In、合作开发与自主研发等模式相结合,致力于儿童用药的全面技术创新,不断
9、提高药物微粉化技术、颗粒掩味技术、延迟释放技术、微丸包衣技术等关键技术,以提高儿童专用制剂的研发水平,研制口感佳、安全性高、剂量精准的儿童药物,重点解决儿童用药依从性差、安全隐患多等临床难题。目前,公司研发管线共有 19 个儿童专用药项目,涵盖癫痫、流感、哮喘等多种高发疾病,可为广大临床患儿提供优质产品。七、中国儿科药发展挑战分析我国儿童用药配备不足,呈现“三少两多”的市场特点,一是儿童专用药品种少、剂型少、剂量规格少、普药多、不良反应情况多。二是儿童药药品口感不好,用药依从性差,长期存在“用药靠掰,剂量靠猃”,“小儿酌减”情况,儿童滤用药物严重损害了134链 接 中 国 与 海 外 医 健
10、创 新本文作者:戴有文,美柏医健中国区域商务拓展总监,专注医疗健康领域中国与海外的合作,与中国医药上市公司保持密切联系,洞悉行业跨境合作领域动向。文献及数据引自:1、The 2020-2025 World Outlook for Pediatric Drugs and Vaccines Professor Philip M.Parker,Ph.D.INSEAD2、2019 年国民经济和社会发展统计公报国家统计局3、2019-2025 年中国儿童药品行业市场竞争格局及未来发展趋势报告智研咨询4、2016 年儿童用药安全调查报告国家食品药品监督管理总局南方医药经济研究所5、儿童药物临床试验的发展及
11、现状吴娟6、葵花药业 2019 年年度财报7、济川药业 2019 年年度财报8、一品红药业 2019 年年度财报9、亚宝药业 2019 年年度财报10、FDA 官网11、美柏医健数据库儿童健康。其中我国儿童用药超说明书使用问题突出,用药不合理比例达 12%-32%;同时我国儿童使用成人药现象普遍,医生在开药时经常采取成人用药剂量酌情减半等方法。数据显示,我国儿童用药不良反应率是成人的 2 倍,新生儿用药不良反应率是成人的 4 倍,用药不当造成我国每年约 3 万名儿童听力受损。对于儿童药的研发,儿童用药临床试验受试者少、设计复杂、费用高昂且研发时间长,造成企业研发积极性不高。目前,呼吸系统、消化
12、系统和抗感染用药占据了大部分的儿童用药批文,前两类占据药品批文总数的 80%,许多同类品种批文扎堆严重,成分和功能雷同。但与之相对,精神疾病、免疫疾病、低龄肿瘤等适应群体相对偏小的品种却非常稀缺。八、中国儿科药产品引进(license in)机会分析2017 年 5 月中国国家食品药品监督管理总局加入国际人用药品注册技术协调会(ICH),7 月 10 日,为更好地满足患者用药需求,中国国家药品监督管理局发布接受药品境外临床试验数据的技术指导原则(下称指导原则),承认境外临床数据,加速境外新药在华上市。由此,引进海外已上市或者期/期在研产品,一来大大缩短上市时间,同时解决儿科药因临床入组难带来药
13、物迟迟未能上市的困局。而在一品红药业 2019 年年度财报中也提到“公司以儿童临床需求为导向,采取 License-In、合作开发与自主研发等模式相结合,致力于儿童用药的全面技术创新”,可以权益转让(License-In)已经成为企业自身发展必不可少的重要合作模式。因此,我们认为未来海外儿科药跨境权益转让将在以下几个方向迎来合作机会:1、海外呼吸领域、消化道领域、抗感染领域已上市产品,通过新产品及新剂型抢占红海市场;2、具备缓控释制剂、特殊的给药途径,例如经皮给药、雾化经肺给药吸入、口腔膜片的技术的平台或者药物;3、海外已上市但中国市场尚未教育和开发的癫痫、哮喘、多动症(ADHD)、儿童肿瘤、
14、止血、皮炎、躁郁症、血友病等新兴领域药物。最后,期待一批中国儿科药企业在现有同质性强、产品优势不足的环境中脱颖而出,为中国小朋友(尤其是儿童肿瘤、罕见病等领域)带来更多高质量、副作用小的优秀药物,并逐渐走向世界舞台!135链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新儿科药市场与跨境合作趋势(国际篇上)引言儿童约占全球人口 26,但长期以来儿科药开发及市场的价值被严重低估。我国因为“全面二胎”政策的逐步落实、环境污染等社会问题等,儿科药市场持续攀升,2020 年预计为 225 亿美元。然而,全国 7000 余家药品生产企业,专门生产儿童药的只有区区十几家,儿童药物剂型占总药物制剂的不到 2%,存在
15、严重的供需不平衡。现阶段,50%以上儿科药物没有临床数据参考,而是医生根据经验调整剂量进行标签外给药,可能导致无效甚至严重的副作用。2019 年全球儿科药物及疫苗市场估值约为 1220 亿美元,预计 2025 年到达 1410 亿美元。在过去二十年中,各国监管机构做出巨大的努力鼓励制药公司开发儿科药物。但是设计,招募和执行儿科临床试验以及确定合适的临床终点仍然是一个挑战。本报告上部分回顾了推动儿科药领域向前发展的最新立法和激励措施,提供了市场趋势预测、中外治疗领域布局差异性的械理、以及对潜在挑战的分析。下部分将着重分析儿科药龙头企业案例以及全球儿科药合作趋势,并进一步提供儿科药产业机会的见解,
