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1、 敬请阅读末页的重要说明 证券研究报告|公司深度报告 2022 年 12 月 11 日 强烈推荐强烈推荐(首次)(首次)国内否极泰来,海外曙光已现国内否极泰来,海外曙光已现 消费品/医药生物 目标估值:NA 当前股价:3.45 港元 在在过去几年药品板块经过风格转变后,过去几年药品板块经过风格转变后,当当前前正处于正处于过渡过渡阶段。阶段。1.8 万亿的药品万亿的药品终终端端市场市场内需要重视过渡阶段中能有所兑现内需要重视过渡阶段中能有所兑现、同时同时具备具备远期预期企业的投资机会远期预期企业的投资机会。绿叶制药绿叶制药坚持全球战略布局,国内率先兑现坚持全球战略布局,国内率先兑现,投资价值凸显
2、。,投资价值凸显。注重国内药品市场过渡阶段下的投资机会注重国内药品市场过渡阶段下的投资机会,绿叶制药价值凸显,绿叶制药价值凸显。在“三医联动”的医疗体系下,药品板块过去几年经历了在远期创新药占比提升终局预期下的创新药投资热与认识到真正 Novel 创新的难度及所需的时间下的投资调整。我们认为,风格转变后当前药品板块正处于过渡阶段,创新药占比提升趋势不会变,但中间过渡过程可能会有持续数年,Me-too/better 创新市场容量的扩大更具现实意义。因此投资选择应该是在过渡阶段有所兑现、同时具备远期预期的企业。从药品终端市场容量角度,我们认为不同类型药品在临床价值的基础上均可能可以在超过 1.8
3、万亿的终端市场中寻找自身的市场定位,同时为我们带来投资机会。绿叶制药坚持全球战略布局,国内率先兑现,投资价值凸显。增量品种增量品种全球战略布局,国内率先兑现,全球战略布局,国内率先兑现,存量品种出清且拐点存量品种出清且拐点向向上上。将绿叶制药分产品线进行分析:1)中枢神经中枢神经:增量品种利培酮微球国内上市、同时在美 NDA进入正轨、托鲁地文拉法辛国内同样已经上市,帕利哌酮缓释剂型,罗替戈汀微球临床优势明显,国内 NDA 申报上市在即;存量产品思瑞康保持稳定。2)抗肿抗肿瘤:瘤:增量产品戈舍瑞林微球,羟考酮纳洛酮缓释片国内已申报 NDA;海外独家引进创新药注射用 Lurbinectedin,国
4、内临床进展顺利;贝伐珠单抗已经上市。存量业务力扑素经过一轮调整后已经出清,并预计重回增长。3)传统板块:传统板块:心血管领域品牌产品血脂康稳定增长。消化与代谢领域贝希集采续标成功,度拉糖肽储备接力。将为绿叶制药贡献稳定现金流。经营端变动回顾与展望,绿叶制药收拾行囊再出发经营端变动回顾与展望,绿叶制药收拾行囊再出发。两个角度对绿叶制药经营端进行分析与展望:1)海外国内项目推进情况)海外国内项目推进情况:绿叶制药停止开发的项目我们认为方向上与其未来重点领域不符,停止开发是战略聚焦的过程。重点项目利培酮微球海外推进的专利与供应链方面的障碍已经基本得到解决、国内 CMC 过程的困难得到解决。在后续其他
5、项目同样问题上绿叶已有所准备。2)资产负债表)资产负债表随经营随经营活动变化活动变化分析分析:负债端动态优化,减值风险可控。给予给予“强烈推荐强烈推荐”投资评级投资评级。我们预计绿叶制药 2022-2024 年净利润分别为 8.1 亿、11.1 亿、14.8 亿,对应 PE 为 15x、11x、8x。根据 DCF 估值模型,我们认为绿叶制药合理估值为 187 亿人民币,首次覆盖,给予“强烈推荐”投资评级。风险提示:风险提示:研发不及预期、商业化不及预期研发不及预期、商业化不及预期、竞争加剧、海外注册评审进度竞争加剧、海外注册评审进度不及预期、支付政策变化等风险不及预期、支付政策变化等风险。财务
6、财务数据数据与与估值估值 会计年度会计年度 2020 2021 2022E 2023E 2024E 营业总收入(百万元)5542 5212 6010 6820 7820 同比增长-13%-6%15%13%15%营业利润(百万元)1017 443 1413 1756 2208 同比增长-42%-56%219%24%26%归母净利润(百万元)707 -134 815 1105 1484 同比增长-52%-119%N.A.35%34%每股收益(元)0.33 -0.04 0.23 0.31 0.42 PE 10.3 -89.8 14.8 10.9 8.1 PB 0.9 1.3 0.9 0.9 0.8
7、资料来源:公司数据、招商证券 基础数据基础数据 总股本(万股)354967 香港股(万股)354967 总市值(亿港元)122 香港股市值(亿港元)122 每股净资产(港元)2.9 ROE(TTM)-2.5 资产负债率 58.1%主要股东 绿叶制药投资有限公司 主要股东持股比例 35.42%股价表现股价表现%1m 6m 12m 绝对表现 51 40-5 相对表现 30 49 13 资料来源:公司数据、招商证券 相关相关报告报告 许菲菲许菲菲 S03 焦玉鹏焦玉鹏 研究助理 -50-40-30-20-10010Dec/21Apr/22Jul/22Nov/22(%)绿叶制药恒
8、生指数绿叶制药绿叶制药(02186.HK)敬请阅读末页的重要说明 2 公司深度报告 正文正文目录目录 一、注重国内药品市场过渡阶段下的投资机会,绿叶制药价值凸显.5 1、药品板块经历风格转换,正在经历过渡阶段.5 2、药品终端市场容量超过 1.8 万亿,注重其中投资机会发掘.5 3、绿叶制药全球战略布局,国内率先兑现,当下投资价值凸显.6 二、增量品种全球战略布局,国内率先兑现,存量品种出清且拐点向上.8 1、中枢神经领域:中国市场进入收获期,美国市场初见曙光.8 2、抗肿瘤领域:布局特色品种与生物类似药,存量业务调整完毕预期拐点向上.18 3、传统业务:心血管和消化与代谢领域可以贡献稳定现金
9、流.23 三、经营端变动回顾与展望,绿叶制药收拾行囊再出发.25 1、项目推进在波折中前行,坚持全球战略,领域更加聚焦.25 2、资产负债结构随经营活动变化分析:负债端动态优化,减值风险可控.27 四、盈利预测与估值.30 五、风险提示.32 图表图表目录目录 图 1:药品板块创新药占比提升趋势不可逆.5 图 2:2021 年中国药品市场终端市场 1.8 万亿元.6 图 3:绿叶制药两大领域全球战略布局.7 图 4:绿叶制药营业收入拆分及预测(百万).7 图 5:绿叶制药业务板块及产品线.8 图 6:精神分裂症治疗药物.9 图 7:中国精神分裂药物市场规模(亿元).9 图 8:利培酮缓释微球美
10、国递交注册历史.10 图 9:帕利哌酮是利培酮的代谢产物.11 图 10:棕榈酸帕利哌酮长效针剂与利培酮治疗精神分裂症患者临床试验结果.11 图 11:两代抗抑郁用药.12 图 12:中国三大终端市场抗抑郁用药销售额(亿元).13 图 13:托鲁地文拉法辛与去甲基文拉法辛结构及靶点抑制作用.13 图 14:帕金森病患者症状波动的处理原则.15 2YbWuZsYeXqUsR9PdN8OsQmMoMsQkPmNpNkPqRnO8OnNxOxNtRnRNZtQtP 敬请阅读末页的重要说明 3 公司深度报告 图 15:帕金森病患者异动症的处理原则.15 图 16:帕金森病中国市场规模(亿元).16 图
11、 17:卡巴拉汀胶囊与利斯的明透皮贴用药相对血药浓度变化.16 图 18:10cm2 利斯的明透皮贴安全性相较于口服药更好.17 图 19:前列腺癌治疗流程.18 图 20:瑞林类药物我国市场规模.19 图 21:Lurbinectedin 获批依据.20 图 22:Lurbinectedin 在 BRCA1/2 突变转移乳腺癌患者中临床疗效.20 图 23:羟考酮市场规模(亿元)及竞争格局.21 图 24:紫杉醇竞争格局变化 2015 至 2020.23 图 25:CCSPS 试验中与安慰剂对照血脂康疗效.24 图 26:阿卡波糖样本医院竞争格局.25 图 27:利培酮微球美国申报 NDA
12、完整过程.26 图 28:利培酮微球国内申报上市过程.27 图 29:绿叶制药资产负债表.28 图 30:绿叶制药负债端变化.29 图 31:其他无形资产与商誉拆分(百万元).29 图 32:绿叶制药流动比率和速动比率.30 图 33:绿叶制药营业收入预测.30 图 34:绿叶制药重点产品及未来催化.31 表 1:瑞欣妥临床优势.10 表 2:已上市的棕榈酸帕利哌酮注射液.12 表 3:LY03010 给药方式上的优化.12 表 4:利斯的明透皮贴进展.17 表 5:思瑞康年用药价格对比.17 表 6:已上市的瑞林类药物长效制剂价格.19 表 7:贝伐珠单抗上市药物.21 表 8:普罗力生物类
13、似药研发进度.22 表 9:安加维生物类似药研发进度.22 表 10:力扑素与白蛋白紫杉醇对比.23 表 11:度拉糖肽生物类似药研发进度.25 敬请阅读末页的重要说明 4 公司深度报告 表 12:绿叶制药暂停/停止项目.26 表 13:中国生物制药、石药集团与绿叶制药 PE.30 表 14:绿叶制药 DCF 估值(百万元).31 附:财务预测表.33 敬请阅读末页的重要说明 5 公司深度报告 一、一、注重国内药品市场过渡注重国内药品市场过渡阶段阶段下的投资机会下的投资机会,绿叶制药价值凸显,绿叶制药价值凸显 1、药品药品板块板块经历风格转换,经历风格转换,正在正在经历过渡经历过渡阶段阶段 药
14、品板块过去几年药品板块过去几年历经历经不同风格轮转。不同风格轮转。自 2015 年药监局开启药审改革,供给端经历去芜存菁,药品评审标准逐渐与国际接轨。2018 年医保局成立,发挥购买者职能,拿回药品定价权,提高医保效率。叠加国家卫健委协调推进深化医药卫生体制改革(医药分离、DRG 等)。我国“三医联动”医疗体系已经确立。对我国药品板块过去几年进行历史复盘,在医疗体系确定的大前提下,我们认为趋势上不会改变的是:我国药品市场总量不断增长,结构不断调整。创新药(Novel)占比不断提升是不可逆的大趋势,过程中 Me-too/better 占比将同样有提升,仿制药与中国特色药品份额将被挤压。因此药品板
15、块第一阶段:第一阶段:在远期创新药占比大幅提升的终局预期下,叠加仿制药支付端收紧,药品板块首先经历了创新药企业的热潮(2018-2020),并逐渐打开全球竞争的出海预期。第二阶段:第二阶段:在创新药热潮阶段,市场过分乐观药品供给端 Novel 创新的难度与所需时间。在药企普遍采用的 fast follow模式逐渐陷入“内卷”,叠加海外的弹性预期未能兑现,创新药迅速进入调整阶段(2021-2022),但此时市场又陷入了过分悲观,认为在供给端短期难以打开局面的情况下鲜有创新药标的可供投资。当下当下药品板块药品板块正在经历的过渡阶段正在经历的过渡阶段,过渡阶段,过渡阶段或或可可持续。持续。在当下时点
16、,我们认为在经历了第一阶段与第二阶段的预期转变后,药品板块将随之进入过渡阶段:创新药占比提升的趋势不会改变,但是需要时间的沉淀和积累,过程甚至将要持续数年。Me-too/better 创新市场容量的扩大在当下投资角度具有现实意义,所谓仰望星空更要脚踏实地。在接受药品板块变化的同时,我们认为应该重点关注可以在过渡阶段有所兑现、同时具备远期预期的药品企业。图图 1:药品板块创新药占比提升趋势不可逆:药品板块创新药占比提升趋势不可逆 资料来源:中国卫生统计年鉴、各部门官网、招商证券 备注:预测趋势仅供参考 2、药品终端市场药品终端市场容量超过容量超过 1.8 万亿万亿,注重其中投资机会发掘,注重其中
17、投资机会发掘 药品终端市场药品终端市场容量超过容量超过 1.8 万亿万亿,注重其中投资机会发掘注重其中投资机会发掘。分析完药品板块供给端的变化,从药品板块需求端即终端市场容量角度,我们更需要重新认识国内市场的价值。根据中国卫生统计年鉴,2021 年我国医疗机构市场终端 敬请阅读末页的重要说明 6 公司深度报告 容量超过 1.8 万亿元,其中医疗机构市场超过 1.3 万亿规模。医疗机构市场中公立医院药品规模超过 1 万亿,医保集采范围覆盖 80%,医保目录外(2,081 亿)+民营、第三终端市场将近 5000 亿市场。院外市场个人账户支付给药店数额超过 2,000 亿。公立医院中,2021 年中
