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1、请阅读正文后的免责声明 证券研究报告证券研究报告| |医药生物医药生物 商业化进展顺利,市场潜力仍待挖掘商业化进展顺利,市场潜力仍待挖掘 强于大市强于大市(维持) CARCAR- -T T 行业行业投资专题投资专题报告报告 日期:2020 年 03 月 19 日 行业核心观点:行业核心观点: 全球市场对 CAR-T 产品关注度和研究热情逐渐升温, CAR-T 产品的潜 在疗效也逐渐被挖掘并且已经有两款产品进入了市场同时实现了规 模销售,进一步带动了行业的研究热情。目前 CAR-T 的研究领域正 在从单一的血液肿瘤应用向多类型肿瘤应用进展,未来的市场空间 潜力十足。在这场全球瞩目的 CAR-T
2、研究浪潮中,中国和美国作为 CAR-T 领域的主要参与者,将会是引领 CAR-T 行业发展的有力推动 者。而 CAR-T 产品的研发与进展也将会成为国内药企向创新型药企 转型的一个重要的里程碑,并促进创新药物和创新支付体系的发展。 投资要点:投资要点: 商业化进展顺利,进一步带动行业热情商业化进展顺利,进一步带动行业热情 目前世界范围内目前已有 2 种 CAR-T 产品上市,分别是吉利德的 Yescarta 和诺华的 Kymriah。并且这二者通过基础科研、临床和商 业化的有机结合实现了规模销售, 同比显著增长。 在以上两种产品的 带动下,临床试验数量进一步增加,越来越多的企业认识到了 CAR
3、- T 行业的巨大市场热情和临床诊疗需求。 CARCAR- -T T 研究覆盖领域扩大,中美是研究覆盖领域扩大,中美是 CARCAR- -T T 研究主要推动者研究主要推动者 CAR-T 产品研发多数集中于血液肿瘤特别是急性淋巴细胞白血病和 大 B 细胞淋巴瘤。但是随着 CAR-T 技术的进一步研发,其病种的覆 盖范围进一步扩大,涵盖了包括黑色素瘤、实体瘤等多个类型肿瘤。 目前全球的 CAR-T 临床试验主要在中美进行,中美两国预计将会在 CAR-T 领域取得领先进展,并且占据 CAR-T 的市场优势地位。 CARCAR- -T T 市场潜力十足,市场潜力十足,将持续受益将持续受益技术突破技术
4、突破 仅按照 CAR-T 产品目前获批的适应症看,国内和国际均有不俗的市 场空间。 更为重要的是, 如未来 CAR-T 技术完成了进一步的突破, 对 瘤种的覆盖实现进一步扩大,那么其销售市场也将进一步随之扩大, 并促进创新支付体系的探索。 投资建议:投资建议: CAR-T 作为目前炙手可热的抗肿瘤治疗的新产品, 市场关注度逐步提 升。 中美两国作为全球 CAR-T 临床研究的领导者, 有望继续巩固 CAR- T 技术的领先地位并获得相应的市场优势。全球癌症患者数量巨大, 特别是国内由于人口数量导致使得肿瘤患者数量位居世界前列。因 此,国内 CAR-T 技术预计将广泛造福国内肿瘤患者,并促动创新
5、药 物的研究热情和市场关注, 加快创新药物支付体系的探索。 因此我们 建议在了解各个 CAR-T 产品后续临床和商业化进展的基础上,关注 CAR-T 及其他创新性肿瘤药物治疗的行业个股 风险因素:风险因素: 后续研发进展缓慢或失败的风险、价格因素等导致的市场推广缓慢 的风险;其他抗肿瘤治疗药物效果进一步显著提升导致的市场竞争 力弱化的风险、专利诉讼扩大的风险。 医药生物医药生物行业相对沪深行业相对沪深300300指数表指数表 数据来源:数据来源:WIND,万联证券研究所 数据截止日期:数据截止日期: 2020 年 03 月 18 日 相关研究相关研究 万联证券研究所 20200311_公司首次
6、覆盖_AAA_ 迈瑞医疗(300760)深度报告(上) 万联证券研究所 20200308_行业动态跟踪_AAA_ 医药生物行业政策跟踪报告 万联证券研究所 20200226_行业动态跟踪 _AAA_CAR-T 国内应用前景分析 分析师分析师: : 姚文姚文 执业证书编号: S0270518090002 电话: 02160883489 邮箱: 研究助理研究助理: : 王政眸王政眸 电话: 邮箱: -14% -7% 0% 7% 14% 22% 医药生物沪深300 证 券 研 究 报 告 证 券 研 究 报 告 行 业 专 题 报 告 行 业 专 题 报 告 行 业 研 究