16、旨在为国内企业儿科药开发、产品引进及出海提供导航参考。一、中美引领全球市场,亚太地区为重要增长区域2019 年全球儿科药物市场约为 1220 亿美元,预计 2025 年到达 1410 亿美元,年复合增长率为 2.4%。从地域上看,北美仍然是儿科药物最大的单一区域市场,中国紧随其后。BCC 研究数据显示,儿科市场领域的增长目前主要由以中国为首的亚太地区带动,预计未来几年将占据更大的市场份额。其他快速增长的国家包括印度和东南亚地区国家。二、感染领域研究有降低趋势,遗传病和癌症成为下一个爆破点世界卫生组织数据显示,肺炎或其他急性呼吸道感染是全球儿童死亡的主要原因。从 2013 年至今,FDA 儿科药
17、贴标主要也是分布在感染领域上。现有治疗方法有效安全地控制了很多传染性疾病,但抗生素耐药性越来越普遍,成为下一个需要攻破的重点挑战。传统的高需求领域炎症,心血管,呼吸道,糖尿病等也有不少药物获批,是各大制药公司相继布局的重点。图表一:2020 年儿科药物全球市场预测公开资料整理136链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新图表二:FDA 儿科药贴标数疾病领域分布数据来源:FDA 官网数据库与之形成鲜明对比,PhRMA 临床试验研究数据显示【1】,遗传病和癌症儿科药物研究占到了 34%,甚至超过了感染类疾病药物的研究数量。皮肤病类和精神病类药物也是近年来研究的重点。图表三:儿科药临床实验疾病领域
18、分布数据来源:Medicines in Development for Children 2020 Report(PhRMA)137链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新遗传病的开发和近几年基因疗法的发展以及罕见病激励政策密不可分。儿童癌症有 12 种类型,亚型则超过 100 种,其中最为常见的包括白血病,淋巴瘤和脑瘤。归功于癌症研究和治疗的进步,80以上的癌症儿童存活可达到 5 年或更长时间【2】。儿科精神病药物目前获批最多的是用于治疗小儿多动症的药物,其它如抗抑郁,抗焦虑,人格分裂症等药物获批得不多,还无法满足市场需求。三、政策利好持续发力,2019 年儿科药贴标数创历史新高儿科药物贴
19、标数从 2013 年来有增长趋势,2019 年再创历史新高,有 68 种儿科药贴标。这和监管机构对儿科药开发的支持息息相关。图表四:FDA 儿科药物贴标数(2013-2019)数据来源:FDA 官方数据库图表五:全球儿科药监管法律法规数据来源:American Course on Drug development and Regulatory Sciences,Pediatric Drug Development Workshop美国作为儿科药物立法监管最早的国家,1997 年便颁布法案给予了儿科药更长的专营排他的权利。2012 年,美国国会通过了美国食品药品监督管理局安全及创新法案(FDAS
20、IA),其中将儿科研究平等法案(Pediatric ResearchEquity Act,PREA)和 最佳儿童药物法案(Best Pharmaceuticals forChildren Act,BPCA)对儿科药物研发的影响定为永久性法律,即采用胡萝卜(BPCA)加大棒(PREA)软硬兼施的策略,促进儿科药物研发和鼓励将儿科人群纳入临床试验。PREA 要求除非 FDA 同意豁免或延迟,所有新药申请均需在成人临床二期结束会议后 60 天提交儿科研究计划。BPCA 则规定申办方若按 FDA 提出要求进行儿科人群临床实验,即使临床结果未能给出定论(比如礼来的 Cymbalta 度洛西汀),仍可获得
21、 6 个月的市场独占。此外,FDASIA 法案也推出了罕见儿科疾病药物开发商优先审评券(PriorityReview voucher;PRV)计划,PRV 持有者可获得之后任何一种新药品的优先审批。自通过以来,该计划引起了众多寻求罕见儿科疾病治疗方案药企的极大兴趣,BioMarin 于 2012 年获得第一张 PRV,五个月后以 67.5 亿美元的高价出售。迄今为止,已有十多家药企获得 PRV。儿科药物概念在西方发展得比较早,美国和欧盟等发达国家已相应出台了鼓励儿科药开发的政策,积累了相对成熟的政策法规经验。图表六:美国儿科药法律法规进展示意图数据来源:American Course on D