18、药规模已经达到 1,713 亿,其中门诊贡献超过 70%。我们认为,在超过1.8 万亿以上的市场容量中,在各个不同场景发生的药品销售上,不同类型的药品以临床价值为基础,均有可能找到自身的市场定位。图图 2:2021 年中国药品市场终端市场年中国药品市场终端市场 1.8 万亿元万亿元 资料来源:中国卫生统计年鉴、招商证券 3、绿叶制药绿叶制药全球战略布局,国内率先兑现全球战略布局,国内率先兑现,当下投资价值凸显,当下投资价值凸显 绿叶制药绿叶制药全球战略布局全球战略布局,国内率先兑现,国内率先兑现,当前时点投资价值凸显。当前时点投资价值凸显。绿叶制药成立于 1994 年,近三十年的发展历程中,一
19、直坚持“创新”与“全球布局”策略,其创新研发中心成立于 1999 年,2010 年建立长效和靶向制剂实验室,具体体现到产品线上:中枢神经领域:利培酮微球 2014 年进入国内临床、2015 年完成在美全部注册临床研究、2019 年美国与国内先后申报 NDA,2021 年国内顺利上市,美国上市持续推进中。托鲁地文拉法辛 2013 年进入国内临床、2018 年美国开展临床试验、2019 年在美递交 NDA、2021 年申报国内上市、2022 年国内获批。帕利哌酮缓释混悬注射液2020 年国内开展临床试验、2021 年美国开展临床试验、2022 年美国临床达临床试验预设终点。2016 年收购瑞士制药
20、集团 Acino 全球领先的透皮释药业务,利斯的明多日贴 2021 年欧洲多国上市。抗肿瘤领域:戈舍瑞林微球 2017 年国内开展临床试验、2022 年国内申报 NDA。2019 年引进 Lurbinectedin,2020 年在国内开展临床试验。羟考酮纳洛酮 2021 年开展临床试验、2022 年申报 NDA。同时有子公司博安的生物类似药与创新抗体储备。此外原有业务如心血管领域、消化与代谢领域可以为公司提供稳定的现金流。敬请阅读末页的重要说明 7 公司深度报告 图图 3:绿叶制药:绿叶制药两大领域全球战略布局两大领域全球战略布局 资料来源:公司公告、招商证券 根据我们预测,预计到 2025
21、年,绿叶制药营业收入预计将达到 90 亿以上,中枢神经领域创新产品国内与海外均贡献收入增量。抗肿瘤产品完成销售增长,其他业务贡献稳定现金流,当前时点具有投资价值。图图4:绿叶制药营业收入拆分及预测绿叶制药营业收入拆分及预测(百万)(百万)资料来源:公司公告、招商证券 敬请阅读末页的重要说明 8 公司深度报告 二、二、增量品种全球战略布局,国内率先兑现,存量品种出清且拐点向上增量品种全球战略布局,国内率先兑现,存量品种出清且拐点向上 具体梳理绿叶制药产品线,其中枢神经与抗肿瘤两大领域进行全球战略布局,中枢神经领域增量品种国内已经率先兑现(瑞林妥、若欣林),后续管线储备丰富(罗替戈汀微球、帕利哌酮
22、缓释混悬液等),同时海外曙光已现(瑞欣妥等),存量产品思瑞康保持稳定。抗肿瘤领域生物类似药国内上市,戈舍瑞林微球等进入 NDA,存量业务力扑素经过一轮调整后已经出清并重回增长。心血管和消化与代谢领域传统板块可以贡献稳定现金流。图图5:绿叶制药业务板块及产品线:绿叶制药业务板块及产品线 资料来源:公司公告、招商证券 1、中枢神经领域:中枢神经领域:中国市场进入收获期,美国市场初见曙光中国市场进入收获期,美国市场初见曙光 绿叶制药中枢神经领域 2021 年、2022 年持续有创新产品落地:瑞欣妥注射用利培酮缓释微球(两周一次)2021年 1 月获批上市,若欣林盐酸托鲁地文拉法辛缓释片 2022 年
23、 11 月获批上市,同时注射用罗替戈汀缓释微球(一周一次)正在 III 期临床阶段,棕榈酸帕利哌酮缓释混悬注射液(每月一次)正在 III 期临床阶段,利斯的明多日透皮贴已经递交 NDA。存量产品思瑞康预计将保持稳定。海外进展方面,利斯的明多日透皮贴(一周两次)2021 年 5 月在欧洲上市,自研产品瑞欣妥注射用利培酮缓释微球在美国申请 NDA,棕榈酸帕利哌酮缓释混悬注射液(每月一次)在美国 III 期临床达到预设终点,若欣林盐酸托鲁地文拉法辛缓释片同样已经在美国申报 NDA。绿叶制药海外布局即将进入新的收获期。瑞欣妥瑞欣妥注射用利培酮微球(注射用利培酮微球(II),是中国目前唯一在售的利培酮长
24、效注射剂,也是绿叶制药首个自主开发获批上市的微球制剂,针对适应症为急性与慢性精神分裂症以及其他各种精神病性状态的明显的阳性症状可减轻与精神分裂症有关的情感症状。精神分裂症需要长期服药,长效制剂依从优势明显。精神分裂症需要长期服药,长效制剂依从优势明显。精神分裂症是一类以涉及感知觉、思维、情感和行为等多方面的障碍以及精神活动的不协调的疾病。根据中华医学会精神医学分会出版的精神分裂症防治指南第二版,1982 年我国精神分裂症抽样调查终生患病率为 5.69,1994 年进行 12 年随访,上升为 6.55。根据 2012 年调查,北京市数据,终生患病率为 0.72%,天津市数据,终生患病率为 0.6
25、5%。按照患病率 0.6%计算,我国有 700 万人以上患有精神分裂症。治疗领域治疗领域产品编号产品编号名称名称适应症适应症最新进展最新进展更新时间更新时间备注备注思瑞康(喹硫平)精神分裂症、双相情感障碍已上市LY03004瑞欣妥注射用利培酮缓释微球(两周一次)精神分裂症、双相情感障碍国内已获批2021.01LY03004瑞欣妥注射用利培酮缓释微球(两周一次)精神分裂症、双相情感障碍NDA2020.1.31美国LY03005若欣林盐酸托鲁地文拉法辛缓释片抑郁症、广泛性焦虑障碍国内已获批2022.11LY03005若欣林盐酸托鲁地文拉法辛缓释片抑郁症、广泛性焦虑障碍NDA 2019.12美国LY
26、03003注射用罗替戈汀缓释微球(一周一次)帕金森病III期临床首例入组2020.5.11LY03010棕榈酸帕利哌酮缓释混悬注射液(每月一次)精神分裂症III期临床首例入组2020.12.8LY03010棕榈酸帕利哌酮缓释混悬注射液(每月一次)精神分裂症临床试验完成2022.11.21美国LY30410/LY03013利斯的明多日透皮贴剂(一周两次)阿尔茨海默病BE已完成2018.8.30LY30410/LY03013利斯的明多日透皮贴剂(一周两次)阿尔茨海默病已上市2021.5.24欧盟力扑素(紫杉醇脂质体)多种实体瘤已上市希美纳(甘氨双唑钠)放射增敏已上市BA1101博优诺(安维汀 生物
27、类似药)多种实体瘤国内已获批2021.04博安BA6101博优倍(普罗力生物类似药)骨质疏松症国内已获批2022.11博安LY01005注射用醋酸戈舍瑞林缓释微球前列腺癌、乳腺癌NDA2022.8.15LY021702 羟考酮纳洛酮缓释片中重度慢性癌痛NDA2022.1.18LY021701丁丙诺啡贴剂重度慢性癌痛BE已完成2020.12.4LY01017Lurbinectedin小细胞肺癌I期临床首例入组2020.11.24LY01616盐酸伊立替康氟脲苷脂质体注射液结直肠癌I期临床首例入组2021.4.28LY03014MOR激动剂术后疼痛II期临床过伦理2022.8.17BA1102安加
28、维生物类似药实体瘤骨转移及骨巨细胞瘤I期临床过伦理2021.9.27博安血脂康高脂血症已上市麦通纳(七叶皂苷钠)肿胀、静脉回流障碍性疾病已上市贝希(阿卡波糖)糖尿病已上市BA5101度易达生物类似药二型糖尿病BE首例入组2021.6.6博安中枢神经系统抗肿瘤现金流业务 敬请阅读末页的重要说明 9 公司深度报告 在治疗过程中,精神分裂症患者大多出现患者服药依从性差的特点,少服、漏服或过早中断药物治疗较为常见,同时患者服药后的不良反应同样会降低药物依从性。从治疗药物的分类上,精神分裂症治疗药物可分为第一代抗精神病药(典型抗精神病药物)与第二代抗精神病药(非典型抗精神病药物)。典型抗精神病药物以氯丙
29、嗪(Chlorpromazine)和氟哌啶醇(Haloperidol)为代表。该类药物大多是特异性 D2 受体拮抗剂,对 D2 受体具有强亲和力。非典型抗精神病药物具有多靶点的药理学特征:对 D2 受体具有拮抗或部分激动功能,同时阻断 5-HT2A 受体,部分药物还对 5-HT受体多种亚型、H1 受体、胆碱能受体有较高的亲和力。非典型抗精神病药物选择性作用于中脑-边缘 DA 系统,较少结合于黑质-纹状体 DA 系统,因而降低了 EPS 和迟发性运动障碍(TD)的发生率,是精神分裂症患者更好的选择。利培酮属于第二代抗精神病药,同时利培酮微球通过微球长效化的方式提高了患者依从性,对长期给药具有显著
30、优势。图图6:精神分裂症治疗药物:精神分裂症治疗药物 资料来源:精神分裂症防治指南第二版、招商证券 微球技术具有一定壁垒,利培酮微微球技术具有一定壁垒,利培酮微球为独家品种球为独家品种竞争格局良好。竞争格局良好。微球即微米级别的球体,微球递药技术则是将药物溶解或分散于微球中,微球在生理环境下缓慢溶解,包载的药物根据微球的降解情况在体内缓慢扩散,单位时间内以一定的释放速率缓释药物。微球的制备壁垒在于辅料材料,稳定放大生产工艺等,目前国内企业有微球产品上市的也仅有丽珠集团与绿叶制药两家,利培酮微球则是绿叶制药的独家品种,竞争格局良好。2021 年,我国精神分裂症药物市场规模约 75 亿元。瑞欣妥于
31、 2021 年 1 月以 2.2 类新药类别报审批上市,2021 年12 月进入医保,价格从 1499 元/支(25mg)降低至 678 元/支(25mg),年治疗费用约 1.76 万元。图图7:中国精神分裂药物市场规模(亿元):中国精神分裂药物市场规模(亿元)资料来源:PDB、招商证券 以以 505(b)(2)途径申报美国途径申报美国 NDA,与对照药相比显示出显著临床优势。,与对照药相比显示出显著临床优势。瑞欣妥(利培酮微球注射液)2013 年在美国开展 I 期临床研究,根据 I 期临床试验(NCT02091388)结果,2015 年 9 月 FDA 正式确认利培酮缓释微球注射剂不需再进行
32、任何临床试验,可在美提交新药申请(NDA)。2019 年 3 月 28 日,绿叶制药向美国 FDA 正式提交注射用利 敬请阅读末页的重要说明 10 公司深度报告 培酮缓释微球的 NDA 新药上市申请,2019 年 5 月,FDA 完成立卷审查,正式受理利培酮缓释微球注射剂的 NDA 新药申请,2019 年 11 月绿叶制药集团收到美国 FDA 正式检查报告,显示集团位于中国烟台的长效制剂生产基地成功通过上市批准前检查(PAI)。2020 年 1 月,绿叶制药收到 FDA 关于 NDA 的 CRL,要求提供更多的信息并解决原料药生产场地的检查问题后才能批准此新药上市申请,2021 年,瑞欣妥在中
33、国率先获批上市,同时根据绿叶制药官网发布消息,在美国进入 NDA 阶段。图图 8:利培酮缓释微球美国递交注册历史:利培酮缓释微球美国递交注册历史 资料来源:公司公告、招商证券 瑞欣妥在美国的 I 期临床试验选择的对照药为 Risperdal Consta,为杨森的缓释利培酮微球注射剂的原研药。试验入组 108 人,入组地点全部为美国。与瑞欣妥相比,对照药在首次注射后有约 3 周的释药延迟期,患者需在 3 周释药延迟期内持续口服利培酮制剂,以保持其临床有效血药浓度的稳定。但瑞欣妥通过改良药物释放方式,可以缩短初始的释药延滞期,注射给药后就能够直接获得药效作用所需的有效血药浓度,从而不再需要首次注