7、行 业 研 究 证券研究报告证券研究报告| |医药生物医药生物 第 2 页 共 21 页 目录目录 1、CAR-T 发展基本情况 . 4 1.1 发展历程 . 4 1.1CAR-T 定义及其应用流程 . 4 1.2CAR-T 结构和原理 . 5 1.3CAR-T 的优势和不足 . 5 1.4CAR-T 技术进展情况 . 6 1.5 主要 CAR-T 产品 . 7 2、CAR-T 研究覆盖领域扩大,中美是 CAR-T 研究主要推动者 . 13 2.1 临床试验开展区域集中,中美是 CAR-T 研究主要推动者 . 13 2.1 早中期临床试验居多,研究覆盖病种逐渐扩展 . 14 2.2 淋巴瘤发病
8、率、死亡率较高,国内市场有较大应用空间 . 17 3、探索国内创新药支付模式 . 18 4、政策法规 . 19 5、投资建议 . 20 6、风险提示 . 20 图表 1:CAR-T 的发展历史回顾 . 4 图表 2:CAR-T 的应用流程 . 5 图表 3:CAR-T 作用机理 . 5 图表 4:CAR 结构 . 5 图表 5:肿瘤微环境复杂 . 6 图表 6:CAR-T 仍待解决的问题 . 6 图表 7:CD19-CAR T 细胞治疗后的失败模式及潜在原因 . 6 图表 8:多种 CAR 结构 . 7 图表 9:CAR-T 因子修饰 . 7 图表 10:主要产品 . 8 图表 11:CAR-
9、T 产品销售情况(亿美元) . 8 图表 12:JULIET 临床研究结果 . 9 图表 13:ZUMA-1 临床试验中 PFS 结果 . 9 图表 14:CAR-T 产品销售情况(亿美元) . 10 图表 15:CAR-T 产品销售情况(亿美元) . 10 图表 16:LCAR-B38M 细胞疗法所获国际认可概览 . 11 图表 17:靶向 BCMA 的多发性骨髓瘤创新药物最近临床最佳疗效比较 . 11 图表 18:Celgene 的 CAR-T 产品管线 . 12 图表 19:bb2121 临床试验应答结果 . 12 图表 20:博生吉安科临床试验概览(部分) . 13 图表 21:CAR
10、-T 产品临床进展情况(注册项) . 14 图表 22:中国 CAR-T 临床阶段分布 . 14 图表 23:美国 CAR-T 临床阶段分布 . 14 图表 24:不同 CAR-T 产品临床应用领域覆盖项目注册数量 . 15 图表 25:细胞免疫治疗靶点选择(注册项) . 15 图表 26:CAR-T 产品临床进展情况(注册项) . 16 图表 27:美国肿瘤发病率变化情况 . 16 oPsNrRsOrMrPtRrQsNuNpMaQbPbRnPnNnPrRiNpPsReRoMmR6MnNwOMYsOyQxNrNvM 证券研究报告证券研究报告| |医药生物医药生物 第 3 页 共 21 页 图表
11、 28:中国肿瘤发病率(经年龄调整) . 17 图表 29:非霍奇金淋巴瘤和白血病全球流行病学分布 . 17 图表 30:DLBCL 市场空间推测(百万元) . 18 图表 31:25 岁内 ALL 市场空间推测(百万元) . 18 图表 32:美国处方药物支付比例变化情况 . 19 图表 33:2015 年多国家人均医疗费用支出情况 . 19 图表 34:关于细胞免疫治疗的政策文件 . 20 证券研究报告证券研究报告| |医药生物医药生物 第 4 页 共 21 页 1 1、CARCAR- -T T 发展基本情况发展基本情况 1.1.1 1发展历程发展历程 威廉科利(WilliamBColey
12、)是19世纪纽约市的外科医生,因其向肉瘤患者中注射 细菌毒素(即Coley毒素)所做的开创性工作被认为是癌症免疫疗法的先驱之一,并 且这种注射治疗在部分病例中出现了患者的客观应答。但是在接下来的的几十年中, 这种免疫治疗技术都没有产生突破性的进展。 直到1960年代, 随着Miller及其同事发 现胸腺功能和T淋巴细胞,人们对免疫系统的细胞成分的兴趣激增,免疫治疗才逐渐 取得了更大的进展。 图表1:CAR-T的发展历史回顾 资料来源:Lancet Oncol,万联证券研究所 1.1C1.1CARAR- -T T定义及其应用流程定义及其应用流程 CAR-T,是Chimeric Antigen R