22、rug development and Regulatory Sciences,Pediatric Drug Development Workshop138链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新欧盟 2007 年 1 月 27 日设立了儿科药品管理条例,规定自 2008 年 7 月 26 日起,所有新药申请必须提交儿童药物研发计划,自 2009 年 1 月 26 日起,新适应症、新处方、新剂型的补充申请也必须包括儿童用药研制计划。中国作为世界第二大的儿科药市场,也在吸取美国和欧盟等地区经验,发布了 儿科人群药物临床试验技术指导原则,中国国家处方集(儿童版)等指导文件,进一步摸索儿科法律法规
23、制定的途径,提供儿科药开发的附加价值。四、大型药企主导市场,吉利德儿科贴标数位居榜首国际儿科药物市场竞争剧烈,基本由大型医药公司主导,吉利德,葛兰素史密克,默沙东,艾尔建,强生等公司从 2013 年至今完成了多款药物的儿科临床试验。布局的主要领域有感染性疾病,呼吸道疾病(哮喘),消化道疾病,止痛药,抗癌药及疫苗等。纵观 2019 年 FDA 批准的 68 个儿科贴标,抗病毒类药物位列榜首,心血管类疾病药物和小儿多动症类药物属于热门领域。而 FDA 2019 年给予的 10 种儿科药物市场专有权也全部被大型药企纳入囊中。可见由于研发经费高,技术难度大,及临床试验对象招募困难等原因,初创公司进入儿
24、科药物领域难度较高。图表七:FDA 儿科药贴标数(按公司分)数据来源:FDA 官网数据库图表八:FDA儿科药市场专有权授予(2019年)数据来源:FDA 官网数据库139链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新从临床管线来看,排名前十的也是大型药企,强生一跃成为榜首。图表九:全球儿科药临床数(按公司分)数据来源:Medicines in Development for Children 2020 Report(PhRMA)五、临床研究孤儿药占比约 30%,大型企业加大儿科专用药研发力度PhRMA公布的数据显示,全球儿科药物临床研究共597项,其中针对成人和儿科的药物为317项,儿科专用药物有
25、280项;孤儿药研究有 168 项,非孤儿药有 429 项。针对本次分析,我们把拥有多于两个儿科药物在研的企业定义为 A 类企业(289家),以大中型企业为主,其它为 B 类企业(308 家)。孤儿药的政策优惠包括优先审批、上市后可获得美国市场 7 年独占权、PDUFA 费用免除(约 200 万美元)、临床试验在美国进行可以获得 50%的课税津贴等,这些鼓励政策极大地激发了药企开发孤儿药的热情。孤儿病在美国的定义是患病人数需少于 20 万,主要集中在遗传病和癌症领域。孤儿药的患者数很少,定价往往会比其他药物高,两者相平衡后,从已上市产品的销售来看也很乐观,比如渤健用于治疗脊髓性肌萎缩症的儿科药
26、物Spinraza,其2019年的销售额为20.97亿美元,相比 2018 年增长了 22%。图表十:全球儿科药临床研究(按适应症分)数据来源:Medicines in Development for Children 2020 Report(PhRMA)140链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新比较 A 类和 B 类企业可以看出,A 类企业属于中大型企业,普遍拥有更多的资源和经验,临床研究更多偏向儿科专用(超过 50%),实现精准治疗。而 B 类企业会优先考虑儿童和成人双管齐下的策略来降低风险,利用有限的资源达到预期收益。六、中外企业 FDA 注册中国开展临床的申报数持平,以感染领域为
27、主Clinicaltrials.gov 临床数据显示,目前在中国开展儿科药物研究共有 501 项,其中同时针对成人和儿科的研究占 62.5%,共 313 项,儿科专用药物研究有 188 项。本报告分析的主体是儿科专用药物临床研究,其中 93 个申报方是中国企业,95个是国外企业,基本持平。从疾病领域来看,42%的临床研究针对感染领域,覆盖了儿科常用的百白破,流感,肺炎,脑膜炎等。值得指出的是,和在海外开展的临床实验对比,中国开展的临床实验感染、手足口病治疗、发育型疾病和眼病的研究数目比重相对更多,但癌症药物、皮肤病药物研究相对较少,遗传病等孤儿病还处在空白期。图表十一:两类企业临床各阶段儿科专
28、用药比例比较数据来源:Medicines in Development for Children 2020 Report(PhRMA)图表十二:中外开展临床研究分布对比数据来源:https:/clinicaltrials.gov/;Medicines in Development for Children 2020 Report(PhRMA)141链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新值得注意的是,国外企业在中国开展的临床实验,和在海外开展的临床侧重点大相径庭,并没有积极开展遗传性疾病及肿瘤领域的布局(对比图表三),而是更注重感染类,神经系统类(抗癫痫),心血管类药物(心衰,降压)等符合中
