《加科思-聚焦肿瘤靶向药物的创新引擎-221212(40页).pdf》由会员分享,可在线阅读,更多相关《加科思-聚焦肿瘤靶向药物的创新引擎-221212(40页).pdf(40页珍藏版)》请在三个皮匠报告上搜索。
1、 市场有风险,投资需谨慎 请务必阅读正文之后的免责条款部分 证券研究报告:医药生物|个股研究 2022 年 12 月 12 日 股票投资评级 加科思加科思-B B(0 01167.HK1167.HK):买入买入|首次覆盖首次覆盖 聚焦肿瘤靶向药物的创新引擎聚焦肿瘤靶向药物的创新引擎 个股表现 投资要点投资要点 专注于专注于肿瘤肿瘤新新靶点的创新药企靶点的创新药企,将进入数据读出期。,将进入数据读出期。加科思成立于 2015 年,专注于肿瘤的新靶点药物研发,核心管理层主要来自贝达药业。目前公司有 5 款管线(KRAS G12C、SHP2、BET、Aurora A、CD73)处于临床阶段,2023
2、 年将发布多项剂量爬坡数据。多款临床前管线,包括 KRASmulti抑制剂、P53 Y220C 激活剂和免疫刺激 ADC 等,将在 2023-2024 年提交 IND 申请。核心管线核心管线JABJAB-2182221822:安全性潜在:安全性潜在BICBIC、疗效第一梯队的、疗效第一梯队的KRASKRAS G1G12 2C C抑制剂抑制剂,有望,有望 2 2024024 年年在在中国上市中国上市。公司于 ASCO 2022 上发布 JAB-21822 中国单药剂量爬坡数据,2L 非小细胞肺癌的 ORR 和 DCR 高于竞品药物,RP2D 剂量组(N=40)中 3 级及以上治疗相关不良反应发生
3、率仅为 3%,远低于竞品,为将来的联用方案打下良好基础。2022 年 9 月加科思在中国启动 JAB21822 治疗 2L 非小细胞肺癌关键 2 期注册临床,2022 年 12 月该适应症被 CDE 纳入拟突破性治疗品种,有望在 2024年上市。核心管线核心管线 JABJAB-33123312:全球:全球进度进度前三的前三的 SHPSHP2 2 抑制剂,海外联用临抑制剂,海外联用临床床已已完成剂量爬坡。完成剂量爬坡。SHP2 磷酸酶具有激活 RTK-RAS 相关通路和抑制肿瘤免疫的双重功能,因此 SHP2 抑制剂具有和 EGFR-MAPK 通路抑制剂或 PD(L)1 单抗联用的巨大潜力。包括加
4、科思在内,目前全球主流的SHP2 抑制剂均已授权给 MNC,显示业界对该靶点的看好。近期 RevMed公司的 RMC-4630 展现了良好的单药和联用数据。加科思重点推进的JAB-3312 在中国、全球开展多项单药和联用临床,基本已经完成 1 期剂量爬坡阶段患者入组,等待数据发布。深具潜力的临床前管线:深具潜力的临床前管线:KRASKRASmultimulti抑制剂抑制剂、免疫刺激免疫刺激 ADCADC 和和 P P53 53 Y Y220220C C 激活剂激活剂。1)KRAS 非 G12C 突变在肿瘤中占比 14%,潜在市场巨大。加科思口服 KRASmulti抑制剂 JAB-23400 可
5、有效抑制多类 KRAS 突变,包括 KRAS G12X、G13D 及 Q61H,预计将在 2023-2024 年提交 IND申请。2)不同于 Silverback 和 Bolt 公司将抗体和 TLR 激动剂偶联,加科思的免疫刺激 ADC 管线使用自研的 STING 激动剂作为弹头,偶联CD73 或者 HER2 单抗,预计将在 2024 年提交 IND。作为参考,Mersana公司的临床前数据显示曲妥珠单抗偶联 STING 激动剂的抑癌活性远高 资料来源:iFinD,中邮证券研究所 公司基本情况 最新收盘价(港元)6.11 总股本/流通(百万股)771/771 总市值/流通(百万港元)4,714
6、/4,714 12 个月最高/最低(港元)15.00/3.30 研究所 分析师:周豫 SAC 登记编号:S01 Email: 分析师:霍亮 SAC 登记编号:S04 Email: 研究助理:乔露阳 SAC 登记编号:S11 Email: 请务必阅读正文之后的免责条款部分 2 于妥珠单抗偶联 TLR 激动剂。3)Y220C 蛋白无法结合DNA 从而失去抑癌功能,约 1%的实体瘤存在该突变。胰腺癌 CDX 模型显示加科思口服 P53 Y220C 激活剂 JAB-30300 可有效的恢复 Y220C 突 的抑癌功能,预计将在 2024
7、 年提交 IND 申请。盈利预测盈利预测 我们预测公司 2022/23/24 年营业总收入为 1.46/1.39/2.34 亿元人民币,归母净利润为-3.81/-4.51/-3.71 亿元人民币。根据对核心管线 JAB-21822 和 JAB-3312 的收入预测,我们利用 DCF 法计算出公司的目标市值为 106.5 亿港元(汇率 0.89)。首次覆盖给予“买入”评级,目标价为 13.8 港元。单位:单位:万元万元人民币人民币 2021A2021A 2022E2022E 2023E2023E 2024E2024E 营业总收入 15,354 14,645 13,919 23,380 增长率-6
8、8%-5%-5%68%归母净利润-30,119 -38,064 -45,143 -37,086 增长率 80%-26%-19%18%EPS(元/股)-0.39 -0.49 -0.59 -0.48 市盈率(P/E)-33.05 -11.02 -9.29 -11.31 资料来源:携宁,中邮证券研究所 风险提示风险提示 研发不及预期风险;内部治理风险;行业政策风险;流动性风险 3ZbWrUsY8ZpXmP7NaOaQnPoOnPoMiNmNpNeRpOmP8OnNyRMYsQmNxNrMuM 请务必阅读正文之后的免责条款部分 3 目录 1 管线和催化剂管线和催化剂.7 2 JAB-21822:安全性
9、潜在:安全性潜在 BIC、疗效第一梯队的、疗效第一梯队的 KRAS G12C 抑制剂抑制剂.9 2.1 KRAS G12C 抑制剂的研究背景.9 2.2 KRAS G12C 突变非小细胞肺癌、结直肠癌的竞争格局.11 2.3 JAB-21822 的临床前和临床研究.15 2.4 KRAS G12C 抑制剂中、美潜在市场分别为 27 亿元和 28 亿美元.19 3 JAB-3312:全球进度前三的:全球进度前三的 SHP2 抑制剂抑制剂.21 3.1 SHP2 抑制剂的研究背景.21 3.2 全球 SHP2 抑制剂的竞争格局.23 3.3 JAB-3312/JAB-3068 临床前和临床研究.2
10、6 3.4 SHP2 抑制剂主要适应症中国潜在市场为 54 亿元.30 4 部分深具潜力的临床前管线部分深具潜力的临床前管线.30 4.1 KRASMULTI抑制剂:可有效抑制 KRAS 的三类主要突变.30 4.2 免疫刺激 ADC:偶联全新的 STING 激动剂弹头.32 4.3 P53 激活剂:有效恢复 Y220C 突变P53 蛋白的抑癌功能.33 5 估值估值.35 6 附录:公司基本资料附录:公司基本资料.36 7 风险提示风险提示.37 请务必阅读正文之后的免责条款部分 4 图表图表目录目录 图表图表 1 1:加科思临床阶段:加科思临床阶段/即将进入临床阶段管线即将进入临床阶段管线
11、.7 图表图表 2 2:加科思早期管线:加科思早期管线.7 图表图表 3 3:加科思核心管线的潜在催化剂:加科思核心管线的潜在催化剂.8 图表图表 4 4:KRASKRAS 处于调节细胞生长的枢纽位置处于调节细胞生长的枢纽位置.9 图表图表 5 5:GEFGEF 和和 GAPGAP 可上调、下调可上调、下调 KRASKRAS 蛋白的活性蛋白的活性.9 图表图表 6 6:RASRAS 蛋白的主要结构域蛋白的主要结构域.10 图表图表 7 7:GTPGTP 分子的结构分子的结构.10 图表图表 8 8:小分子抑制剂可将:小分子抑制剂可将 KRAS G12CKRAS G12C 维持在失活态维持在失活
12、态.11 图表图表 9 9:部分:部分 KRAS G12CKRAS G12C 抑制剂分子的结构抑制剂分子的结构.11 图图表表 1010:安进:安进 AMG510AMG510 的主要在研临床的主要在研临床.11 图表图表 1111:MRTX849MRTX849 的主要在研临床的主要在研临床.11 图表图表 1212:IVIV 期无驱动基因、非鳞状期无驱动基因、非鳞状 NSCLCNSCLC 治疗方案治疗方案.12 图表图表 1313:IVIV 期无驱动基因、鳞状期无驱动基因、鳞状 NSCLCNSCLC 治疗方案治疗方案.12 图图表表 1414:替雷利珠单抗治疗:替雷利珠单抗治疗 2L NSCL
13、C2L NSCLC 疗效显著疗效显著.12 图表图表 1515:AMG510AMG510 治疗治疗 2L NSCLC2L NSCLC 的的 ORRORR、PFSPFS 高于化疗高于化疗.12 图表图表 1616:STK11STK11MUTMUT/KEAP1/KEAP1WTWT亚组亚组 ORRORR 高于整体高于整体.13 图表图表 1717:STK11STK11MUTMUT/KEAP1/KEAP1WTWT亚组亚组 PFSPFS、OSOS 高于整体高于整体.13 图表图表 1818:2L RAS2L RAS 突变结直肠癌治疗方案突变结直肠癌治疗方案.13 图表图表 1919:3L RAS3L R
14、AS 突变结直肠癌治疗方案突变结直肠癌治疗方案.13 图表图表 2020:AMG510AMG510 联用帕尼单抗治疗联用帕尼单抗治疗 CRCCRC 瀑布图瀑布图.14 图表图表 2121:MRTX849MRTX849 联用西妥昔单抗治疗联用西妥昔单抗治疗 CRCCRC 瀑布图瀑布图.14 图表图表 2222:中国:中国 KRAS G12CKRAS G12C 抑制剂在研临床信息抑制剂在研临床信息.14 图表图表 2323:CDXCDX 模型显示模型显示 JABJAB-2182221822 抑瘤效果更优抑瘤效果更优.15 图表图表 2424:早期临床显示:早期临床显示 JABJAB-2182221
15、822 良好的良好的 PKPK 特性特性.15 图表图表 2525:JABJAB-2182221822 在研临床信息在研临床信息.16 图表图表 2626:JABJAB-2182 临床研究设计临床研究设计.16 图表图表 2727:JABJAB-2182221822 的的 400mg400mg 和和 800mg800mg 剂量组仅有剂量组仅有 3%3%患者发生患者发生Gr3 TRAEGr3 TRAE.17 图表图表 2828:JABJAB-2182221822 具有安全性具有安全性 BICBIC 潜力潜力.17 图表图表 2929:JABJAB-218222182
16、2 单药治疗单药治疗2L KRAS 2L KRAS G12CG12C 突变的突变的 NSCLCNSCLC 的剂量爬坡疗效数据的剂量爬坡疗效数据.18 图表图表 3030:JABJAB-2182221822 的疗效数据处于第一梯队的疗效数据处于第一梯队.19 图表图表 3131:中国:中国 KRAS G12CKRAS G12C 突变占各癌种比例突变占各癌种比例.19 图表图表 3232:中国:中国 KRAS G12CKRAS G12C 年新发患者数量(万人)年新发患者数量(万人).19 图表图表 3333:AMG510AMG510 全球单季销售额约全球单季销售额约 75007500 万美元万美元
17、.20 图表图表 3434:SHP2SHP2 是是 RASRAS 相关通路和相关通路和 PD1/PDL1PD1/PDL1 信号通路的枢纽蛋白信号通路的枢纽蛋白.21 图表图表 3535:SHP2SHP2 蛋白包括蛋白包括 SH2SH2 结构域和结构域和 PTPPTP 结构域结构域.22 请务必阅读正文之后的免责条款部分 5 图表图表 3636:SHP2SHP2 蛋白未经激活时处于自抑制构象蛋白未经激活时处于自抑制构象.22 图表图表 3737:SHP2SHP2 变构抑制剂大多作用于隧道口袋或闩锁口袋变构抑制剂大多作用于隧道口袋或闩锁口袋.22 图表图表 3838:全球主要:全球主要 SHP2S
18、HP2 抑制剂的授权情况抑制剂的授权情况.23 图表图表 3939:全球:全球 SHP2SHP2 抑制剂在研临床信息抑制剂在研临床信息.24 图表图表 4040:TNOTNO-155155 单药剂量爬坡单药剂量爬坡 DCR 22%DCR 22%(实体瘤)(实体瘤).25 图表图表 4141:TNOTNO-155155 可抑制可抑制 MAPKMAPK 通路和通路和 MDSCMDSC 活性活性.25 图表图表 4242:RMCRMC-46304630 单药剂量爬坡单药剂量爬坡 DCR 58%DCR 58%(NSCLCNSCLC).25 图表图表 4343:RMCRMC-46304630 单药治疗出
19、现单药治疗出现 1 1 例子宫癌完全缓解例子宫癌完全缓解.25 图表图表 4444:CodeBreak 101CodeBreak 101 研究的患者基线研究的患者基线.26 图表图表 4545:CodeBreak 101CodeBreak 101 研究的初步疗效数据研究的初步疗效数据.26 图表图表 4646:中国:中国 SHP2SHP2 抑制剂在研临床信息抑制剂在研临床信息.26 图表图表 4747:JABJAB-33123312 对对 SHP2SHP2 蛋白的抑制活性强于蛋白的抑制活性强于 JABJAB-30683068.27 图表图表 4848:JABJAB-33123312 有效抑制有
20、效抑制 RTK/KRASRTK/KRAS 突变肿瘤突变肿瘤.27 图表图表 4949:JABJAB-33123312 有效刺激乳腺癌小鼠免疫功能有效刺激乳腺癌小鼠免疫功能.27 图表图表 5050:JABJAB-33123312 和和 JABJAB-2182221822 有显著协同作用有显著协同作用.28 图表图表 5151:JABJAB-33123312 和和 PD1PD1 单抗有显著协同作用单抗有显著协同作用.28 图表图表 5252:JABJAB-33123312 在研临床在研临床.29 图表图表 5353:JABJAB-33123312 具有良好的安全性具有良好的安全性.29 图表图表
21、 5454:JABJAB-33123312 单药剂量爬坡单药剂量爬坡 DCR 50%DCR 50%(N=12N=12).29 图表图表 5555:SHP2SHP2 抑制剂单药剂量爬坡临床数据对比抑制剂单药剂量爬坡临床数据对比.29 图表图表 5656:NSCLCNSCLC 和和 ESCCESCC 适用于适用于 SHP2iSHP2i 联用联用 PD(L)1PD(L)1 单抗疗法的患者数测算(中国)单抗疗法的患者数测算(中国).30 图表图表 5757:中国整体肿瘤的:中国整体肿瘤的 KRASKRAS 变异占比高达变异占比高达 16.6%16.6%.31 图表图表 5858:全球主要在研:全球主要
22、在研 KRASKRASmultimulti抑制剂抑制剂.31 图表图表 5959:JABJAB-2340023400 在在 KRAS G12DKRAS G12D 和和 G12VG12V 小鼠移植模型中有效小鼠移植模型中有效抑制肿瘤抑制肿瘤.31 图表图表 6060:高活性的:高活性的 JABJAB-2767027670 适合作为适合作为 iADCiADC 的弹头的弹头.32 图表图表 6161:JABJAB-2767027670 在结直肠癌在结直肠癌 CDXCDX 中抑癌活性良好中抑癌活性良好.32 图表图表 6262:JABJAB-BX400BX400 的抑瘤效果强于的抑瘤效果强于 HER2