13、eceptor T-Cell Immunotherapy(嵌合抗原受体T细胞 疗法)的简称,这是一种治疗肿瘤的新型精准靶向疗法。它把病人自身免疫系统的T 细胞提取出来,经过体外培养和改造嵌入目标抗原受体,再将经过修饰的T细胞回输 到患者体内,T细胞通过识别并攻击特定的癌细胞最终实现肿瘤治疗效果。由于其疗 效、无耐药性等优势,CAR-T技术更是被2013年科学杂志评为全球十大科技创新 之首。 CAR-T应用的流程主要分为以下五个步骤: 分离:从癌症病人身上分离T细胞。 修饰:用基因工程技术给T细胞加入能识别肿瘤细胞并且同时激活T细胞的嵌合抗体 制备CAR-T细胞。 扩增:体外培养,大量扩增CAR
14、-T细胞。 回输:把扩增好的CAR-T细胞回输到病人体内。 监控:严密监护病人,尤其是控制前几天身体的剧烈反应。 证券研究报告证券研究报告| |医药生物医药生物 第 5 页 共 21 页 图表2:CAR-T的应用流程 资料来源:Kite Pharma官网,万联证券研究所 1 1.2.2C CARAR- -T T结构和原理结构和原理 经典的嵌合型抗原受体 CAR(chimeric antigen receptor,CAR)一般具有 5 个组成部 分,即识别肿瘤抗原的抗体单链可变区(single chain fragment variable,scFv) 铰链区跨膜区共刺激区和T细胞活化区CAR-
15、T细胞免疫疗法将能识别肿瘤特异性 抗原的 scFv 片段通过基因工程改造,使之融合在由 CD284-1BB 和 CD3- 等一系列参 与 T 细胞激活的分子组成的跨膜链段上,使 T 细胞通过直接与肿瘤细胞表面的特异 性抗原相结合而激活,通过释放穿孔素、颗粒酶素 B 等直接杀伤肿瘤细胞。 正式因为 CAR-T 可以通过共刺激分子信号增强 T 细胞免疫的杀伤性,从而克服由于肿 瘤细胞下调 MHC 表达或抑制共刺激分子分泌而造成的免疫逃逸。 这在一定程度上使得 CART 细胞技术具有多靶点性,而且对表达相同抗原的肿瘤均具有识别杀伤能力。 图表3:CAR-T作用机理 图表4:CAR结构 资料来源:CN
16、KI,万联证券研究所 资料来源:CNKI,万联证券研究所 1 1. .3 3C CARAR- -T T的优势和不足的优势和不足 对于现有CAR-T技术来说,优点非常明显:对于血液肿瘤特别是大B淋巴细胞瘤,相比 于其他抗肿瘤治疗,其缓解率等指标有着非常显著的提高,并且还具有低耐药性、不 良反应少等优势。但是其应用限制也较大,一方面,CAR-T技术应用下的临床进展主 要来源于血液肿瘤, 实体瘤由于复杂的肿瘤内环境等原因进展相对较少, 在疗效方面 也不尽如人意;另一方面CAR-T也存在技术缺点和毒副反应,如细胞因子释放综合征 (CRS) 、脱靶毒性、神经毒性等,在反应严重时甚至危及生命。另外,CAR
17、-T作为非 证券研究报告证券研究报告| |医药生物医药生物 第 6 页 共 21 页 标准化产品,高昂的治疗费用也是扩大应用的一个难题。作为一项新兴技术,CAR-T 在长期疗效和安全性上仍有进一步研究和观察的需要。 图表5:肿瘤微环境复杂 图表6:CAR-T仍待解决的问题 血液癌血液癌 但是正常的 B 细胞同样也会,CAR-T 容易破坏正常的细 胞,从而引发严重的副作用 CAR-T 细胞在血液环境中利于循环和扩增,但是过度的 免疫反应会引发细胞因子释放综合征 实体瘤实体瘤 实体瘤内有多种细胞呈现并不相同的抗原,CAR-T 细胞 容易遗漏 对于顽固的肿瘤组织,T 细胞难以浸润其中 资料来源:Pu
18、bmed,万联证券研究所 资料来源:CNKI,万联证券研究所 但即使是目前应用效果最好的血液肿瘤领域,CAR-T的制备都存在着不低的技术制备 失败率,对于大B细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病等多种血液肿瘤,其制备的失败 率都在10%左右。除此之外,不同类型肿瘤之间的临床表现、应答情况、复发情况也 不尽相当, 初次使用CAR T疗法, 80%左右的B-ALL患者都有不同程度的初步治疗效果, 仅有10%左右的患者出现抗药性。 而仅仅30%左右的CLL患者具有初步治疗效果, 60%的 患者都出现抗药性。值得注意的是,急性淋巴细胞白血病患者在CD19.28z-CAR T治疗 后复发率同其他血液肿瘤相比显
19、著较高。 图表7:CD19-CAR T细胞治疗后的失败模式及潜在原因 资料来源:Nature Medicine,万联证券研究所 1 1.4.4CARCAR- -T T技术技术进展情况进展情况 正是针对上述的技术缺陷和不良反应,研究人员也在不断对CAR-T技术进行改进和提 升,一方面通过对CAR结构的进一步设计,加强对实体瘤靶点的有效性,提升治疗效 证券研究报告证券研究报告| |医药生物医药生物 第 7 页 共 21 页 果。另一方面也可以通过CAR-T共刺激因子来提高细胞活化。 对于大多数实体瘤,可作为靶点的肿瘤标志物或特异性分子突变通常表达于细胞内 或细胞表面,且特异性不高。此外,实体瘤的异
20、质性使不同患者、不同转移部位的肿 瘤即使亚型相同遗传类型也不同,因此治疗效果不佳。通过对CAR结构的进一步的设 计,如双靶CAR(Dual CARs) 、 “串联”CAR(Tandem CARs)和“通用”CAR(Universal CARs)等,可提高CAR-T结合实体瘤靶点的有效性,提升治疗效果。 图表8:多种CAR结构 资料来源:中国肿瘤杂志,万联证券研究所 通过不同的CAR-T因子修饰技术,加强了CAR-T细胞特异性识别肿瘤细胞和提高CAR-T 细胞的活化增殖能力。目前,CAR-T技术已经经历了4代的研发过程:第一代主要由 CD3而第5代研发正朝向通用型嵌合抗原受体领域进展。 图表9:
21、CAR-T因子修饰 代数代数 CARCAR- -T T 因子修饰因子修饰 效用效用 第一代 CD3 体外 T 细胞激活,具有常规 T 细胞杀伤毒性,但在体 内无法增殖与长期存活 第二代 CD3+CD28/CD134/CD137 加入一个共刺激分子,体内存活时间延长,增殖能 力、杀毒能力提升 第三代 CD3+CD28/CD134/CD137+CD28/CD134/CD137 加入 2 个不同的共刺激分子,增殖能力、 杀伤能力进 一步提升 第四代 自杀基因/CAR-T(IL-12)/PD-1 敲除等 自杀基因编辑、免疫因子改造等各种整合性、精细 化调控手段 第五代 通用 CAR-T,基因编辑 无个
22、体限制,规模化生产与治疗 资料来源:中国合理用药探索杂志,万联证券研究所 1.51.5主要主要C CARAR- -T T产品产品 目前已经有2个CAR-T产品得到了商业化应用并实现了规模销售,分别是Gilead旗下 Kite的Yescarta和诺华的Kymriah。 两者作用靶点均为CD19, 主要针对B细胞性淋巴瘤。 前者于2017年经FDA批准上市,并于次年8月EMA批准上市。未来有一款产品也值得市 场关注,即南京传奇和金斯瑞合作开发的LCAR-B38M,该产品因显著的疗效获得强生 的关注并达成了合作,南京传奇也因此获得了强生3.5亿美元预付款和后续里程碑付 款的协议。 证券研究报告证券研
23、究报告| |医药生物医药生物 第 8 页 共 21 页 图表10:主要产品 产品产品 厂家厂家 靶点靶点 适应症(适应症(FDAFDA) 定价定价 (万美元)(万美元) 进度进度 Kymriah 诺华 CD19 年龄不超过25岁的难治性或复发的前体B淋巴细胞 白血病(ALL),以及经过 2 次及以上系统性治疗的 成人复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤患者, 包括 DLBCL 和高级别 B 细胞淋巴瘤,以及滤泡性淋巴瘤引起的 DLBCL 47.5 已上市 Yescarta 吉利德 CD19 经过 2 次及以上系统性治疗的成人复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤患者,包括 DLBCL 和高级别 B 细胞淋
24、巴瘤,以及滤泡性淋巴瘤引起的 DLBCL 37.3 已上市 LCAR-B38M 金斯瑞 进行中 神经毒性 0% 神经毒性 33% 血小板减少症 57% 进行中 资料来源:公司官网,万联证券研究所 a:2017asco等;b:2018 ASCO;c: 2017 ASH;d: 在后续Legend-2研究(Clinical Trial编号NCT03090659,是一项正在进行中的,单 臂开放式多中心的期临床试验, 旨在评估LCAR-B38M在复发/难治性多发性骨髓瘤患 者(18-80岁)中的疗效)中,共计57名患者接受了LCAR-B38M CAR-T细胞回输,总缓 解率(部分缓解率PR或更好效果)达
25、到了88%,其中42名患者达到了完全缓解,中位 缓解持续时间(DOR)为16个月,临床数据表现优异。 此外,一项LCAR-B38M治疗复发/难治性多发性骨髓瘤的1/2期临床研究(Clinical Trial编号NCT03548207)已经在美国开展。 其他其他C CARAR- -T T产品:产品: 证券研究报告证券研究报告| |医药生物医药生物 第 12 页 共 21 页 bb2121bb2121: 目前,还有多家厂商在CAR-T领域进行发力,如百时美施贵宝。公司于2019年收购 Celgene获得了其所有的CAR-T产品, 其中也包括了Celgene收购Juno的CAR-T产品管线。 图表1
26、8:Celgene的CAR-T产品管线 产品产品 靶点靶点 适应症适应症 疗法疗法 PhasePhase ide-cel BCMA 多发性骨髓瘤 三线 III 二线 II orva-cel 复发/难治 I bb21217* 复发/难治 I liso-cel CD-19 淋巴瘤 复发/难治的侵袭性大 B 细胞淋巴瘤 III DLBCL II 慢性淋巴细胞白血病 II 套细胞淋巴瘤 II 资料来源:公司官网,万联证券研究所 *:和其他公司合作项目 除以上管线外,bb2121是Celgene和BluebirdBio共同开发的CAR-T产品,在一项注射 剂量爬坡的临床试验中, 33例接受治疗的患者整体
27、应答率85%, 而在注射CAR-T计量超 过15010 6患者组中,能观察到更优的非常好的部分应答(Very good partial reponses)和完全应答的结果。其中位PFS达到了11.8个月。其临床效果表现良好。 但是在完全缓解的患者中, 其复发率相对较高, 可能未来需要更长的产品调整和临床 数据的支持。 图表19:bb2121临床试验应答结果 资料来源:NEJM,万联证券研究所 靶向靶向CD19CD19自体嵌合抗原受体自体嵌合抗原受体T T细胞输注剂细胞输注剂: : 博生吉安科细胞技术有限公司成立于2016年11月17日,注册地位于合肥市高新区海 关路4号。自成立之日起,博生吉安
28、科已经完成建筑面积达2000平方米的硬件建设, 包括可以达到国际一流水平的CAR-T细胞GMP制备车间、质粒与慢病毒GMP生产纯化车 证券研究报告证券研究报告| |医药生物医药生物 第 13 页 共 21 页 间、 P2安全实验室以及装备先进的质量控制实验室与研发实验室。 博生吉安科自建了 研发实验室,已建成从质粒、慢病毒、一直到CAR-T细胞制备的全链条生产体系,是 我国目前为止建设有最完备的全自动、全密闭CAR-T细胞生产线的企业。 公司首个新药研发项目CD19-CAR-T已经以 “靶向CD19自体嵌合抗原受体T细胞输注剂” 申报了新药临床试验(受理号: CXSL1700216), 并于2
29、019年12月6日获得国家药品监督 管理局药品审评中心正式批准。目前,公司还拥有多款在研药物,覆盖了非霍奇金淋 巴瘤、 多发性骨髓瘤、 多种实体肿瘤 (三阴乳腺癌、 肝癌、 肺癌、 胰腺癌结直肠癌等) 。 图表20:博生吉安科临床试验概览(部分) 试验名称试验名称 适应症适应症 临床阶段临床阶段 首次公布首次公布时间时间 CD19-CART in the Treatment of R/R CD19 Positive Non- Hodgkins Lymphoma 非霍奇金淋巴瘤 - 2020-01-23 Clinical Trial of BCMA CAR T Cell Infusion in
30、Patients With BCMA-positive r/r Multiple Myeloma 多发性骨髓瘤 Early Phase 1 2019-12-04 A Clinical Research of CD22-Targeted CAR-T in B Cell Malignancies 多种淋巴瘤 Phase 1 2019-06-27 CAR-pNK Cell Immunotherapy in MUC1 Positive Relapsed or Refractory Solid Tumor 实体肿瘤 Phase 1/2 2016-07-21 CAR-pNK Cell Immunother
31、apy in CD7 Positive Leukemia and Lymphoma 淋巴瘤/白血病 Phase 1/2 2016-04-19 CAR-T Cell Immunotherapy in MUC1 Positive Solid Tumor 实体肿瘤 Phase 1/2 2015-11-30 资料来源:ClinicalTrials,万联证券研究所 公司与合肥市第一人民医院开展的一项针对Mucin1和PD-1双靶点抑制的细胞免疫治 疗的临床研究试验中,以慢病毒负载同时具有抗Mucin1及抗PD-L1(PD-1配体)两种 Chimeric Antigen Receptors (CARs)分
32、子的NK92细胞,以CD28-CD137作为信号刺激 分子, 缩短NK92细胞上的PD-1分子肽链, 形成PD-1/MUC1CAR-pNK92细胞作为最终效应 细胞回输治疗。至今共计纳入了包括肺癌、胰腺癌、结肠癌、卵巢癌在内的10例肿瘤 患者入组接受治疗, 其中2例脱组, 经过治疗, 7例疾病稳定(SD), 1例疾病进展(PD)。 所有受试患者未出现包括细胞因子风暴及骨髓抑制等在内的严重不良反应,有着较 好的生物安全性及耐受性。 此项研究成果, 是博生吉安科实体肿瘤临床研究上的又一次重大突破, 凭借与合肥市 第一人民医院肿瘤科的技术互补与密切交流合作,保障了本项目的入组、治疗、患者 病情检测及
33、随访调察等一系列工作的顺利实施。 该技术契合当前国内外研究热点, 其 创新性与实践性接轨世界领先水平。本项目的实施为CAR-NK细胞治疗提供新的双靶 点联合干预思路,也为肿瘤生物学的临床转化及抗肿瘤免疫治疗开拓了广阔的应用 前景。 2 2、CARCAR- -T T 研究覆盖领域扩大,中美是研究覆盖领域扩大,中美是 CARCAR- -T T 研究主要推动者研究主要推动者 2.12.1临床试验开展区域集中,中美是临床试验开展区域集中,中美是CARCAR- -T T研究主要推动者研究主要推动者 目前全球正在注册开展的CAR-T临床试验主要在中美进行,其中目前注册并处于开展 阶段(包括未招募、招募进行
34、中、招募完成等)临床试验数为222项,更是超过了美 国的177项位居世界第一。并且其中部分产品已经取得了临床进展,我们预计中美两 国将会在CAR-T领域取得持续的领先,并且进一步巩固CAR-T的市场优势地位。 证券研究报告证券研究报告| |医药生物医药生物 第 14 页 共 21 页 图表21:CAR-T产品临床进展情况(注册项) 资料来源:ClinicalTrials,万联证券研究所 2.12.1早中期临床试验居多,研究覆盖病种早中期临床试验居多,研究覆盖病种逐渐逐渐扩展扩展 目前全球正在进行中的临床试验大多处于临床前期和临床1-2期,占全部临床试验注 册(进行中)的比例超过了80%。从临床
35、实验进展阶段来看,中美两国在进行中的临 床试验进展区别不大,均以1-2期临床为主。 图表22:中国CAR-T临床阶段分布 图表23:美国CAR-T临床阶段分布 资料来源:ClinicalTrials,万联证券研究所 资料来源:ClinicalTrials,万联证券研究所 较过去较为单一的瘤种覆盖不同,虽然目前主要覆盖瘤种仍是血液肿瘤,包括ALL、 AML(急性髓系白血病) 、ANLL(急性非淋巴细胞白血病) 。但是除此之外还覆盖了腺 癌,支气管癌和肝癌等实体肿瘤、淋巴组织增生性疾病、免疫增生性疾病等。这一点 在中美两国的临床试验中均有所体现。 12.6% 80.2% 1.4% 0.0%5.9%
36、 Early Phase Phase- Phase Phase Others 1.7% 88.7% 2.8% 0.0% 6.8% Early Phase Phase- Phase Phase Others 证券研究报告证券研究报告| |医药生物医药生物 第 15 页 共 21 页 图表24:不同CAR-T产品临床应用领域覆盖项目注册数量 资料来源:ClinicalTrials,中康产业资本研究中心,万联证券研究所 在作用位点上,目前的主流位点仍然是CD19。BCMA、CD20、CD33、Her2等靶点也有所 涉及,但是数量较少,也预示着CD19靶点竞争可能会更加激烈。 图表25:细胞免疫治疗靶
37、点选择(注册项) 资料来源:NATURE REVIEWS DRUG DISCOVERY,万联证券研究所 根据不同国家癌症的主要流行病学情况不同,中美两国的临床试验瘤种覆盖密度也 有所不同。国内在肺癌、结肠癌注册数量上高于美国。但是在乳腺癌和黑色素瘤的研 究中数量和美国有明显差异。 0 50 100 150 200 250 证券研究报告证券研究报告| |医药生物医药生物 第 16 页 共 21 页 图表26:CAR-T产品临床进展情况(注册项) 资料来源:ClinicalTrials,万联证券研究所 在国内,肺癌、胃癌、结肠癌依然是发病率最高的肿瘤,并且在近年来没有明显的变 化趋势。虽然以上三种
38、肿瘤在总体人群发病率最高,但是乳腺癌、中枢神经系统肿瘤 发病率也在持续提升,但是在发病人数上仍然有明显的差距。因此,更多的临床试验 仍向肺癌、结肠癌、胃癌倾斜,但乳腺癌已有所覆盖。与国内不同的是,美国肿瘤主 要以乳腺癌、 黑色素瘤处于明显发病率上升的阶段, 而胃癌、 结肠癌等已经明显下降, 因此CAR-T治疗在乳腺癌、黑色素瘤等覆盖更为侧重。 图表27:美国肿瘤发病率变化情况 资料来源:Cancer Statistics,万联证券研究所 0 2 4 6 8 10 12 14 16 肺癌结肠癌乳腺癌黑色素瘤 中国美国 证券研究报告证券研究报告| |医药生物医药生物 第 17 页 共 21 页 图
39、表28:中国肿瘤发病率(经年龄调整) 资料来源:Cancer Statistics in China,万联证券研究所 2.2.2 2淋巴瘤发病率、死亡率较高,淋巴瘤发病率、死亡率较高,国内市场有较大应用空间国内市场有较大应用空间 从适应症情况看, 此项NDA上市申请是基于复星凯特在中国开展的一项单臂、 开放性、 多中心桥接临床试验(FKC876-2018-001) ,在难治性侵袭性NHL(大B细胞淋巴瘤)中 国患者中评估了本品的安全性和疗效。 根据Globalcan数据显示, 中国NHL全年龄粗发 病率为6.2/10万,处于全球中游水平,每年超过85000人患病。而25岁以下急性淋巴 细胞瘤每
40、年新发大约16000例。 图表29:非霍奇金淋巴瘤和白血病全球流行病学分布 资料来源:GLOBOCAN 2018,万联证券研究所 国内相关流行病学显示,2015年国内淋巴瘤患者数预计为88200例。根据文献显示, 非霍奇金淋巴瘤占全部淋巴瘤80%-90%,其中又以B细胞型淋巴瘤居多。在B细胞性淋 巴瘤中,最为常见的是弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL) ,在中国DLBCL占所有NHL的大约 为35%左右, 我们可以初步得到仅DLBCL在国内约为2.7万例/年。 , 根据文献资料显示, DLBCL中复发性和难治性的比例大约为30%, 如果以产品价格30万元计算, 总体市场空 证券研究报告证券研究报告| |医药生物医药生物 第 18 页 共 21 页 间大约在25亿元左右。 从国家统计局公布的可支配收入五等分情况看, 高收入组和中 高收入组有望是治疗的市场人群(我们以可支配收入5-10年能否覆盖治疗费用为市 场接受人群) , 因此我们预计