29、国市场需求的研究,为后期进入中国做准备。国内企业则占领了手足口病、眼科疾病、呼吸道疾病等高点,感染类疾病药物开发也在不断和外企靠近。从研发阶段分布来看,虽然临床三期研究还是以海外企业为主,国内企业主导的早期临床数目均高于国外药企,这和国内企业近年来研发创新能力的突飞猂进以及积极进行国际化布局的趋势相吻合。七、儿科临床设计复杂,患者招募面临巨大挑战尽管儿科药开发法律法规的推行取得可喜的成效,儿科药市场需求远没有得到满足。资源贫乏地区由于经济条件受限及医疗保健系统分散,更加剧了需求缺口。图表十三:中外企业在中国开展的临床研究分布对比(按疾病领域)数据来源:https:/clinicaltrials
30、.gov/图表十四:中外企业在中国开展的临床研究分布对比(按临床阶段)数据来源:https:/clinicaltrials.gov/142链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新本文作者:Ginger 博士,美柏医健投资分析总监,德州医学中心及哥伦比亚大学咨询俱乐部顾问。曾就职霍华德 休斯医学研究所及MD 安德森癌症中心,期间参与的肿瘤脑转移临床前研究获得美国国立卫生研究院 RO1、Susan G.Komen、日本大鹏制药等资助。陈李星,美柏医健投资分析师。凯基研究生院及 Drucker 管理学院双硕士。曾作为研究生顾问为 Samumed 及 SomaLogic公司提供过战略咨询服务。在儿科
31、药物剂型缺失的情况下,约 50%的儿童药物是医生通过 off label(标签外使用)方式【3】,根据经验调整成人剂量进行给药,使得安全性和有效性都受到威胁。从国家药品监督管理局发布的药物不良反应监测来看,儿童中最常见的不良反应明显高于普通人群。特别是抗感染药物,普通人群的不良反应是 42.3%,儿童的发生率为 73%【4】。由此可见,儿科药的临床开展刻不容缓。然而,儿科临床试验的高成本和复杂性(如招募儿童、临床试验后勤、伦理、儿童快速生长造成的药代动力学等的变化)等是开发商面临的最大挑战。一些人口少的国家,或者某些小众疾病领域,缺乏足够的儿科人群参与到临床实验中来,也没有相应的招募网络及平台
32、等基础实施辅助。再加上监护人往往会担心临床实验的风险性,或者考虑到对患者入学影响等因素参与度不高。儿科临床实验的设计也是重要的一个挑战。由于肝肾等系统发育的不同,儿科患者不同年龄亚群之间的药代动力学参数存在很大差异。因此,针对不同年龄阶段的群体需要有特定的研究,对制剂的要求也相对来说更高。理想的方式是为不同年龄段的人群开发一种产品的多种配方,例如悬浮液,口服溶液,颗粒等,并进行相应的药代动力学实验。再者,儿科临床的安慰剂使用和成人比更加受限。如果使用安慰剂,申办者必须要有明确的停用标准,降低受试者使用安慰剂的频率和时间。同时,也需要使用适当的临床终点,收集诸如体重、身高,骨骼生长、性成熟等生理
33、指标数据以进行监管备案。事实上,Schmidt 于 2017 年发表了一项令人不安的研究【5】,他回顾了 2008 年至 2011 年间在美国进行的550 多次儿科临床试验,发现 40以上的研究从未完成或者从未发布结果。此外,儿童用药开发发展中国家落后于发达国家,很大的一个原因是临床试验人才的短缺,以及前沿技术的差距,比如解决静脉注射的局限性和儿童对针头及气味的强烈反感的透皮贴剂、口腔黏膜递送、调味剂包衣的片剂等,采用微量采样、稀疏采样等策略以及计算机模拟仿真增加药物开发的成功率。尽管存在挑战,儿科药物市场的潜力,监管机构的鼓励政策,制剂技术的快速发展还是给企业发展提供了不可错失的机会,具体细
34、节将在 行业研究|儿科药市场与跨境合作趋势(国际篇下)中进一步分析。同时,美柏医健将于7月30日举办 全球儿科项目线上路演,欢迎关注美柏企业服务公众号后续报名链接。敬请期待。参考资料:【1】Medicines in Development forChildren 2020 Report,PhRMA【2】Childhood Cancer Burden:AReview of Global Estimates,Lancet,2019,20(1):PE42-E53【3】Mei et al.BMC Pediatrics(2019)19:281【4】Pharmacol Res.2019 Oct;148:1
35、04412【5】Schmidt,C,Many Pediatric Studies Are a Waste of Time.2017143链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新儿科药市场与跨境合作趋势(国际篇下)行业研究|儿科药市场与跨境合作趋势(国际篇上)回顾了推动儿科药领域向前发展的最新立法和激励措施,提供市场趋势预测、中外治疗领域布局差异性的械理、以及对潜在挑战的分析。本文从重点细分领域、需求引导下的剂型优化、创新治疗方案等纬度进一步分析儿科药市场机会,并着重解读全球儿科药合作趋势及五大国际药企儿科布局,旨在为国内企业儿科药开发、产品引进及出海提供导航参考。一、呼吸及消化领域市场潜力加