23、HER2 单抗单抗.33 图表图表 6363:JABJAB-X1800X1800 的抑瘤效果强于的抑瘤效果强于 CD73CD73 单抗单抗.33 图表图表 6464:MersanaMersana 公司公司 XMTXMT-2056(HER22056(HER2-STING iADC)STING iADC)抑瘤活性强于抑瘤活性强于 HER2HER2-TLR7/8 iADCTLR7/8 iADC.33 图表图表 6565:p53p53 是重要的肿瘤抑制蛋白是重要的肿瘤抑制蛋白.34 图表图表 6666:JABJAB-3030030300 在人胰腺癌在人胰腺癌 CDXCDX 中具有良好疗效中具有良好疗效
24、.34 图表图表 6767:PMVPMV Y220C Y220C 激活剂激活剂 PC14586PC14586 的的 1 1 期剂量爬坡高剂量组期剂量爬坡高剂量组 ORRORR 为为 32%32%.34 图表图表 6868:加科思营收预测:加科思营收预测.35 图表图表 6969:加科思:加科思 DCFDCF 模型模型.35 图表图表 7070:加科思发展历程:加科思发展历程.36 图表图表 7171:加科思股权结构:加科思股权结构.36 图表图表 7272:加科思高管简介:加科思高管简介.36 请务必阅读正文之后的免责条款部分 6 图表图表 7373:加科思主要对外合作:加科思主要对外合作.3
25、7 图表图表 7474:加科思财务情况:加科思财务情况.37 请务必阅读正文之后的免责条款部分 7 1 1 管线管线和和催化剂催化剂 核心核心管线剂量爬坡阶段管线剂量爬坡阶段的的患者入组已患者入组已基本基本完成,完成,将在将在 2 2023023 年进入数据发布期年进入数据发布期。加科思药业成立于 2015 年 7 月,聚焦于开发肿瘤关键通路的靶向药物。目前公司有 5 款管线(KRAS G12C、SHP2、BET、Aurora A、CD73)处于临床阶段。核心管线之一 JAB-21822 为潜在同类最佳的口服 KRAS G12C 小分子抑制剂,该药于 ASCO 2022 发布单药剂量爬坡数据,
26、RP2D 已确定。目前已启动二线 KRAS G12C 突变非小细胞肺癌的中国关键 2 期注册临床,预计 2023 年完成患者入组。海外单药剂量爬坡和中国联用EGFR单抗剂量爬坡已完成患者入组。核心管线之二JAB-3312 为口服 SHP2 抑制剂,海外和中国单药剂量爬坡、海外联用 PD1 单抗/MEK 抑制剂/KRAS G12C 抑制剂剂量爬坡均已完成患者入组。图表图表 1 1:加科思加科思临床临床阶段阶段/即将进入临床阶段管线即将进入临床阶段管线 资料来源:公司官网,中邮证券研究所 图表图表 2 2:加科思加科思早期管线早期管线 资料来源:公司官网,中邮证券研究所 请务必阅读正文之后的免责条
27、款部分 8 图表图表 3 3:加科思核心管线的潜在催化剂加科思核心管线的潜在催化剂 潜在催化剂潜在催化剂 地区地区 预期时间预期时间 JABJAB-2182221822(口服(口服 KRAS G12CKRAS G12C 抑制剂)抑制剂)2L NSCLC 单药关键 2 期注册临床完成入组 中国 2023Q3 2L NSCLC 单药剂量拓展组数据读出 中国 2023 联用西妥昔单抗治疗2L CRC 剂量爬坡数据读出 中国 2023 1a 期剂量爬坡数据读出 海外 2023 JABJAB-33123312(口服(口服 SHP2SHP2 抑制剂)抑制剂)联用 PD1 单抗、比美替尼、AMG510、奥希
28、替尼剂量爬坡数据读出 全球 2023 单药剂量爬坡数据读出 全球 2023 联用 JAB-21822 剂量爬坡入组完成 中国 2023 资料来源:加科思公告,中邮证券研究所 请务必阅读正文之后的免责条款部分 9 2 2 J JABAB-2182221822:安全性潜在安全性潜在 BICBIC、疗效第一梯队的、疗效第一梯队的 KRAS G12CKRAS G12C 抑制剂抑制剂 核心管线核心管线 KRASKRAS G G1212C C 抑制剂抑制剂 JABJAB-2182221822 已进关键临床已进关键临床,有望在,有望在 2 2024024 年获批上市年获批上市。目前全球仅有安进 sotora
29、sib 一款 KRAS G12C 抑制剂获批,加科思 JAB-21822 在中国进度处于前三。JAB-21822 的中国 1 期剂量爬坡中期分析数据已在 ASCO 2022 发布,PK 数据和疗效数据处于第一梯队,同时展现出安全性 BIC 的潜力,RP2D 剂量下三级及以上治疗相关不良反应仅为 3%。JAB-21822 治疗 2L KRAS G12C 突变 NSCLC 的 2 期单臂关键临床已获 CDE 批准并开始入组,2022年 12 月该适应症被 CDE 纳入拟突破性治疗品种,预计 2023 年完成入组,有望 2024 年在国内上市。JABJAB-2182221822 多项多项 1 1 期
30、剂量爬坡已完成入组,将进入数据发布期。期剂量爬坡已完成入组,将进入数据发布期。在二线 NSCLC 之外,JAB-21822 还开展了多项单药、联用西妥昔单抗或 SHP2 抑制剂的全球或中国 1/2a 期临床,适应症包括 1L NSCLC KRAS/STK11 共突变 NSCLC、结直肠癌、胰腺癌。截至 2022 年中报,JAB-21822的全球单药 1 期剂量爬坡和中国联用西妥昔单抗 1 期剂量爬坡已完成入组,数据值得关注。2 2.1.1 KRASKRAS G G1212C C 抑制剂抑制剂的的研究研究背景背景 KRASKRAS 蛋白蛋白通过通过 MAPKMAPK 和和 PIPI3 3K K
31、通路调控细胞生长和通路调控细胞生长和分化分化,GEF/GEF/GAPGAP 通过上调通过上调/下调下调 KRASKRAS 结结合的合的 GTPGTP 来调整来调整 KRASKRAS 的活性的活性。作为一种 GTP 酶,KRAS 蛋白可激活 RAF-MEK-ERK(MAPK 通路)和 PI3K-AKT-mTOR 等多条信号通路,促进细胞的生长和分化。KRAS 的活性主要取决于所结合鸟氨酸的类型:和 GTP 结合的 KRAS 处于激活态,而和 GDP 结合的 KRAS 处于失活态。KRAS 和GTP/GDP 结合的状态主要受两类蛋白调控:GEF 可将 KRAS 结合的 GDP 替换为 GTP,因此
32、可激活KRAS 蛋白;GAP 可促进 KRAS 将 GTP 降解为 GDP,从而将 KRAS 转为失活状态。由于 KRAS 自身就是一种 GTP 酶,其自身就有将 GTP 水解为 GDP 的活性,因此通常 KRAS 更多的处于失活态。然而当受体型酪氨酸激酶(RTK,例如 EGFR)和配体(如 EGF)结合时,被激活的 RTK 将上调GEF(如 SOS1)的活性,从而间接上调 KRAS 的活性,激活下游通路。图表图表 4 4:KRASKRAS 处于调节细胞生长的枢纽位置处于调节细胞生长的枢纽位置 图表图表 5 5:GEFGEF 和和 GAPGAP 可上调、下调可上调、下调 KRASKRAS 蛋白
33、的活性蛋白的活性 资料来源:Cancers,中邮证券研究所 资料来源:Acta Pharm Sin B,中邮证券研究所 请务必阅读正文之后的免责条款部分 10 GTPGTP/GDP/GDP 通过改变蛋白构象来调整通过改变蛋白构象来调整 KRASKRAS 的活性。的活性。KRAS 蛋白的主体是一个 166 氨基酸的 G结构域,该结构域包括 4 个部分:P 环区、开关 1 区、开关 2 区和碱基结合环区。KRAS 和 GTP或 GDP 的结合将导致两个开关区发生构象变化,具体来说:和当 KRAS 和 GTP 结合时,GTP 的磷酸和 KRAS 开关 1 区的 T35、开关 2 区的 G60 形成氢
34、键,引导开关 1 区和开关 2 区形成KRAS 的活性构象;而 GTP 水解为 GDP 时(磷酸被水解),开关 1 区和开关 2 区失去和磷酸之间的氢键,构象将会发生改变,形成 KRAS 的非活性构象。图表图表 6 6:RASRAS 蛋白的蛋白的主要结构域主要结构域 图表图表 7 7:GTPGTP 分子的结构分子的结构 资料来源:J Exp Clin Cancer Res,中邮证券研究所 资料来源:researchgate,中邮证券研究所 错义突变导致错义突变导致 KRASKRAS 异常的组成型激活,无需异常的组成型激活,无需 RTKRTK 信号即可持续性激活下游通路,导致肿信号即可持续性激活
35、下游通路,导致肿瘤发生。瘤发生。KRAS 的突变集中在 G12、G13、Q61 三个密码子上,合计约占总突变的 95%。从作用机制看,G12 和 G13 的突变会阻碍 GAP 进入 KRAS 的 GTP 酶活性区域,减少 GTP 的水解,而 Q61本身即属于催化区域,其突变可直接减少 KRAS 的 GTP 酶活性。从结果来看,KRAS 突变将导致和 GTP 结合的 KRAS 蛋白占比提升,KRAS 无需上游 RTK 的信号即可处于激活状态,进而持续的激活下游细胞生长通路,导致肿瘤发生。KRASKRAS-GTPGTP 的的生化特性生化特性决定决定了直接靶向了直接靶向 GTPGTP 结合口袋的竞争
36、性抑制剂难以开发结合口袋的竞争性抑制剂难以开发。KRAS 长期被认为是不可成药的靶点,主要原因至少有 3 点:1)KRAS 蛋白表面较为光滑,除了结合 GTP/GDP的口袋外,缺乏明显的可成药的疏水性口袋;2)细胞内的 GTP 分子浓度高达 0.5M,且 GTP分子和 KRAS 亲和力极强(皮摩尔级),是 ATP 和酪氨酸激酶的亲和力的 100 万倍,因此难以开发可和 GTP 竞争性结合 KRAS 的小分子抑制剂;3)不同 KRAS 突变蛋白的 GTP 结合口袋的结构也不同,进一步增加药物开发难度。基于基于 S Shokathokat 组的开创性组的开创性研究,研究,安进安进 s sotora
37、sibotorasib 成为首款上市的成为首款上市的 KRASKRAS G G1212C C 抑制剂抑制剂。2013年,UCSF 的 Shokat 课题组筛选出一个可和 KRAS G12C 突变体中的半胱氨酸共价结合的分子compound 12,研究发现该分子可诱导 KRAS 蛋白在开关 2 区附近形成一个新的口袋 SIIP,而在非诱导情况下 SIIP 口袋不可见。compound 12 可以有效的减少 GEF 和 KRAS 的结合,从而将KRAS 保持在和 GDP 结合的失活态,并降低 KRAS 和下游效应蛋白 RAF 的结合力。在 coupound 12 优化而来的 ARS-1620 分子
38、基础上,安进进一步改造获得了 sotorasib(AMG510),最终成为全球首款上市的 KRAS G12C 抑制剂。请务必阅读正文之后的免责条款部分 11 图表图表 8 8:小分子抑制剂可将小分子抑制剂可将 KRASKRAS G G1212C C 维持在失活态维持在失活态 图表图表 9 9:部分部分 KRASKRAS G G1212C C 抑制剂分子的结构抑制剂分子的结构 资料来源:J Exp Clin Cancer Res,中邮证券研究所 资料来源:J Exp Clin Cancer Res,中邮证券研究所 2 2.2 2 KRASKRAS G G1212C C 突变突变非小细胞肺癌非小细
39、胞肺癌、结直肠癌、结直肠癌的的竞争格局竞争格局 KRASKRAS G G1212C C 抑制剂开发的抑制剂开发的 3 3 个方向:联用其他药物个方向:联用其他药物加强疗效加强疗效、筛选、筛选 1L1L NSCLCNSCLC 细分患者、细分患者、和和 EGFREGFR 单抗联用治疗结直肠癌单抗联用治疗结直肠癌。安进 sotorasib(AMG510)于 2021 年 5 月被 FDA 加速批准用于单药治疗 2 线 KRAS G12C 非小细胞肺癌,商品名为 Lumakras。安进后续完成了 AMG510 的验证性3期临床CodeBreak 200,有望将加速批准转化为完全批准。Mirati的ad
40、agrasib(MRTX849)进展仅次于 AMG510,其 2L NSCLC 适应症的 FDA 最迟批准日是 2022 年 12 月。两者的临床计划高度类似,主要有 3 个方向:1)加强 NSCLC 适应症疗效,开展和 PD1 单抗、EGFR 单抗、CDK4/6i、SHP2i、SOS1i、化疗联用治疗 NSCLC 的临床试验;2)筛选特定突变或者 PDL1 表达量患者,向一线 NSCLC 进军;3)和 EGFR 单抗联用治疗 2L 和 3L 结直肠癌。图表图表 1010:安进安进 AMGAMG510510 的主要的主要在研临床在研临床 图表图表 1111:MRTXMRTX849849 的主要
41、在研临床的主要在研临床 资料来源:ESMO 2022,中邮证券研究所 资料来源:MRTX 公告,中邮证券研究所 KRASKRAS G G1212C C 突变的突变的 NSCLCNSCLC 以以 PDPD(L)1(L)1 单抗单抗和化疗为主,缺乏靶向药物。和化疗为主,缺乏靶向药物。虽然 KRAS G12C 是肺癌中的一种驱动突变,通常和 EGFR、ALK 等驱动突变无重叠,但 KRAS G12C 抑制剂尚未在中国上市,中国 CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南(2022 版)规定:IV 期 KRAS G12C 突变 NSCLC 的治疗方案参考 IV 期无驱动基因 NSCLC(鳞状或非鳞状)的治疗方案,
42、即 1-3 线均以化疗和 PD(L)1单抗为主,一旦一线使用 PD(L)1 单抗后耐药,2-3 线的治疗手段尤其有限。请务必阅读正文之后的免责条款部分 12 图表图表 1212:IVIV 期无驱动基因、期无驱动基因、非非鳞鳞状状 NSCLCNSCLC 治疗治疗方案方案 图表图表 1313:IVIV 期无驱动基因、鳞期无驱动基因、鳞状状 NSCLCNSCLC 治疗治疗方案方案 资料来源:CSCO 2022,中邮证券研究所 资料来源:CSCO 2022,中邮证券研究所 目前目前 KRASKRAS G G1212C C 抑制剂抑制剂主要应用在主要应用在 PD(PD(L)1L)1 耐药后耐药后的的二线
43、二线 KRASKRAS G G1212C C NSCLCNSCLC 患者患者。对于2L KRAS G12C NSCLC 人群,我们认为一线用药的选择对于二线使用 PD(L)1 单抗还是 KRAS G12C抑制剂至关重要:1)对于一线使用化疗的患者,PD(L)1 单抗在二线更有优势。百济神州RATIONALE 303 和安进 CodeBreak 200 分别用替雷利珠单抗、sotorasib 和多西他赛进行头对头研究。相较于多西他赛对照组,替雷利珠单抗可将 ORR 从 7%提升至 22%,mPFS 从 2.6 月提升至 4.1 月(疾病进展或死亡风险下降 36%),mOS 从 11.9 月提升至
44、 17.2 月(死亡风险下降36%);而 sotorasib 相较多西他赛可将 ORR 从 13%提升至 28%,mPFS 从 4.5 月提升至 5.6 月(疾病进展或死亡风险下降 49%),但 mOS 无提升;2)对于一线使用 PD(L)1 单抗的患者,二线无法再使用 PD(L)1 单抗,KRAS G12C 抑制剂是比多西他赛更优的选择。图表图表 1414:替雷利珠单抗替雷利珠单抗治疗治疗 2L2L NSCLCNSCLC 疗效显著疗效显著 图表图表 1515:AMGAMG510510 治疗治疗 2L2L NSCLCNSCLC 的的 ORRORR、PFSPFS 高于化疗高于化疗 资料来源:百济
45、神州公告,中邮证券研究所 资料来源:J Exp Clin Cancer Res,中邮证券研究所 未来未来 KRASKRAS G G1212C C 抑制剂有望通过抑制剂有望通过筛筛选选 STK11STK11M MU UT T/KEAP1/KEAP1WTWT人人群群或或和和 PDPD(L)1(L)1 单抗联用单抗联用成为一成为一线线 NSCLCNSCLC 用药。用药。ASCO 2021 上安进发布 2L KRAS G12C NSCLC 患者 CodeBreak 100 临床的 OS 和 请务必阅读正文之后的免责条款部分 13 探索性亚组分析数据,亚组分析显示 STK11 突变且 KEAP1 野生型
46、(STK11MUT/KEAP1WT)的 22 例2L KRAS G12C NSCLC 患者最为受益,ORR 为 50%,mPFS 高达 11 月,mOS 为 15.3 月。Mirati 的亚组分析数据也存在类似的趋势,而作为对比,北京肿瘤医院赵军课题组的研究显示,对于 77例中国 1L KRAS 突变 NSCLC,PD1 单药和联用化疗的 mPFS 分别为 5.2 月和 13.9 月。因此我们认为 KRAS G12C 抑制剂有潜力在 1L KRAS G12C STK11MUT/KEAP1WT 人群中击败 PD1 单药和联用方案。此外,安进和 Mirati 均开展了 KRAS G12C 抑制剂和
47、 PD1 单抗联用治疗 1L NSCLC 的临床。我们认为联用对 KRAS 抑制剂的安全性要求更高,sotorasib 需要 lead-in 给药方式,而adagrasib 则使用了更低的剂量 400 mg BID(单药为 600 mg BID)。图表图表 1616:STKSTK1111M MU UT T/KEAP1/KEAP1WTWT亚组亚组 ORRORR 高于整体高于整体 图表图表 1717:STKSTK1111MUMUT T/KEAP1/KEAP1WTWT亚组亚组 PFSPFS、OSOS 高于整体高于整体 资料来源:ASCO 2021,中邮证券研究所 资料来源:ASCO 2021,中邮证
48、券研究所 2L2L KRASKRAS 突变转移性结直肠癌突变转移性结直肠癌缺乏有效缺乏有效的靶向药物的靶向药物。RAS 突变的转移性结直肠癌二线治疗以化疗(奥沙利铂或伊立替康)联用贝伐珠单抗为主,三线治疗以抗血管生成抑制剂为主,三线治疗的疗效相对有限,瑞戈非尼的 mPFS 和 mOS 分别只有 1.9 月和 6.4 月,呋喹替尼的mPFS 和 mOS 分别为 3.7 月和 7.4 月。图表图表 1818:2 2L L RASRAS 突变结直肠癌治疗方案突变结直肠癌治疗方案 图表图表 1919:3 3L L RASRAS 突变结直肠癌治疗方案突变结直肠癌治疗方案 资料来源:CSCO 2022,中
49、邮证券研究所 资料来源:CSCO 2022,中邮证券研究所 KRASKRAS G G1212C C 抑制剂联合抑制剂联合 EGFREGFR 单抗单抗对对2L KRAS2L KRAS CRCCRC 疗效良好疗效良好,adaadagrasibgrasib 早期数据优于早期数据优于sotorasibsotorasib。安进 CodeBreak 101 临床将 sotorasib 联用帕尼单抗用于 KRAS G12C CRC(N=40,中位前序线数 2),ORR 和 DCR 分别为 30%和 93%,mDOR 4.4 月,mPFS 5.7 月,mOS 尚未达到。sotorasib 联用帕尼单抗头对头研
50、究者选择的 SOC 三期临床研究 CodeBreak 300 正在进行中。Mirati Krystal-1 临床将 adagrasib 联用西妥昔单抗用于 KRAS G12C CRC(N=28,中位前序 请务必阅读正文之后的免责条款部分 14 线数 3),ORR 和 DCR 分别为 46%和 100%,mDOR 7.6 月。图表图表 2020:AMGAMG510510 联用帕尼单抗联用帕尼单抗治疗治疗 CRCCRC 瀑布图瀑布图 图表图表 2121:MRTXMRTX849849 联用西妥昔单抗联用西妥昔单抗治疗治疗 CRCCRC 瀑布图瀑布图 资料来源:ESMO 2022,中邮证券研究所 资料
51、来源:MRTX 公告,中邮证券研究所 国内国内 KRASKRAS G G1212C C 抑制剂抑制剂竞争较为激烈,竞争较为激烈,加科思、益方生物、信达生物加科思、益方生物、信达生物已发布早期临床数已发布早期临床数据据。国内有 11 款 KRAS G12C 药物处于临床阶段,适应症主要集中在 NSCLC 和结直肠癌上。进展最快的是 Mirati/再鼎 adagrasib。自主研发进展靠前的是 3 款已经发布了 1 期初步临床数据的管线,分别是加科思 JAB-21822、益方生物 D-1553、信达/劲方 IBI351。值得注意的是,加科思、益方生物、泽璟制药、璎黎药业 4 家企业开展了 KRAS
52、 G12C 抑制剂的海外临床。图表图表 2222:中国中国 KRASKRAS G G1212C C 抑制剂抑制剂在研临床信息在研临床信息 药物名称药物名称 公司公司 适应症适应症 临床临床 阶段阶段 方案方案 中国首例入组中国首例入组 计划计划 入组人数入组人数 中国登记号中国登记号 A Adagrasibdagrasib (MRTXMRTX849849)Mirati/再鼎 NSCLC 3 期 单药 vs 多西他赛 2022 年 7 月 116 CTR20221262 NSCLC 2 期 单药或联用 Keytruda 2022 年 8 月 33 CTR20221225 CRC 3 期 联用西妥
53、昔单抗 vs 化疗 2022 年 6 月 111 CTR20220199 实体瘤 1 期 单药 2022 年 5 月 24 CTR20220081 D D-15531553 益方生物 实体瘤 1b/2 期 联用 FAK 抑制剂 2022 年 10 月 92 CTR20222034 NSCLC 1b/2 期 联用 Keytruda、阿法替尼、西妥昔单抗 144 CTR20221650 NSCLC 1b/2 期 单药 203 CTR20220745 CRC 1b/2 期 联用西妥昔单抗 2022 年 2 月 30 CTR20212920 实体瘤 1 期 单药 83 CTR20210887 健康人
54、1 期 单药 14 CTR20212761 JABJAB-2182221822 加科思 实体瘤 1/2 期 单药 2021 年 8 月 180 CTR20211470 CRC 1b/2 期 联用西妥昔单抗 2022 年 2 月 62 CTR20220015 1L NSCLC 1b/2 期 单药 2022 年 8 月 104 CTR20220492 NSCLC 1/2a 期 联用 SHP2 抑制剂 2022 年 5 月 124 CTR20220587 IBI351IBI351 信达/劲方 CRC 1b/3 期 联用西妥昔单抗 2022 年 8 月 80 CTR20221972 非鳞 NSCLC
55、1b/3 期 联合信迪利单抗化疗 144 CTR20221975 GH35 GH35 勤浩医药 实体瘤 1 期 单药 2021 年 8 月 38 CTR20211978 实体瘤 1 期 单药 2022 年 10 月 198 CTR20222296 JDQ443 JDQ443 诺华 实体瘤 1b/2 期 单药 2022 年 4 月 8 CTR20211563 ZG19018 ZG19018 泽璟制药 实体瘤 1/2 期 单药 2022 年 5 月 110 CTR20220296 JMKX001899JMKX001899 济煜医药 实体瘤 1/2 期 单药 205 CTR20220611 BPIB
56、PI-421286 421286 贝达药业 实体瘤 1 期 单药 2021 年 8 月 60 CTR20211809 GEC255 GEC255 健艾仕 实体瘤 1 期 单药 2021 年 11 月 70 CTR20212486 YLYL-15293 15293 璎黎药业 实体瘤 1 期 单药 90 CTR20212776 资料来源:CDE,中邮证券研究所 请务必阅读正文之后的免责条款部分 15 2 2.3 3 JABJAB-2182221822 的的临床前和临床临床前和临床研究研究 加科思加科思 KRAS KRAS G12CG12C 抑制剂抑制剂 JABJAB-2182221822 具有良好
57、的具有良好的 CDXCDX 小鼠小鼠模型模型抗肿瘤活性和抗肿瘤活性和临床药代动临床药代动力学力学(PKPK)特性特性。在 NCI-H1373 肺癌和 MIA PaCa-2 胰腺癌细胞系异种移植小鼠模型(CDX)中,JAB-21822 均显示出高于 AMG510 或 MRTX849 的肿瘤抑制率。此外,加科思在 ASCO 2022公布的 JAB-21822-1002 研究显示:JAB-21822 具有优秀的生物利用度,400 mg QD 剂量的 JAB-21822 拥有和 960 mg QD 剂量的 AMG510 类似的药物暴露量。图表图表 2323:CDXCDX 模型模型显示显示 JABJAB
58、-2182221822 抑抑瘤效果瘤效果更优更优 图表图表 2424:早期临床显示早期临床显示 JABJAB-2182221822 良好的良好的 PKPK 特性特性 资料来源:加科思公告,中邮证券研究所 资料来源:ASCO 2022,中邮证券研究所 JAB-21822 正在国内外进行多项单药或联用临床,以测试这些疗法对 KRAS G12C 突变的二线 NSCLC、结直肠、胰腺癌的有效性和安全性。进行中的 5 项登记临床包括 1 项全球临床和 4项中国临床,具体信息如下:JABJAB-2182:单药或联用单药或联用西妥昔单抗西妥昔单抗治疗治疗2 2L L KRASK
59、RAS G G1212C C实体瘤实体瘤1/1/2 2期全球期全球多中心、多中心、开放开放临床临床。预计入组 100 例,分两个阶段:1)1 期单药剂量爬坡,确定 JAB-21822 的 MTD和 RP2D;2)2 期剂量扩展,包括单药治疗 NSCLC、结直肠等实体瘤、联用西妥昔单抗治疗结直肠癌两个组;2021 年 9 月完成美国首例患者入组(FPI),2022 年 5 月完成欧洲 FPI,预计 2022H2 完成 2 期 FPI;全球全球 1 1 期剂量爬坡已经完成,期剂量爬坡已经完成,2 2 期剂量期剂量扩展扩展在在 2 2022022 年年 Q Q3 3 开开始;始;JABJAB-218
60、2:单药治疗单药治疗2 2L L KRASKRAS G G1212C C 实体瘤实体瘤 1/1/2 2 期中国多中心、开放临床期中国多中心、开放临床。PI 为北肿沈琳教授,预计入组 180 例,分为 1 期剂量爬坡和 2 期剂量拓展两个阶段;2021 年8 月完成 1 期 FPI,2022 年 3 月完成 2 期 FPI;目前单药剂量爬坡部分已完成,初步数据已在 ASCO 2022 发布;目前正在进行剂量扩展阶段,截至 2022 年 7 月已入组 50 例 RP2D剂量 NSCLC 受试者,CRC、PDAC 和其他实体瘤正在入组中;2 2022022 年年 9 9
61、 月月 CDECDE 批准在批准在 JABJAB-2182 剂量扩展剂量扩展组组的基础上开展的基础上开展治疗治疗2L KRAS G12C2L KRAS G12C NSCLCNSCLC 的的 2 2 期单臂关键临床试期单臂关键临床试验验,目前已完成,目前已完成 FPIFPI。JABJAB-2182:单药治疗单药治疗 1 1L L KRAS G12CKRAS G12C/STK11STK11 共突变且共突变且 KEAP1KEAP1 野生型野生型 NSCLCNSCLC 的的 1/1/2 2 期期中国多中心、开放临床中国多中心、开放临床。PI
62、为医科院肿瘤医院王洁主任,预计入组 104 例,分为 1 期剂量爬坡和 2 期剂量拓展两个阶段;2022 年 9 月完成 1 期 FPI;JABJAB-2182 6:联用联用 SHPSHP2 2 抑制剂抑制剂治疗治疗2 2L L KRASKRAS G G1212C C 实体瘤实体瘤 1/1/2 2 期中国多中心、开放期中国多中心、开放临床。临床。PI 为医科院肿瘤医院王洁主任,预计入组 124 例,分为 1 期剂量爬坡和 2 期剂量 请务必阅读正文之后的免责条款部分 16 拓展两个阶段;2022 年 4 月完成 1 期 FPI,预计 2023Q1 开始 2a 期入组
63、;JABJAB-2182 7:联用西妥昔单抗联用西妥昔单抗治疗治疗2 2L L KRASKRAS G G1212C C 结直肠癌结直肠癌 1/1/2 2 期中国多中心、开期中国多中心、开放临床。放临床。PI 为北肿沈琳教授,预计入组 62 例,分为 1 期剂量爬坡和 2 期剂量拓展两个阶段;2022 年 2 月完成 1 期 FPI,1 1 期剂量爬坡已于期剂量爬坡已于 2 2022022 年年 6 6 月完成月完成;2022 年 7 月完成 2a期剂量扩展 FPI。图表图表 2525:JABJAB-2182221822 在研临床信息在研临床信息 治疗方案治疗方案 地
64、点地点 阶段阶段 适应症适应症 NCTNCT 编号编号 试验方案试验方案 编号编号 计划入组计划入组人数人数 F FPIPI(1 1 期期/2 2 期期)预计主要试验预计主要试验完成完成 单药或联用西妥昔单抗(EGFR mAb)全球 1/2 期 2L KRAS G12C 突变 NSCLC、CRC、PDAC 等晚期实体瘤 NCT05002270 JAB-21822-1001 100 2021.9 2023.7 单药 中国 1/2 期 2L KRAS G12C 突变 NSCLC、CRC、PDAC 等晚期实体瘤 NCT05009329 JAB-21822-1002 180 2021.8/2022.3
65、 2025.12 单药 中国 1/2 期 1L KRAS G12C 突变、STK11 突变、KEAP1 野生型的 NSCLC NCT05276726 JAB-21822-1003 104 2022.9 2023.12 联用 JAB-3312(SHP2i)中国 1/2 期 2L KRAS G12C 突变 NSCLC、CRC、PDAC 等晚期实体瘤 NCT05288205 JAB-21822-1006 124 2022.5 2026.3 联用西妥昔单抗(EGFR mAb)中国 1/2 期 2L KRAS G12C 突变 CRC、小肠癌、阑尾癌 NCT05194995 JAB-21822-1007
66、62 2022.2/2022.7 2023.12 资料来源:ClinicalTrials,中邮证券研究所 中国剂量爬坡临床确定中国剂量爬坡临床确定 JABJAB-2182221822 的的 2 2 期期推荐剂量为推荐剂量为 400 mg QD400 mg QD 和和 8 800 mg QD00 mg QD 其中之一其中之一。JAB-21822-1002 是 JAB-21822 的中国单药治疗 2L KRAS G12C 实体瘤的早期临床,其临床设计为:在剂量爬坡部分,患者将被分配到 5 个剂量组(200mg QD、400mg QD、800mg QD、400mg BID、400mg TID),以确
67、定 2 期推荐剂量(RP2D);之后再以 RP2D 剂量来进行剂量扩展组的研究。根据 ASCO 2022 发布的剂量爬坡数据,JAB-21822 的 RP2D 将在 400 mg QD 和 800 mg QD之中选择。图表图表 2626:JABJAB-2182 临床研究设计临床研究设计 资料来源:ASCO 2022,中邮证券研究所 早期剂量爬坡表明早期剂量爬坡表明 JABJAB-2182221822 具有具有极为极为优秀优秀的安全性,的安全性,400400mgmg 和和 800mg800mg 剂量剂量组组GrGr3 3 TRAETRAE发生率发生率仅为仅为 3 3
68、%。ASCO 2022 上公司公布了 JAB-21822-1002 研究的 PK、安全性和初步疗效数 请务必阅读正文之后的免责条款部分 17 据。截至 2022 年 4 月 1 日,JAB-21822-1002 研究的 1 期剂量爬坡部分已入组 72 例患者。数据显示患者对 JAB-21822 耐受良好,未观察到剂量限制性毒性(DLT)。全部 72 例患者发生三级及以上治疗相关不良反应(Gr3 TRAE)的有 8 位,占比 11.1%;但在 400mg QD 和 800mg QD 剂量组的 40 例患者中,仅有 1 位观察到Gr3 TRAE,占比 3%,显示出卓越的安全性。图表图表 2727:
69、JABJAB-2182221822 的的 400mg400mg 和和 800mg800mg 剂量剂量组仅有组仅有 3 3%患者发生患者发生Gr3 TRAGr3 TRAE E 剂量组剂量组 200 mg QD (N=5)400 mg QD (N=18)800 mg QD (N=22)400 mg BID (N=12)400 mg TID (N=15)TRTRAEAE 等级等级 Gr 1-2 Gr 3-4 Gr 1-2 Gr 3-4 Gr 1-2 Gr 3-4 Gr 1-2 Gr 3-4 Gr 1-2 Gr 3-4 全部全部 TRTRAEAE 3(60%)3(60%)0 0 10 10(55.6%
70、)(55.6%)0 0 14 14(63.6%)(63.6%)1(4.5%)1(4.5%)8(66.7%)8(66.7%)4(33.3%)4(33.3%)9(60%)9(60%)3(20%)3(20%)血胆红素升高 2(40.0%)0 3(16.7%)0 5(22.7%)1(4.5%)8(66.7%)0 9(60.0%)1(6.7%)贫血 1(20.0%)0 4(22.2%)0 5(22.7%)0 6(50.0%)0 5(33.3%)0 ALT 升高 0 0 3(16.7%)0 2(9.1%)0 2(16.7%)2(16.7%)1(6.7%)1(6.7%)AST 升高 0 0 3(16.7%)
71、0 1(4.5%)0 3(25.0%)2(16.7%)1(6.7%)1(6.7%)蛋白尿 0 0 1(5.6%)0 1(4.5%)0 4(33.3%)0 2(13.3%)0 白细胞计数下降 0 0 1(5.6%)0 1(4.5%)0 3(25.0%)0 1(6.7%)1(6.7%)中性粒细胞计数下降 0 0 1(5.6%)0 1(4.5%)0 0 2(16.7%)0 1(6.7%)皮疹 0 0 0 0 2(9.1%)0 1(8.3%)0 2(13.3%)0 呕吐 0 0 3(16.7%)0 1(4.5%)0 0 0 1(6.7%)0 腹泻 0 0 0 0 2(9.1%)0 2(16.7%)0
72、0 0 低钠血症 0 0 1(5.6%)0 1(4.5%)0 2(16.7%)0 0 0 资料来源:ASCO 2022,中邮证券研究所 加科思加科思 JABJAB-2182221822 有潜力成为安全性最佳的有潜力成为安全性最佳的 KRASKRAS G G1212C C 抑制剂。抑制剂。从三级及以上治疗相关不良反应来看,除了信达/劲方 IBI351,主要 KRAS G12C 抑制剂如安进 sotorasib、Mirati 的adagrasib、益方生物 D-1553 的Gr3 TRAE 的发生率在 33%-43%的水平,加科思 JAB-21822 的该项指标远低于竞品。从全部治疗相关不良反应来
73、看,JAB-21822 的腹泻、恶心、疲劳、呕吐和 ALT、AST 上升等消化道相关副作用发生率也远低于竞品。图表图表 2828:JABJAB-2182221822 具有安全性具有安全性 BICBIC 潜力潜力 公司公司 安进安进 MiratiMirati 益方生物益方生物 加科思加科思 信达信达/劲方劲方 管线管线 sotorasib adagrasib D-1553 JAB-21822 IBI351(GFH925)研究名称研究名称 CodeBreaK 200 Krystal-1 cohort A D1553-102 JAB-21822-1002 GFH925X1101 剂量剂量 960 m
74、g QD 600 mg BID 全部剂量组 400/800 mg QD 全部剂量组 人数人数 N=169 N=116 N=79 N=40 N=31 腹泻 34%63%20%5%13%恶心 14%62%20%-疲劳 7%41%-呕吐-47%15%10%13%ALT 升高 10%28%38%13%32%AST 升高 10%25%43%10%29%全部全部 TRAETRAE 70%97%94%63%94%Gr3 TRAEGr3 TRAE 33%43%35%3%13%TRAETRAE 导致剂量减少导致剂量减少 15%52%4%TRAETRAE 导致治疗中止导致治疗中止 10%7%3%数据来源数据来源
75、ESMO 2022 ASCO 2022 WCLC 2022 ASCO 2022 ASCO 2022 资料来源:ASCO 2022,ESMO 2022,WCLC 2022,中邮证券研究所 请务必阅读正文之后的免责条款部分 18 早期剂量爬坡表明早期剂量爬坡表明 JABJAB-2182221822 单药治疗单药治疗2L2L KRASKRAS G G1212C C 突变的突变的 NSCLCNSCLC 的疗效处于第一梯的疗效处于第一梯队。队。ASCO 2022 发布的 JAB-21822 剂量爬坡试验展现了优秀的疗效数据:JAB-21822 全部剂量对于所有 49 位可评估患者(包括 NSCLC、结直
76、肠癌、胰腺癌三类患者)的客观缓解率 ORR 为40.8%,疾病控制率 DCR 为 91.8%;JAB-21822 全部剂量对于其中 32 位可评估 NSCLC 患者的 ORR和 DCR 分别为 56.3%和 90.6%;JAB-21822 的 RP2D 剂量对于 12 位可评估 NSCLC 患者的 ORR 和DCR 分别为 66.7%和 100%。图表图表 2929:JABJAB-2182221822 单药治疗单药治疗2L KRAS G12C2L KRAS G12C 突变的突变的 NSCLCNSCLC 的剂量爬坡疗效数据的剂量爬坡疗效数据 资料来源:ASCO 2022,中邮证券研究所 JABJ
77、AB-2182221822 的的 ORRORR 和和 DCRDCR 早期数据高于海外产品,早期数据高于海外产品,剂量剂量扩展组的扩展组的 PFSPFS 和和 DORDOR 数据值得关数据值得关注注。安进在 AACR 2022 发布了 sotorasib 的 2 期研究 CodeBreak 100 的 2 年跟踪数据,其对于2L KRAS G12C 突变的 NSCLC 的 ORR 和 DCR 分别为 40.7%和 83.7%;随后在 ESMO 2022 上安进公布了 sotorasib 的 3 期研究 CodeBreak 200 的数据,显示其对于 2L NSCLC 的 ORR 和 DCR分别为
78、 28.1%和 82.5%,比 2 期研究略低,但显著高于多西他赛对照组。Mirati 在 ASCO 2022上发布了 adagrasib 的 2 期研究 Krystal-1 的中期分析数据,其 ORR 和 DCR 分别为 43.8%和80.5%。JAB-21822 的早期 ORR 和 DCR 数据高于 sotorasib、adagrasib,但后两者样本量更大,且有 PFS 和 DOR 数据。我们认为 JAB-21822 后续剂量扩展组的 PFS、DOR 数据值得关注。请务必阅读正文之后的免责条款部分 19 图表图表 3030:JABJAB-2182221822 的的疗效数据疗效数据处于第一
79、梯队处于第一梯队 资料来源:ASCO 2022,ESMO 2022,AACR 2022,WCLC 2022,中邮证券研究所 2 2.4 4 KRASKRAS G G1212C C 抑制剂抑制剂中、美潜在市场分别为中、美潜在市场分别为 2727 亿元和亿元和 2828 亿美元亿美元 中国中国 KRASKRAS G G1212C C 突变突变 NSCLCNSCLC、结直肠、结直肠癌癌二线治疗二线治疗潜在市场潜在市场合计合计 2727 亿元亿元。根据北京肿瘤医院赵军团队 2021 年发表的一项纳入 15 万名中国 NSCLC 患者的真实世界研究,中国 NSCLC 患者的 KRAS G12C 突变比例
80、为 3.6%(5391/150327)。其他癌种的 KRAS G12C 突变率,我们参考香港中文大学莫树锦团队 2020 年发表的一项纳入 1.2 万名中国肿瘤患者的研究,其中结直肠癌的 KRAS G12C 突变比例为 2.5%。结合以上研究,我们计算得出我国每年新发 KRAS G12C 突变的 NSCLC 为 2.53 万人,结肠癌 1.02 万人,两项适应症合计 3.55 万人。假设 70%患者接受1 线治疗后进展,KRAS G12C 抑制剂的年费用为 12 万元,渗透率 90%,可计算出中国 KRAS G12C突变的 NSCLC、结直肠市场二线治疗的潜在市场为 26.8 亿元。图表图表
81、3131:中国中国 KRASKRAS G G1212C C 突变占各癌种比例突变占各癌种比例 图表图表 3232:中国中国 KRASKRAS G G1212C C 年新发患者数量(万人)年新发患者数量(万人)资料来源:Transl Lung Cancer Res,中邮证券研究所 资料来源:Transl Lung Cancer Res,中邮证券研究所 美国美国 KRASKRAS G G1212C C 潜在市场合计潜在市场合计 2828 亿美元亿美元,安进,安进 AMGAMG510510 渗透率较低渗透率较低。美国 NSCLC 和结直肠癌每年新发人数分别为 23.67 万和 14.80 万人。KR
82、AS G12C 突变比例具有较大的种族差异,美国 NSCLC 和结直肠癌的 KRAS G12C 突变比例分别为 14%和 3%。我们可计算出美国每年新发临床名称临床名称安进CodeBreaK 100安进CodeBreaK 100MRTX KRYSTAL-1MRTX KRYSTAL-1信达/劲方GFH925X1101信达/劲方GFH925X1101NCT编号NCT编号NCT03600883NCT03785249NCT05005234适应症适应症2L KRAS G12C NSCLC2L KRAS G12C NSCLC2L KRAS G12C NSCLC临床设计临床设计1/2期,剂量拓展1/2期,剂
83、量拓展1期,剂量爬坡剂量(人数)剂量(人数)SotorasibSotorasib960mg QD960mg QD(N=171)(N=171)多西他赛多西他赛(N=174)(N=174)SotorasibSotorasib960mg QD960mg QD(N=174)(N=174)AdagrasibAdagrasib600mg BID600mg BID(N=128)(N=128)D-1553D-1553全部剂量全部剂量(N=74)(N=74)D-1553D-1553600mg BID600mg BID(N=62)(N=62)JAB-21822JAB-21822全部剂量全部剂量(N=32)(N=3
84、2)JAB-21822JAB-21822400/800mg QD400/800mg QD(N=12)(N=12)IBI351IBI351700mg QD700mg QD(N=12)(N=12)患者基线患者基线中位年龄64岁,ECOG1占比87%,脑转移21%,57%接受过2种前线治疗中位年龄62岁,ECOG1占比94%,29%接受过3种前线治疗mPFS(月)mPFS(月)5.64.56.36.97.66.8HRHRmOS(月)mOS(月)10.611.312.514.1HRHRORRORR28.1%13.2%40.7%43.80%37.8%37.1%56.3%66.7%50.0%DCRDCR8
85、2.5%60.3%83.7%80.50%91.9%90.3%90.6%100.0%83.3%mDOR(月)mDOR(月)8.66.812.312.56.25.4来源来源AACR 2022ASCO 2022ASCO 2022ASCO 2022中位年龄64岁,ECOG1占比66%,脑转移34%,55%接受过2种前线治疗,PDL1表达1%占比33%中位年龄65岁,ECOG1占比92%,脑转移12%,52%接受过2种前线治疗中位年龄63岁,ECOG1占比89%,脑转移17%,51%接受过2种前线治疗,67%接受过PD(L)1治疗ESMO 2022益方生物D-1553-102益方生物D-1553-102
86、加科思JAB-21822-1002加科思JAB-21822-1002NCT05383898、NCT04585035NCT050093292L KRAS G12C NSCLC2L KRAS G12C NSCLC1/2期,剂量爬坡+拓展1/2期,剂量爬坡WCLC 2022安进CodeBreaK 200安进CodeBreaK 200NCT043037802L KRAS G12C NSCLC3期,随机对照,开放标签0.661.013.6%2.5%2.3%1.4%1.3%1.0%1.0%0.9%0.5%0.2%0%1%1%2%2%3%3%4%4%2.53 1.02 0.13 0.10 0.11 0.06
87、 0.12 0.09 0.19 0.08 0.00.51.01.52.02.53.0 请务必阅读正文之后的免责条款部分 20 KRAS G12C 突变的 NSCLC 为 3.31 万人,结肠癌 0.44 万人,两项适应症合计 3.75 万人。假设70%患者接受 1 线治疗后进展,KRAS G12C 抑制剂的年费用为 12 万美元(参考 Lumakras 定价),渗透率 90%,我们可计算出美国 KRAS G12C 突变的 NSCLC、结直肠癌市场二线治疗的潜在市场为 28.4 亿美元。目前唯一上市的安进 AMG510 全球单季度销售额约为 7500 万美元(其中美国6100 万美元,覆盖约 3
88、700 位患者)。图表图表 3333:AMGAMG510510 全球单季销售额约全球单季销售额约 7 7500500 万美元万美元 资料来源:安进公告,中邮证券研究所 请务必阅读正文之后的免责条款部分 21 3 3 JABJAB-33123312:全球全球进度进度前三的前三的 SHPSHP2 2 抑制剂抑制剂 核心管线核心管线 SHPSHP2 2 抑制剂抑制剂 JABJAB-3068/3068/JABJAB-33123312 进度全球前三,海外权益进度全球前三,海外权益授予艾伯维授予艾伯维。去磷酸化酶 SHP2 处于 RTK-MAPK 通路、PD1/PDL1 通路的枢纽位置,具有刺激肿瘤发生和
89、免疫抑制等生物学功能。SHP2 抑制剂已和 PD(L)1、KRAS 抑制剂、EGFR 抑制剂等药物开展多项联用临床。加科思的两款 SHP2 抑制剂(JAB-3068/JAB-3312)的研发进度处于全球前三(另 2 家是诺华和RevMed),其海外权益已于 2020 年 6 月授予艾伯维(首付 4500 万美元,里程碑合计 8.1 亿美元)。目前全球主要在研 SHP2 管线均已授权给 MNC,显示出制药巨头对 SHP2 赛道的看好。JABJAB-33123312 多项多项单药和联用单药和联用剂量爬坡剂量爬坡临床临床已完成入组,将进入数据发布期。已完成入组,将进入数据发布期。JAB-3312 的
90、中国和美国单药剂量爬坡临床已经完成,MTD 和 RP2D 已经确定。JAB-3312 的全球联用临床进展顺利,2021 年 6 月首例患者入组,获艾伯维 2000 万美元里程碑付款,目前和 PD1、MEK 抑制剂、KRAS G12C 抑制剂的三个联用组均已完成 1 期剂量爬坡,目前 2 期剂量扩展正在进行。3 3.1.1 SHPSHP2 2 抑制剂的抑制剂的研究研究背景背景 SHPSHP2 2 是目前唯一已知的蛋白磷酸酶类原癌蛋白。是目前唯一已知的蛋白磷酸酶类原癌蛋白。蛋白质的磷酸化一种重要的翻译后修饰,磷酸化酶(如 PTK)和去磷酸化酶(如 PTP)共同维持了蛋白磷酸化的平衡,控制细胞生长、
91、分化和凋亡等多个进程。在 PTP 家族中,含 Src 同源 2 结构域蛋白酪氨酸磷酸酶 2(SHP2)是目前唯一被证实的原癌蛋白,由PTPN11基因编码。PTPN11的功能获得性(GOF)突变往往会使 SHP2始终处于活化状态,从而过度激活下游信号,促进肿瘤的发生发展。SHPSHP2 2 可调控可调控 RASRAS 相关相关通路通路和和 PDPD1/PDL11/PDL1 信号通路信号通路,刺激刺激细胞增殖细胞增殖并抑制并抑制免疫功能免疫功能。1)SHP2可激活 RAS 蛋白及其下游通路:首先 SHP2 可以作为衔接蛋白与 Grb2、SOS1 形成复合物,促进RAS 的 SOS1 依赖性激活;其
92、次 SHP2 可将 RAS 中 Tyr32 去磷酸化,从而减弱 RAS 与 RAF 的抑制性结合。SHP2 对 KRAS 的激活将进一步激活下游通路(如 MAKP、PI3K-AKT 等),促进细胞增殖和分化;2)SHP2 是 PD1 的效应器:当 PD1 与 PDL1 结合后,前者可招募 SHP2,使共刺激分子CD28 和 TCR 下游的 ZAP70 去磷酸化,阻断 MAPK 和 AKT 通路的信号转导,并导致 TCR 介导的IL-2 合成减少,抑制 T 细胞的增殖和活化。图表图表 3434:SHPSHP2 2 是是 RASRAS 相关通路和相关通路和 PD1/PDL1PD1/PDL1 信号通
93、路信号通路的枢纽蛋白的枢纽蛋白 资料来源:HJMC,中邮证券研究所 请务必阅读正文之后的免责条款部分 22 SHPSHP2 2 突变可改变蛋白的自抑制构象,使其组成型激活。突变可改变蛋白的自抑制构象,使其组成型激活。SHP2 蛋白长度为 593 氨基酸,主要由 N 端的两个 SH2 结构域(N-SH2 和 C-SH2)和具有磷酸酶活性的 PTP 结构域组成。在无上游信号激活时,SHP2 蛋白处于自抑制构象,此时 N-SH2 和 PTP 结构域相互作用,阻止 PTP 发挥功能。当上游信号激活时,两个 SH2 结构域将和 RTK 的酪氨酸基序结合,使得蛋白结构发生改变,转化为激活构象即 N-SH2
94、 不再和 PTP 结构域结合,后者可发挥磷酸酶功能。SHP2 的功能获得性(GOF)突变即是让 SHP2 更倾向于处于激活构象,从而异常的激活下游通路,促进肿瘤发生。图表图表 3535:SHPSHP2 2 蛋白蛋白包括包括 SHSH2 2 结构域和结构域和 PTPPTP 结构域结构域 图表图表 3636:SHPSHP2 2 蛋白未经激活时处于自抑制构象蛋白未经激活时处于自抑制构象 资料来源:Pharmacol therapeut,中邮证券研究所 资料来源:HJMC,中邮证券研究所 SHPSHP2 2 的正构抑制剂开发难度大,诺华率先研发出的正构抑制剂开发难度大,诺华率先研发出 SHPSHP2
95、2 的变构抑制剂。的变构抑制剂。鉴于 SHP2 在肿瘤发生和免疫抑制中的重要作用,业界首先试图开发结合 PTP 结构域的正构抑制剂。但由于 PTP催化域的序列高度保守,再加上该催化位点呈现正电荷环境,筛选出的正构抑制剂通常缺乏选择性且透膜性差,难以成药,变构抑制剂因此成为更佳选项。2016 年诺华首次报道变构抑制剂的开发进展,筛选出苗头化合物 SHP836 和先导化合物 SHP099。数据显示 SHP836 通过与两个 SHP2 结构域和 PTP 结构域的交界处的隧道状变构口袋(tunnel 口袋)结合,使 SHP2 稳定在自抑制的闭合构象,从而使其催化活性受到抑制。随后诺华科学家又在结构域交
96、界处附近找到一个闩锁口袋(latch 口袋)并开发出先导化合物 SHP504。之后业界开发的大多 SHP2 抑制剂的结合位点均为 tunnel 口袋或 latch 口袋。图表图表 3737:SHPSHP2 2 变构抑制剂大多作用于隧道口袋或闩锁口袋变构抑制剂大多作用于隧道口袋或闩锁口袋 资料来源:Pharmacol therapeut,中邮证券研究所 请务必阅读正文之后的免责条款部分 23 3 3.2 2 全球全球 SHPSHP2 2 抑制剂抑制剂的的竞争格局竞争格局 SHPSHP2 2 抑制剂联用潜力抑制剂联用潜力备受关注备受关注,海外主要在研海外主要在研 SHPSHP2 2 抑制剂均完成对
97、抑制剂均完成对 MNCMNC 授权。授权。在先导化合物 SHP-009 和变构口袋(tunnel 口袋)的基础上,诺华和其他 4 家药企(加科思、Relay、Revolution、BridgeBio)分别开发出自有的 SHP2 抑制剂候选药物。上述 4 家药企的 SHP2 抑制剂均已授权给 MNC,首付款在 4500 万-9000 万美元之间,凸显业界对 SHP2 抑制剂的看好。最新的一笔交易发生在 2022 年 5 月,BMS 引进了 BridegBio 的 BBP-398 的权益。图表图表 3838:全球主要:全球主要 SHPSHP2 2 抑制剂的授权情况抑制剂的授权情况 管线管线 授权方
98、授权方 引进方引进方 时间时间 金额金额 JAB-3068 JAB-3312 加科思 艾伯维 2020 年 6 月 首付款 4500 万美元,里程碑合计 8.1 亿美元(研发里程碑 3.1 亿美元,销售里程碑 5 亿美元)RLY-1971 Relay 罗氏 2020 年 12 月 首付款 7500 万美元,近期付款 2500 万美元,里程碑合计 4.1 亿美元或 6.95 亿美元(视 Relay 是否选择平分美国市场的成本和利润)RMC-4630 Revolution 赛诺菲 2018 年 7 月 首付款 5000 万美元,里程碑合计 5 亿美元 BBP-398 BridgeBio BMS 2
99、022 年 5 月 首付款 9000 万美元,里程碑合计 8.15 亿美元 资料来源:ClinicalTrial,中邮证券研究所 联用联用 SHPSHP2 2 抑制剂和抑制剂和 PDPD(L L)1)1 单抗单抗/KRASKRAS G12CG12C 抑制剂抑制剂是业界高度共识是业界高度共识,但临床数据相对匮但临床数据相对匮乏乏。基于 SHP2 靶点在激活 RAS 蛋白和执行 PD1 信号通路上的功能,SHP2 抑制剂和 PD1 单抗、KRAS 抑制剂的联用潜力巨大。MNC 在获得 SHP2 抑制剂后大多开展了多项联用临床:1)诺华开展了 TNO-155 和斯巴达珠单抗(诺华 PD1 单抗)、M
100、RTX849、JDQ443(诺华 KRAS G12C 抑制剂)联用临床;2)艾伯维/加科思开展了 JAB-3312 和 Keytruda、AMG510 的联用临床;3)赛诺菲/Revolution 将 RMC-4630 和 Keytruda、MRTX849、AMG510 联用;4)罗氏/Relay 将 RLY-1971和阿替利珠单抗、GDC-6036(罗氏 KRAS G12C 抑制剂)联用;5)BMS/BridgeBio 将 BBP-398 和Opdivo、AMG510 联用。SHP2 领域相对较新,现有临床数据大多以单药剂量递增为主(诺华 TNO-155、RevMed RMC-4630、加科
101、思 JAB-3312/JAB-3068)。请务必阅读正文之后的免责条款部分 24 图表图表 3939:全球全球 SHPSHP2 2 抑制剂在研临床信息抑制剂在研临床信息 管线管线 公司公司 适应症适应症 临床阶段临床阶段 临床方案临床方案 美国美国 FPIFPI 时间时间 预计初步预计初步 完成完成 入组入组 人数人数 NCTNCT 编号编号 TNO-155 诺华 实体瘤、EGFR 阳性NSCLC 1 期 单药或联用纳扎替尼(EGFRi)20172017 年年 5 5 月月 2024 年 2 月 255 NCT03114319 实体瘤 1b 期 联用斯巴达珠单抗(PD1 mAb)或瑞博西尼(C
102、DK4/6i)2019 年 7 月 2024 年 9 月 185 NCT04000529 KRAS G12C 突变实体瘤 1/2 期 联用 MRTX849(KRAS G12Ci)2020 年 4 月 2022 年 9 月 86 NCT04330664 KRAS G12C 突变实体瘤 1/2 期 联用 JDQ443(KRAS G12Ci)2021 年 2 月 2024 年 8 月 425 NCT04699188 BRAF V600 突变结直肠癌 1b 期 联用 ERKi+BRAFi(Arm 3)、联用 BRAFi+曲美替尼(Arm 5)2020 年 7 月 2024 年 10 月 350 NCT
103、04294160 ALK 阳性NSCLC 1b/2 期 联用劳拉替尼(三个联用组之一)2020 年 5 月 2022 年 12 月 96 NCT04292119 JAB-3068 加科思/艾伯维 实体瘤 1 期 单药剂量爬坡 20182018 年年 4 4 月月 2021 年 7 月 45 NCT03518554 JAB-3312 实体瘤 1/2a 期 单药剂量爬坡 20192019 年年 9 9 月月 2024 年 3 月 24 NCT04045496 实体瘤 1/2a 期 分别联用:帕博利珠单抗(PD1 mAb)/奥希替尼(EGFRi)/比美替尼(MEKi)/AMG510(KRAS G12
104、Ci)2021 年 3 月 2023 年 3 月 200 NCT04720976 RMC-4630 (SAR442720)Revolution/赛诺菲 实体瘤 1 期 单药剂量爬坡和扩展 20182018 年年 9 9 月月 2023 年 3 月 133 NCT03634982 实体瘤、EGFR 阳性NSCLC 1b/2 期 联用考比替尼(MEKi)或联用奥希替尼(EGFRi)2019 年 7 月 2022 年 2 月 113 NCT03989115 KRAS G12C 突变 NSCLC 2 期 联用 AMG510(KRAS G12Ci)2021 年 12 月 2023 年 3 月 46 NC
105、T05054725 KRAS 突变实体瘤 1/1b 期 联用 LY3214996(ERKi)2022 年 3 月 2024 年 1 月 55 NCT04916236 实体瘤 1/2 期 联用帕博利珠单抗(PD1 mAb)或 MRTX849(KRAS G12Ci)2020 年 6 月 2025 年 7 月 133 NCT04418661 RLY-1971(GDC-1971)Relay/罗氏 实体瘤 1 期 单药剂量爬坡和扩展 20202020 年年 2 2 月月 2022 年 11 月 70 NCT04252339 实体瘤 1b 期 联用阿替利珠单抗(PDL1 mAb)2022 年 8 月 20
106、25 年 5 月 232 NCT05487235 KRAS G12C 突变实体瘤 1a/1b 期 联用 GDC-6036(KRAS G12Ci,Arm F)2020 年 7 月 2023 年 8 月 498 NCT04449874 BBP-398 BridgeBio/BMS 实体瘤 1/1b 期 单药剂量爬坡和扩展 20202020 年年 1111 月月 2023 年 4 月 130 NCT04528836 KRAS突 变NSCLC 1a/1b 期 联用纳武利尤单抗(PD1 mAb)2022 年 5 月 2024 年 7 月 45 NCT05375084 KRAS G12C 突变实体瘤 1a/
107、1b 期 联用 AMG510(KRAS G12Ci)2022 年 7 月 2024 年 6 月 85 NCT05480865 资料来源:ClinicalTrial,中邮证券研究所 诺华诺华 TNOTNO-155155 单药单药剂量爬坡:剂量爬坡:DCRDCR 偏低,但偏低,但可有效阻断可有效阻断 MAPKMAPK 通路通路,验证了联合用药的合,验证了联合用药的合理性理性。诺华在 ASCO 2021 首次披露其 SHP2 抑制剂 TNO-155 的单药剂量递增数据,该临床入组了 125 例实体瘤患者。从疗效来看,未观察到肿瘤缩小,受试者的最佳反应为 SD,DCR 为 22%(27/125),尚未
108、确定 RP2D。我们认为未观察到我们认为未观察到疗效数据不理想疗效数据不理想可能和起始剂量较低可能和起始剂量较低、瘤种以、瘤种以CRCCRC 为主(占为主(占 53%53%)以及)以及受试者平均接受了受试者平均接受了 4 4 线前序治疗相关。线前序治疗相关。此外,研究者观察到 TNO-155治疗后,受试者组织中的双特异性磷酸酶 6(DUSP6,反映 MAPK 信号通路活性)、集落刺激因子 1 受体(CSF-1R,反映免疫抑制性细胞活性)相较基线大幅降低,表明 TNO-155 可有效阻断肿瘤的 MAPK 通路并激活机体免疫功能,验证了联用 KRAS 抑制剂或 PD1 单抗的合理性。请务必阅读正文
109、之后的免责条款部分 25 图表图表 4040:TNOTNO-155155 单药剂量爬坡单药剂量爬坡 DCRDCR 22%22%(实体瘤)(实体瘤)图表图表 4141:TNOTNO-155155 可可抑制抑制 MAPKMAPK 通路通路和和 MDSCMDSC 活性活性 资料来源:ASCO 2021,中邮证券研究所 资料来源:ASCO 2021,中邮证券研究所 RevMed RevMed RMCRMC-46304630 单药剂量爬坡:单药剂量爬坡:KRASKRAS 突变突变 NSCLCNSCLC 患者患者 DCRDCR 为为 5 58%8%,观察到一例观察到一例 NFNF1 1 子子宫癌完全缓解宫
110、癌完全缓解。RevMed 在 AACR 2021 上公布了其 SHP2 抑制剂 RMC-4630 的单药剂量递增数据。安全性数据显示高剂量每周给药 2 次(BIW)的患者耐受性强于低剂量每日给药(QD)。疗效数据显示对于 KRAS 和 KRAS G12C 突变的 NSCLC 患者的 DCR 分别为 58%(23/40)和 75%(12/16);对 11 位 NF1 功能缺失突变实体瘤患者 DCR 为 45%,其中 1 例子宫癌患者出现完全缓解。图表图表 4242:RMCRMC-46304630 单药剂量爬坡单药剂量爬坡 DCRDCR 5858%(NSCLCNSCLC)图表图表 4343:RMC
111、RMC-46304630 单药治疗出现单药治疗出现 1 1 例子宫癌完全缓解例子宫癌完全缓解 资料来源:AACR 2021,中邮证券研究所 资料来源:AACR 2021,中邮证券研究所 AMG510AMG510 和和 RMCRMC-46304630 联用联用:安全性良好,疗效需要更多数据验证安全性良好,疗效需要更多数据验证。安进在 WCLC 2022 上首次披露了 AMG510 和 RMC-4630 联用治疗2L KRAS G12C NSCLC 的早期数据(CodeBreak 101)。入组的 11 位 NSCLC 患者有 91%接受过 PD(L)1 治疗、45%接受过 KRAS G12C 抑
112、制剂治疗,中位前序治疗线数为 3。未接受过 KRAS G12C 抑制剂治疗的 6 位患者 ORR 为 50%(3/6),DCR 100%(6/6)。从安全性上看,联用组全部 TRAE 发生率为 64%,三级及以上 TRAE 为 36%,和 AMG510既往单药治疗的发生率类似,表明 RMC-4630 作为 SHP2 抑制剂,联用时具有良好的安全性。根据 CodeBreak 101 的结果,RevMed 开展了 AMG510 和 RMC-4630 联用治疗2L KRAS G12C NSCLC的 2 期临床 RMC-4630-03,主要区别在于 RMC-4630 剂量(140 或 200 mg B
113、IW)以及排除了接 请务必阅读正文之后的免责条款部分 26 受过 G12Ci 治疗的患者,预计 2023 年 H2 发布顶线数据。图表图表 4444:CodeBreak 101CodeBreak 101 研究研究的患者基线的患者基线 图表图表 4545:CodeBreak 101CodeBreak 101 研究研究的初步疗效数据的初步疗效数据 资料来源:WCLC 2022,中邮证券研究所 资料来源:WCLC 2022,中邮证券研究所 国内国内 1 10 0 款款 SHPSHP2 2 抑制剂处于临床阶段,加科思抑制剂处于临床阶段,加科思 JABJAB-33123312 和和 JABJAB-306
114、83068 进度最快。进度最快。SHP2 抑制剂国内研发相对早期,目前有 10 款管线处于临床阶段,加科思 JAB-3068 和 JAB-3312 是唯二已发布单药剂量爬坡数据的管线。值得关注的是,诺华 TNO-155 和 BridgeBio 的 BBP-398 均已在中国开展临床。图表图表 4646:中国中国 SHPSHP2 2 抑制剂在研临床信息抑制剂在研临床信息 管线管线 公司公司 适应症适应症 临床阶段临床阶段 方案方案 中国中国 FPIFPI 时间时间 计划入计划入组人数组人数 中国登记号中国登记号 JAB-3068 加科思 实体瘤 1 期 单药剂量递增及扩展 2018 年 11月
115、150 CTR20181038 ESCC、HNSCC、NSCLC 1b/2a 期 联用 PD1 单抗 2021 年 4 月 118 CTR20210091 JAB-3312 NSCLC 1/2a 期 联用 JAB-21822 2022 年 5 月 124 CTR20220587 实体瘤 1/2a 期 联合帕博利珠单抗、比美替尼、AMG510、奥希替尼 2022 年 4 月 104 CTR20212254 ESCC、HNSCC、NSCLC 以及 BRAF 3 类突变或 NF1功能缺失的实体瘤 1 期 单药剂量递增及扩展 2020 年 7 月 60 CTR20192032 TNO155 诺华 ES
116、CC、HNSCC、NSCLC、GIST、CRC 1 期 联用 CDK4/6 抑制剂或PD1 单抗 2020 年 5 月 20 CTR20200327 ET0038 奕拓医药 实体瘤 1 期 单药剂量递增 2021 年 11月 37 CTR20212444 GH21 勤浩医药 实体瘤 1 期 单药剂量递增 2022 年 3 月 68 CTR20213358 RG001 凌济生物 实体瘤 1 期 单药剂量递增 2021 年 9 月 20 CTR20212084 ICP-189 诺诚健华 实体瘤 1a/1b 期 单药和联用剂量递增 2022 年 6 月 48 CTR20220521 BBP-398
117、BridgeBio/联拓生物 实体瘤 1 期 单药剂量递增 28 CTR20222749 SH3809 圣和药业 实体瘤 1 期 单药剂量递增 55 CTR20210522 BPI-442096 贝达药业 实体瘤 1 期 单药剂量递增 114 CTR20220796 资料来源:CDE,中邮证券研究所 3 3.3 3 JABJAB-3312/JAB3312/JAB-30683068 临床前和临床研究临床前和临床研究 JABJAB-33123312 的临床前数据显示其的临床前数据显示其对对 SHPSHP2 2 活性活性抑制能力抑制能力强于强于 JABJAB-30683068。加科思的两款 SHP2
118、抑制剂,JAB-3068 和 JAB-3312 均为 SHP2 的变构抑制剂,作用于两个 SH2 结构域和 PTP 结构域交界处,将 SHP2 保持为无活性的闭锁构象。对 SHP2 的体外直接抑制(SHP2 酶活检测)和 请务必阅读正文之后的免责条款部分 27 细胞内间接抑制(ERK 磷酸化水平检测)数据,JAB-3312 对 SHP2 的抑制能力强于 JAB-3068。图表图表 4747:JABJAB-33123312 对对 SHPSHP2 2 蛋白的抑制活性强于蛋白的抑制活性强于 JABJAB-30683068 资料来源:加科思公告,中邮证券研究所 动物模型显示动物模型显示 JABJAB-
119、33123312 可有效抑制可有效抑制 RTKRTK-MAPKMAPK 轴突变肿瘤轴突变肿瘤生长生长,并可并可上调小鼠上调小鼠抗肿瘤免抗肿瘤免疫功能。疫功能。JAB-3312 的临床前动物模型验证了其对肿瘤细胞的杀伤以及对免疫系统的激活作用:1)抑制 RTK-MAPK 轴突变肿瘤:对于 EGFR 扩增的食道癌移植模型和 KRAS G12C 突变的肺癌移植模型,JAB-3312 均展现出良好的抑制效果;2)激活免疫:在 EMT6 乳腺癌模型中,JAB-3312可增加肿瘤侵润 T 细胞(TIL)中 CD8 T 细胞的数量,并显著增加巨噬细胞 M1/M2 比。图表图表 4848:JABJAB-331
120、23312 有效抑制有效抑制 RTKRTK/KRASKRAS 突变肿瘤突变肿瘤 图表图表 4949:JABJAB-33123312 有效刺激乳腺癌小鼠免疫功能有效刺激乳腺癌小鼠免疫功能 资料来源:加科思公告,中邮证券研究所 资料来源:加科思公告,中邮证券研究所 动物模型显示动物模型显示 JABJAB-33123312 和和 KRASKRAS G G1212C C 抑制剂、抑制剂、PDPD1 1 单抗均有显著的协同作用。单抗均有显著的协同作用。基于 SHP2对于 RAS 通路的激活作用,在 AMG510 耐药的 MIA PaCa-2 胰腺癌移植模型中,相较于 JAB-3312单药或者 JAB-2
121、1822 单药,两药联用时展现了显著的抑癌效果。基于 SHP2 在 PD1 通路中的效应器作用,在 EMT6 乳腺癌移植模型中,JAB-3312 和 PD1 单抗联用也显示出更好的抑癌作用。请务必阅读正文之后的免责条款部分 28 图表图表 5050:JABJAB-33123312 和和 JABJAB-2182221822 有显著协同作用有显著协同作用 图表图表 5151:JABJAB-33123312 和和 PDPD1 1 单抗单抗有显著协同作用有显著协同作用 资料来源:加科思公告,中邮证券研究所 资料来源:加科思公告,中邮证券研究所 JAB-3312 正在国内外进行多项单药或联用临床,以测试
122、这些疗法对 RTK-MAPK 轴基因突变实体瘤的有效性和安全性。进行中的 4 项登记临床包括 2 项全球临床和 2 项中国临床,具体信息如下:JABJAB-33:单药治疗:单药治疗2 2L L 实体瘤实体瘤 1 1 期期美国美国临床。临床。单药剂量爬坡预计入组 24 例,主要目的为确认 JAB-3312 的 MTD 及 RP2D;2019 年 9 月完成美国首例患者入组(FPI),目前已完成全部入组并确认了 MTD 和 RP2D;JABJAB-33:单药治疗:单药治疗2 2L L 实体瘤实体瘤或或 BRAF 3BRAF 3 类突变或类
123、突变或 NF1 LOFNF1 LOF 实体瘤实体瘤的的中国多中心、中国多中心、开放临床。开放临床。PI 为医科院肿瘤医院石远凯教授,预计入组 60 例,分为 1 期剂量爬坡(实体瘤)和 2a 期剂量拓展(BRAF 3 类突变或 NF1 LOF 实体瘤)两个阶段;2020 年 7 月完成 1期 FPI,目前 1 期部分已完成全部入组并确认了 MTD 和 RP2D;2021 年 12 月完成 2a 期FPI;JABJAB-33:联合帕博利珠单抗、联合帕博利珠单抗、比美替尼(比美替尼(MEKMEKi i)、AMGAMG510510(KRASKRAS G G1212C C
124、i i)或奥希替或奥希替尼尼(EGFRiEGFRi)治疗实体瘤)治疗实体瘤的的 1/1/2 2 期期全球全球多中心、开放临床多中心、开放临床。预计入组 200 例,分为 1 期剂量爬坡和 2 期剂量拓展两个阶段,目前的进展包括:1)和 AMG510 联用:2022 年 7 月完成全球 1 期剂量爬坡,NSCLC 的 2a 期剂量扩展进行中;2)和奥希替尼联用:全球 1 期剂量爬坡进行中,目前已观察到 1 例 EGFRi 耐药 NSCLC 患者 PR;3)和帕博利珠单抗联用:美国 1 期剂量爬坡完成,2a 期剂量爬坡正在中国进行中;4)和比美替尼联用:已完成 1期剂量爬坡入组;JABJAB-21
125、82 6:JABJAB-33123312 联用联用 JABJAB-2182221822 治疗治疗2 2L L KRASKRAS G G1212C C 实体瘤实体瘤 1/1/2 2 期中国多中期中国多中心、开放临床。心、开放临床。PI 为医科院肿瘤医院王洁主任,预计入组 124 例,分为 1 期剂量爬坡和2 期剂量拓展两个阶段;2022 年 4 月完成 1 期 FPI,预计 2023Q1 开始 2a 期入组;请务必阅读正文之后的免责条款部分 29 图表图表 5252:JABJAB-33123312 在研临床在研临床 治疗方案治疗方案 地点地点 阶段阶段 适应症适应症
126、NCTNCT 编号编号 临床代号临床代号 计划计划 入组入组 开始入组开始入组 预计主要预计主要 试验完成试验完成 单药 美国 1 期 2L 晚期实体瘤 NCT04045496 JAB-3312-1001 24 2019.9 2024.3 单药 中国 1/2a期 1 期:2L 晚期实体瘤;2a 期:BRAF 3 类突变或NF1 LOF 的实体瘤 NCT04121286 CTR20192032 JAB-3312-1002 60 2020.7 2023.12 分别联用:Keytruda(PD1 mAb)/奥希替尼(EGFRi)/比美替尼(MEKi)/AMG510(KRAS G12Ci)全球 1/2
127、 期 2L 晚期实体瘤 NCT04720976 CTR20212254 JAB-3312-1003 200 2021.3 2023.3 联用 JAB-21822 中国 1/2 期 2L KRAS G12C 突变的NSCLC、CRC、PDAC NCT05288205 CTR20220587 JAB-21822-1006 124 2022.4 2026.3 资料来源:ClinicalTrial,中邮证券研究所 美国美国 1 1 期剂量爬坡试验展示了期剂量爬坡试验展示了 JABJAB-33123312 良好的安全性良好的安全性和早期疗效和早期疗效。目前 JAB-3312 的美国 1 期剂量爬坡临床已
128、经完成,RP2D 和 MTD 已确定但完整数据尚未公布。根据加科思招股书披露的早期数据,截至 2020 年 7 月已入组 15 例受试者,其中 7 位患者接受过至少 3 线系统治疗,12 位患者接受过至少 2 线系统治疗。给药剂量为 1mg QD 至 8mg QD,有 8 位患者出现TRAE(ALT/AST 升高、血小板减少、贫血),4 位受试者出现 3 级 TRAE,无患者因 TRAE 中止治疗。疗效可评估的 12 位受试者中有 6 位 SD,DCR 为 50%图表图表 5353:JABJAB-33123312 具有良好的安全性具有良好的安全性 图表图表 5454:JABJAB-331233
129、12 单药剂量爬坡单药剂量爬坡 DCRDCR 50%50%(N N=12=12)资料来源:加科思公告,中邮证券研究所 资料来源:加科思公告,中邮证券研究所 图表图表 5555:SHPSHP2 2 抑制剂单药剂量爬坡临床数据对比抑制剂单药剂量爬坡临床数据对比 资料来源:ASCO,加科思公告,中邮证券研究所 加科思加科思 S SHP2HP2 抑制剂海外权益授予艾伯维,已获得抑制剂海外权益授予艾伯维,已获得 6 6500500 万美元首付款和里程碑费用。万美元首付款和里程碑费用。2020年 6 月,艾伯维和加科思宣布达成全球战略合作,共同开发和商业化加科思的 2 款 SHP2 抑制剂。艾伯维将获得
130、SHP2 项目的独家许可权,加科思将继续开展 JAB-3068 和 JAB-3312 的早期临床名称临床名称诺华CTNO155X2101诺华CTNO155X2101加科思JAB-3068-01加科思JAB-3068-01加科思JAB-3312-1001加科思JAB-3312-1001管线管线TNO-155JAB-3312NCT编号NCT编号NCT03114319NCT03518554NCT04045496适应症适应症实体瘤实体瘤实体瘤NSCLC、ESCC、HNSCC实体瘤临床设计临床设计1期,剂量爬坡1期,剂量爬坡1期,剂量爬坡2a期,剂量拓展1期,剂量爬坡剂量剂量QD:1.5mg-60mgQ
131、D:1.5mg-60mgBID:30-50mgBID:30-50mgQD:50mg-450mgQD:50mg-450mgBID:150mg、200mgBID:150mg、200mgQD:100mg、300mgQD:100mg、300mgBID:100mg、150mgBID:100mg、150mgBID:100mg、150mgBID:100mg、150mgQD:1mg-10mgQD:1mg-10mg患者基线患者基线N=125,中位年龄59岁,ECOG1占比54%;瘤种占比:CRC 53%、GIST 17%、NSCLC 12%、HNSCC 9%、ESCC 6%,中位前序治疗线数4N=32,中位年龄
132、62岁,ECOG1占比62.5%,44%接受过4种前线治疗N=21,中位年龄54岁,ECOG1占比62.5%,43%接受过4种前线治疗N=34,中位年龄58岁,ECOG1占比88%,47%接受过3种前线治疗N=15,中位年龄62岁,ECOG1占比60%,47%接受过3种前线治疗ORRORR0.0%0.00%0.0%3.8%0.0%DCRDCR22.0%整体39%,300mg QD组64%整体33%,300mg QD组44%35.0%50.0%备注备注全球美国中国中国美国JAB-3068NCT03565003加科思JAB-3068-02加科思JAB-3068-02 请务必阅读正文之后的免责条款部
133、分 30 全球临床研究,直到艾伯维开始开展全球的开发和商业化,相关研发费用由艾伯维承担。授权的首付款为 4500 万美元,研发里程碑 3.1 亿美元、销售里程碑为 5 亿美元(首次商业化 1.5亿美元+销售里程碑 3.5 亿美元)。2021 年 6 月,JAB-3312 完成首例全球联用临床的患者入组,获 2000 万美元的研发里程碑收入。3 3.4 4 SHPSHP2 2 抑制剂抑制剂主要适应症主要适应症中国潜在市场为中国潜在市场为 5454 亿元亿元 中国中国适用于适用于 SHPSHP2i+2i+PDPD(L)1(L)1 单抗单抗联用疗法的联用疗法的两两项项主要适应症主要适应症潜在市场合计
134、潜在市场合计 5454 亿元亿元。鉴于全球主要 SHP2 抑制剂均已开展与多款 RTK-MAPK 轴靶向药(如 EGFRi、ALKi、MEKi、KRASi 等)以及 PD(L)1 单抗的联用临床,其潜在可覆盖的患者数量巨大。我们认为潜在市场中最大且最值得关注的是 SHP2 抑制剂与 PD(L)1 单抗联用治疗非小细胞肺癌(NSCLC)和食管鳞癌(ESCC)两个主要适应症。参考 JNCC 数据,2021 年中国新发 NSCLC 和 ESCC 数量分别为 74.0 万和 25.2万。我们测算适用于 SHP2i 联用 PD(L)1 的 2L 驱动基因阴性晚期 NSCLC 和 2L 晚期 ESCC 患
135、者数量分别为 16.6 万和 10.6 万人,合计 27.2 万人。按 20%渗透率,年费用 10 万元计算,SHP2抑制剂在三个主要适应症的潜在市场为 54.4 亿元。图表图表 5656:NSCLCNSCLC 和和 ESCCESCC 适适用于用于 SHPSHP2 2i i 联用联用 PDPD(L L)1)1 单抗单抗疗法疗法的的患者数患者数测算(中国)测算(中国)资料来源:JNCC,中邮证券研究所 4 4 部分部分深具深具潜力的临床前管线潜力的临床前管线 4 4.1.1 KRASKRASmumultilti抑制剂抑制剂:可有效抑制:可有效抑制 KRASKRAS 的的三类主要突变三类主要突变
136、中国中国每年新发每年新发肿瘤患者中肿瘤患者中 6 67 7.3.3 万人万人具有具有 KRASKRAS 变异,潜在市场巨大变异,潜在市场巨大。香港中文大学莫树锦团队 2020 年发表的一项研究显示,11951 名中国肿瘤患者中,有 1978 名患者存在 KRAS 基因的变异(包括突变和扩展),占比高达 16.6%,其中 G12X、G13D、Q61H 三类突变合计超过 80%。KRAS 突变的患者是单独 KRAS G12C 突变患者的 8 倍。按此比例估计,中国每年新发肿瘤 406.4万人中有 67.3 万患者存在各种 KRAS 变异,其中 G12X、G13D、Q61H 三类突变合计 53.8
137、万人。靶向这 3 类 KRAS 突变的抑制剂市场空间巨大。新诊断肺癌87.0新诊断食管癌26.5新诊断NSCLC74.0新诊断ESCC25.2 NSCLC占比(%)85%ESCC占比(%)95%1L 晚期NSCLC59.21L 晚期ESCC15.1 晚期占比(%)80%晚期占比(%)60%2L 晚期NSCLC41.42L 晚期ESCC10.6 1L患者进展比例(%)70%1L患者进展比例(%)70%驱动基因阴性2L 晚期NSCLC16.6 驱动基因阴性占比(%)40%NSCLCNSCLCESCCESCC 请务必阅读正文之后的免责条款部分 31 图表图表 5757:中国整体肿瘤的中国整体肿瘤的
138、KRASKRAS 变异占比高达变异占比高达 1 16 6.6.6%资料来源:Transl Lung Cancer Res,中邮证券研究所 KRASKRASmultimulti抑制剂抑制剂竞争格局良好,竞争格局良好,全球全球仅仅 1 1 款款泛泛 RASRAS 抑制剂抑制剂进入临床阶段。进入临床阶段。据勃林格殷格翰2022 年 4 月在 Cancer Discovery 发表的综述,排除 SOS1 抑制剂、SHP2 抑制剂等间接性泛KRAS 抑制剂,全球在研的直接作用于 KRAS 多种突变类型的 KRASmulti抑制剂仅有 5 款,其中仅有 RasCal 公司的 RSC-1255(泛 RAS
139、抑制剂,可抑制 KRAS、NRAS 和 HRAS)处于临床阶段。图表图表 5858:全球主要在研全球主要在研 KRASKRASmumultilti抑制剂抑制剂 公司公司 管线管线 靶点靶点 阶段阶段 RasCal Tx RSC-1255 Pan-RAS 临床 1 期(2021 年 2 月 FPI)勃林格殷格翰 BI-pan-KRAS1-4 inhibitors KRAS G12D/V、KRAS WT 临床前 BI-pan-KRASdegrader1 KRAS G12C/D/V/A、G13C、A146T/P、Q61E/P、KRAS WT 临床前 Revolution RMC-6236 KRAS
140、G12D/V、G13D、Q61K、KRAS WT 临床前 加科思 JAB-23400 KRAS G12D/V/R/S/A、G13D、Q61H 临床前 资料来源:Cancer Discovery,加科思公告,中邮证券研究所 加科思加科思 KRASKRASmultimulti抑制剂抑制剂 JABJAB-2340023400 临床前数据良好,预计将于临床前数据良好,预计将于 2 2023023 年提交年提交 INDIND 申请。申请。JAB-23400 是一种口服 KRASmulti抑制剂,其可有效抑制多类 KRAS 突变,包括 KRAS G12X(G12D、G12V、G12R、G12S、G12A)
141、、G13D 及 Q61H,且对 HRAS 和 NRAS 无活性。JAB-23400 在两种结直肠癌细胞,LS513(KRAS G12D)和 SW403(KRAS G12V)移植模型中,口服给药均可使肿瘤消退,显示出良好的抑癌活性。预计公司将在 2023 年提交 JAB-23400 的 IND 申请。图表图表 5959:JABJAB-2340023400 在在 KRAS G12DKRAS G12D 和和 G12VG12V 小鼠移植模型中有效抑制肿瘤小鼠移植模型中有效抑制肿瘤 资料来源:加科思公告,中邮证券研究所 请务必阅读正文之后的免责条款部分 32 4 4.2 2 免疫刺激免疫刺激 ADCAD
142、C:偶联全新的偶联全新的 STINGSTING 激动剂弹头激动剂弹头 STINGSTING 激动剂成药性欠佳,激动剂成药性欠佳,ADCADC 策略有望拓宽策略有望拓宽其其治疗窗。治疗窗。肿瘤微环境(TME)中的固有免疫的信号传导是肿瘤特异性 T 细胞的激活和肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)浸润的关键步骤,而 I型 IFN 对肿瘤激活的 T 细胞活化起着关键作用。干扰素基因刺激蛋白(STING)可诱导 I 型 IFN产生,因此 STING 激动剂是肿瘤免疫疗法开发的热点之一。第一代 STING 激动剂由 STING 配体的配体 cGAMP(一种环二核苷酸,CDN)修饰改造而成,CDN 的药代缺陷导致
143、第一代 STING 激动剂只能够通过瘤内注射给药严重限制其疗效(代表药物诺华 ADU-S100 已终止开发)。目前主流的二代 STING 激动剂均为非环二核苷酸形式(non-CDN),进度较快的公司是 GSK、BMS、默沙东。JAB-27670 是加科思开发的二代 STING 激动剂,具有优秀的体外活性和 CDX 抑瘤活性。但由于 STING 蛋白在体内广泛存在,系统给药的安全窗较窄。因此加科思、Mersana 等公司将STING 激动剂开发为 ADC 的形式,利用抗体增加其对肿瘤组织的选择性,从而拓宽安全窗。图表图表 6060:高活性的高活性的 JABJAB-2767027670 适合作为适
144、合作为 iADCiADC 的弹头的弹头 图表图表 6161:JABJAB-2767027670 在结直肠癌在结直肠癌 CDXCDX 中中抑癌活性良好抑癌活性良好 资料来源:加科思公告,中邮证券研究所 资料来源:加科思公告,中邮证券研究所 临床前数据显示加科思临床前数据显示加科思 H HER2ER2 和和 CDCD7373 靶点靶点 i iADCADC 抑癌活性强于对应裸抗。抑癌活性强于对应裸抗。加科思将 STING激动剂 JAB-27670 分别和 HER2 单抗和 CD73 单抗偶联,开发出 2 款免疫刺激 ADC(iADC)JAB-BX400 和 JAB-X1800。1)HER2-STIN
145、G iADC(JAB-BX400):SK-OV-3 卵巢癌 CDX 模型数据显示,1 mg/kg 的 JAB-BX400 可完全抑制肿瘤生长,同剂量的曲妥珠单抗则几乎没有抑制效果;2)CD73-STING iADC(JAB-X1800):由已进入临床的 CD73 单抗 JAB-BX102 和 JAB-27670 偶联,目前处于先导化合物优化阶段,MDA-MB-231 乳腺癌细胞系抑制数据显示 JAB-X1800 的抑癌活性强于 JAB-BX102 和 JAB-27670。请务必阅读正文之后的免责条款部分 33 图表图表 6262:JABJAB-BXBX400400 的抑瘤效果强于的抑瘤效果强于
146、 HERHER2 2 单抗单抗 图表图表 6363:JABJAB-X X18001800 的抑瘤效果强于的抑瘤效果强于 CDCD7373 单抗单抗 资料来源:加科思公告,中邮证券研究所 资料来源:加科思公告,中邮证券研究所 弹头的选择对弹头的选择对 iADCiADC 抑癌活性影响重大,抑癌活性影响重大,STINGSTING-iADCiADC 疗效值得关注疗效值得关注。先前偶联 TLR 激动剂的 iADC(Silverback Tx 的 SBT6050、Bolt Tx 的 BDC-1001)的单药剂量爬坡疗效和安全性数据均不甚理想,引起一些对 iADC 领域的质疑。然而 Mersana 公司的临
147、床前模型显示,对 HER2高表达或中低表达的细胞系,其偶联 STING 激动剂的 iADC 管线 XMT-2056 的抑癌活性都显著强于偶联 TLR 7/8 激动剂的 iADC,表明弹头的选择对于 iADC 活性影响重大。基于偶联 STING激动剂的 iADC 目前尚无临床数据发布,其疗效值得关注。图表图表 6464:M Mersanaersana 公司公司 XMTXMT-20562056 (HERHER2 2-STING STING iADC)iADC)抑瘤活性强于抑瘤活性强于 HERHER2 2-TLRTLR7/8 7/8 iADCiADC 资料来源:Mersana 公告,中邮证券研究所
148、4 4.3 3 激活剂:有效恢复激活剂:有效恢复 Y Y220220C C 蛋白的抑癌功能蛋白的抑癌功能 p p5353 是重要的肿瘤抑制蛋白是重要的肿瘤抑制蛋白,约约 1 1%Y220C Y220C 突变突变。p53 是重要的肿瘤抑制蛋白,作用机制较为复杂,主要是作为转录因子,在压力条件下和核内 DNA 结合,激活或者抑制多种下游靶基因的转录来行使抑癌功能。p53 蛋白的 DNA 结合结构域一旦发生突变,即无法结合 DNA 发挥抑癌功能,代表性突变为 Y220C,该突变在实体瘤中的发生率约为 1%。p53 突变将赋予癌细胞更多的生长优势和耐药性。加科思加科思 JABJAB-303003030
149、0 Y220C Y220C 的功能,抑制肿瘤生长的功能,抑制肿瘤生长。DNA 结合结构域突变(如Y220C 失去和 DNA 结合的能力。加科思 JAB-30300 Y220C Y220C 的蛋白构象调整成 一致,Y220C 的抑癌功能。JAB-30300 在人胰腺癌 CDX 模型中展现出良好的抑瘤活性,请务必阅读正文之后的免责条款部分 34 预计 2024 年提交 IND。图表图表 6565:p p5353 是重要的是重要的肿瘤抑制蛋白肿瘤抑制蛋白 图表图表 6666:JABJAB-3030030300 在人胰腺癌在人胰腺癌 CDXCDX 中具有良好疗效中具有良好疗效 资料来源:PMV 公告,
150、中邮证券研究所 资料来源:加科思公告,中邮证券研究所 同类药物同类药物 PC14586PC14586 早期临床早期临床显示出优秀的单药疗效,验证了靶点的成药性显示出优秀的单药疗效,验证了靶点的成药性。目前全球仅 Y220C 激活剂(PMV 公司的 PC14586)处于临床阶段,ASCO 2022 上发布的 1 期剂量爬坡数据显示高剂量组(1150 mg QD1500 mg BID)PC14586 治疗实体瘤 ORR 为 32%(N=25),有效验证了该靶点的成药性。图表图表 6767:PMVPMV Y220C Y220C 激活剂激活剂 PC14586PC14586 的的 1 1 期剂量爬坡高剂
151、量组期剂量爬坡高剂量组 ORRORR 为为 3 32%2%资料来源:PMV 公告,中邮证券研究所 请务必阅读正文之后的免责条款部分 35 5 5 估值估值 我们的加科思 DCF 模型纳入 JAB-21822 和 JAB-3312 两款管线的国内收入以及 JAB-3312的研发里程碑收入,目标市值为 106.5 亿港元,(汇率 0.89),对应股价为 13.8 港元。预测公司 2022/23/24 年营业总收入为 1.46/1.39/2.34 亿元人民币,归母净利润为-3.81/-4.51/-3.71 亿元人民币。具体假设如下:JAB-21822:假定其 2L NSCLC、1L STK11 共突
152、变 NSCLC、2L CRC 三个适应症产生收入的时间分别为 2025 年、2027 年、2026 年,上市成功率分别为 95%、40%和 80%,月费用为 2万元,mPFS 分别为 6 月、12 月、6 月,KRAS G12Ci 渗透率均为 90%,JAB-21822 的峰值市占率分别为 60%、90%、60%;JAB-3312:假定其 2L 驱动基因阴性 NSCLC 和 2L ESCC 两个适应症产生收入的时间均为2027 年,上市成功率均为 40%,月费用为 2 万元,mPFS 均为 6 月,SHP2i 渗透率均为 20%,JAB-3312 的峰值市占率均为 80%;假设 SHP2 艾伯
153、维合作的剩余研发里程碑 2.9 亿美元可获取 50%,从 2024 年起平摊至未来 10 年;假定 JAB-21822 和 JAB-3312 的毛利率分别为 90%和 95%;假定至预测期末期(2036 年),销售费用率、研发费用率、管理费用率分别为 15%、18%、5%;WACC 和永续增长率分别取 12%和 3%;图表图表 6868:加科思加科思营收预测营收预测 资料来源:携宁,中邮证券研究所 图表图表 6969:加科思:加科思 DCFDCF 模型模型 资料来源:携宁,中邮证券研究所 单位:万元RMB20212022E2023E 2024E 2025E2026E2027E2028E2029
154、E2030E2031E2032E2033E2034E2035E2036EJAB-21822收入(经POS调整)2L NSCLC30,87638,88048,32957,53666,44374,99880,55578,52976,55472,14167,90263,830 1L NSCLC5,51310,81113,23015,51817,68820,15422,10321,54721,00520,477 2L CRC7,51515,11718,94022,70526,37629,92032,97732,30831,65231,00930,380合计(经POS调整)30,87646,39568,
155、95987,287102,377116,893128,163131,660130,965125,340119,916114,687JAB-3312收入(经POS调整)2L NSCLC66,29680,11291,875102,338111,665119,939127,235124,035120,916117,875 2L ESCC42,36151,18958,70665,39171,35176,63881,30079,25577,26275,319 艾伯维合作15,28114,51713,79123,25122,59621,97410,15010,15010,15010,15010,15010
156、,15010,150000合计(经POS调整)15,28114,51713,79123,25122,59621,974118,807141,451160,732177,879193,166206,727218,685203,290198,178193,194营业收入(经POS调整)15,28114,51713,79123,25153,47268,369187,766228,738263,109294,772321,330338,387349,650328,631318,094307,880公司自由现金流FCFF-3,283-38,127-53,064-37,254-24,859-14,8046
157、7,80899,093125,143148,669164,555174,476180,582162,747154,015145,404净现金值2%3%4%2%3%4%2%3%4%11.0%46.0742.448.255.6103.10108.87116.30115.85122.33130.6711.5%44.01+37.942.849.0+=96.53101.41107.58108.46113.94120.8812.0%42.0534.038.143.390.6394.7899.96101.84106.49112.3212.5%40.1730.534.138.585.3288.8693.249
158、5.8699.85104.7713.0%38.3727.530.634.380.5083.5587.2890.4593.8898.06总股本(亿)7.71汇率0.892%3%4%2%3%4%13.3614.1115.0715.0215.8616.9412.5113.1413.9514.0614.7715.6711.7512.2912.9613.2013.8014.5611.0611.5212.0912.4312.9413.5810.4310.8311.3111.7212.1712.71股权价值(亿HKD)永续增长率g每股价格(RMB)永续增长率g股权价值(亿RMB)永续增长率g14.6每股价格
159、(HKD)永续增长率gFCFF预测期现值WACCFCFF永续价值现值永续增长率g 请务必阅读正文之后的免责条款部分 36 6 6 附录:公司附录:公司基本资料基本资料 图表图表 7070:加科思发展历程加科思发展历程 资料来源:公司官网,中邮证券研究所 图表图表 7171:加科思股权结构加科思股权结构 资料来源:加科思公告,中邮证券研究所 图表图表 7272:加科思高管简介加科思高管简介 姓名姓名 职位职位 简介简介 王印祥王印祥博士博士 董事长兼首席执行官 王印祥博士有三十多年的肿瘤研究经历。他曾主导中国第一款靶向抗肿瘤药盐酸埃克替尼的研发与上市。在创立加科思之前,他曾担任贝达药业总裁兼首席
160、科学家。王印祥博士毕业于美国阿肯色大学医学院,曾在耶鲁大学分子生物物理和生物化学系做博士后研究,他是中国药学会肿瘤药物专业委员会副主任委员,曾任中国药促会新药研究专业委员会主任委员。王晓洁王晓洁 行政总裁 王晓洁全面负责集团公司支持部门的运营管理工作,包括人力资源、财务、法务、政府事务、投资者关系等,以推动加科思“以全球市场为目标”的战略实施。她在制药行业拥有超过 20 年的管理经验,曾任贝达药业副总裁。王晓洁毕业于大连工业大学食品工程系获学士学位、北京大学经济学院 EMBA。胡云雁胡云雁 执行副总裁 胡云雁全面负责公司的质量管理体系,负责质量与合规工作,并监督实验室、临床、药物警戒、生产中的
161、监管合规情况。在制药行业有超过 20 年的实践经验,此前曾任职于贝达药业,并且负责中国第一款靶向抗癌肿瘤药盐酸埃克替尼的 CMC 工作。因其卓越贡献,她于 2015 年获得“北京市劳动模范”称号。胡云雁在中国科学院兰州化学物理研究所获得分析化学硕士学位。王宜王宜 博士博士 首席医学官兼执行副总裁 王宜博士是消化道肿瘤学专家,在肿瘤临床和转化医学有十多年的研究经验。加入加科思之前,她是美国圣路易斯华盛顿大学医学中心的肿瘤科医生、消化道肿瘤主任及早期临床实验中心的主任,在六十多个临床试验中担任主要研究者(PI)。她曾主导 NAPOLI-1 三期临床试验,使伊立替康脂质体(商品名:Onivyde)在
162、美国、欧洲及亚洲多国获得新药上市批准。王宜博士拥有美国阿肯色大学医学院医学博士和分子生物学博士学位,曾在柳叶刀柳叶刀肿瘤学临床肿瘤医学杂志等国际知名期刊以第一作者身份发表文章,共发表九十多篇同行评议论文。龙伟龙伟 博士博士 临床前研发执行副总裁 龙伟博士负责公司的新药立项、分子设计、CMC 及专利保护等临床前开发工作。加入加科思之前,龙伟博士已有超过 15 年一线药物研发经历。就职于贝达药业期间,曾担任化学部主任,他带领团队参与完成多个国家一类新药的化学研究工作,同时全面负责国家一类新药盐酸埃克替尼的工艺开发和生产技术转移。加入加科思后,领导团队完成了多个重点项目的分子设计以及临床前研究工作,
163、包括 SHP2 抑制剂,KRAS 抑制剂等。龙伟博士拥有北京工业大学有机化学博士学位,并在北京大学完成医学免疫学专业的博士后研究。资料来源:加科思官网,中邮证券研究所 请务必阅读正文之后的免责条款部分 37 图表图表 7373:加科思加科思主要主要对外合作对外合作 合作伙伴合作伙伴 开始时间开始时间 合作类型合作类型 合作事项合作事项 艾伯维艾伯维 2020 年 6 月 License-out 双方共同开发和商业化加科思的 2 款 SHP2 抑制剂。艾伯维将获得 SHP2 项目的独家许可权,加科思将继续开展 JAB-3068 和 JAB-3312 的早期全球临床研究,直到艾伯维开始开展全球的开
164、发和商业化,相关研发费用由艾伯维承担。授权的首付款为 4500 万美元,研发里程碑 3.1亿美元、销售里程碑为 5 亿美元(首次商业化 1.5 亿美元+销售里程碑 3.5 亿美元)。2021年 6 月,JAB-3312 完成首例全球联用临床的患者入组,获 2000 万美元的研发里程碑收入。晶泰科技晶泰科技 2021 年 7 月 技术合作 人工智能药物研发公司晶泰科技与加科思药业达成项目合作,共同推进小分子抗肿瘤首创新药研发。双方围绕具有自主知识产权的抗肿瘤小分子创新药研发,将 AI 技术应用于难成药靶点项目的临床前候选药物发现,加速推进患者急需的的 FIC 药物研发。HebecellHebec
165、ell 2021 年 9 月 战略投资 加科思战略投资美国生物科技公司 Hebecell,共同开发新一代基于诱导性多能干细胞(iPSC)平台的自然杀伤细胞疗法(iPSC-NK 细胞疗法)。交易完成后,加科思董事长兼 CEO 王印祥同时担任 Hebecell 公司董事长,以加强与加科思产品线的协同作用。加科思将购买及认购Hebecell 分派及发行的 1321257 股 A 轮股份,总代价为 2500 万美元。德国默克德国默克 2022 年 10 月 临床合作 双方达成临床试验合作伙伴关系,就加科思 KRAS G12C 抑制剂 JAB-21822 与默克的表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂爱必妥
166、(西妥昔单抗注射液)联合治疗展开临床研究。这项临床研究将用于评估JAB-21822 与西妥昔单抗联合疗法在 KRAS G12C 突变的结直肠癌患者中的临床效果。默克将提供中国和欧洲联合用药试验用的西妥昔单抗。资料来源:加科思公告,中邮证券研究所 图表图表 7474:加科思加科思财务情况财务情况 资料来源:加科思公告,中邮证券研究所 7 7 风险提示风险提示 研发不及预期研发不及预期风险风险:JAB-21822 的关键 2 期注册临床 ORR、PFS 数据若和同类产品存在较大差距,可能无法上市;全球 SHP2 抑制剂开发均处于早期临床阶段,JAB-3312 的后续临床数据有低于预期的可能;KRA
167、Smulti抑制剂和免疫刺激 ADC 等管线开发难度大,早期临床数据将存在较大的不确定性;公司内部治理风险:公司内部治理风险:管理层变动风险、融资不及预期风险;行业政策风险:行业政策风险:创新药纳入医保降价幅度超预期等;流动性风险:流动性风险:若公司市值、交易量等不满足监管的相关规定,存在被移除港股通的可能;请务必阅读正文之后的免责条款部分 38 table_FinchinaDetail 财务报表和主要财务比率财务报表和主要财务比率 财务报表财务报表(百万元百万元)2021A 2022E 2023E 2024E 主要财务比率主要财务比率 2021A 2022E 2023E 2024E 利润表利
168、润表 成长能力成长能力 营业收入营业收入 15,281 14,517 13,791 23,251 营业收入-68.58%-5.00%-5.00%68.60%其他收入 74 128 128 128 归母净利润 80.10%-26.38%-18.60%17.85%营业成本营业成本 13,998 13,065 12,412 11,791 获利能力获利能力 销售费用销售费用 0 0 0 0 毛利率 0.00%0.00%0.00%0.00%管理费用管理费用 4,458 4,556 5,011 5,513 销售净利率-197.10%-262.21%-327.34%-159.50%研发费用研发费用 28,0
169、84 42,381 43,229 44,094 ROE-18.40%-29.15%-52.85%-76.72%除税前溢利-30,119 -38,064 -45,143 -37,086 偿债能力偿债能力 所得税 0 0 0 0 资产负债率 4.92%8.86%6.79%21.23%净利润-30,119 -38,064 -45,143 -37,086 流动比率 20.29 10.71 13.30 3.91 少数股东损益 0 0 0 0 营运能力营运能力 归母净利润归母净利润-30,119 -38,064 -45,143 -37,086 总资产周转率 0.09 0.09 0.12 0.30 应收账款
170、周转率 0.00 0.00 0.00 EBIT -31,185 -45,357 -46,733 -38,018 应付账款周转率 3.53 1.70 1.75 1.80 EBITDA-30,106 -44,986 -46,334 -37,584 每股指标(元)每股指标(元)EPS(元)-0.39 -0.49 -0.59 -0.48 每股收益 -0.39 -0.49 -0.59 -0.48 资产负债表资产负债表 每股经营现金流-0.19 -0.47 -0.66 -0.46 流动资产 163,973 135,891 82,781 50,935 每股净资产 2.12 1.69 1.11 0.63 现金
171、 152,720 127,181 74,507 36,984 估值比率估值比率 应收账款及票据 0 0.00 0.00 0.00 P/E-33.05 -11.02 -9.29 -11.31 存货 0 0.00 0.00 0.00 P/B 6.08 3.21 4.91 8.68 其他 11,252 8,710 8,275 13,951 EV/EBITDA-28.00 -6.50 -7.45 -10.18 非流动资产 8,211 7,368 8,869 10,436 现金流量表现金流量表 2021A 2022E 2023E 2024E 固定资产 3,407 3,636 3,937 4,304 经营
172、活动现金流经营活动现金流 -14,749 -36,441 -50,774 -35,523 无形资产 925 616 616 616 净利润-30,119 -38,064 -45,143 -37,086 其他 3,879 3,116 4,316 5,516 少数股东权益 0 0 0 0 资产总计资产总计 172,183 143,259 91,651 61,370 折旧摊销 1,079 371 399 434 流动负债 8,083 12,691 6,226 13,031 营运资金变动及其他 14,290 1,253 -6,030 1,129 短期借款 0 0 0 0 应付账款及票据 5,105 1
173、0,266 3,919 9,183 投资活动现金流投资活动现金流 16,167 5,978 -1,900 -2,000 其他 2,979 2,425 2,307 3,849 资本支出-1,114 -290 -700 -800 非流动负债 391 0 0 0 其他投资 17,280 6,269 -1,200 -1,200 长期债务 0 0 0 0 其他 391 0 0 0 筹资活动现金流筹资活动现金流 10,906 0 0 0 负债合计负债合计 8,475 12,691 6,226 13,031 借款增加 0 0 0 0 普通股股本 51 51 51 51 普通股增加 0 0 0 0 储备 16
174、3,672 130,531 85,388 48,302 已付股利 0 0 0 0 归属母公司股东 163,709 130,568 85,425 48,339 其他 10,906 0 0 0 少数股东权益 0 0 0 0 现金净增加额现金净增加额 9,679 -25,539 -52,674 -37,523 股东权益合计 163,709 130,568 85,425 48,339 负债和股东权益负债和股东权益 172,183 143,259 91,651 61,370 资料来源:携宁,中邮证券研究所 请务必阅读正文之后的免责条款部分 39 中邮证券投资评级说明中邮证券投资评级说明 投资评级标准 类
175、型 评级 说明 报告中投资建议的评级标准:报告发布日后的 6 个月内的相对市场表现,即报告发布日后的 6 个月内的公司股价(或行业指数、可转债价格)的涨跌幅相对同期相关证券市场基准指数的涨跌幅。市场基准指数的选取:A 股市场以沪深 300 指数为基准;新三板市场以三板成指为基准;可转债市场以中信标普可转债指数为基准;香港市场以恒生指数为基准;美国市场以标普500 或纳斯达克综合指数为基准。股票评级 买入 预期个股相对同期基准指数涨幅在 20%以上 增持 预期个股相对同期基准指数涨幅在 10%与 20%之间 中性 预期个股相对同期基准指数涨幅在-10%与 10%之间 回避 预期个股相对同期基准指
176、数涨幅在-10%以下 行业评级 强于大市 预期行业相对同期基准指数涨幅在 10%以上 中性 预期行业相对同期基准指数涨幅在-10%与 10%之间 弱于大市 预期行业相对同期基准指数涨幅在-10%以下 可转债 评级 推荐 预期可转债相对同期基准指数涨幅在 10%以上 谨慎推荐 预期可转债相对同期基准指数涨幅在 5%与 10%之间 中性 预期可转债相对同期基准指数涨幅在-5%与 5%之间 回避 预期可转债相对同期基准指数涨幅在-5%以下 分析师声明分析师声明 撰写此报告的分析师(一人或多人)承诺本机构、本人以及财产利害关系人与所评价或推荐的证券无利害关系。本报告所采用的数据均来自我们认为可靠的目前
177、已公开的信息,并通过独立判断并得出结论,力求独立、客观、公平,报告结论不受本公司其他部门和人员以及证券发行人、上市公司、基金公司、证券资产管理公司、特定客户等利益相关方的干涉和影响,特此声明。免责声明免责声明 中邮证券有限责任公司(以下简称“中邮证券”)具备经中国证监会批准的开展证券投资咨询业务的资格。本报告信息均来源于公开资料或者我们认为可靠的资料,我们力求但不保证这些信息的准确性和完整性。报告内容仅供参考,报告中的信息或所表达观点不构成所涉证券买卖的出价或询价,中邮证券不对因使用本报告的内容而导致的损失承担任何责任。客户不应以本报告取代其独立判断或仅根据本报告做出决策。中邮证券可发出其它与
178、本报告所载信息不一致或有不同结论的报告。报告所载资料、意见及推测仅反映研究人员于发出本报告当日的判断,可随时更改且不予通告。中邮证券及其所属关联机构可能会持有报告中提到的公司所发行的证券头寸并进行交易,也可能为这些公司提供或者计划提供投资银行、财务顾问或者其他金融产品等相关服务。证券期货投资者适当性管理办法于 2017 年 7 月 1 日起正式实施,本报告仅供中邮证券客户中的专业投资者使用,若您非中邮证券客户中的专业投资者,为控制投资风险,请取消接收、订阅或使用本报告中的任何信息。本公司不会因接收人收到、阅读或关注本报告中的内容而视其为专业投资者。本报告版权归中邮证券所有,未经书面许可,任何机
179、构或个人不得存在对本报告以任何形式进行翻版、修改、节选、复制、发布,或对本报告进行改编、汇编等侵犯知识产权的行为,亦不得存在其他有损中邮证券商业性权益的任何情形。如经中邮证券授权后引用发布,需注明出处为中邮证券研究所,且不得对本报告进行有悖原意的引用、删节或修改。中邮证券对于本申明具有最终解释权。请务必阅读正文之后的免责条款部分 40 公司简介公司简介 中邮证券有限责任公司,2002 年 9 月经中国证券监督管理委员会批准设立,注册资本 50.6 亿元人民币。中邮证券是中国邮政集团有限公司绝对控股的证券类金融子公司。中邮证券的经营范围包括证券经纪、证券投资咨询、证券投资基金销售、融资融券、代销
180、金融产品、证券资产管理、证券承销与保荐、证券自营和与证券交易、证券投资活动有关的财务顾问等。中邮证券目前已经在北京、陕西、深圳、山东、江苏、四川、江西、湖北、湖南、福建、辽宁、吉林、黑龙江、广东、浙江、贵州、新疆、河南、山西等地设有分支机构。中邮证券紧紧依托中国邮政集团有限公司雄厚的实力,坚持诚信经营,践行普惠服务,为社会大众提供全方位专业化的证券投、融资服务,帮助客户实现价值增长。中邮证券努力成为客户认同、社会尊重,股东满意,员工自豪的优秀企业。中邮证券研究所 北京 电话: 邮箱: 地址:北京市东城区前门街道珠市口东大街 17 号 邮编:100050 上海 电话: 邮箱: 地址:上海市虹口区东大名路 1080 号邮储银行大厦 3楼 邮编:200000 深圳 电话: 邮箱: 地址:深圳市福田区滨河大道 9023 号国通大厦二楼 邮编:518048