34、射后的口服制剂补充,同时保持临床有效血药浓度的稳定,能提高临床治疗过程的便利性。对于急性期发作,依从性和配合度不佳的患者,瑞欣妥能够迅速控制疾病症状。此外,使用瑞欣妥停药后,药物浓度在体内滞留时间明显短于对照药,利于医生随时调整剂量。表表 1:瑞欣妥临床优势:瑞欣妥临床优势 瑞欣妥瑞欣妥 对照药对照药 临床优势临床优势 注射给药后就能够直接获得药效作用所需的有效血药浓度,从而不再需要首次注射后的口服制剂补充,同时保持临床有效血药浓度的稳定 在首次注射后有约 3 周的释药延迟期,患者需在 3 周释药延迟期内持续口服利培酮制剂,以保持其临床有效血药浓度的稳定 对于急性期发作,依从性和配合度不佳的患
35、者,瑞欣妥能够迅速控制疾病症状 停药后,药物浓度在体内滞留时间短 停药后,药物浓度在体内滞留时间长于瑞欣妥 利于医生随时调整剂量 资料来源:公司公告、招商证券 棕榈酸帕利哌酮缓释混悬注射液(每月一次)棕榈酸帕利哌酮缓释混悬注射液(每月一次),棕榈酸帕利哌酮缓释混悬注射液是绿叶制药在精神分裂症适应症长效制剂的延续布局,目前正处于 III 期临床阶段。帕利哌酮是利培酮主要代谢产物,与利培酮相比帕利哌酮维持治疗效果更好,可降低复发率。帕利哌酮是利培酮主要代谢产物,与利培酮相比帕利哌酮维持治疗效果更好,可降低复发率。利培酮主要通过 CYP450酶系的 2D6 和 3A4 代谢成帕利哌酮,帕利哌酮则会以
36、原型形式经肾脏排出,药物相互作用发生风险低。帕利哌酮有缓释制剂(渗透泵)与长效注射剂剂型,2021 年 FDA 又批准帕利哌酮超长效剂型(6 个月给药)。敬请阅读末页的重要说明 11 公司深度报告 图图9:帕利哌酮是利培酮的代谢产物:帕利哌酮是利培酮的代谢产物 资料来源:药研江湖、招商证券 在棕榈酸帕利哌酮长效针剂与利培酮治疗首次发病精神分裂症患者的随机对照研究中,120 个入组患者平均分为棕榈酸帕利哌酮长效针剂组和利培酮治疗组,进行为期 12 个月的治疗,于基线及治疗的 3、6、9、12 个月末采用 PANSS评定临床疗效。结果显示:长效针剂组的临床缓解率为 69.1%,高于利培酮组的 40
37、%。棕榈酸帕利哌酮长效针剂具有更好的维持治疗效果。图图10:棕榈酸帕利哌酮长效针剂与利培酮棕榈酸帕利哌酮长效针剂与利培酮治疗精神分裂症患者临床试验结果治疗精神分裂症患者临床试验结果 资料来源:中华精神科杂志、招商证券 备注:PSP 为个人和社会功能评分量表,TESS 为不良反应量表 棕榈酸帕利哌酮注射液棕榈酸帕利哌酮注射液 2020 年样本年样本医院医院销售额超过销售额超过 1.5 亿元,处于高速增长阶段。亿元,处于高速增长阶段。棕榈酸帕利哌酮注射液目前国内市场有原研药杨森的善思达(棕榈酸帕利哌酮注射液)和善妥达(棕榈酸帕利哌酮注射液(3M),根据米内网数据,棕榈酸帕利哌酮注射液 2020 年
38、样本医院销售额超过 1.5 亿元,同比增速 41.1%。善思达 2017 年国家医保目录,善妥达纳入 2020 年国家医保目录。2022 年 3 月,齐鲁制药棕榈酸帕利哌酮注射液上市申请获 CDE 受理,为国内首家,绿叶制药预计为国内第二家申报上市,四川科伦与浙江圣兆正在一致性评价试验中。敬请阅读末页的重要说明 12 公司深度报告 表表 2:已上市的棕榈酸帕利哌酮注射液:已上市的棕榈酸帕利哌酮注射液 商品名商品名 通用名通用名 研发企业研发企业 给药方式给药方式 单支价格单支价格 年用药费年用药费 善思达 棕榈酸帕利哌酮注射液 杨森 首日 150mg,一周后 100mg,维持剂量每月75mg
39、1453/75mg 20826 元 善妥达 棕榈酸帕利哌酮注射液(3M)杨森 善思达用药 4 个月以上,每 3 个月 350mg 4726/350mg 18904 元 资料来源:Wind、药品说明书、招商证券 棕榈酸帕利哌酮缓释混悬注射液棕榈酸帕利哌酮缓释混悬注射液(LY03010)优化的初始给药方案,优化的初始给药方案,美国临床试验美国临床试验达到预设终点。达到预设终点。2022 年 11 月,绿叶制药宣布其棕榈酸帕利哌酮缓释混悬注射液在美国开展的关键临床试验已完成数据分析,结果显示达到预期终点。早在 IND 申报前会议(pre-IND)中,FDA 已确认可以通过证明多次给药达到稳态的生物等
40、效性即可支持 LY03010的 505(b)(2)上市申请。LY03010 在美国 I 期临床试验(NCT04922593)入组 281 人,入组地点全部为美国。对照药选择为 INVEGA SUSTENNA,在具体给药方式上绿叶制药在首日给予 351mg,后每个月注射 156mg,持续 5 个月。对照药 INVEGA SUSTENNA 需要首日给予 234mg,第八天给予 156mg,后每个月给予 156mg,持续 5 个月。LY03010给药方式上具有优势,同时证明在 1 周内达到了理想的暴露量,与对照药相当,在多次给药达到稳态时是生物等效的,同时没有出现新的治疗期间不良事件。表表 3:LY
41、03010 给药方式上的优化给药方式上的优化 LY03010 INVEGA SUSTENNA 首日给予 351mg,后每个月注射 156mg,持续 5 个月 首日给予 234mg,第八天给予 156mg,后每个月给予156mg,持续 5 个月 资料来源:公司公告、ClinicalTrials.gov、招商证券 若欣林若欣林盐酸托鲁地文拉法辛缓释片,盐酸托鲁地文拉法辛缓释片,托鲁地文拉法辛是绿叶制药自研的 1 类抗抑郁新药,同样是目前全球唯一从药物作用机制到临床效果均证实的 5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)和多巴胺(DA)三重再摄取抑制剂(SNDRIs),于 2022 年 11 月上
42、市。抑郁症疾病负担重,现有药物副作用明显。抑郁症疾病负担重,现有药物副作用明显。抑郁障碍指的各种原因引起的以显著持久的心境低落为主要临床特征的一类心境障碍。临床上主要表现为心境低落,与其处境不相称,可以从闷闷不乐到悲痛欲绝,甚至发生木僵,部分患者会出现明显的焦虑和运动型激越,严重者可以出现幻觉、妄想等精神病性特征,部分患者存在自伤,自杀行为,甚至死亡。根据2022 年国民抑郁蓝皮书,我国成人抑郁障碍终生患病率为 6.8%,其中抑郁症为 3.4%,目前我国患抑郁症人数 9500 万,每年大约有 28 万人自杀,其中 40%患有抑郁症。在抑郁症用药方面,第一代摄取抑制类抗抑郁药是选择性 5-HT
43、再摄取抑制剂(SSRIs),用药后可改善抑郁状态,但无法改善患者行动迟缓的状态,亦会致体重增加。第二代摄取抑制类药物为 5-HT/NE 选择性双重再摄取抑制剂(SNRIs),患者的行动迟缓问题和体重增加现象得到改善,但临床上仍然存在起效缓慢、无法改善患者的快感缺失(奖励驱动)和认知能力,导致患者的性功能障碍等问题。图图11:两代抗抑郁用药:两代抗抑郁用药 资料来源:抑郁症基层诊疗指南(2021 年)、招商证券 敬请阅读末页的重要说明 13 公司深度报告 根据米内网数据,2021 年中国三大终端市场(公立医院终端、零售药店终端、公立基层医疗终端)抗抑郁药销售规模超过 95 亿元,在过去 3 年内
44、基本保持稳定。2021 年末,第六批化药集采中,艾司西酞普兰、帕罗西汀、氟西汀、舍曲林、西酞普兰、度洛西汀、文拉法辛均被纳入。图图12:中国三大终端市场抗抑郁用药销售额(亿元):中国三大终端市场抗抑郁用药销售额(亿元)资料来源:米内网、招商证券 盐酸托鲁地文拉法辛盐酸托鲁地文拉法辛三重再摄取抑制机理,临床证据充分。三重再摄取抑制机理,临床证据充分。绿叶制药托鲁地文拉法辛研发始于 2008 年,根据药理机制研究,口服给药后,托鲁地文拉法辛将在酯酶水解下快速转化为 SNRI 去甲基文拉法辛(ODV),母药托鲁地文拉法辛及其代谢产物去甲基文拉法辛(DVS)均在下丘脑选择性分布,二者浓度大体相当,对
45、5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)和多巴胺(DA)的摄取抑制产生作用;LY03005 为缓释片剂,随着药物的释放,托鲁地文拉法辛和去甲基文拉法辛以类似的浓度比例分布于药效靶器官下丘脑,综合表现出 SNDRIs 活性。图图13:托鲁地文拉法辛与:托鲁地文拉法辛与去甲基文拉法辛去甲基文拉法辛结构及靶点抑制作用结构及靶点抑制作用 资料来源:Frontiers in Pharmacology、招商证券 敬请阅读末页的重要说明 14 公司深度报告 在 2022 美国精神病学协会(APA)年会上,绿叶制药托鲁地文拉法辛(LY03005)III 期临床数据公布,研究入组 558例抑郁症患者,随机分
46、成三组接受 LY03005(80mg 或 160mg)或安慰剂治疗,治疗周期为 8 周。有效性方面:主要终点上,LY03005 两个剂量组(80mg 和 160mg)8 周末的 MADRS(蒙哥马利-艾斯伯格抑郁量表)总分较基线变化均优于安慰剂组;LY03005 的 80mg 剂量组和 160mg 剂量组相较安慰剂组的 LSM 差值分别为-5.46 和-5.06,且差异在均具有统计学意义(P0.0001)。次要终点上,1)LY03005 两个剂量组 8 周末的 17 项汉密尔顿抑郁量表(HAM-D17)总分较基线的变化均优于安慰剂组,且差异均具有统计学意义(P0.0001);2)LY03005
47、的 80mg 剂量组和 160mg 剂量组的 MADRS 有效率(相对于基线的减分值50%)分别达到 79.9%和 73.9%,两个剂量组的 MADRS 缓解率(MADRS12)分别为 51.6%和 52.2%,上述组间差异均具有统计学意义。副作用方面:亚利桑那性体验量表(ASEX)评分结果显示:在性功能影响方面,LY03005 与安慰剂无统计学差异;在体重方面,80mg 和 160mg 剂量组的受试者体重较基线略有下降,安慰剂组较基线无明显变化;此外,两个剂量组的嗜睡不良反应仅为 1.63%,与其他抗抑郁药相比更低;失眠发生率与安慰剂组相似。若欣林新分子形式,若欣林新分子形式,FDA 受理其
48、新药上市申请(受理其新药上市申请(NDA)。)。若欣林 2019 年 12 月向 FDA 递交新药上市申请 NDA,2020年 3 月 FDA 宣布对若欣林完成立卷审查,正式受理 LY03005 的新药上市申请。若欣林在美完成多个 I 期临床试验,包括与辉瑞的 Pristiq(琥珀酸去甲文拉法辛缓释片)对照 I 期临床。前文已经描述过,若欣林在机理上为三重再摄取抑制剂(SNDRIs)。并且其 III 期临床结果(CTR20182047)已经于 2022 年美国精神病学协会(APA)年会上发布,有效性显著,安全性良好,不影响性功能、体重、不影响睡眠,不引起嗜睡。若欣林向 FDA 递交 NDA 同
49、样经历了与FDA的沟通,基于绿叶制药与美国FDA在EOP2-CMC会议(End-Of-Phase 2-CMC meeting)和PNDA会议(Pre-NDA meeting)上达成的共识。注射用罗替戈汀缓释微球(一周一次)注射用罗替戈汀缓释微球(一周一次),注射用罗替戈汀缓释微球是绿叶制药中枢神经领域第二个微球产品,适应症为帕金森病的治疗,机制上为非麦角类多巴胺受体激动剂(DAs)。是全球首个能够长期产生持续多巴胺能刺激的药物。已经于 2022 年 7 月中国 III 期临床达到预设终点。早期帕金森病治疗预防运动并发症,中晚期帕金森病治疗早期帕金森病治疗预防运动并发症,中晚期帕金森病治疗目标目
50、标改善症状波动和异动症。改善症状波动和异动症。帕金森病(Parkinsons disease)是一种常见的中老年神经系统退行性疾病,主要以黑质多巴胺能神经元进行性退变和路易小体形成的病理变化,纹状体区多巴胺递质降低、多巴胺与乙酰胆碱递质失平衡的生化改变,震颤、肌强直、动作迟缓、姿势平衡障碍的运动症状和睡眠障碍、嗅觉障碍、自主神经功能障碍、认知和精神障碍等非运动症状的临床表现为显著特征。根据 2021 年发布的 中国帕金森病治疗指南(第四版),我国帕金森病患病人数将从 2005 年的 199 万人上升到 2030年的 500 万人,几乎占到全球帕金森病患病人数的一半。帕金森病的治疗需要长期关系,
51、以达到长期获益。在早期帕金森病的治疗过程中,左旋多巴是治疗帕金森病的标准疗法,是帕金森病药物治疗中最有效的对症治疗药物。但是对于长期用左旋多巴治疗的中晚期帕金森病患者,则可能出现“剂末现象”与“开关现象”。“剂末现象”指的是在每剂左旋多巴使用末期,逐渐再次出现不可预测的帕金森症状,“开关现象”则指的是在长期服用左旋多巴类药物后出现的不可预测的药效波动。因此对于中晚期帕金森病治疗目标为改善症状波动和异动症。在用药选择上,多巴胺受体激动剂(DAs)、MAO-BI:单胺氧化酶 B 型抑制剂、COMTI:儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂均为可选项。敬请阅读末页的重要说明 15 公司深度报告 图图14:帕金
52、森病患者症状波动的处理原则帕金森病患者症状波动的处理原则 资料来源:中国帕金森病治疗指南(第四版)、招商证券 图图15:帕金森病患者异动症的处理原则帕金森病患者异动症的处理原则 资料来源:中国帕金森病治疗指南(第四版)、招商证券 持续性多巴胺能刺激(持续性多巴胺能刺激(CDS)理论逐渐成为共识,注射用罗替戈汀缓释微球(一周一次)理论逐渐成为共识,注射用罗替戈汀缓释微球(一周一次)优势明显。优势明显。血浆中多巴胺能药物浓度的不稳定是帕金森病患者症状波动及出现运动并发症的主要原因之一,在以上理论支撑下,持续性多巴胺刺激(CDS)理论逐渐成为共识,即通过不同给药模式模拟人体内生理性 CDS,持续、非
53、间歇性或非脉冲式地刺激多巴胺受体,可以推迟或预防患者发生左旋多巴相关运动并发症。罗替戈汀缓释微球(一周一次)则可以恰好满足CDS 治疗理念。在 III 期临床试验中,共纳入 294 例中国早期原发性帕金森病患者,按 1:1 的比例随机进入绿叶注射用罗替戈汀缓释微球组(LY03003 组)或安慰剂组。试验结果显示:与安慰剂组相比,LY03003 组统一帕金森病评分量表(UPDRS)II+III 评分较基线显著改善,两组差异具有统计学意义,达到临床终点。根据米内网数据,2020 年我国帕金森病用药市场规模约 26 亿元,自 2013 年起年均增速基本保持在 6%。罗替戈汀由于口服生物利用度低因此目
54、前上市剂型为贴剂,贴剂存在晶体析出,皮肤不适等问题,注射用罗替戈汀缓释微球则可以解决贴剂的问题。敬请阅读末页的重要说明 16 公司深度报告 图图16:帕金森病中国市场规模(亿元):帕金森病中国市场规模(亿元)资料来源:米内网、招商证券 利斯的明多日透皮贴剂(一周两次)利斯的明多日透皮贴剂(一周两次),绿叶制药利斯的明透皮贴来源于 2016 年收购瑞士 Acino 公司旗下的透皮释药业务(现更名为现更名为 Luye Pharma AG),是利斯的明贴剂(单日贴)的升级剂型,适应症为与阿尔兹海默症相关的轻、中度痴呆症,可以完成每周 2 次给药,拉长给药时间,提高依从性。在中国已经于 2022 年
55、4月递交 NDA。同时早在 2021 年 12 月,绿叶制药以总金额为人民币 2.16 亿元人民币,包括首付款和研发里程碑付款将多体贴在中国的进口、销售、推广、营销与使用授权产品的独家不可转让的、可分许可的永久商业化权利授权给金赛药业。利斯的明是目前治疗阿尔兹海默病相关痴呆症的一线用药利斯的明是目前治疗阿尔兹海默病相关痴呆症的一线用药,透皮贴相较于口服药具有优势,透皮贴相较于口服药具有优势。阿尔茨海默病是一种不可逆的神经退行性疾病,会导致患者记忆力和其他认知方面的进行性衰退。与阿尔茨海默病相关的痴呆症是最常见的痴呆症类型,根据瑞金医院发布的中国阿尔茨海默病报告 2021,2019 年,我国患阿
56、尔兹海默病的人数达到 1314万人,约占全球数量的 25.5%,中国 60 岁以上人群中痴呆患病率高达 6.04%。根据中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南(2020 年版),胆碱酯酶抑制剂是治疗轻中度阿尔茨海默病的一线药物,已经获批上市的口服类胆碱酯酶抑制剂包括利斯的明(卡巴拉汀)、加兰他敏和多奈哌齐。剂型上的改良为贴剂带来了不同于其他胆碱酯酶抑制剂口服剂型的独特优势:通过透皮贴剂的缓释作用,降低血药浓度的峰值,维持血药浓度平稳,在保持药时曲线下面积(AUC)大致相当的基础上,降低与剂量相关的不良事件发生率。图图 17:卡巴拉汀胶囊与利斯的明透皮贴用药相对血药浓度变化:卡巴拉汀胶囊与利斯的明透皮贴用
57、药相对血药浓度变化 资料来源:International Journal of Clinical Practice、招商证券 敬请阅读末页的重要说明 17 公司深度报告 图图 18:10cm2 利斯的明透皮贴安全性相较于口服药更好利斯的明透皮贴安全性相较于口服药更好 资料来源:Int J Geriatr Psychiatry、招商证券 绿叶制药利绿叶制药利斯的明多日透皮贴剂(一周两次)为国内独家剂型,给药时间进一步延长。斯的明多日透皮贴剂(一周两次)为国内独家剂型,给药时间进一步延长。目前国内获批上市的利斯的明透皮贴有诺华的单日贴与绿叶的单日贴,江苏康倍得与北京泰德分类以 4 类仿制药申请上市
58、注册,且分别完成 BE 试验。绿叶制药的利斯的明多日透皮贴是独家可以一周两贴的剂型,AD 作为神经退行性疾病,患者可能伴有其他精神或行为障碍,贴剂预期是多日贴剂将更适用于此类伴有精神行为症状不能配合口服的患者。表表 4:利斯的明透皮贴进展:利斯的明透皮贴进展 商品名商品名 通用名通用名 研发企业研发企业 最新进度最新进度 时间节点时间节点 单贴价格单贴价格 艾斯能 利斯的明透皮贴剂 诺华 已上市 9.79 元/贴 金斯明 利斯的明透皮贴剂 绿叶制药 已上市 9.79 元/贴 利斯的明透皮贴剂 江苏康倍得 NDA 2022.2.21 利斯的明透皮贴剂 北京泰德 NDA 2021.7.14 利斯的
59、明透皮贴剂(一周两次)绿叶制药 NDA 2022.4.13 资料来源:Wind、药品说明书、招商证券 思瑞康(富马酸喹硫平)思瑞康(富马酸喹硫平),思瑞康(富马酸喹硫平)是绿叶制药于 2019 年收购阿斯利康的品种,包括速释制剂与缓释制剂。是具有抗抑郁特性的非典型抗精神病(AAP)药物。速释制剂主要适应症是治疗精神分裂症和躁郁症,缓释制剂则获准用于治疗抑郁症和广泛性焦虑症。收购涵盖 51 个国家的和地区的销售业务和相关权利,包括药品注册证、专利、生产技术和商业资料以及销售网络。思瑞康是绿叶制药首个中枢神经类药物,在此次收购之前,绿叶制药并无缓释片生产能力,更未建立全球中枢神经类药物销售网络,收
60、购思瑞康也是为后续中枢神经类品种打通渠道。思瑞康预计将保持稳定销售。思瑞康预计将保持稳定销售。思瑞康速释剂型于 2000 年获批治疗精神分裂症,2004 年进入全国医保目录。思瑞康缓释片 2013 年 10 月获批,2017 年进入医保,2018 年增加双相情感障碍适应症,在中国已经建立了一定的品牌认知。喹硫平速释剂型与缓释剂型分别纳入第三批(2020 年)与第四批(2021 年)集采。思瑞康速释剂型与缓释剂型均未纳入集采,从用药角度,思瑞康属于精神神经类药物,粘性较大,预计销售将保持整体稳定。表表 5:思瑞康年用药价格对比:思瑞康年用药价格对比 富马酸喹硫平片富马酸喹硫平片 200mg 富马
61、酸喹硫平缓释片富马酸喹硫平缓释片 200mg 思瑞康单价(元/片)10.32 8.75 集采平均中标价(元/片)1.12 3.49 用药方案 第一日 50mg,第二日 100mg,第三日 200mg,第四日 300mg,第四日以后,一般每日 300-450mg 第一日 50mg,第二日 100mg,第三日 200mg,第四日 300mg,第四日以后,一般每日 400-600mg 敬请阅读末页的重要说明 18 公司深度报告 富马酸喹硫平片富马酸喹硫平片 200mg 富马酸喹硫平缓释片富马酸喹硫平缓释片 200mg 思瑞康年用药价格(元/年)7533 7984 资料来源:Wind、招商证券 2、抗
62、肿瘤领域:抗肿瘤领域:布局特色品种与生物类似药布局特色品种与生物类似药,存量业务调整,存量业务调整完毕完毕预期拐点向上预期拐点向上 绿叶制药抗肿瘤领域布局生物类似药(博安生物)与独家品种,注射用醋酸戈舍瑞林缓释微球前列腺癌与乳腺癌适应症已经申报 NDA,针对小细胞肺癌的创新药 Lubinectedin 中国香港申报 NDA,中国大陆正在 I 期临床阶段(与 CDE沟通直接通过 I 期临床数据申报上市),针对中重度慢性癌痛的羟考酮纳洛酮缓释片申报 NDA,针对中度慢性癌痛的丁丙诺啡贴剂在 III 期临床阶段。生物类似药博优诺(贝伐珠单抗)已经上市,存量品种力扑素(紫杉醇脂质体)冲击下已经完成调整
63、,预计将重归增长。注射用醋酸戈舍瑞林缓释微球注射用醋酸戈舍瑞林缓释微球,注射用醋酸戈舍瑞林缓释微球同样是基于绿叶制药微球平台的自主产品,醋酸戈舍瑞林是一种促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂,是雄激素剥夺治疗(ADT)最常用的类药物。常见的 GnRH 激动剂有亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林。亮丙瑞林缓释剂型有原研武田,丽珠,博恩特上市。曲普瑞林有进口企业 Ipsen,Ferring 上市。戈舍瑞林目前仅有阿斯利康缓释植入剂上市,微球产品目前未有上市品种,绿叶制药进展最快,前列腺按与乳腺癌适应症已经申请 NDA。前列腺癌与乳腺癌适应症前列腺癌与乳腺癌适应症 GnRH 激动剂空间广阔。激动剂空间广阔
64、。前列腺癌是男性发病率第二高的肿瘤,在中国发病率增长速度较快,2020 年,我国前列腺癌新发病例 12.1 万例,5 年生存率约 66%,相较于美国 98.2%的五年生存率仍有较大的差距,主要原因为早筛项目不够普及,大部分中国前列腺癌患者就诊即为晚期,癌细胞已经转移到前列腺以外的其他部位,转移性前列腺癌(mPC)又可以分为转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)和转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC),mHSPC 一般在接受治疗后 1-3 年会进展为 mCRPC,预后较差。针对前列腺癌的治疗方法中,雄激素剥夺疗法(ADT)为治疗前列腺癌的基础,根据前列腺癌诊疗指南(2022),ADT 治疗将贯穿
65、转移性前列腺癌的治疗过程,GnRH 是 ADT 治疗方案中重要的选择。而我国新发前列腺癌患者中,80%比例为转移性前列腺癌。图图 19:前列腺癌治疗流程:前列腺癌治疗流程 资料来源:前列腺癌治疗指南(2022)、招商证券 敬请阅读末页的重要说明 19 公司深度报告 乳腺癌已经取代肺癌成为全球第一大癌种,我国每年大约新增乳腺癌患者 42 人,根据雌激素受体 HR 与 HER2 进行分型,GnRH 激动剂主要用于卵巢功能抑制(OFS),主要应用于绝经前激素受体 HR+的乳腺癌。在辅助治疗阶段,HR+和 HER2+患者,可以考虑内分泌治疗联合曲妥珠单抗或化疗;在晚期乳腺癌治疗阶段,HR+/HER2-
66、患者首选内分泌治疗;HR+和 HER2+患者可以选择内分泌治疗和抗 HER2 治疗作为一线方案。而在绝经前内分泌治疗阶段,OFS疗法联合他莫昔芬(TAM)/芳香化酶抑制剂是一线选择。在我国新发乳腺癌患者中,60%为绝经前患者,60%为激素受体阳性 HR+患者。瑞林类药物现有市场规模约瑞林类药物现有市场规模约 80 亿,绿叶制药注射用醋酸戈舍瑞林缓释微球将是戈舍瑞林唯一微球剂型。亿,绿叶制药注射用醋酸戈舍瑞林缓释微球将是戈舍瑞林唯一微球剂型。根据米内网数据,2020 年我国瑞林类药物市场规模超过 80 亿元,戈舍瑞林超过 30 亿元,仅有阿斯利康植入剂独家上市。图图 20:瑞林类药物我国市场规模
67、:瑞林类药物我国市场规模 资料来源:米内网、招商证券 表表 6:已上市的瑞林类药物长效制剂价格:已上市的瑞林类药物长效制剂价格 通用名通用名 商品名商品名 生产企业生产企业 单价单价 注射用醋酸亮丙瑞林微球 抑那通 武田 1600 元/支 3.75mg 1M 3925 元/支 11.25mg 3M 贝依 丽珠集团 1295 元/支 3.75mg 1M 博思诺康 博恩特 1295 元/支 3.75mg 1M 注射用曲普瑞林微球 达必佳 辉凌 1179 元/支 1M 达菲林 益普生 1179 元/支 1M 戈舍瑞林缓释植入剂 诺雷得 阿斯利康 1615 元/支 1M 3942 元/支 3M 资料来
68、源:Wind、药品说明书、招商证券 注射用注射用 Lurbinectedin,Lurbinectedin 为绿叶制药从 Pharma Mar 公司引进的针对小细胞肺癌(SCLC)的创新药。2019 年,绿叶制药与 PharmaMar 达成授权研发和商业化协议,获得 Lurbinectedin 在中国开发及商业化的独家权利,包括小细胞肺癌在内的所有适应症。2020 年 6 月 Lurbinectedin 美国获批,用于治疗经过铂基化疗治疗后疾病进展的小细胞肺癌患者。Lurbinectedin 在中国的 I 期临床试验已经于 2022 年 6 月完成,7 月海南获准用于临床急需,正在于 CDE 沟
69、通于国内的上市。Lurbinectedin 广谱抗癌机制,基于广谱抗癌机制,基于 II 期临床数据获期临床数据获 FDA 批准上市。批准上市。Lurbinectedin 是海鞘素衍生物,是 RNA 聚合酶 II 的抑制剂,能够与 DNA 双螺旋结构上的小沟共价结合。RNA 聚合酶 II 在肿瘤细胞转录过程中往往过度活化,lubrinectedin 可使得肿瘤细胞在有丝分裂过程中畸变、凋亡、最终减少细胞增殖,因此具有广谱的抗癌机制。FDA批准其用于治疗经过铂基化疗治疗后疾病进展的小细胞肺癌患者是基于其 II 期临床试验,在 II 期临床实验中,共入组105 名经过一线铂类化疗的小细胞肺癌患者,其
70、中 57%(n=60)中位无化疗间隔时间90 天,定义为敏感型。43%(n=45)中位无化疗间隔时间90 天,定义为耐药型。接受 Lurbinectedin(3.2 mg/m2)单药治疗,每 3 周静脉滴注 敬请阅读末页的重要说明 20 公司深度报告 一次,滴注时间为 1 小时。总体 ORR 为 35%,耐药型 ORR 为 22%,敏感型 ORR 为 45%。总体中位 DoR 为 5.3个月,耐药型 DoR 为 4.7 个月,敏感型 DoR 为 6.2 个月。安全性方面有粒细胞减少与轻微的肝损伤,但均可控。图图 21:Lurbinectedin 获批依据获批依据 资料来源:FDA、招商证券 中
71、国肺癌的发病率及死亡率高居癌症之首,2020 年新发患者约 81.5 万人,其中小细胞肺癌(SCLC)占比约 15%,确诊时多为晚期患者,5 年生存率不足 7%,预后极差。Lurbinectedin 为 SCLC 的二线治疗提供了新选择。Lurbinectedin 在其他癌种上同样保有潜力。在其他癌种上同样保有潜力。由于 Lurbinectedin 的广谱抗癌机制,其在其他癌种上同样显示出潜力,例如在针对 BRCA1/2 突变的转移性乳腺癌的患者中,BCRA2 突变患者中 PR 达到 36.4%,BRCA1 突变患者中达到20%,中位 DoR 为 8.6 个月,中位 PFS 为 4.1 个月,
72、中位 OS 为 16.1 个月,显示出良好的潜力。图图 22:Lurbinectedin 在在 BRCA1/2 突变转移乳腺癌患者中临床疗效突变转移乳腺癌患者中临床疗效 资料来源:ESMO、招商证券 敬请阅读末页的重要说明 21 公司深度报告 羟考酮纳洛酮缓释片羟考酮纳洛酮缓释片,羟考酮纳洛酮缓释片为复方制剂,由强阿片受体激动剂盐酸羟考酮和阿片受体拮抗剂盐酸纳洛酮组成,用于治疗中至重度慢性疼痛。羟考酮纳洛酮缓释片可以降低肠胃道不良反应,锁药技术可防止滥用。羟考酮纳洛酮缓释片可以降低肠胃道不良反应,锁药技术可防止滥用。与羟考酮单药相比,当羟考酮纳洛酮缓释片以标准片剂形态口服时,纳洛酮在体内可与胃
73、肠道肌间神经丛中神经元阿片受体结合,竞争性拮抗羟考酮与该部分阿片受体的结合,从而降低羟考酮引起的胃肠道不良反应,减少便秘的发生。在防滥用方面,羟考酮纳洛酮缓释片采用了特殊锁药技术制成具有高硬度的药片,使其无法被轻易压碎、磨碎,且在不同 pH 的缓冲液中,均具有缓释特性,防止羟考酮被提取、纯化后滥用;同时纳洛酮可以拮抗羟考酮的活性,使服用者不能获得快感,且造成催促戒断反应,对滥用者的吸引力大大降低,从而进一步防止滥用。羟考酮复方等精神药品管控严格,羟考酮复方等精神药品管控严格,审批成为壁垒审批成为壁垒。羟考酮等阿片受体激动剂类药物收到严格的管控,2019 年 8 月,国家药监局官网发布公告,含羟
74、考酮复方制剂等品种列入精神药品管理。羟考酮类药物审批上市成为壁垒。根据米内网数据,2021 年中国公立医疗机构终端阿片类止痛药销售规模 140 亿元,同比增长 12.54%。盐酸羟考酮销售规模超过 8 亿元,盐酸羟考酮缓释片占据 76.6%的市场份额,人福医药羟考酮缓释片于 2022 年 9 月以 4 类仿制药获批上市。绿叶制药羟考酮洛纳酮缓释片若顺利上市则可以为承受癌痛患者提供更多选择,同时在降低副作用方面具有优势。图图 23:羟考酮市场规模(亿元)及竞争格局:羟考酮市场规模(亿元)及竞争格局 资料来源:米内网、招商证券 博优诺(贝伐珠单抗生物类似药)博优诺(贝伐珠单抗生物类似药),博优诺获
75、批适应症为晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌、转移性结直肠癌患者的治疗,同时可用于治疗复发性胶质母细胞瘤及上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌及子宫颈癌,原研药为罗氏的安维汀,靶点为 VEGF,机制为抗血管生成。贝伐珠单抗 2021 年我国市场规模约 90 亿人民币,目前共有 8 款生物类似药(齐鲁制药,信达生物,博安生物,盛迪亚,百奥泰,贝达药业,复宏汉霖,东耀药业)上市,平均治疗价格方面原研罗氏安维汀年用药费用约 18 万元,其余各企业年治疗费用控制在 14 万元以下。表表 7:贝伐珠单抗上市药物:贝伐珠单抗上市药物 商品名商品名 生产企业生产企业 上市时间上市时间 年均用药费用(万元)年均
76、用药费用(万元)2021 年销售额(百万元)年销售额(百万元)安维汀 罗氏 2021.2 18 3299 安可达 齐鲁制药 2019.12 13.9 3500 达悠同 信达生物 2020.6 13.8 博优诺 博安生物 2021.4 13.8 158.7 艾瑞妥 盛迪亚 2021.6 13.8 普贝希 百奥泰 2021.11 13.8 贝安汀 贝达药业 2021.11 汉贝泰 复宏汉霖 2021.11 朴欣汀 东耀药业 2021.11 13.8 敬请阅读末页的重要说明 22 公司深度报告 资料来源:博安生物招股书、招商证券 博优倍(地舒单抗生物类似药)博优倍(地舒单抗生物类似药),适应症为骨质
77、疏松症。原研药为安进的普罗力,靶点为 RANKL。原研普罗力专利于 2022 年 6 月到期,2021 年国内销售额为 2.1 亿元,年治疗费用约 1247 元。目前博优倍为唯一在中国获批的普罗力生物类似药。其他生物类似药研发进度上,泰康生物与齐鲁制药已经递交上市申请,康宁杰瑞,百迈博制药,复宏汉霖分别处于 III 期临床阶段,昆药集团,江苏豪森处于 I 期临床阶段。表表 8:普罗力生物类似药研发进度:普罗力生物类似药研发进度 药品代码药品代码 生产企业生产企业 最近进展最近进展 时间节点时间节点 QL1206 齐鲁制药 BLA 2021.9 9MW0321 江苏泰康 BLA 2021.12
78、KN012 康宁杰瑞 III 期临床 2020.7 CMAB807 百迈博制药 III 期临床 2020.11 HLX14 复宏汉霖 III 期临床 2022.3 MV088 昆药集团 I 期临床 2020.11 HS-20090-2 江苏豪森 I 期临床 2021.7 资料来源:博安生物招股书、招商证券 BA1102(地舒单抗生物类似药),(地舒单抗生物类似药),适应症为多发性骨髓瘤,实体瘤骨转移及不可手术切除或说书切除可能导致加重发病的骨巨细胞瘤引起的骨相关事件。原研为安进的安加维,目前 BA1102 正处于 III 期临床阶段。靶点为RANKL。原研安加维专利于 2022 年 6 月到期
79、,2021 年国内销售额为 1.41 亿元,正处于市场快速增长阶段,目前还未有生物类似药上市,年治疗费用约 14 万元。生物类似药研发进度方面泰康生物与齐鲁制药已经递交上市申请,博安生物与江苏豪森处于 III 期临床阶段。表表 9:安加维安加维生物类似药研发进度生物类似药研发进度 药品代码药品代码 生产企业生产企业 最近进展最近进展 时间节点时间节点 QL1206 齐鲁制药 BLA 2021.8 9MW0321 江苏泰康 BLA 2021.12 BA1102 博安生物 III 期临床 2021.2 HS-20090 江苏豪森 III 期临床 2022.1 HS629 海正药业 I 期临床 20
80、18.4 HL05 华兰基因 I 期临床 2020.2 资料来源:博安生物招股书、招商证券 力扑素力扑素(注射用紫杉醇脂质体),(注射用紫杉醇脂质体),力扑素是紫杉醇长效剂型注射用紫杉醇脂质体,是绿叶制药肿瘤板块中营收占比最高的品种。2020 年前,力扑素是紫杉醇中营收占比最高的品种,2020 年受到竞品白蛋白紫杉醇集采降价的影响,力扑素选择于 2020 年末进入国家医保谈判,应对竞争。进入国家医保后力扑素降价 70%,但由于力扑素此前各省份医保大部分均有覆盖,因此“以价换量”效果并不明显,2021 年叠加调整库存,营业收入有所下滑,2022 年预计进入存量出清拐点向上阶段。敬请阅读末页的重要
81、说明 23 公司深度报告 图图24:紫杉醇竞争格局变化:紫杉醇竞争格局变化 2015 至至 2020 资料来源:PDB、招商证券 与白蛋白紫杉醇相比,力扑素获批适应症更加广泛与白蛋白紫杉醇相比,力扑素获批适应症更加广泛。白蛋白紫杉醇适应症集中在乳腺癌,力扑素获批用于卵巢癌、乳腺癌、非小细胞的治疗。治疗价格方面,经过集采续约的白蛋白紫杉醇价格为平均 140 元/支,力扑素进医保后的价格为 228 元/支,同时 2022 年医保谈判续约预计降幅可控。表表 10:力扑素:力扑素与白蛋白紫杉醇对比与白蛋白紫杉醇对比 项目项目 白蛋白紫杉醇白蛋白紫杉醇 力扑素(紫杉醇脂质体)力扑素(紫杉醇脂质体)获批适
82、应症 治疗联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗后 6 个月内复发的乳腺癌 可用于卵巢癌的一线化疗及以后卵巢转移性癌的治疗、作为一线化疗;也可以与顺铂联合应用;也可用于曾用过含阿霉素标准化疗的乳腺癌患者的后续治疗或复发患者的治疗;可与顺铂联合用于不能手术或放疗的非小细胞肺癌患者的一线化疗。生产企业 恒瑞医药、石药集团、齐鲁制药、科伦药业、浙江海正 绿叶制药 价格 780140 770228 剂量 4 8 单疗程价格 560 1824 资料来源:药品说明书、Wind、招商证券 3、传统业务:传统业务:心血管和消化与代谢领域可以贡献稳定现金流心血管和消化与代谢领域可以贡献稳定现金流 绿叶制药传统业务
83、主要包括心血管领域和消化与代谢领域,是可以贡献稳定现金流的业务。血脂康,血脂康,血脂康是绿叶制药 2007 年收购北大维信带来的重磅心血管领域用药,属于天然他汀类调脂药物。临床证据充分,被纳入多个治疗指南。在直接临床证据方面,血脂康中国 II 期新药注册临床显示:在入组的 446 例高脂血症患者中,血脂基线水平为 TC 7.08 mmol/L、LDL-C 4.20 mmol/L、TG 3.34 mmol/L、HDL-C 0.93 mmol/L,服用血脂康(600 mg,2 次/d)8 周后 TC、TG 和 LDL-C 分别降低 23.0%、36.5%和 28.5%,HDL-C 升高 19.6%
84、(P 值均0.001)。FDA 新药注册 II 期临床结果显示:在研究纳入 116 例中美高脂血症患者中,含美国患者 74 例(其中白人 62 例,亚裔 12 例)、中国患者 42 例,随机接受安慰剂(38 例)、血脂康 1 200 mg/d(36 例)或血脂康 2 400 mg/d(42 例)治疗。患者血脂基线水平为 LDL-C 4.59 mmol/L(177.4 mg/dl),非 HDL-C 5.42 mmol/L(209.3 mg/dl),血脂康治疗12 周后,LDL-C 平均降低约 27%(P0.001),非 HDL-C 平均降低约 24%,约 50%的受试者 LDL-C 水平降低30
85、%。敬请阅读末页的重要说明 24 公司深度报告 在中国冠心病预防研究(CCSPS)中,更进一步强化血脂康疗效与安全性的证据。CCSPS 试验同样是中国迄今为止唯一的大规模、前瞻、随机、双盲安慰剂对照的冠心病二级预防研究。研究结果显示,与安慰剂相比,冠心病患者服用血脂康胶囊 600mg bid,可显著降低主要冠脉事件 45%,并显著降低冠心病死亡风险 31%。图图25:CCSPS 试验中与安慰剂对照血脂康疗效试验中与安慰剂对照血脂康疗效 资料来源:Am J Cardiol、招商证券 基于明确的调脂疗效和安全性,血脂康作为一级预防用药,被写入首部中国心血管疾病一级预防指南、被纳入国家基层高血压防治
86、管理指南(2020 版)、中国成人血脂异常防治指南(2016 年修订版)等多部心血管领域权威指南。同时针对血脂康,中国老年学和老年医学学会心脑血管病专业委员会分别于 2009 年出台了血脂康胶囊临床应用中国专家共识与 2017 年出台血脂康(胶囊)临床应用中国专家共识(2017 修订版)。2019 年 1 月,绿叶制药与阿斯利康中国签署协议,授权阿斯利康在中国大陆地区独家推广血脂康胶囊产品。血脂康在授权给阿斯利康后,营业收入不断增长,同时血脂康为独家产品,竞争格局良好,后续销售有望保持持续增长。贝希(阿卡波糖)贝希(阿卡波糖),贝希是绿叶制药消化及代谢板块主要产品,经历 2020 年集采降价后
87、,2022 年集采续标又一次迎来价格调整。阿卡波糖 2018 年销售额 84 亿元,2019 年 96 亿元,2020 年执行集采,拜耳与绿叶中标,中标价分别为 0.18 元/片,0.32 元/片。2021 年,阿卡波糖市场规模跌至 24 亿元。2022 年 6 月,阿卡波糖集采续标,华东重新进入集采名单,价格 0.2 元/片,绿叶制药将价格调整至 0.18 元/片,拜耳则退出多地集采续约。贝希的价格调整将反应到营业收入端,预计可以保持住 15-20%左右的市场份额。敬请阅读末页的重要说明 25 公司深度报告 图图26:阿卡波糖:阿卡波糖样本医院竞争格局样本医院竞争格局 资料来源:Wind 医
88、药库、招商证券 BA5101(度拉糖肽生物类似药)(度拉糖肽生物类似药),适应症为 II 型糖尿病,原研为礼来的度易达,目前 BA5101 正处于 III 期临床阶段,靶点为 GLP-1。度易达中国专利将于 2025 年 12 月到期,2021 年在国内销售额为 6.31 亿元,截至目前,中国共有 5 款度拉糖肽生物类似药进入临床阶段。表表 11:度拉糖肽生物类似药研发进度:度拉糖肽生物类似药研发进度 药品代码药品代码 生产企业生产企业 最近进展最近进展 时间节点时间节点 BA5101 博安生物 III 期临床 2022.7 SL209 双鹭药业 I 期临床 2022.4 14028 东阳光药
89、 I 期临床 2022.4 重组 GLP-1 受体激动剂 乐普药业 I 期临床 2021.7 SAL015 金盟生物 I 期临床 2020.8 资料来源:博安生物招股书、招商证券 三、三、经营端变动回顾与展望,绿叶制药收拾行囊再出发经营端变动回顾与展望,绿叶制药收拾行囊再出发 在从药品板块大环境角度与业务管线角度对绿叶制药进行分析后,我们更进一步对绿叶制药的经营能力进行分析与展望,主要角度包括:1)过往具体项目的国内海外推行进展情况,2)资产负债表动态分析。1、项目推进在波折中前行,项目推进在波折中前行,坚持坚持全球战略全球战略,领域更加聚焦,领域更加聚焦 项目推进上我们首先关注绿叶制药项目推
90、进上我们首先关注绿叶制药暂停或已经停止的项目,我们认为这同样是绿叶梳理自身重点布局领域暂停或已经停止的项目,我们认为这同样是绿叶梳理自身重点布局领域,更加聚焦,更加聚焦的过程。的过程。绿叶制药在过往的布局中停止的项目有,消化与代谢领域消化与代谢领域:1)2012 年从韩国东亚制药引进的针对糖尿病的DPP4 抑制剂 DA-1229,2)2016 年获批临床,2018 年 I 期临床已完成的艾塞那肽缓释微球。抗肿瘤领域抗肿瘤领域:1)2018年获批临床的 IDO 抑制剂 LY01013,2)2019 年开展 I 期临床的注射用醋酸曲普瑞林缓释微球 LY01007。心血管领心血管领域:域:1)201
91、1 年血脂康启动的美国 II 期临床,III 期临床并未继续推进。以上暂停或停止的项目更集中在消化与代谢领域和心血管领域,抗肿瘤领域中特定项目停止主要与其临床潜力有关(IDO 靶点创新药临床接连失败)。同时微球项目的暂停与停止说明绿叶已经没有一直拘泥于技术平台本身,而是真正以临床需求为底层去推动项目进展。我们认为这是绿叶更加聚焦中枢神经领域(项目持续推进)与抗肿瘤领域的特色项目的体现。敬请阅读末页的重要说明 26 公司深度报告 表表 12:绿叶制药暂停:绿叶制药暂停/停止项目停止项目 领域领域 暂停暂停/停止项目停止项目 暂停暂停/停止前停止前进度更新进度更新 消化与代谢领域 DA-1229
92、2012 年从韩国东亚制药引进 艾塞那肽缓释微球 2018 年 I 期临床已完成 抗肿瘤领域 LY01013 2018 年获批临床 曲普瑞林缓释微球 2019 年开展 I 期临床 心血管领域 血脂康美国临床 2011 年结束美国 II 期临床 资料来源:公司公告、招商证券 项目推进我们进一步关注项目推进我们进一步关注具体项目在海外与国内市场具体项目在海外与国内市场推进的时间进度问题,推进的时间进度问题,还原推进进度遇到的困难时刻还原推进进度遇到的困难时刻,我们认为,我们认为这是绿叶这是绿叶坚持坚持全球战略全球战略,在开拓不同市场在开拓不同市场过程过程中中不断适应不断适应,同时不断完善自身能力,
93、同时不断完善自身能力的的过程。过程。在美国和国内具体项目推进过程中,以利培酮微球为例,首先分析其在美国一波三折的 NDA 历史,可以看成是绿叶制药探索出海路径的过程。利培酮微球最早于 2013 年在美国开展临床试验,2015 年 5 月,于 172 名美国患者中 3 项关键性的药代动力学试验已完成,确认了两周注射一次的给药方案更为优效。2015 年 10 月,FDA 确认绿叶制药集团研发的利培酮微球注射剂(LY03004)不需再进行任何临床试验,可在美提交新药申请(NDA)。2019 年 3 月,利培酮微球正式在美提交 NDA。2019 年 5 月,在美 NDA 受理。2019 年 11 月,
94、生产基地通过 FDA 检查,2020 年 1 月,收到 FDA 新药申请完全恢复信 CRL,要求提供更多的信息并解决原料药生产场地的检查问题,目前正处于 NDA 申报阶段。利培酮微球美国上市推进进度的波折主要体现在:1)2015-2019,从确认不再需要临床试验既可以申请 NDA 到真正递交 NDA 时间间隔3年有余,2)2020年11月收到CRL,至今仍在NDA推进。实际情况我们认为这是中国药企以Better策略(505(b)(2))出海,均需要注意的问题:1)专利,)专利,2)供应链相关审批。)供应链相关审批。2015-2019 主要解决利培酮微球的专利问题:2016 年 5 月,绿叶制药
95、向美国专利商标局专利审判暨上诉委员会(PTAB)就一项现已由第三方注于美国注册的专利的有效性提出双方复审呈请。PTAB 于 2016 年 11 月 30 日启动 IPR 程序,并在 2017 年 8 月 28 日进行口头听证。根据口头听证的记录,专利的拥有人确认专利要求中混悬剂的粘度“约 20cp”的要求是指粘度“高于 19.7cp”。因 LY03004 的粘度“低于 19.7cp”,绿叶制药认为根据禁止反悔原则,无论 PTAB 对于专利的有效性的最终决定如何,LY03004 都不会落入专利的范围。2019 年 7 月,强生在美国对绿叶提起诉讼,但并未影响后续 NDA 进程。2020-2021
96、 年主要解决由供应链引起的原料药相关审查问题,目前供应链相关问题已经得到解决。利培酮微球的专利问题也是绿叶制药后续海外申报 NDA 项目的重要提示,2020 年 3 月 FDA 受理绿叶制药的托鲁地文拉法辛(LY03005)的 NDA,绿叶制药公告已拥有涵盖 LY03005 化学成份、晶体形态及制剂的专利。化学成份及晶体形态的专利已在中国、美国、欧洲、日本及韩国等国家和地区获得。图图 27:利培酮微球美国申报:利培酮微球美国申报 NDA 完整过程完整过程 资料来源:公司公告、招商证券 利培酮利培酮微球在国内从临床到微球在国内从临床到 NDA 到获批同样有时间空窗,提示特殊剂型药品需要注重到获批
97、同样有时间空窗,提示特殊剂型药品需要注重 CMC 过程构建。过程构建。绿叶制药利培酮微球在国内 2014 与 2015 年分别开始并完成 I 期药代动力学、生物利用度试验。但是直到 2019 年 11 月才递交国内的上市申请,2020 年 7 月书面发补,2021 年 1 月获批上市,在递交上市申请后进展顺利,但 2015 年临床试验完成到 2019 年 11 月申报,中间产生 4 年以上的空档时间。我们认为与微球产品的 CMC 过程相关。敬请阅读末页的重要说明 27 公司深度报告 利培酮微球是绿叶制药第一个自研的特殊剂型产品,2015 年完成 I 期临床试验后,并未搭建起大规模微球生产线,根
98、据山东绿叶制药有限公司年产 120 万瓶长效注射用微球高端制剂产业化项目环境影响评价,绿叶制药微球生产车间 2015 年开始动工,年产 120 万瓶,标准参照中国 GMP 与美国 cGMP。2019 年 11 月,生产基地通过 FDA 检查,同月申报国内 NDA。目前绿叶制药已经有三个微球生产车间。特殊剂型的 CMC 问题对绿叶后续布局有重要影响,2019 年绿叶制药收购思瑞康,包括药品注册证、专利、生产技术和商业资料以及销售网络。除去战略发展规划方向布局的考量以外(中枢神经领域),缓释片生产能力我们认为同样是收购的目的之一,对绿叶其他缓释品种具有重要意义。图图 28:利培酮微球国内申报上市过
99、程:利培酮微球国内申报上市过程 资料来源:公司公告、环评报告、Wind、招商证券 2、资产负债结构随经营活动资产负债结构随经营活动变化分析:变化分析:负债端动态优化,减值风险可控负债端动态优化,减值风险可控 在分析了具体项目国内海外推进情况后,从报表端我们关注到绿叶制药资产负债表上的变化,通过对资产负债表的分析,我们认为能够更好的理解绿叶制药企业经营端的变化,同时可以帮助我们对绿叶制药未来可能面临的风险进行一定程度的判断。企业经营和未来风向判断角度我们分析绿叶制药的资产负债结构随经营活动的变化,主要从以下三个角度:1)资产负债表上的项目与衡量负债程度指标的变化,关注到变化后,分析 2)变化背后
100、对应的经营活动以及体现的资产负债表动态的优化过程,最后对 3)当前状态下的减值风险分析。最终可以得出结论,绿叶制药的资产负债结构在不断优化,资产负债表越来越健康,减值风险小。敬请阅读末页的重要说明 28 公司深度报告 图图 29:绿叶制药资产负债表:绿叶制药资产负债表 资料来源:Wind、招商证券 绿叶制药资产负债表中主要发生变动绿叶制药资产负债表中主要发生变动的项目有商誉及无形资产、短期借贷、长期借贷,的项目有商誉及无形资产、短期借贷、长期借贷,比值指标上有息负债比值指标上有息负债/股东权股东权益变化益变化较大较大。商誉及无形资产项目在 2016 年与 2018 年有较大增加,与之对应,短期
101、借贷及长期借贷当期到期部分同样在 2016 年与 2018 年相应增加,长期借贷在 2018 年产生,2019 年长期借贷增长,短期借贷减低,2020 年后资产负债结构基本稳定。“有息负债/股东权益”指标从 2014 年 6%,上升到 2020 年 101%达到峰值,随后回落到 2022H1的 76%。绿叶制药绿叶制药2186.HK20002020212022H1报告期年报年报年报年报年报年报年报年报中报报表类型合并报表合并报表合并报表合并报表合并报表合并报表合并报表合并报表合并报表流动资产:流动资产:现金及现金等价物3328443981,2661,
102、6732,3253,8652,4383,373 交易性金融资产1,8831,8621,4322,6841,826 其他短期投资1,8452,3632,3502,5751,3071,001109388367 应收款项合计9701,3131,6001,6141,7891,9552,0242,8052,373 应收账款及票据9141,1931,4151,4111,5311,6981,5531,7651,935 其他应收款5682584711,040438 存货25866 其他流动资产01,4381,6021,92
103、81,3351,543 流动资产合计流动资产合计3,5265,0715,2826,2968,6759,3609,97010,39710,266非流动资产:非流动资产:固定资产净值1,0921,1961,7022,0102,8373,1623,6783,8584,019 权益性投资546666998 持有至到期投资 可供出售投资23335 其他长期投资786671582582 商誉及无形资产4934741,8521,8665,4865,7816,1656,4666,971 土地使用权3217306 其他非流动资产8240939738964722 非流动
104、资产合计非流动资产合计2,6051,9813,9234,4648,8649,95410,66012,18512,302 总资产总资产6,1317,0539,20610,76017,53919,31420,63122,58222,568流动负债:流动负债:应付账款及票据59838485571443 应交税金9224260358205168 交易性金融负债23 短期借贷及长期借贷当期到期部分3055021,6242,8615,2913,9445,6435,2635,412 其他流动负债4023014184402,4091,0447251,2911,378
105、 流动负债合计流动负债合计8881,0452,3753,6558,2035,5467,2347,3307,400非流动负债:非流动负债:长期借贷10008484,1224,3394,2283,775 其他非流动负债2042072692095542739591,9101,944 非流动负债合计非流动负债合计2052082692101,4024,3965,2976,1385,719 总负债总负债1,0931,2532,6443,8649,6059,94212,53213,46813,119股东权益:股东权益:优先股 普通股股本4274274274274257 储备4,4875
106、,2396,0266,8057,6849,0867,7018,2908,651 库存股459306280280280280 其他综合性收益-7-3-25-49-35221-15 普通股权益总额4,9085,6646,4296,7687,8089,2247,8918,4888,814 归属母公司股东权益归属母公司股东权益4,9085,6646,4296,7687,8089,2247,8918,4888,814 少数股东权益86635 股东权益合计股东权益合计5,0385,8006,5626,8967,9349,3728,0999,1149,449 总负
107、债及总权益总负债及总权益6,1317,0539,20610,76017,53919,31420,63122,58222,568 敬请阅读末页的重要说明 29 公司深度报告 图图 30:绿叶制药负债端变化:绿叶制药负债端变化 资料来源:公司公告、招商证券 绿叶制药资产负债表的变化绿叶制药资产负债表的变化均可以与公司经营活动对应起来均可以与公司经营活动对应起来。将资产端主要增加的商誉及无形资产项目进行更细致拆分,可以与负债变动和经营活动一一对应:2016 年,商誉及无形资产项目增加主要为收购欧洲单位,即瑞士制药集团 Acino 的透皮贴项目,导致的商誉增加。收购对价 2.45 亿欧元,与之对应短期
108、借款增加,现金减少。2018 年,其他无形资产的添置项目中,分销权增加 27 亿,对应的经营行为为收购阿斯利康思瑞康 51 个国家及地区的权益,对价 5.46 亿美元。与之对应负债项目中短期借款大幅增加,开始实施长期借贷,同时在第二年即2019 年进行长期借贷与短期借贷结构调整。2019-2021 年,其他无形资产中递延开发成本上市,对应的经营行为为以总价不超过 14.47 亿元收购博安生物98%的股权,主要是博安生物产生的资本化研发开支,负债项目中 2019 年长期贷款的增加除了调整短期债务结构外,经营上同样可以对应到收购博安。图图 31:其他无形资产与商誉拆分(百万元):其他无形资产与商誉
109、拆分(百万元)资料来源:公司公告、招商证券 从时序角度分析绿叶制药的负债端变化从时序角度分析绿叶制药的负债端变化,其负债端在动态优化。,其负债端在动态优化。在完成经营活动必要的债权融资后,自 2020 年起,绿叶制药的有息负债绝对额从 81 亿降低到 71 亿,“有息负债/股东权益”指标从 101%降低到 76%。2021 年,绿叶制药引入高瓴资本战投,以定向增发新股方式获得高瓴资本 12.5 亿港元融资,此外,高瓴资本亦以相同每股价格获得受让绿叶制药部分已发行股份。两笔交易总金额累计为港币 24 亿元,交易完成后,高瓴资本将持有绿叶制药 15.60%的股份。绿叶制药通过经营活动与融资活动在负
110、债端在不断优化。从短期偿债能力指标流动比率和速动比率来看,绿叶制药短期偿债能力不断增强。根据绿叶制药流动比率和速动比率的变化来看,自 2018 年以来,公司短期偿债能力在不断增强。2000202021其他无形资产其他无形资产94,4454,4874,7705,442添置商标专利及专有技术33636685932205递延开发成本68793软件141054228分销权2721商誉商誉3473479961,0371,0411,0381,057986力扑素-SLL单位44
111、贝希-四川绿叶99利斯的明透皮贴-欧洲单位648689693690709638其他7474757575757575 敬请阅读末页的重要说明 30 公司深度报告 图图 32:绿叶制药流动比率和速动比率:绿叶制药流动比率和速动比率 资料来源:Wind、招商证券 绿叶制药无形资产及商誉减值风险绿叶制药无形资产及商誉减值风险小小。截至 2021 年 12 月 31 日,绿叶制药无形资产账面净值组成中递延开发成本、专利及专有技术与分销权占比更大,其中递延开发成本账面净值 10.1 亿元,分销权账面净值 24.6 亿元,专利及专有技术账面净值 12.81 亿元。
112、递延开发成本项目主要涉及博安生物的研发资本化投入,博安生物临床管线中对应生物类似药项目研发成功上市确定性较高,减值风险较小。分销权主要对应思瑞康产品在 51 个国家的分销,思瑞康产品销售正常,预期可持续为绿叶带来现金流,减值风险同样可控。截至 2021 年 12 月 31 日,绿叶制药商誉共 9.85 亿元,其中对应利斯的明透皮贴产品的欧洲单位商誉 6.38 亿元,对应贝希产品的四川绿叶单位商誉 1.59 亿元,对应力扑素产品的 SSL 单位商誉 1.14 亿元,利斯的明透皮贴海外销售持续增长,国内多日贴进展顺利。贝希、力扑素销售稳定,可以为绿叶带来持续现金流,减值风险可控。四、四、盈利预测与
113、估值盈利预测与估值 对绿叶制药分板块进行盈利预测,我们预计中枢神经板块增长的支撑为瑞欣妥,若欣林的销售放量,羟考酮洛纳酮缓释片,棕榈酸帕利哌酮缓释混悬注射液,罗替戈汀微球等新产品的上市,抗肿瘤板块随着力扑素逐渐恢复增长,博优诺销售放量,地舒单抗、戈舍瑞林微球、Lubinectedin 等的陆续上市将保持持续增长。现金流业务主要产品为心血管领域的血脂康,将持续保持增长,消化代谢领域预计将基本保持稳定,可以为绿叶贡献持续现金流。图图 33:绿叶制药营业收入预测:绿叶制药营业收入预测 资料来源:公司公告、招商证券 根据我们预测,绿叶制药 2022 年将扭亏为盈,实现归母净利润 8.1 亿元,2023
114、-2024 分别实现归母净利润 11.1 亿元,14.8 亿元。对应 PE 分别为 15x、11x、8x。与港股上市的生物制药企业:中国生物制药和石药集团相比,中国生物制药 2023 年预测 PE 为 20 x,石药集团 2023 年预测 PE 为 15 倍,绿叶制药相比之下 PE 处于较低水平。表表 13:中国生物制药:中国生物制药、石药集团石药集团与绿叶制药与绿叶制药 PE PE 2021A 2022E 2023E 2024E 中国生物制药 6 21 20 17 石药集团 15 16 15 13 绿叶制药 N.A.15 11 8 项目项目2020A2021A2022E2023E2024E总
115、收入5,540 5,200 6,010 6,820 7,820 yoy-6.1%15.6%13.5%14.7%中枢神经领域1,402 1,324 1,350 1,470 1,730 yoy-5.5%2.0%8.9%17.7%抗肿瘤领域2,235 1,414 2,210 2,700 3,140 yoy-36.7%56.3%22.2%16.3%现金流业务1,904 2,462 2,450 2,650 2,950 yoy29.4%-0.5%8.2%11.3%敬请阅读末页的重要说明 31 公司深度报告 资料来源:Wind、招商证券 备注:中国生物制药、石药集团 PE 取 Wind 一致预期 同时以 D
116、CF 模型估算公司价值,保守估计关键假设为:WACC 为 12%,永续增长 g 为 1.5%,我们估算公司当前合理市值为 186.9 亿人民币。表表 14:绿叶制药:绿叶制药 DCF 估值估值(百万元)(百万元)2022E 2023E 2024E 2025E 2026E 2027E 2028E 2029E 2030E 2031E EBIT 1394 1742 2199 2735 3146 3620 4164 4581 5041 5546 所得税税率 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15 0.15 NOPLAT 1185 1481 1869 2
117、325 2674 3077 3539 3894 4284 4714 折旧与摊销 337 348 359 376 400 430 465 506 550 599 营运资本增加-679 -558 -649 -857 -924 -1040 -1188 -1245 -1353 -1429 资本支出-514 -514 -514 -614 -714 -814 -914 -1014 -1114 -1214 FCF 328 757 1,065 1,230 1,437 1,653 1,903 2,141 2,368 2,670 现金流增长率 3221%131%41%16%17%15%15%12%11%13%折现