36、速释放,抗生素耐药性有待攻克2016 年儿童用药安全调查报告显示儿童患病率较高的是呼吸系统(39.4%)和消化系统疾病(20.52%)【1】。复旦大学儿科医院 10 年门诊调查表明【2】,呼吸道疾病儿科门诊次数从 2009 年的 28329 次增加到 2018 年101419 次,年均增长率为 15.2,其中支气管炎是最常见,占总访问量的 27.6,其次是肺炎(18.5)、哮喘(10.7),鼻炎(9.2)。世界卫生组织数据显示,肺炎或其他急性呼吸道感染是全球儿童死亡的主要原因,其中肺炎占 5 岁以下儿童死亡总数的 15。呼吸道感染主要是依赖抗生素和抗病毒药物,一项研究显示急性上呼吸道感染门诊
37、900 例儿童患者抗菌药物使用率为 82%,常用抗菌药物由高到低依次为阿奇霉素、头孢他啶、头孢克洛、阿莫西林和头孢唑林【3】。除了呼吸道疾病,胃肠道感染也是使用抗生素药物的重要领域。2020 年发表的一项针对 35167 个中国儿童患者的研究中显示【4】,腹泻儿童共计有 24.3%的抗生素使用率。从全球范围来看【5】,腹泻是五岁以下儿童第二大BCC 研究表明儿科抗感染药全球市场预计将从 2019 年的 237 亿美元增长到 2024 年的 292 亿美元,复合年增长率为 4.3。葛兰素史克的阿莫西林 Augmentin、默克的注射用厄他培南 Invanz、辉瑞的达托霉素 Cubicin 均获得
38、儿科药贴标,并占据抗生素全球儿科市场的主要份额。然而抗生素滤用使得耐药性成为全球公共健康问题。到2050 年,预计抗生素耐药导致的死亡数高达一千万,超过了癌症。可见,克服耐药性的抗感染药物开发迫在眉睫。图表一:呼吸道疾病儿科门诊次数图片来源:Shi et al.BMCPediatrics(2020)20:115死亡原因,每年约有 17 亿儿童感染,52.5 万五岁以下儿童死于腹泻。图表二:抗生素处方比例数据来源:J Pediatr.2020 May;220:125-131.e5.144链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新然而,市场上已有抗生素的低价优势成为了新一代抗生素进入市场的重要阻碍
39、,使得大型药企纷纷撤出抗生素药物的开发,一些成功获得药物批准的小型抗生素公司也没有幸存下来,比如 Achaogen,Tetraphase、Paratek 等。这种大环境下,美国和欧洲陆续采取激励措施推动制药商开发抗生素。2020 年 7 月,辉瑞、礼来、拜耳、默克等联手创建一家价值 10 亿美元的企业,押注新型抗生素开发。传统抗生素属于广谱药物,新一代抗生素的研发受到肿瘤药物的启发,各大制药公司开始精准抗生素的尝试,开启崭新时代。比如 Summit Therapeutics 开发的 CDI 通过组织细胞分裂,特定杀死顽固的艰难梭菌,已处在临床三期。Entasis Therapeutics 正在
40、开发针对不动杆菌耐药性的组合药物 ETX2514SUL,也进入了临床三期。二、儿童哮喘病 13和交通污染相关,武田和艾伯维积极布局肠胃道领域抗生素外,小儿哮喘也是当下儿科呼吸道疾病药物的热点领域。2019 年柳叶刀研究表明【6】,每年诊断出的儿童哮喘病例 13与交通相关的污染有关。中国是交通污染相关哮喘最多的国家,共 760 万例,其次是印度、美国、印度尼西亚和巴西。另一研究显示7,1990 年中国哮喘的患病率 0.13到 1.34,城市男童患病率偏高,到2010 年,中国 0-14 岁儿童的总体哮喘患病率为 2.12,相当于 516 万哮喘儿童。预计到 2020 年,这种差异将继续,城市四岁
41、男童的哮喘率可能高达10.27。图表三:2050 年死亡数预测数据来源:Antimicrobial Resistance:Tackling a crisis for the health and wealth of nations,Jim ONeill图表四:全球估算 1-18 岁年龄段人口(A),哮喘发病率(B),平均二氧化氮浓度(C)图片来源:Lancet PlanetHealth.2019 Apr;3(4):e166-e178145链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新缓解哮喘的疗法比较成熟,多个公司已将成人药物推广至儿科使用,并且尽量往低年龄段覆盖,同时进行进一步细分。如葛兰素史密
42、克的哮喘药物 Nucala 以嗜酸性表型哮喘为治疗目标。治疗哮喘的药物也通过变换不同的剂型,如使用气雾剂,干粉剂,片剂,针剂等等来到达不同的给药目标和治疗效果。在研的哮喘药物也有不少进入临床三期,将陆续上市。儿科肠胃道疾病的药物的开发主要集中在结肠炎、克罗恩病、和食管炎,武田和艾伯维积极布局,已有几款临床三期产品在研。其中研究较多的靶点为 TNF,比如 Humira 和 Simponi,以及阻断 47-MAdCAM-1 相互作用,比如 etrolizumab、SHP647、Entyvio 等。图表五:临床三期在研哮喘药物数据来源:公开数据整理图表六:在研肠胃道疾病药物数据来源:公开数据整理14
43、6链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新三、液体到新型固体剂型的明显转变,口腔崩解片和速溶膜快速发展有效安全地治疗儿童疾病需要适合儿童的药物制剂。通常儿科药配方具有以下关键属性:活性药物成分的生物利用度和功效充分且可预测、所有成分(包括辅料)的毒理学安全性、精确的药物剂量、良好的接受性和药物依从性(易吞咽、改善口感和针头恐惧等)。儿科药一般包括颗粒剂、片剂、口服液和混悬液等。尽管液体制剂对于低龄儿童吞咽更便利,也可精准控制剂量,但液体制剂中包含的辅料,例如防腐剂,抗氧化剂等存在安全隐患(雅培的 Kaletra 辅料中乙醇及丙二醇对新生儿的毒性风险,FDA 于 2012 年更改了药物标签)、
44、液体形式存在稳定性方面的问题,以及高运输和储存成本【8】。因此,近年来有从液体剂型到新型固体剂型的明显转变。2008 年,世界卫生组织建议婴幼儿也使用固体剂型。2009 年,Thomson 等人发现 46的 2 岁儿童和 86的 5 岁儿童可顺利吞咽 3 毫米的微型片剂。另一项研究表明,6 至 12 个月的儿童能够吞咽 2 毫米微型片剂,并且表现出比甜味液体配方更好的接受度。对于 2 岁以下的婴儿,口服崩解片是一个有潜力的发展方向,它结合了迷你片和速溶剂型的优势 8。从液体制剂向固体制剂的转变一个有力案例是欧盟心血管领域儿科药物研究中,固体制剂占比为 70%,明显高于液体制剂(19)【9】。分
45、散固体药物剂型,如微型片剂(定义为直径和高度均小于 3 mm 的片剂)、口腔崩解片、口腔速溶膜等具有快速入口后与唾液接触即崩解的优势,给儿科药进一步扩大市场提供了机会。现在上市的微型片剂的包括 Bayer Vital GmbH 开发的Orfiril long(丙戊酸)和 Enzym Lefax forte(胰酶)等。口腔速溶膜包括用于治疗由细胞毒性化学疗法引起的恶心呕吐的Setofilm(Norgine BV)和 Zuplenz(Galena Biopharma),治疗精神分裂症的 RisperidonHexal Schmelzfilm(Hexal PharmaGmbH)。新颖的测量和给药装置
46、可进一步促进新型口服儿科药物的市场,组合产品(药梯组合)预计可以在不久的将来轻松地与新的电子医疗技术连接,进一步改善儿科药物治疗,实现精确剂量测量的口服药物。图表七:口服液药物和可替代口服固体制剂药物成本比较数据来源:Br J ClinPharmacol.2014 Nov;78(5):10801089.图表八:新型给药装置的产品图片来源:PEDIATRICSVolume 134,Number 2,August 2014147链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新四、标记物检测和治疗相结合成为儿科药未来趋势越来越多的企业开始关注标记物梲测和治疗相结合的方法,实现精准治疗。近年已批准几种药物用
47、于儿童,包括:2018 年 10 月,赛诺菲与合作伙伴再生元联合宣布,FDA 批准抗炎药 Dupixent 一项新的适应症,用于治疗 12 岁及以上的中度至重度哮喘青少年及成人患者。Dupixent 的治疗和 2 型炎症(包括特定类型哮喘)标志物水平的降低相关,包括FeNO、IgE、嗜酸性粒细胞趋化蛋白 3 等。2019 年 8 月,FDA 加速批准 Rozlytrek 的第二种适应症,用于治疗具有神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRK)基因融合的 12 岁及以上儿童和成人患者。2019 年 9 月,GSK 的 IL-5 单克隆抗体药物 Nucala 获批用于 6-11 岁儿科患者重度嗜酸性粒细胞
48、性哮喘的治疗。值得一提的是,Nucala 是美国市场唯一一个被批准用于该疾病 6-11 岁年龄段患者的靶向生物制剂。五、利用合作策略快速扩充产品线,实现国际化布局儿科药研发企业利用合作、收购、授权策略,快速获得创新产品,扩充产品线及市场潜力。例如 FDA 批准的首个治疗儿童先天性肺动脉高压的药物 Tracleer 便是强生 300 亿美元收购的 Acelion 的资产之一;仿制药巨头 Lupin 也和 MonoSol 达成合作协议,利用其膜剂平台开发儿童用药。1、2020 年 7 月,长春高新发布公告,拟以 2830 万美元认购美国儿童药研发企业 Brillian 公司优先股。认购完成后,长春