118、年数 0.1 1.1 2.1 3.1 4.1 5.1 6.1 7.1 8.1 9.1 折现因子 0.99 0.89 0.81 0.72 0.65 0.59 0.53 0.48 0.43 0.39 FCF 现值 326 677 857 892 938 971 1007 1019 1015 1030 显性/半显性预测价值 8,733.5 +终值价值 9,961 =企业核心评估价值 18,694 资料来源:Wind、招商证券 同时我们关注绿叶制药已经上市以及在研管线中重点产品的潜在销售规模,我们认为有多款产品将具有 10 亿以上销售峰值潜力,2023-2024 预计将有持续落地预期催化,同时海外同样
119、将有进展催化。综上所述,首次覆盖绿叶制药,给予“强烈推荐”投资评级。图图 34:绿叶制药重点产品及未来催化:绿叶制药重点产品及未来催化 资料来源:公司公告、FDA、Wind、招商证券 项目项目适应症适应症市场规模市场规模竞争优势竞争优势销售额峰销售额峰值预期值预期最新进展最新进展预计上市时间预计上市时间瑞欣妥(利培酮微球)精神分裂症75亿中国目前唯一在售的利培酮长效注射剂10亿2021.1上市2023美国上市博优诺(贝伐珠单抗)多种实体瘤90亿市场规模大10亿2021.6上市若欣林(托鲁地文拉法辛)抑郁症90亿全新分子形式,新机理,具有临床优势20亿2022.11上市博优倍(地舒单抗)骨质疏松
120、症3亿上市进度领先,市场处于扩容期10亿2022.11上市注射用戈舍瑞林微球前列腺癌、乳腺癌80亿戈舍瑞林唯一微球剂型15亿2021.12NDA2023注射用Lurbinectedin小细胞肺癌每年新发12万人小细胞肺癌领域稀缺创新药10亿2022关键临床已完成2023棕榈酸帕利哌酮缓释混悬注射液精神分裂症75亿利培酮代谢产物,维持治疗效果更好10亿III期临床进行中2024注射用罗替戈汀微球帕金森病30亿符合CDS理论,防止“剂末现象”与开关现象10亿III期临床已完成2024 敬请阅读末页的重要说明 32 公司深度报告 五、五、风险提示风险提示 研发不及预期风险。研发不及预期风险。公司在研
121、产品众多,药物研发成功率受到多方面因素限制,存在研发不及预期风险。商业化不及预期风险。商业化不及预期风险。公司产品存在商业化不及预期风险。竞争加剧风险。竞争加剧风险。生物药同一靶点上市或在研品种众多,存在竞争加剧风险。海外注册评审进度不及预期风险。海外注册评审进度不及预期风险。海外注册评审进度受到多方面因素影响,存在不及预期风险。支付政策变化风险。支付政策变化风险。药品支付政策可能出现变化,存在一定风险。敬请阅读末页的重要说明 33 公司深度报告 附:财务预测表附:财务预测表 资产负债表资产负债表 单位:百万元 2020 2021 2022E 2023E 2024E 流动资产流动资产 9970
122、 10397 11685 13578 15883 现金及现金等价物 3865 2438 3111 4301 5712 交易性金融资产 1432 2684 2684 2684 2684 其他短期投资 109 388 388 388 388 应收账款及票据 1553 1765 2040 2315 2654 其它应收款 471 1040 1201 1363 1563 存货 612 746 721 779 877 其他流动资产 1928 1335 1540 1748 2004 非流动资产非流动资产 10660 12185 12335 12473 12601 长期投资 79 591 591 591 59
123、1 固定资产 3678 3858 4008 4146 4274 无形资产 6165 6772 6772 6772 6772 其他 738 964 964 964 964 资产总计资产总计 20631 22582 24021 26051 28484 流动负债流动负债 7234 7330 8005 9148 10393 应付账款 485 571 552 596 671 应交税金 358 205 205 205 205 短期借款 5643 5263 6000 7000 8000 其他 748 1291 1248 1348 1517 长期负债长期负债 5297 6138 6138 6138 6138
124、长期借款 4339 4228 4228 4228 4228 其他 959 1910 1910 1910 1910 负债合计负债合计 12532 13468 14142 15286 16531 股本 418 456 456 456 456 储备 9363 8032 8591 9336 10196 少数股东权益 208 626 645 672 708 归属于母公司所有者权益 7891 8488 9233 10093 11245 负债及权益合计负债及权益合计 20631 22582 24021 26051 28484 现金流量表现金流量表 单位:百万元 2020 2021 2022E 2023E 2
125、024E 经营活动现金流经营活动现金流 1033 182 912 1336 1638 净利润净利润 707 (134)815 1105 1484 折旧与摊销 511 582 337 348 359 营运资本变动(300)(418)(679)(558)(649)其他非现金调整 116 153 439 441 445 投资活动现金流投资活动现金流 138 (3436)(506)(501)(496)资本性支出(1520)(1542)(500)(500)(500)出售固定资产收到的现金 2 14 14 14 14 投资增减 7125 5895 0 0 0 其它 249 148 (19)(14)(9)筹
126、资活动现金流筹资活动现金流 254 1879 266 355 269 债务增减 1440 (406)737 1000 1000 股本增减(78)1044 0 0 0 股利支付 175 0 71 245 331 其它筹资(933)1241 (400)(400)(400)其它调整(351)0 (142)(489)(663)现金净增加额现金净增加额 1538 (1427)672 1190 1411 利润表利润表 单位:百万元 2020 2021 2022E 2023E 2024E 总营业收入 5542 5212 6010 6820 7820 主营收入 5540 5200 6010 6820 7820
127、 营业成本 1549 1803 1743 1882 2119 毛利 3991 3397 4267 4938 5701 营业支出 2977 2965 2854 3181 3493 营业利润 1017 443 1413 1756 2208 利息支出 424 399 400 400 400 利息收入 110 102 0 0 0 权益性投资损益 2 1 1 1 1 其他非经营性损益 90 (210)(20)(15)(10)非经常项目损益 147 (11)(11)(11)(11)除税前利润 942 (75)982 1331 1787 所得税 239 70 147 200 268 少数股东损益(3)(10
128、)20 27 36 归属普通股东净利润 707 (134)815 1105 1484 主要财务比率主要财务比率 2020 2021 2022E 2023E 2024E 年成长率年成长率 营业总收入-13%-6%15%13%15%营业利润-42%-56%219%24%26%归母净利润-52%-119%-707%35%34%获利能力获利能力 毛利率 72.0%65.2%71.0%72.4%72.9%净利率 12.7%-2.6%13.6%16.2%19.0%ROE 8.4%-1.5%6.3%8.0%10.0%ROIC 4.9%3.4%5.0%5.8%6.7%偿债能力偿债能力 资产负债率 60.7%5
129、9.6%58.9%58.7%58.0%净负债比率 48.4%42.0%42.6%43.1%42.9%流动比率 1.4 1.4 1.5 1.5 1.5 速动比率 1.3 1.3 1.4 1.4 1.4 营运能力营运能力 总资产周转率 0.3 0.2 0.3 0.3 0.3 存货周转率 2.5 2.7 2.4 2.5 2.6 应收账款周转率 2.8 2.2 2.0 2.0 2.0 应付账款周转率 4.0 3.4 3.1 3.3 3.3 每股资料每股资料(元元)EPS 0.33 -0.04 0.23 0.31 0.42 每股经营净现金 0.48 0.05 0.26 0.38 0.46 每股净资产 3
130、.93 2.55 3.63 3.87 4.20 每股股利 0.02 0.02 0.07 0.09 0.13 估值比率估值比率 PE 10.3 -89.8 14.8 10.9 8.1 PB 0.9 1.3 0.9 0.9 0.8 EV/EBITDA 9.4 17.6 9.4 7.7 6.3 资料来源:公司数据、招商证券 敬请阅读末页的重要说明 34 公司深度报告 分析师分析师承诺承诺 负责本研究报告的每一位证券分析师,在此申明,本报告清晰、准确地反映了分析师本人的研究观点。本人薪酬的任何部分过去不曾与、现在不与,未来也将不会与本报告中的具体推荐或观点直接或间接相关。许菲菲 生物医药行业联席首席分
131、析师 复旦大学经济学学士、哥伦比亚大学运筹学硕士,6 年卖方研究经验,2020 年 4 月加入招商证券,此前就职于国金证券。焦玉鹏 生物医药行业研究助理 复旦大学理学学士、有机化学硕士,2021 年 7 月加入招商证券。评级评级说明说明 报告中所涉及的投资评级采用相对评级体系,基于报告发布日后 6-12 个月内公司股价(或行业指数)相对同期当地市场基准指数的市场表现预期。其中,A 股市场以沪深 300 指数为基准;香港市场以恒生指数为基准;美国市场以标普 500 指数为基准。具体标准如下:股票股票评级评级 强烈推荐:预期公司股价涨幅超越基准指数 20%以上 增持:预期公司股价涨幅超越基准指数
132、5-20%之间 中性:预期公司股价变动幅度相对基准指数介于 5%之间 减持:预期公司股价表现弱于基准指数 5%以上 行业评级行业评级 推荐:行业基本面向好,预期行业指数超越基准指数 中性:行业基本面稳定,预期行业指数跟随基准指数 回避:行业基本面转弱,预期行业指数弱于基准指数 重要重要声明声明 本报告由招商证券股份有限公司(以下简称“本公司”)编制,仅对中国境内投资者发布,请您自行评估接收相关内容仅对中国境内投资者发布,请您自行评估接收相关内容的适当性。本公司不会因您收到、阅读相关内容而视您为中国境内投资者的适当性。本公司不会因您收到、阅读相关内容而视您为中国境内投资者。本公司具有中国证监会许
133、可的证券投资咨询业务资格。本报告基于合法取得的信息,但本公司对这些信息的准确性和完整性不作任何保证。本报告所包含的分析基于各种假设,不同假设可能导致分析结果出现重大不同。报告中的内容和意见仅供参考,并不构成对所述证券买卖的出价,在任何情况下,本报告中的信息或所表述的意见并不构成对任何人的投资建议。除法律或规则规定必须承担的责任外,本公司及其雇员不对使用本报告及其内容所引发的任何直接或间接损失负任何责任。本公司或关联机构可能会持有报告中所提到的公司所发行的证券头寸并进行交易,还可能为这些公司提供或争取提供投资银行业务服务。客户应当考虑到本公司可能存在可能影响本报告客观性的利益冲突。本报告版权归本公司所有。本公司保留所有权利。未经本公司事先书面许可,任何机构和个人均不得以任何形式翻版、复制、引用或转载,否则,本公司将保留随时追究其法律责任的权利。