49、高新将持有该公司 42.14%的股份,成为最大股东。长春高新拟借助该公司的儿童药平台,快速打开国内外市场。2、EtonPharmaceuticals 于 2020 年 3 月宣布 500 万美元及里程碑付款收购 Diurnal 旗下的药物 Alkindi Sprinkle 的美国营销权。Alkindi Sprinkle 作为第一个治疗小儿肾上腺皮质功能不全(AI)药物,欧洲现成的临床数据可以通过 505(b)(2)新配方途径申请 NDA 迅速上市,避免风险和前期投入,并且将拥有孤儿药七年市场专营。同时 AI 患者需要长期使用Alkindi Sprinkle,将产生长期,高价值,持久的回报。Al
50、kindi Sprinkle 已经取得了 2020 年 9 月 29 日 FDA 的 PDUFA 期限,预估美国市场规模超过 1 亿美元。3、Cerecor 于 2018 年 9 月宣布以 2660 万美元收购 IchorionTherapeutics。Cerecor 是一家以成为孤儿病治疗开发和商业化为目标的医药公司,而 Ichorion 专注于开发针对先天性代谢异常(IEMs)治疗方法。Ichorion 被收购前拥有良好的基因靶向疗法管线,用于补充 Cerecor 神经学产品管线。目前 D-半乳糖和 D-甘露糖替代疗法已经进入二阶临床阶段,而 L-果糖代疗法处于临床前阶段。4、辉瑞于 20
51、16 年 6 月 28 日以 52 亿美元完成收购 Anacor,目标是重磅药物 Crisaborole。Crisaborole 用于治疗成人和儿童的轻度至中度特应性皮炎(湿疹)的非类固醇外用药物,于 2016 年 12 月 14 日获批。收购时辉瑞预测 Crisaborole会为其带来 20 亿美元的年收入。遗憾的是,Crisaborole 上市后表现没有达到预期。六、大品种形成市场垄断格局,小型企业转向利基市场寻求突围本章节将重点分析国外企业在儿科药领域的布局。鉴于海外市场和中国市场侧重有较大差异(参考行业研究|儿科药市场与跨境合作趋势(国际篇上),本部分内容旨在为国内企业进入海外市场提供
52、竞争格局参考。根据目前在售情况来看,流感疫苗和 HPV 疫苗的布局已相对成熟,分别由葛兰素史密克和默沙东引领市场。流感疫苗市场148链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新需求量大,每个或每两个流感季度都需注射,而且老人幼儿皆为易感人群,拓展至儿科势在必行。然而流感病毒容易变异,需要公司有足够资金用于产品更新,因此竞争对手较少。对于 HPV 疫苗,CDC 推荐所有的 11-12 岁的男孩女孩接种,默沙东已将自家的 Gardasil 拓展到儿科使用。抗病毒药物市场吉利德则拔得头筹。作为以抗病毒药物为核心竞争力的药企,吉利德全面布局,力争把成人艾滋病毒治疗经验推广到儿科中,在乙型和丙型肝炎领域则
53、几乎是一家独大。一方面守住护城河继续深耕,另一方面吉利德也通过并购合作等方式进军其他领域,比如 CAR-T。同时我们也发现有不少企业专注于某一种儿科疾病,比如夏尔(小儿多动症),诺和诺德(血友病),Warner Chilcott(治疗溃疡性结肠炎)等。因为比其它竞争对手更早进入市场,疗效也得到认可,有效的制止了其它竞争对手的进场。遗传病领域和癌症领域罕见疾领域由于研发成本高,市场规模小不被大公司青睐,却为手上握有先进技术平台的小公司打开了大门。通过创新技术单点突破,小型公司在如今的临床研究上也能和大型公司分庭抗礼。而大型公司则可以通过收购,协作等方式在新型技术到达一个相对成熟的阶段介入到研发流
54、程中,通过手头的资源进行更加进一步市场化。癌症作为当下儿科药物的研发重点覆盖的种类非常多,大公司主导的如转移性黑色素瘤,非霍奇金淋巴瘤等,而小型公司主导的则是脑癌,胶质瘤,成神经细胞瘤等领域。从各大企业的研究布局上面来看,都有往更低年龄段覆盖的趋势,一般首次会选择 12-18 岁的儿童为临床研究对象,然后逐步往12岁以下年龄段扩展。同时,很多制药公司也会针对一个适应症同时进行多个药物的临床研究,作为有效的风险规避,防止孤注一掷。目前在研疫苗主要分为呼吸道感染疫苗,脑膜炎病毒疫苗和癌症疫苗三种。几乎所有疫苗临床试验的目标年龄都在一周岁以内。除了已获批的流感疫苗外,呼吸道合胞病毒和肺炎链球菌疫苗是
55、呼吸道疫苗的热点。癌症疫苗方面,Gradalis 公司的 Vigil 通过使用双功能 shRNA 调控 Furin 蛋白的表达,降低癌细胞的免疫抑制机能,同时用另一段基因使癌症细胞表达粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)刺激人体的免疫系统,从而达到排除癌细胞的功效。除癌症和遗传病外,皮肤病,神经和精神疾病也是儿科疾病临床研究的热门领域。皮肤病的三大研发重点是特应性皮炎,斑块状银屑病和痤疮。神经系统疾病关注各种原因引起的癫痫和偏头痛。而精神病则聚焦于小儿多动症,躁郁症和人格分裂症。小儿多动症的研发在海外如火如荼,然而国内普遍缺乏对小儿多动症的认知,需要通过进一步教育才能发掘市场潜力。七、国
56、际药企儿科药布局分析1、吉利德:以抗病毒领域为核心,通过并购合作逐步涉足其他领域吉利德在 2015 年至 2019 年完成了以抗一型艾滋病毒药物和乙型,丙型肝炎为主的抗病毒药物布局。目前在售的药物囊括了一型艾滋病毒的预防,抑制以及治疗,有单个药物使用及鸡尾酒疗法。Viread 用于治疗乙型肝炎病毒,完成了全年龄段的覆盖。而 Harvoni 和 Sovaldi 两大丙肝病毒克星被用于儿科治疗 1-6 型丙型肝炎病毒,完成了 12 岁以上年龄段的覆盖。吉利德收购凯特制药以后,把治疗领域拓展到了癌症,凯特的 CAR-T 疗法 Yescarta 也已经进入了儿科临床阶段。同时吉利德也在和葛兰素史密克合
57、作开发了用于治疗肺动脉高血压药物 Letairis。抗病毒药物方面,继续完善艾滋病毒,乙型,丙型肝炎药物的全年龄段覆盖,同时也在临床中测试抗假铜绿单胞菌感染的 Cayston。整体来说,吉利德采取的战略是在成人药物的基础上,覆盖儿童人群。149链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新2、默沙东:多领域全面布局,K 药继续发力覆盖儿科默沙东的儿科药物布局相对广泛,哮喘,过敏,化疗副作用缓解及抗病毒药物,疫苗等都有所涉及。HPV 疫苗 Gardasil 也150链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新实现了 9 岁开始的年龄段覆盖,有效的保证了目标群体的年龄段覆盖。默沙东在儿科临床研究中的项目
58、覆盖了癌症,二型糖尿病以及多种细菌病毒感染。在兼顾肝炎病毒低年龄段的覆盖的同时也把看家的 K 药拓展到儿科领域。二型糖尿病上默沙东同时安排了四个不同效能,不同价位的药物去满足不同消费群体的需求。151链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新3、葛兰素史密克:专注呼吸道疾病,药物和疫苗双管齐下目前葛兰素史密克的儿科药物重点在呼吸道疾病上。儿科流感疫苗及哮喘的治疗上取得了较广的年龄覆盖,同时也有精神科药物及抗病毒药物在售。临床研究重点依旧是各种疫苗及呼吸道类疾病,疫苗种类从在售的流感病毒扩展到了呼吸道合胞病毒病毒,肝炎病毒及脑膜炎球菌病毒上。同时也在做哮喘的低年龄段覆盖。152链 接 中 国 与
59、 海 外 医 健 创 新4、强生:抗病毒和炎症继续扩展,进军精神科和遗传病市场强生主要在售药物聚焦 HIV-1 的治疗和炎症类药物。HIV-1 的治疗已经达成了较广年龄段的覆盖,而其中也有一个肿瘤药物 Yondelis 针对多种不同部位的肉瘤。临床研究分为抗病毒,精神病类,癌症类,心血管类,糖尿病类,炎症类及遗传疾病七大板块。抗病毒类主要是艾滋病毒治疗的全年龄段覆盖及呼吸道病毒的拓展。炎症类药物持续拓展。精神科及遗传病治疗相对于其它公司来说较为独特,将会成为非常有利的竞争优势。153链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新5、艾尔建:继续拓展 Botox 适应症,开展了多项精神疾病研究艾尔建
60、(已被艾伯维收购)作为体量相对来说较小的企业,避开了 HIV-1,疫苗、糖尿病等竞争激烈领域,重点布局抗痤疮药物及一些皮肤科类疾病相关的药物,同时也把自家的 Botox 拓展用于治疗小儿的四肢痉挛以及神经科相关的尿失禁,同时也进一步加强精神疾病领域的布局。154链 接 中 国 与 海 外 医 健 创 新本文作者:Ginger 博士,美柏医健投资分析总监,德州医学中心及哥伦比亚大学咨询俱乐部顾问。曾就职霍华德 休斯医学研究所及MD 安德森癌症中心,期间参与的肿瘤脑转移临床前研究获得美国国立卫生研究院 RO1、Susan G.Komen、日本大鹏制药等资助。陈李星,美柏医健投资分析师。凯基研究生院
61、及 Drucker 管理学院双硕士。曾作为研究生顾问为 Samumed 及 SomaLogic公司提供过战略咨询服务。参考文献:【1】2016 年儿童用药安全调查报告【2】Shi et al.BMC Pediatrics(2020)20:115【3】临床医学研究与实践,2019 年 03 期,王朝霞【4】JPediatr.2020 May;220:125-131.e5.【5】世界卫生组织官网【6】Lancet Planet Health.2019Apr;3(4):e166-e178【7】J GlobHealth.2020 Jun;10(1):010801.【8】PEDIATRICS Volume 134,Number2,August 2014【9】J ClinPharmacol.2018 Oct;58 Suppl 10:S26-S35扫码关注美柏医健、了解全球医健资讯扫码关注美柏企业服务、获取行研报告电子版美柏医健全球办公室美国:旧金山、休斯顿欧洲:芬兰赫尔辛基中国:北京、深圳、南京、西安网址: