《2023年罕见病政策、药物研发现状及代表企业分析报告.pdf》由会员分享,可在线阅读,更多相关《2023年罕见病政策、药物研发现状及代表企业分析报告.pdf(56页珍藏版)》请在三个皮匠报告上搜索。
1、2023 年深度行业分析研究报告 目目 录录 1 中国罕见病药物支持政策持续完善,罕见病群体存在大量未被满足的临床需求中国罕见病药物支持政策持续完善,罕见病群体存在大量未被满足的临床需求.1 1.1 国内罕见病药物政策支持持续完善.1 1.2 罕见病全球市场空间广阔,罕见病用药大有可为.4 1.3 罕见病存在大量未被满足的临床需求,多数没有有效治疗方法.5 1.4 罕见病用药的可负担性逐渐改善,医保、商保等多样的支付模式帮助市场规模兑现.10 2 罕见病药物研发正蓬勃发展,研发成本低、耗时短罕见病药物研发正蓬勃发展,研发成本低、耗时短.17 2.1 罕见病药物研发正蓬勃发展,基因治疗等前沿疗法
2、备受关注.17 2.2 罕见病药物研发用时短、成本低、成功率高.19 3 罕见病也有大市值、大品种,关注罕见病药企的投资机会罕见病也有大市值、大品种,关注罕见病药企的投资机会.25 3.1 罕见病百亿美元并购交易频发,罕见病药物已是多家 MNC 重要收入来源.25 3.2 从全球畅销药品 TOP100 看罕见病大品种的核心逻辑.29 3.3 从罕见病领域开拓者健赞看罕见病大市值大品种的诞生.34 4 国内部分代表性罕见病药企国内部分代表性罕见病药企.43 4.1 北海康成.43 4.2 恒瑞医药.44 4.3 神州细胞.46 4.4 迈威生物.47 4.5 曙方医药.48 4.6 纽福斯.50
3、 4.7 琅钰集团.51 5 风险提示风险提示.52 QVkYkZQVlZlYnOmPpN8O9R7NoMnNpNmPfQpPsOeRnNtN6MmMyRuOnRpQvPoNmO 图图 目目 录录 图 1:2022年中国、美国、欧盟的罕见病患者人数(亿).4 图 2:全球和中国的罕见病市场规模预期.4 图 3:2014-2018 美国销售前 100药物平均费用(万美元).10 图 4:2014-2021 年中国罕见病领域创新药 IND、NDA获批情况.17 图 5:罕见病领域创新药治疗机制格局(全球).17 图 6:罕见病领域创新药治疗机制格局(中国).17 图 7:各领域创新药研发情况(全球
4、).18 图 8:各领域创新药研发情况(中国).18 图 9:罕见病领域创新药靶点分布情况(全球).19 图 10:罕见病领域创新药靶点分布情况(中国).19 图 11:2017-2021各国罕见病药和非罕见病药审评时间中位数对比.22 图 12:罕见病和非罕见病临床各阶段研发成功率.24 图 13:历年全球罕见病相关交易总交易金额和交易量.25 图 14:达雷妥尤单抗 ALCYONE 和 OCTANS 研究的合并分析 PFS 数据.30 图 15:达雷妥尤单抗 ALCYONE 和 OCTANS 研究的合并分析缓解率数据.30 图 16:达雷妥尤单抗 GEN501 和 SIRIUS 两项临床试
5、验混合分析结果.31 图 17:达雷妥尤单抗全球销售额.31 图 18:美国健赞发展历程.34 图 19:亨利特米尔在生物制药历史上的意义.34 图 20:2014-2021年健赞罕见病领域主要产品销售情况.37 图 21:2012-2021特立氟胺全球销售收入及增速.37 图 22:2016-2022E 全球和中国 MS 患病人数(万人).38 图 23:2016-2021全球 MS 药物销售收入(百万美元).38 图 24:全球已批准上市的用于 MS 的 DMT 药物.39 图 25:2011-2022阿糖苷酶和艾夫糖苷酶销售收入.39 图 26:艾夫糖苷酶和阿糖苷酶头对头 III 期 C
6、OMET 研究数据.41 图 27:2011-2022伊米苷酶和依利格鲁司销售收入及增速.41 图 28:全球已上市戈谢病治疗药物概况.42 图 29:北海康成研发管线.43 图 30:中国多形性胶质母细胞瘤年新发病例.44 图 31:GBM 靶向疗法现状.44 图 32:国内口服 TPO-RA样本医院销售额(万元).46 图 33:神州细胞在研管线.46 图 34:神州细胞重组凝血八因子销售额.47 图 35:迈威生物在研管线.48 图 36:Vamorolone 关键性临床研究主要终点数据.49 图 37:Vamorolone 显著改善患者的 6分钟步行测试指标.50 图 38:vamor
7、olone 与 prednisone 相比,并没有表现出延缓儿童生长的作用.50 图 39:纽福斯部分研发管线.50 图 40:NFS-01 治疗 LHON 作用机理示意图.51 图 41:两项 IIT 初步证明 NFS-01 在人体内长期安全有效.51 图 42:琅钰集团研发管线.52 表表 目目 录录 表 1:多个国家/地区的罕见病定义.1 表 2:各国对于罕见病药物的激励政策.2 表 3:我国关于罕见病的政策.2 表 4:2018年-2024年全球罕见病药物销售收入 TOP10公司及其核心罕见病药物(亿美元).4 表 5:部分适应症拓展的罕见病治疗药物.5 表 6:中国第一批罕见病目录中
8、罕见病患病人数及治疗药物情况.5 表 7:2022年以前已纳入医保的罕见病药物.11 表 8:2022医保谈判新增的罕见病药品.14 表 9:中国地方罕见病保障主要模式梳理.15 表 10:部分国家地区罕见病保障模式.16 表 11:部分含罕见病药的惠民保.16 表 12:罕见病药物研发策略.19 表 13:罕见病药临床前开发特点(对比非孤儿药).20 表 14:罕见病药和非罕见病药临床试验比较.20 表 15:国内部分罕见病药项目 IND 获批时间.21 表 16:国内部分罕见病药 NDA获批时间.22 表 17:非肿瘤适应症罕见病药和非罕见病药研发费用对比.24 表 18:肿瘤适应症罕见病
9、药和非罕见病药研发费用对比.25 表 19:MNC 罕见病收购案例.26 表 20:美股部分罕见病上市公司(不包含退市).26 表 21:TOP10 MNC 代表性罕见病药物及其它布局行动.27 表 22:2021全球罕见病药物销售额 TOP10 药企.28 表 23:部分罕见病收购交易及相应公司股价波动.29 表 24:2021年全球畅销药品 TOP100中的罕见病用药(包含罕见病适应症的药物).29 表 25:靶向 CFTR 基因突变的囊性纤维化(CF)药物.32 表 26:艾美赛珠单抗国内外获批适应症概览.32 表 27:艾美赛珠单抗临床试验有效性数据.33 表 28:美国健赞公司收购史
10、.35 表 29:美国健赞公司在罕见病领域的产品管线.35 表 30:健赞特立氟胺获批适应症.38 表 31:全球处于临床阶段和获批上市的庞贝氏病药物.40 表 32:全球处于临床阶段和获批上市的戈谢病药物.42 表 33:恒瑞医药部分罕见病研发管线.45 表 34:全球已获批上市的 TPO-RA.45 表 35:曙方医药部分罕见病研发管线.49 1 1 中国罕见病药物支持政策持续完善,中国罕见病药物支持政策持续完善,罕见病群体存在大罕见病群体存在大量未被满足的临床需求量未被满足的临床需求 1.1 国内罕见病药物政策支持持续完善国内罕见病药物政策支持持续完善 罕见病通常指发病率极低的疾病,又称
11、“孤儿病”。罕见病通常指发病率极低的疾病,又称“孤儿病”。世界各国根据各自实际情况,在罕见病的定义上略有不同。美国将罕见病定义为患者少于 20 万人/年或其治疗药物销售额预期难以收回研发成本的疾病;欧盟将患病率小于 0.5、能导致衰弱或威胁生命的疾病定义为罕见病;日本将患者少于 5 万/年或患病率小于 0.5作为罕见病定义标准。我国对于罕见病的定义。我国对于罕见病的定义。2010 年,中华医学会医学遗传学分会公布的“患病率小于 1/50万或新生儿发病率小于 1/万”是我国首个较权威的罕见病定义。2018 年,国家卫健委等五部门发布第一批罕见病目录,包括了 121 种罕见病。随后 2021 年中
12、国罕见病定义研究报告 2021中将罕见病定义为“新生儿发病率小于 1/万、患病率小于 1/万且患病人数小于14 万的疾病”。此外,中国台湾将 1/万以下的发病率且具遗传性、诊治困难作为标准定义罕见病。表表 1:多个国家多个国家/地区的罕见病定义地区的罕见病定义 地区地区 来源来源 年份年份 内容内容 中国 中国罕见病定义研究报告 2021 2021 新生儿发病率1/10000、患病率1/10000 且患病人数140000的疾病 第一批罕见病目录 2018 收录 121种(类)罕见病,目前中国已知罕见病约 1400种 中国台湾 罕见疾病防治及药物法 2000 患病率小于1/10000且具遗传性、
13、诊治困难的疾病 韩国 孤儿药认定条例 2018 患病人数不足 20000 且尚无治疗方法或该药物比现有药物更安全或更有效 日本 厚生劳动省 1995 患病人数少于 50000,原因不明且无有效治疗手段 美国 孤儿药法案修正案 1984 1984 患者少于20 万人/年或其治疗药物销售额预期难以收回研发成本的疾病 欧盟 孤儿药法规(No 141/2000)2000 患病率小于0.5,能导致衰弱或威胁生命的疾病 数据来源:中国罕见病定义研究报告2021,弗若斯特沙利文,西南证券整理 海外罕见病药物政策支持全面、力度大。海外罕见病药物政策支持全面、力度大。梳理国外部分发达国家的罕见病药物支持政策,市
14、场独占期普遍在 7-10 年,减免部分税收(研发费用的一部分),给予优先审评审批,部分情况可豁免后期临床试验或减小试验规模,另有专项补助金支持罕见病药物研发,比如美国临床试验研究补助金、澳大利亚在国家医疗保险基础上配套建立了罕见病特殊药物计划,部分药物补偿比例高达 95-100%。1982 年,美国 FDA 特开设孤儿药开发办公室,负责罕见药物的评估认证等工作;2000 年,EMA 设立孤儿药委员会,负责对申报罕见病药物认定资格的评估工作。我国尚未设立罕见病研发基金、罕见病医疗保障专项基金。我国尚未设立罕见病研发基金、罕见病医疗保障专项基金。在罕见病药械监管领域,也尚未设立国家和地方专门的监管
15、部门和专职人员。2020 年 1 月 2 日,国家卫健委设立全国罕见病诊疗协作网办公室,加强全国罕见病诊疗协作网组织管理。此外,我国仅有几所非营利性组织如中国罕见病联盟、罕见病发展中心等。2 表表 2:各国对于罕见病药物的激励政策各国对于罕见病药物的激励政策 国家或地区国家或地区 法规颁布时间法规颁布时间 颁布或主管机构颁布或主管机构 罕见病药物激励政策罕见病药物激励政策 美国 1983 FDA 下属孤儿药开发办公室&美国国立卫生研究院下属罕见疾病研究办公室 市场独占期7年 减免税收费用可达临床研究费用 70%罕用药优先审批加速审批政策比标准审批时间节省 7.7 个月 降低临床试验规模 日本
16、1993 厚生劳动省下属的药品和医疗器械审评中心,药品安全型与研究组织&国家生物药品创新协会 市场独占期10年 日本国家生物医药研究中心资助费用不超过研发费用的 50%,资助 3年 总研究费用超之前 5年中 3年的年总研究费用平均值,则当年总研究费用的 15%可从公司税中减免 优先审批,减免评审费用,同时延长再次审批时间 当年销售额超过 10亿日元时,每年回馈政府 1%销售额作为罕见病用药研发费用 欧盟 2000 欧盟罕见病专家委员会&欧盟孤儿药委员会 市场独占期10年 减免申请费用 纳入集中式审批程序 与 FDA 设立共同认定孤儿药的申请程序 中国 中国大陆(2015-2022)NA 市场独
17、占期最长不超过7 年 对临床急需的罕见病药品予以优先审评审批 罕见病治疗药物和医疗器械申请人可提出减免临床试验申请,加快罕见病用药医疗器械审评审批 中国台湾(2000)中国台湾卫生署成立“罕见疾病立法小组”市场独占期10年 优先审批机制 每年对罕见病的药物研发进行奖励 数据来源:弗若斯特沙利文,西南证券整理 我国罕见病的支持政策主要有加速审评审批、减免临床试验申请、加长市场独占期和税我国罕见病的支持政策主要有加速审评审批、减免临床试验申请、加长市场独占期和税费优惠四个方向。费优惠四个方向。临床急需的短缺药品、防治重大传染病和罕见病等疾病的创新药和改良型新药可以申请优先审评审批,临床急需的境外已
18、上市境内未上市的罕见病药品审评时限为七十日;境外已上市的罕见病药品满足要求后可直接批准进口;市场独占期延长至 7 年;增值税优惠政策惠及 35 种罕见病药品,生产、销售和批发、零售罕见病药品的增值税一般纳税人可依照 3%征收率计算缴纳增值税,对于进口罕见病药品减按 3%征收进口环节增值税。第二批罕见病目录的遴选工作进行中。第二批罕见病目录的遴选工作进行中。2018 年 5 月,第一批罕见病目录确定了 121种罕见病,划定罕见病并规范诊疗路径,提高了药企对目录内罕见病用药研发的积极性。目前第二批罕见病目录已处于材料审核阶段,将探索开展罕见病高危家庭基因筛查,有望推动更多罕见病的规范化治疗,提高企
19、业对于罕见病用药研发的积极性。表表 3:我国关于罕见病的政策我国关于罕见病的政策 政策文件名称政策文件名称 发布时间发布时间 罕见病相关内容概括罕见病相关内容概括 研发 关于“支持和鼓励中国孤儿药发展”建议的答复(摘要)2016.12 形成了以“财政资助、税收抵免”为核心的财税激励政策。关于鼓励药品医疗器械创新加快新药医2017.05 罕见病治疗药物和医疗器械申请人可提出减免临床试验申请,加快罕见病用药 3 政策文件名称政策文件名称 发布时间发布时间 罕见病相关内容概括罕见病相关内容概括 疗器械上市审评审批的相关政策 医疗器械审评审批。对于国外已批准上市的罕见病治疗药物和医疗器械,可有条件批准
20、上市,上市后在规定时间内补做相关研究 第一批罕见病目录 2018.05 收录了 121种罕见病,涉及到约 300万患者,标志着罕见病领域的药品审批和保障有了指导性纲要。真实世界证据支持药物研发的基本考虑(征求意见稿)2019.05 考虑到药物临床研发过程中,存在临床试验不可行或难以实施等情形,利用真实世界证据用以评价药物的有效性和安全性成为可能的一种策略和路径。关于促进中医药传承创新发展的意见 2019.10 开展防治重大、难治、罕见疾病等研究。罕见疾病药物临床研发技术指导原则 2021.09 旨在进一步提高罕见疾病临床研发效率,满足罕见疾病患者的治疗需求,结合罕见疾病特征,对罕见疾病药物研发
21、及科学的试验设计提供建议和参考。“十四五”医药工业发展规划 2022.01 大力引导企业加强研发生产,推动税费优惠政策落实,保障新药供应 罕见疾病药物临床研发技术指导原则 2022.01 进一步提高罕见疾病临床研发效率,满足罕见疾病患者的治疗需求,结合罕见疾病特征,对罕见疾病药物研发及科学的试验设计提供建议和参考。审评审批 关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见 2015.8 加快审评审批罕见病等疾病的创新药。关于药品注册审评审批若干政策的公告 2015.11 明确罕见病创新药的注册申请可以加快审评审批。关于深化审评审批制度改革鼓励 药品医疗器械创新的意见 2017.10 支持罕见病治疗药品医
22、疗器械研发。罕见病治疗药品医疗器械注册申请人可提出减免临床试验的申请。对境外已批准上市的罕见病治疗药品医疗器械,可附带条件批准上市,企业应制定风险管控计划,按要求开展研究。关于优化药品注册审评审批有关事宜的公告 2018.05 对于境外已上市的罕见病药品,进口药品注册申请人经研究认为不存在人种差异的,可以提交境外取得的临床试验数据直接申报药品上市注册申请。对于本公告发布前已受理并提出减免临床试验的上述进口药品临床试验申请,符合药品注册管理办法及相关文件要求的,可以直接批准进口。接受药品境外临床试验数据的技术指导原则 2018.07 对于用于危重疾病、罕见病、儿科且缺乏有效治疗手段的药品注册申请
23、,经评估其境外临床试验数据属于“部分接受”情形的,可采用有条件接受临床试验数据方式,在药品上市后收集进一步的有效性和安全性数据用于评价。中华人民共和国药品管理法 2019.12 对临床急需的短缺药、防治重大传染病和罕见病等疾病的新药、儿童用药开设绿色通道,优先审评审批。药品注册管理办法 2020.07 明确将罕见病用药纳入加快上市注册范围。规定对临床急需的短缺药品、防治重大传染病和罕见病等疾病的创新药和改良型新药可以申请优先审评审批程序。临床急需的境外已上市境内未上市的罕见病药品,审评时限为七十日。药审中心加快创新药上市许可申请审评工作规范(试行)2023.04 儿童专用创新药、用于治疗罕见病
24、的创新药以及纳入突破性治疗药物程序的创新药享受上市许可申请加速审评,明确了沟通交流和审评时限。用药保障 关于健全全国罕见病诊疗协作网的通知 2019.02 为加强罕见病患者的相对集中诊疗,促进双向转诊,已组建了全国罕见病诊疗协作网,构建起涵盖 1 家国家级牵头医院,32 家省级牵头医院和 291 家成员医院的罕见病诊疗网络。建立畅通协作机制,发挥优质医疗资源辐射带动作用。关于健全重特大疾病医疗保险和救助 制度的意见 2021.11 探索建立罕见病用药保障机制,整合多方资源,实施综合保障。中华人民共和国药品管理法实施条例(修订草案征求意见稿)2022.05 给予罕见病创新药最长不超过7年的市场独
25、占期,期间不再批准相同品种上市。数据来源:国家卫健委,国家药监局,国家医保局,西南证券整理 4 1.2 罕见病罕见病全球全球市场空间广阔,市场空间广阔,罕见病用药大有可为罕见病用药大有可为 中国是罕见病的单一最大市场,拥有中国是罕见病的单一最大市场,拥有全球全球最大的罕见病患者最大的罕见病患者群体群体。据2022 中国罕见病行业趋势观察报告统计,2022 年中国罕见病患者约 2000 万,而目前 121 种罕见病仅影响约 300 万患者,且尚未囊括所有罕见病,远低于美国和欧盟认定的罕见病种类(均多于 6000种)。根据欧盟、美国对罕见病的定义,欧盟中大概有 3000 万罕见病患者,美国大概有2
26、500-3000 万罕见病患者,中国患有一种或多种罕见病患者可能超过 1 亿,潜在罕见病患者人数大概为美国的 4 倍以上。2020 年全球罕见病市场规模约为年全球罕见病市场规模约为 4100 亿元,中国市场约亿元,中国市场约 30-50 亿元,占比约为亿元,占比约为 1%。根据 BCG 预测,2030 年全球罕见病市场有望达到 1.3 万亿元,中国罕见病市场份额有望达到 600-900 亿元,约占全球市场的 5%-7%。图图 1:2022 年中国、美国、欧盟的罕见病患者人数(亿)年中国、美国、欧盟的罕见病患者人数(亿)图图 2:全球和中国的罕见病市场规模预期:全球和中国的罕见病市场规模预期 数
27、据来源:北海康成招股说明书,西南证券整理 数据来源:BCG,西南证券整理 2018 年从孤儿药中获得最高营收的三家公司分别是新基、罗氏和诺华,全球销售额均年从孤儿药中获得最高营收的三家公司分别是新基、罗氏和诺华,全球销售额均超过超过 100亿美元。亿美元。新基是 2019 年孤儿药市场的领先公司,预计将在 2024 年保持这一地位,全球销售额为 137 亿美元。强生、罗氏、诺华和武田占据其余前五名,它们的预计 2024 年总营收将超过 600 亿美元,占孤儿药市场总市场份额的 26%。表表 4:2018 年年-2024 年全球罕见病药物年全球罕见病药物销售收入销售收入 TOP10 公司公司及其
28、及其核心罕见病药物核心罕见病药物(亿美元)(亿美元)排名排名 公司公司 2024 年预计的主要产品年预计的主要产品 营业收营业收入入 市场份额市场份额 2018 2024E 增长率增长率 2018 2024E 1 新基 Revlimid 126 137 1.4%9.6%5.6%2 强生 Darzalex 84 127 7.2%6.4%5.2%3 罗氏 Hemlibra 103 127 3.6%7.9%5.2%4 诺华 Tafinlar 102 127 3.7%7.8%5.2%5 武田 Ninlaro 38 117 20.4%2.9%4.8%6 艾伯维 Imbruvica 37 101 17.9
29、%2.9%4.2%7 赛诺菲 Myozyme 53 78 6.9%4%3.2%8 Vertex Pharmaceuticals VX-659/VX-445+Tezacaftor+Ivacaftor 30 78 17%2.3%3.2%9 Alexion Soliris 41 72 9.6%3.2%3%10 辉瑞 Vynaqel 45 68 7.2%3.4%2.8%数据来源:药渡,西南证券整理 5 罕见病适应症可助力泛适应症药物拓展市场空间、加速研发和商业化放量进程。罕见病适应症可助力泛适应症药物拓展市场空间、加速研发和商业化放量进程。部分药物以罕见病适应症申报上市,逐步扩展至患病人群更大的非罕见
30、病适应症,从而加速研发和商业化放量进程且拓展了市场空间。比如帕博利珠单抗 2014 年 9 月获批一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的罕见病适应症在美国加速获批上市。2015 年 10 月才于美国获批非小细胞肺癌适应症。表表 5:部分适应症拓展的罕见病治疗药物部分适应症拓展的罕见病治疗药物 药品名称药品名称 2021 年全球销售额年全球销售额(亿美元)(亿美元)靶点靶点 适应症适应症 患病率患病率 FDA 获批日期获批日期 NMPA 获批日期获批日期 依洛尤单抗 16 PCSK9 纯合子型家族性高胆固醇血症 1/1000000 2015/8/27 2018/8/8 卒中 345/10000
31、0 2017/12/1/心肌梗塞 55/100000 2017/12/1/Brexu-cel 1.76 CD19 套细胞淋巴瘤 4/1000000 2020/7/24/急性淋巴细胞白血病 3/100000 2021/10/1/英夫利西单抗 79.1 TNF-克罗恩病 202/1000000 1998/8/24 2006/5/26 强直性脊柱炎 375/100000 2004/12/17 2006/5/26 银屑病关节炎 2/1000 2005/5/13/帕博利珠单抗 185.5 PD-1 黑色素瘤 2/100 2014/9/4 2018/7/20 非小细胞肺癌 409/1000000 2015
32、/10/2 2019/4/2 来那度胺 128.2 IKZF3/CK1/IKZF1/CRBN 骨髓增生异常综合征 45/1000000 2005/12/17/多发性骨髓瘤 5/100000 2006/6/29 2013/1/30 滤泡性淋巴瘤 2019/5/28 2020/11/19 边缘区淋巴瘤 2019/5/28 2020/11/19 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 54/1000000 2020/7/31/数据来源:医药魔方,西南证券整理 1.3罕见病存在大量未被满足的罕见病存在大量未被满足的临床临床需求,多数没有需求,多数没有有有效治疗方法效治疗方法 多数罕见病没有有效治疗方法,存在巨大的未
33、满足的临床需求。多数罕见病没有有效治疗方法,存在巨大的未满足的临床需求。第一批罕见病目录的121 种罕见病中,仅有 60%有药可治,2013-2021 进行的 331 项临床试验仅覆盖其中 31 种。全球已知 7000 多种罕见病中,仅有不到 5%存在有效治疗方法。根据医药魔方数据库,第一批罕见病目录的 121 种罕见病中,77 种罕见病在全球无治疗药物,82 种罕见病在中国有治疗药物,存在巨大的未满足的临床需求。表表 6:中国第一批罕见病目录中罕见病患病人数及治疗药物情况中国第一批罕见病目录中罕见病患病人数及治疗药物情况 序号序号 中文名称中文名称 病因大类病因大类 全球发病率全球发病率(n
34、/10万)万)全球患者人全球患者人数(万人)数(万人)中国发病率中国发病率(n/10万)万)中国患者人中国患者人数(万人)数(万人)全球获批上全球获批上市药物数量市药物数量 中国获批上中国获批上市药物数量市药物数量 国内是否有国内是否有仿制药上市仿制药上市 1 21-羟化酶缺乏症 基因突变 5.0 39 5.0 7 0 0-2 白化病 基因突变 5.9 46 5.9 8 0 0-3 Alport 综合征 基因突变 20.0 158 20.0 28 0 0-4 肌萎缩侧索硬化 不明(基因突变、重金属中1.6 13 1.6 2 3 2 是 6 序号序号 中文名称中文名称 病因大类病因大类 全球发病
35、率全球发病率(n/10万)万)全球患者人全球患者人数(万人)数(万人)中国发病率中国发病率(n/10万)万)中国患者人中国患者人数(万人)数(万人)全球获批上全球获批上市药物数量市药物数量 中国获批上中国获批上市药物数量市药物数量 国内是否有国内是否有仿制药上市仿制药上市 毒、神经毒性物质堆积)5 Angelman 氏症候群(天使综合征)基因突变 6.7 53 6.7 9 0 0-6 精氨酸酶缺乏症 基因突变 0.3 2 0.3 0 0 0-7 热纳综合征(窒息性胸腔失养症)基因突变 1.0 8 1.0 1 0 0-8 非典型溶血性尿毒症 基因突变 0.7 6 0.7 1 2 1 否 9 自身
36、免疫性脑炎 自身免疫反应介导 1.0 8 1.0 1 0 0-10 自身免疫性垂体炎 内分泌器官自身免疫 0.1 1 0.1 0 0 0-11 自身免疫性胰岛素受体病 自身免疫紊乱-0 0-12-酮硫解酶缺乏症 基因突变 0.3 2 0.1 0 0 0-13 生物素酶缺乏症 基因突变 1.7 13 1.7 2 0 0-14 心脏离子通道病 基因突变 10.0 79 10.0 14 0 0-15 原发性肉碱缺乏症 基因突变 1.0 8 2.5 4 2 1 是 16 Castleman 病 IL-6、HHV-8、HIV 感染 2.0 16 2.0 3 2 1 是 17 腓骨肌萎缩症 基因突变 2.
37、5 20 2.5 4 0 0-18 瓜氨酸血症 基因突变 0.5 4 0.5 1 0 0-19 先天性肾上腺发育不良 基因突变 8.0 63 8.0 11 0 0-20 先天性高胰岛素性低血糖血症 基因突变 2.5 20 2.5 4 1 1 是 21 先天性肌无力综合征 基因突变 0.9 7 0.9 1 0 0-22 先天性肌强直(非营养不良性肌强直综合征)基因突变 1.0 8 1.0 1 0 0-23 先天性脊柱侧弯 基因突变 50.0 395 50.0 71 0 0-24 冠状动脉扩张病 动脉粥样硬化、自身免疫或者炎症反应等-0 0-25 先天性纯红细胞 再生障碍性贫血 基因突变 0.5
38、4 0.5 1 0 0-26 Erdheim-Chester 病 基因突变-约 0.15-1 1 是 27 法布雷病 基因突变 2.5 20 2.5 4 3 2 是 28 家族性地中海热 基因突变 100.0 790 100.0 141 2 1 是 29 范可尼贫血 基因突变 1.0 8 1.0 1 0 0-30 半乳糖血症 基因突变 2.0 16 2.0 3 0 0-7 序号序号 中文名称中文名称 病因大类病因大类 全球发病率全球发病率(n/10万)万)全球患者人全球患者人数(万人)数(万人)中国发病率中国发病率(n/10万)万)中国患者人中国患者人数(万人)数(万人)全球获批上全球获批上市
39、药物数量市药物数量 中国获批上中国获批上市药物数量市药物数量 国内是否有国内是否有仿制药上市仿制药上市 31 戈谢病 基因突变 2.0 16 2.0 3 5 4 是 32 全身型重症肌无力 获得性自身免疫性疾病 8.0 63 8.0 11 3 1 否 33 Gitelman 综合征 基因突变 2.5 20 2.5 4 0 0-34 戊二酸血症 I型 基因突变 1.0 8 1.0 1 0 0-35 糖原累积病(I型、型)基因突变 2.0 16 2.0 3 0 0-36 血友病 基因突变 20.9 165 2.7 4 9 5 是 37 肝豆状核变性 基因突变 3.3 26 3.3 5 3 1 是
40、38 遗传性血管性水肿 基因突变 1.5 12 1.5 2 6 3 是 39 遗传性大疱性表皮松解症 基因突变 1.9 15 1.9 3 0 0-40 遗传性果糖不耐受症 基因突变 5.0 39 5.0 7 0 0-41 遗传性低镁血症 基因突变 2.5 20 2.5 4 0 0-42 遗传性多发脑梗死性痴呆 基因突变 4.1 33 4.1 6 0 0-43 遗传性痉挛性截瘫 基因突变 1.8 14 1.8 3 0 0-44 全羧化酶合成酶缺乏症 基因突变 0.5 4 0.5 1 0 0-45 同型半胱氨酸血症 CBS缺乏、钴胺素合成障碍等 0.3 3 0.3 0 0 0-46 纯合子家族性高
41、胆固醇血症 基因突变 0.6 5 0.6 1 9 5 是 47 亨廷顿舞蹈病 基因突变 2.1 17 0.4 1 3 3 是 48 HHH综合征 基因突变 0.3 2 0.3 0 0 0-49 高苯丙氨酸血症 基因突变 6.7 53 9.6 14 1 1 是 50 低碱性磷酸酶血症 基因突变 16.7 132 16.7 24 1 0 否 51 低磷性佝偻病 基因突变 3.9 31 3.9 6 1 1 否 52 特发性心肌病 基因突变 7.0 55 7.0 10 0 0-53 特发性低促性腺激素性性腺功能减退症 基因突变 10.0 79 2.0 3 0 0-54 特发性肺动脉高压 基因突变 0.
42、6 5 0.6 1 0 0-55 特发性肺纤维化 基因突变 14.0 111 14.0 20 2 2 是 56 IgG4 相关性疾病 基因突变 1.1 9 1.1 2 0 0-57 先天性胆汁酸合成障碍 基因突变 1.4 11 1.4 2 0 0-58 异戊酸血症 基因突变 0.8 6 0.5 1 0 0-59 卡尔曼综合征 基因突变 12.0 95 12.0 17 0 0-60 朗格汉斯组织细胞增生症 基因突变 0.3 2 0.3 0 0 0-61 莱伦氏综合征 基因突变-0 0-62 Leber 遗传性视神经病变 基因突变 3.3 26 3.3 5 1 1 是 63 长链 3-羟酰基辅酶
43、A 脱氢酶缺乏症 基因突变 1.0 8 0.4 1 0 0-64 淋巴管肌瘤病 基因突变 0.5 4 0.5 1 1 1 是 8 序号序号 中文名称中文名称 病因大类病因大类 全球发病率全球发病率(n/10万)万)全球患者人全球患者人数(万人)数(万人)中国发病率中国发病率(n/10万)万)中国患者人中国患者人数(万人)数(万人)全球获批上全球获批上市药物数量市药物数量 中国获批上中国获批上市药物数量市药物数量 国内是否有国内是否有仿制药上市仿制药上市 65 赖氨酸尿蛋白不耐受症 基因突变 1.7 13 1.7 2 0 0-66 溶酶体酸性脂肪酶缺乏症 基因突变 2.0 16 2.0 3 1
44、1 否 67 枫糖尿症 基因突变 0.5 4 0.7 1 0 0-68 马凡综合征 基因突变 20.0 158 20.0 28 0 0-69 McCune-Albrigh 综合征 基因突变 1.0 8 1.0 1 0 0-70 中链酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症 基因突变 6.7 53 0.7 1 0 0-71 甲基丙二酸血症 基因突变 0.6 5 2.1 3 0 0-72 线粒体脑肌病 基因突变 12.5 99 5.0 7 0 0-73 黏多糖贮积症 基因突变 1.0 8 1.0 1 6 3 是 74 多灶性运动神经病 基因突变 1.0 8 1.0 1 1 1 是 75 多种酰基辅酶 A 脱氢酶
45、缺乏症 基因突变 不详-不详-0 0-76 多发性硬化 尚不明确,遗传与环境因素相关 4.3 34 0.2 0 29 16 是 77 多系统萎缩 基因突变 4.9 39 4.9 7 0 0-78 肌强直性营养不良 基因突变 12.5 99 12.5 18 0 0-79 N-乙酰谷氨酸合成酶 缺乏症 基因突变-0 0-80 新生儿糖尿病 基因突变 0.6 5 0.6 1 0 0-81 视神经脊髓炎 与特异性水通道蛋白4(AQP4)抗体相关 4.4 35 4.4 6 4 4 是 82 尼曼匹克病 基因突变 1.0 8 1.0 1 0 0-83 非综合征性耳聋 基因突变 78.1 617 78.1
46、110 0 0-84 Noonan 综合征 基因突变 40.0 316 40.0 57 1 1 是 85 鸟氨酸氨甲酰基 转移酶缺乏症 基因突变 1.8 14 1.8 3 0 0-86 成骨不全症(脆骨病)基因突变 10.0 79 10.0 14 0 0-87 帕金森病(青年型、早发型)基因突变 15.0 118 15.0 21 0 0-88 阵发性睡眠性血红蛋白尿 基因突变 0.1 1 0.1 0 3 1 否 89 黑斑息肉综合征 基因突变 0.5 4 0.5 1 0 0-90 苯丙酮尿症 基因突变 2.0 16 8.6 12 0 0-91 POEMS 综合征 成骨细胞、巨噬细胞、巨核细胞等
47、分泌的高水平血清血管内0.3 2 0.3 0 1 1 是 9 序号序号 中文名称中文名称 病因大类病因大类 全球发病率全球发病率(n/10万)万)全球患者人全球患者人数(万人)数(万人)中国发病率中国发病率(n/10万)万)中国患者人中国患者人数(万人)数(万人)全球获批上全球获批上市药物数量市药物数量 中国获批上中国获批上市药物数量市药物数量 国内是否有国内是否有仿制药上市仿制药上市 皮生长因子 92 卟啉病 血红素生物合成途径的酶缺乏 5.0 39 5.0 7 2 0 否 93 Prader-Willi 综合征 基因突变 10.0 79 10.0 14 1 1 是 94 原发性联合免疫缺陷
48、 基因突变 1.7 14 1.7 2 0 0-95 原发性遗传性肌张力不全 多巴胺生物合成途径内不同酶的缺陷 16.4 130 16.4 23 0 0-96 原发性轻链型淀粉样变 单克隆浆细胞异常增殖 1.2 9 1.2 2 2 2 否 97 进行性家族性 肝内胆汁淤积症 基因突变 2.0 16 2.0 3 1 0-98 进行性肌营养不良 基因突变 25.0 197 25.0 35 6 3 是 99 丙酸血症 基因突变 1.0 8 1.0 1 0 0-100 肺泡蛋白沉积症 GM-CSF 抗体切断 GM-CSF的信号传导或 GM-CSF 受体突变等原因 0.1 0 0.1 0 0 0-101
49、肺囊性纤维化 基因突变 20.0 158 20.0 28 0 0-102 视网膜色素变性 基因突变 33.3 263 26.4 37 0 0-103 视网膜母细胞瘤 基因突变 6.3 49 6.3 9 1 1 是 104 重症先天性粒细胞缺乏症 基因突变 0.5 4 0.5 1 0 0-105 婴儿严重肌阵挛性癫痫(Dravet 综合征)基因突变 5.0 39 5.0 7 2 0 是 106 镰刀型细胞贫血病 链第 6 位氨基酸谷氨酸被缬氨酸代替,形成了异常 HbS 8.0 63 8.0 11 4 2 是 107 Silver-Russell 综合征 基因突变 1.0 8 1.0 1 0 0-
50、108 谷固醇血症 基因突变 0.5 4 0.5 1 1 1 是 109 脊髓延髓肌萎缩症(肯尼迪病)基因突变 1.0 8 1.0 1 0 0-110 脊髓性肌萎缩症 基因突变 10.0 79 10.0 14 2 2 是 111 脊髓小脑性共济失调 基因突变 8.0 63 8.0 11 0 0-112 系统性硬化症 基因突变 2.0 16 2.0 3 2 1 是 113 四氢生物蝶呤缺乏症 四氢生物喋呤代谢途径中任2.1 16 2.1 3 1 1 是 10 序号序号 中文名称中文名称 病因大类病因大类 全球发病率全球发病率(n/10万)万)全球患者人全球患者人数(万人)数(万人)中国发病率中国
51、发病率(n/10万)万)中国患者人中国患者人数(万人)数(万人)全球获批上全球获批上市药物数量市药物数量 中国获批上中国获批上市药物数量市药物数量 国内是否有国内是否有仿制药上市仿制药上市 何一种合成酶或还原酶缺乏 114 结节性硬化症 基因突变 16.7 132 16.7 24 3 2 是 115 原发性酪氨酸血症 基因突变 1.0 8 1.0 1 1 1 是 116 极长链酰基辅酶 A 脱氢酶缺乏症 基因突变 3.3 26 3.3 5 0 0-117 威廉姆斯综合征 基因突变 13.3 105 13.3 19 0 0-118 湿疹血小板减少 伴免疫缺陷综合征 基因突变 1.0 8 1.0
52、1 0 0-119 X-连锁无丙种球蛋白血症 基因突变 0.5 4 0.5 1 0 0-120 X-连锁肾上腺 脑白质营养不良 基因突变 0.6 5 0.6 1 1 0 否 121 X-连锁淋巴增生症 基因突变 0.1 1 0.1 0 0 0-数据来源:医药魔方,西南证券整理 1.4罕见病用药的可负担性逐渐改善,医保、商保等多样的支付模罕见病用药的可负担性逐渐改善,医保、商保等多样的支付模式帮助市场规模兑现式帮助市场规模兑现 罕见病药物治疗费用普遍高于非罕见病药物,患者负担较大。罕见病药物治疗费用普遍高于非罕见病药物,患者负担较大。在罕见病的治疗中,高昂的治疗费用往往给患者带来巨大的负担。根据
53、 Orphan Drug Report 2019 统计结果显示,2014-2018 年期间,美国销售前 100 药物的平均花费,罕见病药物是非罕见病药物的 5 倍,因此政策的介入支持成为了促进罕见病药物市场可持续发展的关键因素。图图 3:2014-2018美国销售前美国销售前 100 药物平均费用(万美元)药物平均费用(万美元)数据来源:Orphan Drug Report 2019,西南证券整理 11 国内初步形成了医疗保险为主体,医疗救助为托底,补充医疗保险、商业健康保险、慈国内初步形成了医疗保险为主体,医疗救助为托底,补充医疗保险、商业健康保险、慈善捐赠、医疗互助共同发展的医疗保障制度体
54、系。善捐赠、医疗互助共同发展的医疗保障制度体系。医保作为支付的主要手段,在罕见病用药保障中起着至关重要的作用。2021 版全国医保目录包含 53 个罕见病药,覆盖 26 种罕见病,其中甲类医保药物 12 个,乙类医保药物 41 个。在这些药品中,通过医保谈判平均降价幅度为 40%,其中降价幅度最大的为脊髓性肌萎缩症(SMA)药物诺西那生钠注射液,幅度达到 95%。诺西那生钠是全球首个 SMA精准靶向治疗药物,是 SMA 患者的“救命药”。但该药在进入医保前的单价为 70 万,每年需要 6-7 次治疗,总费用为 420 万-490 万,给患者带来了巨大的经济负担,2021 该药以 3.3 万/支
55、的价格进入医保,使其年治疗费用从原本的近500 万大幅降至 20 万,给患者带来了希望。又比如多发硬化症药物西尼莫德片,其在进入医保前的售价为 375/粒,2020 年医保谈判后,其降至 49.26 元/粒,使患者年治疗费用从以往的近 40 万降至 5 万,降价幅度约为 87%。表表 7:2022 年以前年以前已纳入医保已纳入医保的的罕见病药物罕见病药物 通用名通用名 适应症适应症 靶点靶点 原研原研 专利到期专利到期 时间时间 通过一致通过一致 评价企业评价企业 纳入医保纳入医保时间时间 平均年治平均年治疗费用疗费用(元)(元)医保医保 降价降价 幅度幅度 2021 年年院院内内销售额销售额
56、(亿元)(亿元)醋酸氢化可的松注射液 21-羟化酶 缺乏症 Glucocorticoid 上海正大通用药业股份有限公司 2006/8/28 0 2009 甲类 7957-0.31 利鲁唑片 肌萎缩侧索硬化 EAAT2 Sanofi Mature IP 2020/3/10 0 2017 乙类 18250 17.16%1.03 依达拉奉 氯化钠注射液 not available 田边三菱制药株式会社 2025/2/9 3 2020 乙类 30472 39.89%0.95 醋酸氢化可的松 先天性肾上腺发育不良 Glucocorticoid 唐山红星药业有限责任公司 2006/8/28 0 2009
57、甲类 452-0.055 溴吡斯的明片 全身型重症肌无力 AChE 上海上药睿尔药品有限公司 1966/5/18 0 2009 甲类 876-0.5 醋酸去氨加压素注射液 血友病 vasopressin Ferring AG 1987/9/14 0 2009 乙类(后调整为甲类)172(一次治疗费用)-1.32 人凝血酶原 复合物 coagulation factor 长春生物制品研究所 有限责任公司-0 2009 乙类 1197(一次治疗费用)-2.53 人凝血因子 factor VIII 长春生物制品研究所 有限责任公司-0 2017 甲类 21(一次治疗费用)2.56%7.46 重组人凝
58、血 因子 factor VIII Bayer HealthCare L.L.C.-0 2009 乙类 31(一次治疗费用)-14.26 注射用重组人 凝血因子 IX factor IX Pfizer Europe MA EEIG-0 2019 乙类 193(一次治疗费用)0.00%1.14 注射用重组人 factor VIIa Novo Nordisk A/S-0 2017 乙类 1 0.00%2.23 12 通用名通用名 适应症适应症 靶点靶点 原研原研 专利到期专利到期 时间时间 通过一致通过一致 评价企业评价企业 纳入医保纳入医保时间时间 平均年治平均年治疗费用疗费用(元)(元)医保医保
59、 降价降价 幅度幅度 2021 年年院院内内销售额销售额(亿元)(亿元)凝血因子 VIIa(一次治疗费用)人凝血因子 IX factor IX Pfizer Europe MA EEIG-0 2021 乙类 42(一次治疗费用)56.96%0.0016 青霉胺片 肝豆状核变性 Cu 上海信谊万象药业股份有限公司 2005/9/18 0 2009 甲类 1822-0.083 达那唑胶囊 遗传性血管性水肿 androgen 江苏联环药业股份有限公司 1980/6/19 0 2009 乙类 967-0.24 醋酸艾替班特 注射液 B2 receptor Shire Pharmaceuticals I
60、reland Limited 2009/8/28 0 2021 乙类 433000-0 瑞舒伐他汀钙片 纯合子家族性高胆固醇血症 HMG-CoA reductase AstraZeneca UK Ltd.2012/5/18 26 2009 乙类 681-22.57 依折麦布片 HCV entry;NPC1L1 Organon Singapore Pte.Ltd.2014/6/9 5 2017 乙类 533 0.14%13.21 依洛尤单抗 注射液 PCSK9 Amgen,Inc.2028/8/22 0 2021 乙类 10188 71.59%0.99 注射用戈那瑞林 特发性低促性腺激素性性腺功
61、能减退症 GnRHR 马鞍山丰原制药有限 公司 2025/4/19 0 2009 乙类 男:35 女:8.75(一次治疗费用)-0.037 注射用绒促性素 CG 哈高科白天鹅药业集团有限公司 2004/10/31 0 2009 甲类 765-1.19 吡非尼酮胶囊 特发性肺纤维化 p38 北京康蒂尼药业股份 有限公司 1992/12/18 0 2017 乙类 57931 1.99%2.36 乙磺酸尼达尼布软胶囊 FGFR;PDGFR;VEGFR Boehringer Ingelheim International GmbH.2020/10/3 1 2020 乙类 40077 64.73%1.0
62、9 注射用戈那瑞林 卡尔曼 综合征 GnRHR 马鞍山丰原制药 有限公司 2025/4/19 0 2009 乙类 男:35 女:8.75(一次治疗费用)-0.037 注射用绒促性素 CG 哈高科白天鹅药业集团有限公司 2004/10/31 0 2009 甲类 765-1.19 巴氯芬片 多发性 硬化 GABAB receptor Novartis Pharma Schweiz AG 1984/6/30 1 2009 乙类 3505-0.89 特立氟胺片 DHODH Sanofi-Aventis U.S.L.L.C.2006/9/13 1 2019 乙类 59704 33.01%0.79 西尼莫
63、德片 S1PR1;S1PR5 Novartis Pharma AG 2024/5/19 0 2020 乙类 54450 86.86%0.31 13 通用名通用名 适应症适应症 靶点靶点 原研原研 专利到期专利到期 时间时间 通过一致通过一致 评价企业评价企业 纳入医保纳入医保时间时间 平均年治平均年治疗费用疗费用(元)(元)医保医保 降价降价 幅度幅度 2021 年年院院内内销售额销售额(亿元)(亿元)盐酸芬戈莫德 胶囊 S1PR4;S1PR3;S1PR1;S1PR5 Novartis Pharma Schweiz AG 2013/10/18 0 2020 乙类 83220 39.20%0.0
64、93 氨吡啶缓释片 K+channel Biogen Netherlands B.V.2021/11/1 0 2021 乙类 11753-0 地特胰岛素 注射液 新生儿 糖尿病 insulin 诺和诺德(中国)制药 有限公司 2014/9/16 0 2009 乙类 1388-8.71 德谷胰岛素 注射液 insulin 诺和诺德(中国)制药 有限公司 2024/7/22 0 2019 乙类 1445 56.25%7.15 格列本脲片 SUR 天津力生制药股份有限公司 1986/7/13 0 2009 甲类 55-0.019 左旋多巴胶囊 帕金森病(青年型、早发型)dopamine 广西河丰药业
65、有限责任公司 1983/9/27 0 2009 甲类 30-0.03 卡左双多巴 缓释片 DDC;dopamine MSD Sharp&Dohme GmbH 2039/3/28 0 2009 乙类 2908-0.43 屈昔多巴胶囊 adrenergic receptor 重庆圣华曦药业股份 有限公司 2015/11/24 0 2017 乙类 9212 17.58%0.056 盐酸金刚烷胺片 M2 protein;NMDA receptor 国药集团武汉中联四药药业有限公司 2025/11/23 1 2009 甲类 95-0.07 盐酸罗匹尼罗片 D2 receptor 植恩生物技术股份有限公司
66、 2002/12/7 1 2017 乙类 2 0.00%0.33 盐酸普拉克索片 dopamine receptor Boehringer Ingelheim International GmbH.2005/12/16 4 2009 乙类 701-5.45 盐酸司来吉兰片 MAO-B Orion Corporation 2018/5/26 0 2009 乙类 1059-0.96 左旋多巴片 dopamine 广西河丰药业有限责任公司 1983/9/27 0 2009 甲类 329-0.03 甲磺酸雷沙吉兰片 MAO-B Teva Pharmaceutical Industries Ltd.20
67、10/12/28 2 2019 乙类 7556 20.00%0.69 恩他卡朋双多巴片 DDC;dopamine;COMT;FTO Orion Corporation-0 2019 乙类 2800 71.23%0 静注人免疫 球蛋白(pH4)原发性联合免疫 缺陷 not available 成都蓉生药业有限责任公司-0 2009 乙类 193536-61.74 依折麦布片 谷固醇 血症 HCV entry;NPC1L1 Organon Singapore Pte.Ltd.2014/6/9 5 2017 乙类 1332 84.00%13.21 依维莫司片 结节性 硬化症 mTORC1;FKBP1
68、2;mTOR Novartis Pharma Schweiz AG 2013/9/24 0 2017 乙类 94900 39.78%0.79 静注人免疫 X-连锁无not available 成都蓉生药业有限责任-0 2009 乙类 193536-61.74 14 通用名通用名 适应症适应症 靶点靶点 原研原研 专利到期专利到期 时间时间 通过一致通过一致 评价企业评价企业 纳入医保纳入医保时间时间 平均年治平均年治疗费用疗费用(元)(元)医保医保 降价降价 幅度幅度 2021 年年院院内内销售额销售额(亿元)(亿元)球蛋白(pH4)丙种球蛋白血症 公司 麦格司他胶囊 尼曼 匹克病 GCS J
69、anssen-Cilag International N.V.1998/5/10 0 2019 乙类 280320 10.40%0.043 司来帕格片 特发性 肺动脉 高血压 PGI2 receptor Actelion Pharmaceuticals Ltd.2022/4/25 0 2019 乙类 36135 10.00%0.9 波生坦片 ETA;ETB Actelion Pharmaceuticals Ltd.2012/6/4 0 2019 乙类 954 0.71%0.38 利奥西呱片 sGC Bayer AG 2019/7/16 0 2019 乙类 13284 60.02%0.42 马昔
70、腾坦片 ETB;ETA Actelion Pharmaceuticals Ltd.2021/12/4 0 2019 乙类 50370 86.19%1.09 安立生坦片 ETA Glaxosmithkline Inc.2014/4/13 6 2020 乙类 8395 0.00%0.8 左卡尼汀口服液 原发性肉碱缺乏症 carnitine Alfasigma S.p.A.-1 2019 乙类 19 0.00%2.23 乙磺酸尼达尼布软胶囊 系统性 硬化症 FGFR;PDGFR;VEGFR Boehringer Ingelheim International GmbH.2020/10/3 1 202
71、0 乙类 40077 64.73%1.09 氘丁苯那嗪片 亨廷顿 舞蹈病 VMAT2 Teva Branded Pharmaceutical Products R And D Inc 2029/9/18 0 2020 乙类 28543 0.00%0.1 诺西那生钠 注射液 脊髓性肌萎缩症 SMN2 Biogen Netherlands B.V.2012/10/27 0 2021 乙类 215670 95.28%1.25 阿加糖酶 注射用浓溶液 法布雷病 AGA Shire Human Genetic Therapies AB-0 2021 乙类 255 74.55%0.036 氯苯唑酸软胶囊
72、特发性 心脏病 TTR Pfizer Europe MA EEIG 2023/12/19 0 2021 乙类 197830 74.63%0 数据来源:医药魔方,米内网,药智网,西南证券整理 7 款罕见病药物通过款罕见病药物通过 2022年医保谈判纳入医保。年医保谈判纳入医保。2022 年医保谈判,利司扑兰口服溶液用散、富马酸二甲酯肠溶胶囊、拉那利尤单抗注射液、奥法妥木单抗注射液,伊奈利珠单抗注射液、曲前列尼尔注射液、利鲁唑口服混悬液 7种罕见病药品通过谈判纳入医保,进一步增强了罕见病患者的用药保障。自 2019 年后,通过谈判纳入医保的罕见病用药增加到了 29 种。表表 8:2022 医保谈判
73、新增的罕见病药品医保谈判新增的罕见病药品 药品名称药品名称 适应症适应症 申报企业申报企业 批准批准/上市时间上市时间 奥法妥木单抗注射液 多发性硬化 诺华 2021.12 富马酸二甲酯肠溶胶囊 多发性硬化 渤健 2021.04 拉那利尤单抗注射液 遗传性血管性水肿 武田 2020.12 利司扑兰口服溶液用散 脊髓性肌肉萎缩症 罗氏 2021.06 曲前列尼尔注射液 特发性肺动脉高压 兆科药业 2020.03 15 药品名称药品名称 适应症适应症 申报企业申报企业 批准批准/上市时间上市时间 伊奈利珠单抗注射液 视神经脊髓炎 恒邦药业 2022.03 利鲁唑口服混悬液 肌萎缩侧索硬化 兆科药业
74、 2022.06 数据来源:IQVIA,西南证券整理 各省市积极探索“各省市积极探索“1+N”模式,建立多方共付的支付保障体系。”模式,建立多方共付的支付保障体系。为了进一步缓解患者负担,各省市在国家医保的基础上,相继出台不同程度保障措施,以确保罕见病药物的用药保障。例如,庞贝氏病特效药阿糖苷酶,该药目前还未纳入医保范畴,其一年治疗费用大约在 180 万元,而根据浙江省罕见病保障政策,该类用药患者的医疗保障延伸,年治疗费用可降至 10 万元。表表 9:中国地方罕见病保障主要模式梳理中国地方罕见病保障主要模式梳理 青岛青岛 上海上海 浙江浙江 特点 财政出资为主,多方共付的保障体系 慈善基金多方
75、共助 大病保险特药谈判,财政兜底的保障政策 主要政策 2005年城镇职工门诊大病保险纳入三种罕见病 2012年实施由财政出资、医保经办的大病救助制度 2017年建立实施补充医疗保险制度,即“基本医疗保险+大病医疗保险+补充医疗保险”的多层次医疗保障体系,全民补充医疗保障包含特药、特材及精准诊疗项目保障和大额保障两部分 2011年少儿住院互助基金(由上海市红十字会、市教育委员会、市卫计委成立)率先出台针对少儿罕见病患者的保障政策 2017年上海市罕见病防治基金会成立上海市溶酶体贮积症专项救助基金 2018年 8月,国内首个罕见病规范性文件草案上海市罕见病防治与保障办法(草案)被提上议事日程 20
76、15年由人社部门牵头罕见病特殊药品谈判将三个药品纳入大病保险报销 2017年通过第二轮大病保险特殊药品谈判续约两个罕见病药物并纳入新的罕见病用药 筹资模式 青岛市财政出资成立大病医疗救助专项基金(市区两级财政按1:1分担),参保个人不缴费,财政每年出资 3亿元,其中:2.7亿元由医保部门管理,用于特药特材救助与医保范围外大额医疗救助;0.3亿元由民政部门负责,对中低收入家庭患者实施特殊救助 少儿住院互助基金:婴幼儿及中小学生自愿缴纳,年度缴纳金不高于 100元/人 溶酶体贮积症专项救助基金:民间捐赠 医保、民政、财政的出资比例为 3:1:6左右 大病保险所需资金暂按政府或单位60%、个人 40
77、%的比例,年初一次性从职工和城乡基本医疗保险基金中整体划拨,其中职工个人缴费部分从个人账户中划转,没有个人账户的由参保人个人缴纳,人均每年 40元 覆盖病种/药物 多发性硬化:注射用重组人干扰素(-1b)高苯丙氨酸血症:盐酸沙丙蝶呤片 特发性肺动脉高压:波生坦片 戈谢病:注射用伊米苷酶 血友病:注射用重组人凝血因子 IX(已被纳入国家医保目录,不再续约大病医保)少儿住院互助基金:庞贝氏病、法布雷病、戈谢病、黏多糖贮积症 溶酶体贮积症专项救助基金:溶酶体贮积症相关疾病 戈谢病:注射用伊米苷酶 高苯丙氨酸血症:盐酸沙丙蝶呤 特发性肺纤维化:尼达尼布 特发性肺动脉高压:安立生坦 肌萎缩侧索硬化:利鲁
78、唑(已被纳入国家医保目录,不再续约大病医保)保障方式 补充医疗保险基金报销80%,不设起付标准 大额保障部分,个人负担超过 5 万元/年以上部分,报销 70%,年度最高支付 20万元 低收入家庭参保人还可享受由民政提供的特殊医疗补助 符合基本医疗保险报销范围的,医保报销8085%少儿住院基金报销10万元(限儿童)溶酶体贮积症专项救助基金对患者剩余自付部分提供救助 先按各地基本医疗保险、大病保险、医疗救助政策规定比例报销 合规医疗费用;医保报销比例不低于60%剩余医疗费用由财政安排资金,通过专项救助解决。专项救助资金由省财政通过民政救助渠道予以补助 数据来源:IQVIA艾昆纬分析2019罕见病报
79、告节选P37,西南证券整理 16 他山之石,可以攻玉。他山之石,可以攻玉。虽然目前国内已建立初步的罕见病用药保障模式,但考虑到罕见病用药量少,种类多,医保覆盖不全面等问题,罕见病中的“罕见病药”的用药保障问题仍需要进一步探索。其他国家地区不乏有一些值得借鉴参考的政策模式,如商业健康保险,以美国这个成熟的市场为例,罕见病患者可通过每年支付 1000 美元的保费,可享受 95%的报销额度。表表 10:部分国家地区罕见病保障模式部分国家地区罕见病保障模式 美国美国 日本日本 比利时比利时 保障对象 商业保险参保人 1.患有特定罕见病,病情达到厚生劳动省规定程度。2.患有特定罕见病,病情未达到厚生劳动
80、省指定程度但在申请月之前 12个月内,有至少 3个月的医疗费用总额超过33330日元。社会基本医疗保险参保人 报销水平 对发生灾难性卫生支出的家庭予以 95%的报销额度,报销封顶线为 100万美元。医疗保险承担医疗费的 70%,普通患者自付 30%,特定罕见病患者仅需自付 20%,如果仍有困难,则按照其上限负担,其余由政府罕见病预算基金支付。对患有严重疾病且需要长期依赖的药品费用予以全额报销。资金来源 以商险保费为主,罕见病患者每年额外缴纳 1000美元保费,即可享受同等的医疗保障,符合医保规定药物均可获得保险公司的报销。政府财政拨款 1.使用社会基本医疗保险费用对罕见病治疗费用进行全额报销。
81、2.对缺少替代疗法、罕见病特殊疗法以及治疗成本高的患者,设立特别 团结基金(SSF)。数据来源:典型国家和地区罕见病用药保障模式比较及启示P3,西南证券整理 惠民保惠民保国内罕见病商业健康保险的积极探索。国内罕见病商业健康保险的积极探索。除了国家医保和地方基金外,国内也开始积极探索罕见病商业健康保险业务。目前,国内开展商业健康保险业务的公司已达 160 余家,开发的产品超过 5000 个,其中有 200 余款产品包含部分罕见病,处于发展的初期阶段。在众多商业健康保险中,普惠型商业健康保险凭借其低门槛,低保费,高保额的特点脱颖而出,受到众多消费者的青睐。截至 2022 年 2 月 1 日,全国共
82、推出 263 款惠民保产品,覆盖 29 个省级行政区。部分惠民保产品对罕见病进行了一定的保障,主要包括四种类型:一是对已经纳入医保目录内的药品,个人自付治疗费用部分进行保障;二是将部分罕见病药品纳入特药清单进行保障,但是大部分惠民保产品存在既往病史限制;三是需要自费治疗的医保目录外药品进行保障;四是有惠民保产品开始探索罕见病高值药保障,并将此作为保险亮点。我们以法布雷患者为例,其年治疗费用大约为 100 万元,在医保政策下,其需要自费的比例为 10%,而惠民保可再为其报销 5.4 万元,最后患者自费仅需 4.6 万元。表表 11:部分含罕见病药的惠民保部分含罕见病药的惠民保 保险名称保险名称
83、保费保费/年年 包含的罕见病药包含的罕见病药 支付标准支付标准 杭州西湖益联保 150 瑞普佳(法布雷病);唯铭赞(粘多糖 IVa型);诺西那生钠(SMA)免赔额 1万,报销比例60%,报销上限10 万 温州益康保 180 唯铭赞(粘多糖 IVa型);诺西那生钠(SMA)免赔额 1万,报销比例60%,报销上限10 万 嘉兴大病无忧 100 海芮思(粘多糖II型);诺西那生钠(SMA)免赔额 1万,报销比例60%,报销上限10 万 上海沪惠保 115 瑞普佳,法布赞(法布雷病);唯铭赞(粘多糖 IVa型);海芮思(粘多糖II型)0免赔额,非既往症 70%,既往症 30%,报销上限 100 万 数
84、据来源:病痛挑战基金会普惠型商业补充医疗保险罕见病保障观察报告,西南医药整理 17 2 罕见病药物研发正蓬勃发展,研发成本低、耗时短罕见病药物研发正蓬勃发展,研发成本低、耗时短 2.1 罕见病药物研发正蓬勃发展,基因治疗等前沿疗法备受关注罕见病药物研发正蓬勃发展,基因治疗等前沿疗法备受关注 新药研发热度不断上升,上市数量逐年增加且增速稳定。国内罕见病领域创新药 IND 获批数从 2018 年增长至 2021 年 78 个,NDA 获批数从 2018 年 13 个增长至 2021 年达 17 个,从 IND 数量的增长来看,未来罕见病新药上市数量仍将持续走高。图图 4:2014-2021年中国罕
85、见病领域创新药年中国罕见病领域创新药 IND、NDA获批情况获批情况 数据来源:医药魔方,西南证券整理 国内外新药研发均集中在 CAR-T、双抗、ADC、基因疗法四个方向,占比总和约为 17-18%,其中 CAR-T细胞均为占比第一。图图 5:罕见病领域创新药治疗机制格局(全球):罕见病领域创新药治疗机制格局(全球)图图 6:罕见病领域创新药治疗机制格局(中国):罕见病领域创新药治疗机制格局(中国)数据来源:Wind,西南证券整理 数据来源:Wind,西南证券整理 对比其他领域,肿瘤和血液病领域的创新药研发遥遥领先,罕见病创新药的研发依然有上升空间。目前 III 期临床阶段为 35 个,预计
86、22 年将有多个药物申请 IND;临床前阶段药物数量为 67,处于中位数附近,研发热度处于不断升高阶段。国内整体情况相似,III 期临床数量虽多但呈断层现象,预计未来 23 或 24 年 IND 及 NDA 数量会有短暂波动,但整体来看依然热度不减,如日方中。0 0 1 4 8 13 12 17 11 20 30 33 34 50 70 78 007080902000202021NDA获批数量(个)IND获批数量(个)496 404 174 171 125 94 80 64 61 58 57 52 38 35 4984 CAR-
87、T基因疗法 双抗 ADC反义疗法 干细胞疗法 酶替代疗法 Fc融合蛋白 RNAi疗法 基因编辑疗法 溶瘤病毒 CAR-NKTCR TPROTAC其他 111 59 54 29 24 16 12 12 12 6 5 5 1156 CAR-T双抗 ADC基因疗法 Fc融合蛋白 溶瘤病毒 干细胞疗法 基因编辑疗法 酶替代疗法 CAR-NKTCR TPROTAC其他 18 图图 7:各领域创新药研发情况(全球):各领域创新药研发情况(全球)数据来源:医药魔方、西南证券整理 图图 8:各领域创新药研发情况(中国):各领域创新药研发情况(中国)数据来源:医药魔方、西南证券整理 根据医药魔方统计数据,罕见病
88、领域创新药的研究靶点主要集中在 CD19、BCMA 和DNA 三个靶点,因为罕见血液癌症适应症的研发热度较高。除了血液瘤适应症外,其他罕见病药物的靶点相对分散。CD19 是一种特异性表达于 B淋巴细胞各个分化阶段的细胞表面抗原,绝大多数 B系来源的恶性肿瘤包括 B 细胞急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤细胞会表达 CD19。它被认为是 CAR-T治疗 B 细胞肿瘤的理想靶点,CD19 CAR-T对急性 B-淋巴细胞白血病(B-ALL)的治愈率基本在 80%以上。基于 CD19 CAR-T疗法的药物研发与日俱增,KYMRIAH(tisagenlecleucel)作为第一个 C
89、D19 CAR-T药物,用于治疗急性前体 B 细胞白血病、弥漫性大 B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL),于 2017 年 8 月在美国上市。同年 10 月,YESCARTA(axicabtagene ciloleucel)在美国上市,用于治疗大 B细胞淋巴瘤、DLBCL、原发纵隔大 B细胞淋巴瘤(PMBCL)、FL,2021 年该药在中国上市。2021 年 2 月,BREYANZI(lisocabtagene maraleucel)在美国上市,用于治疗大 B细胞淋巴瘤、DLBCL、PMBCL、FL。而国内首个该疗法药物则是 2021 年 9 月上市的由药明巨诺研发的倍诺达(瑞基奥
90、仑赛注射液)。0500025003000350040004500肿瘤 血液病 神经疾患 呼吸系统疾病 感染 代谢疾病 自身免疫性疾病 心血管疾病 罕见病(不完整)消化系统疾病 临床前 申报临床 I期临床 I/II期临床 II期临床 II/III期临床 III期临床 申请上市 批准上市 02004006008000肿瘤 血液病 神经疾患 呼吸系统疾病 感染 代谢疾病 自身免疫性疾病 心血管疾病 罕见病(不完整)消化系统疾病 临床前 申报临床 I期临床 I/II期临床 II期临床 II/III期临床 III期临床 申请上市 批准上市 19 图图 9:罕见
91、病领域创新药靶点分布情况(全球):罕见病领域创新药靶点分布情况(全球)图图 10:罕见病领域创新药靶点分布情况(中国):罕见病领域创新药靶点分布情况(中国)数据来源:医药魔方,西南证券整理 数据来源:医药魔方,西南证券整理 2.2 罕见病药物研发用时短、成本低、成功率高罕见病药物研发用时短、成本低、成功率高 2.2.1 临床前临床前研发研发耗时耗时 罕见病药物研发策略多样,基因疗法和小分子疗法是目前主流。罕见病药物研发策略多样,基因疗法和小分子疗法是目前主流。目前已临床已确认的罕见病大约有 7000 多种,其中有超过 80%的疾病是由于基因突变(单基因)所引起,这些突变基因往往导致部分酶功能受
92、损,从而导致疾病的产生。因此,酶替疗法成为了早期治疗孤儿药的主流手段。但由于酶替疗法本身存在诸多问题,如血脑屏障透过率差,给药形式不方便,治疗费用较高等,因此在后续开发孤儿药的过程中,形成了以突变基因为靶点的基因治疗策略,以蛋白特征为靶点的小分子治疗策略以及研究疾病发展过程的自然史策略。表表 12:罕见病药物研发策略罕见病药物研发策略 特点特点 酶替疗法酶替疗法 基因治疗基因治疗 小分子治疗小分子治疗 自然史研究自然史研究 靶标层面 酶 基因 蛋白,表型 疾病发展过程 治疗特点 缓解症状 缓解症状,纠正基因错误 缓解症状-适用率 部分酶功能变化 大部分罕见病 大部分罕见病-代表疾病 庞贝氏症
93、法布瑞氏症 苯丙酮尿症-数据来源:Orphan diseases:state of the drug discovery art,西南证券整理 基因疗法本身具体一定优势。基因疗法本身具体一定优势。与非孤儿药相比,孤儿药的临床前研发存在一些特有的优势,这里以目前主流的基因药物和小分子药物为例。基因治疗主要分为三个步骤:目标基因核酸序列设计与合成,核酸序列递送以及工业化生产。由于大部分罕见病属于基因突变引起,因此属于典型的“生物标记物”明确疾病,在临床前的药物设计上相比于靶点不明确或是靶点复杂的非罕见病更容易设计出合理的药物分子;其次,由于基因药物本身的特性,大部分基因治疗药物所需的基因序列即为未
94、发生突变前的基因序列,而这部分序列往往为已知序列,又进一步降低了药物设计的难度;最后,核酸类药物目前生产合成手段成熟,工业化程度高。小分子疗法策略多样,与基因疗法形成互补。小分子疗法策略多样,与基因疗法形成互补。再观小分子治疗领域,目前就孤儿药小分子药物设计主要有三条策略:“老药新用”,“分子伴侣”以及“表型药物筛选。老药新用指的是开发以获批上市药物的第二适应症,相比于“从头设计”,老药新用在药物安全性,成050100150200CD19BCMADNAcoagulation factorCD3EGFRFlt3CD20TopHDAC临床前 申报临床 I期临床 I/II期临床 II期临床 II/I
95、II期临床 III期临床 申请上市 批准上市 0204060CD19BCMADNAcoagulation factorCD3EGFRFlt3CD20TopHDAC临床前 申报临床 I期临床 I/II期临床 II期临床 II/III期临床 III期临床 申请上市 批准上市 20 药性上更有保障,目前据统计显示,获批的孤儿药中有 236 款药物属于“老药新用”范畴;分子伴侣指的是通过小分子药物改变功能受损蛋白的空间结构,从而恢复其全部或部分功能。从定义上可知,该策略也属于典型的有“生物标记物”类药物设计,根据 Alnylam 统计显示,“生物标记物”类药物的成功率是行业平均水平的近 2 倍。最后是
96、表型筛选策略,该策略指的是在不明确疾病发生原因的情况下,通过病症为靶点,缓解症状维持治疗,提高患者的生存质量。因为该策略的目的并不是治疗疾病,而是简单的缓解症状,与基因治疗形成互补。表表 13:罕见病药临床前开发特点(对比非孤儿药)罕见病药临床前开发特点(对比非孤儿药)特点特点 孤儿药孤儿药 非孤儿药非孤儿药 靶点 大部分靶点明确 部分靶点明确 成功率 较高 低 临床前生物评价 药理模型建立困难 药理模型普遍已知 数据来源:Alnylam 2021 Report p56,Clinical Development Success Rates and Contributing Factors 20
97、112020,西南证券整理 2.2.2 临床试验耗时临床试验耗时 罕见病药临床试验与非罕见病药差异较大。罕见病药临床试验与非罕见病药差异较大。在临床试验领域,孤儿药往往面临两个挑战:1.如何设计科学合理的临床实验;2.如何招募临床患者,尤其是后者,由于罕见病患者较低比例的特点,与非罕见病临床招募相比,罕见病的临床招募往往需要更长的入组时间。但是,相较于非罕见病的临床招募,罕见病临床招募也有一些优点,如患者更愿意接受临床试验,较低的出组率以及患者更愿意接受新的治疗方式,这些特点有利于降低孤儿药的临床费用。表表 14:罕见病药和非罕见病药临床试验比较罕见病药和非罕见病药临床试验比较 特点特点 孤儿
98、药孤儿药 非孤儿药非孤儿药 患者入组时间 较长 较短 患者接受临床意愿度 高 不高 出组率 较低 高 新疗法接受程度 高 低 治疗价格敏感程度 低 高 临床样本量 小(n=96)大(n=290)III期临床平均人数 538 1558 随机实验设计 30%80%双盲实验设计 4%33%主要终点 评价疾病应答 评价疾病进展 安慰剂组设计 30%80%严重不良事件 48%36%临床持续时间 5 年 6.9 年 上市后评估 60%92%数据来源:J Basic Clin Physiol Pharmacol,Orphan Drug Report 2015,西南证券整理 21 政策加持,缩短罕见病药政策加
99、持,缩短罕见病药 IND 时间。时间。因受到政策的青睐和加持,孤儿药项目的 IND 申请时间普遍偏短。从部分统计结果来看,2019-2022 年,国内孤儿药项目最初 IND 获批时间为 9 个月,最短为 1 个月,平均时长为 2.5 个月,而非罕见病药的平均时长为 2.9 个月。较短的 IND 获批时间,有助于加速孤儿药临床开展。表表 15:国内部分罕见病药项目国内部分罕见病药项目 IND获批时间获批时间 通用名通用名 厂家厂家 适应症适应症 靶点靶点 IND受理时间受理时间 IND获批时间获批时间 时间间隔(月)时间间隔(月)BI685509 Boehringer Ingelheim Int
100、ernational GmbH.;Almac Pharma Services Ltd.;勃林格殷格翰(中国)投资有限公司;Boehringer Ingelheim Pharma GmbH.&Co.Kg.系统性硬化症 sGC 2022-07-20 2022-10-12 3 XNW1011 苏州信诺维医药科技股份有限公司;杏联药业(苏州)有限公司 视神经脊髓炎 BTK 2022-06-06 2022-08-22 3 AC-003 爱科诺生物医药(苏州)有限公司 特发性肺纤维化 RIPK1 2022-06-03 2022-08-05 2 BCX9930 Xcelience L.L.C.;BioCry
101、st Pharmaceuticals,Inc.;杭州泰格医药科技股份有限公司 阵发性睡眠性血红蛋白尿症 CFD 2022-04-07 2022-06-24 3 JDB175 上海嘉葆药银医药科技有限公司 多发性硬化症 BTK 2022-04-02 2022-06-24 3 SAR443820 Sanofi-Aventis Recherche&Developpement;赛诺菲(中国)投资有限公司 肌萎缩侧索硬化症 RIPK1 2022-02-21 2022-05-11 3 XNW1011 苏州信诺维医药科技股份有限公司;杏联药业(苏州)有限公司 多发性硬化症 BTK 2022-01-28 20
102、22-04-19 3 ORIN1001 复星弘创(苏州)医药科技有限公司 特发性肺纤维化 IRE1 2021-12-14 2022-02-21 2 奥布替尼 无锡合全药业有限公司;广州诺诚健华医药科技有限公司;北京诺诚健华医药科技有限公司 视神经脊髓炎 BTK 2021-12-06 2022-03-01 3 Fenebrutinib F.Hoffmann-La Roche Ltd.;Roche Holding AG;罗氏(中国)投资有限公司;Recipharm Legans S.L.U.多发性硬化症 BTK C481S 2020-11-25 2021-01-27 2 FTP198 四川海思科制
103、药有限公司 特发性肺纤维化 autotaxin 2020-09-26 2020-11-30 2 HNC664 广州市恒诺康医药科技有限公司 特发性肺纤维化 autotaxin 2020-08-29 2020-11-02 2 Venglustat Sanofi S.A.;Sanofi-Aventis Recherche&Developpement;Sanofi Winthrop Industrie;Genzyme Corporation;Sanofi US Services Inc;赛诺菲(中国)投资有限公司 戈谢病 GCS 2020-08-28 2020-10-29 2 TDI01 北京泰德制
104、药股份有限公司 特发性肺纤维化 ROCK2 2020-08-20 2020-10-26 2 ZBD0276 黑龙江珍宝岛药业股份有限公司 特发性肺纤维化 TGF-2020-06-09 2020-08-10 2 BI 1015550 Boehringer Ingelheim International GmbH.;勃林格殷格翰(中国)投资有限公司;Boehringer Ingelheim Pharma GmbH.&Co.Kg.特发性肺纤维化 PDE4B 2020-05-23 2020-07-28 2 SHR1459 上海恒瑞医药有限公司;瑞石生物医药有限公司;江苏恒瑞医药股份有限公司 视神经脊髓
105、炎 BTK 2020-05-18 2020-08-05 3 ZD03 山西振东先导生物科技有限公司 多发性硬化症 Nrf2 2020-05-10 2020-07-29 3 Verdiperstat Recipharm Pharmaservices Private Ltd.;拜奥新管理(上海)有限公司;Biohaven Asia Pacific Ltd.多系统萎缩 MPO 2019-10-08 2019-12-23 3 数据来源:医药魔方,西南证券整理 22 为了加速罕见病药物的发展,各国相继出台相应政策。为了加速罕见病药物的发展,各国相继出台相应政策。1983 年,美国国会通过了第一个针对罕见
106、病的法律孤儿药法案,在随后的时间里,越来越多的国家相继效仿,通过立法支持孤儿药的发展。就药物审批角度而言,各国的政策基本大同小异,主要围绕缩短孤儿药审批时间来展开,如 FDA 设立罕见药优先审批加速审批通道,相较于标准审批,该通道可缩短 7.7 个月。2020 年 7 月,中国药品注册管理办法规定罕见病等疾病的创新药品上市许可申请时,可以申请适用优先审评审批程序。对纳入优先审评审批程序的药物上市许可申请,给予政策支持;临床急需的境外已上市境内未上市的罕见病药品,审评时限为七十日。各国罕见病药审评时间短于非罕见病药。各国罕见病药审评时间短于非罕见病药。根据 CIRS 数据库统计显示,2017-2
107、021 年全球六大国家或地区(欧盟,美国,日本,加拿大,瑞士,澳大利亚)孤儿药审评中位数时间基本低于非孤儿药审评所需时间。2021 年,美国孤儿药审评时长中位数为 243 天,低于非孤儿药审评时间近 30%。图图 11:2017-2021 各国罕见病药和非罕见病药审评时间中位数对比各国罕见病药和非罕见病药审评时间中位数对比 数据来源:CIRS,西南证券整理 国内罕见病药国内罕见病药 NDA 时间短,优先审评率高。时间短,优先审评率高。随着国内罕见病政策的不断落地,近 3 年国内批准罕见病药物数量逐年攀升,目前,首批目录121 个病重已有 48 个病种在国内有明确注册适应症共 99 种治疗药物,
108、可以说国内孤儿药已步入快车道。从审评情况来看,2019-2021 年期间,孤儿药平均审评时长为 12 个月,其中优先审评占比大约为 70%,而根据统计显示,非罕见病药的平均 NDA 时长为 16 个月。表表 16:国内部分罕见病药国内部分罕见病药 NDA获批时间获批时间 通用名通用名 厂家厂家 适应症适应症 靶点靶点 NDA 受受理时间理时间 NDA 获批时间获批时间 时间间隔时间间隔(月)(月)是否为是否为 优先审评优先审评 布罗索尤单抗 Kyowa Kirin Co.,Ltd.X 连锁低磷 血症 FGF23 2019-08-29 2021-01-18 17 是 醋酸艾替班特 武田中国 遗传
109、性血管性水肿 B2 2020-06-11 2021-04-12 10 否 富马酸二甲酯 Janssen-Cilag S.P.A.;Vifor;Biogen.;艾昆纬医药科技(上海)有限公司 多发性硬化 Nrf2 2020-02-15 2021-04-15 14 是 艾诺凝血素 Vetter Pharma-Fertigung Gmbh.;Bioverativ 血友病 B 型 Factor IX 2019-12-16 2021-04-23 16 否 23 通用名通用名 厂家厂家 适应症适应症 靶点靶点 NDA 受受理时间理时间 NDA 获批时间获批时间 时间间隔时间间隔(月)(月)是否为是否为 优
110、先审评优先审评 Therapeutics;泰格医药;赛诺菲;百健艾迪 氘代丁苯那嗪 梯瓦;Anesta LLC;亨廷顿舞蹈症 VMAT2 2019-12-27 2020-05-14 5 是 拉罗尼酶 Vetter Pharma-Fertigung Gmbh.;Genzyme.;赛诺菲(中国)投资有限公司;Biomarin I型黏多糖病 IDUA 2019-06-10 2020-06-05 12 否 西尼莫德 Novartis 多发性硬化症 S1PR5;S1PR1 2019-02-18 2020-05-08 15 是 诺西那生钠 Patheon Italia S.P.A.;Biogen Inc.
111、艾昆纬;脊髓性肌肉 萎缩症 SMN2 2018-09-05 2019-02-28 6 是 地舒单抗 Amgen,Inc.;立力科阿克赛诺;GSK plc;百济神州 巨骨细胞痛 RANKL 2018-10-26 2019-05-23 7 是 波生坦 Fisher Clinical Services Gmbh.;Patheon Inc.;爱可泰隆;Allpack Group Ag;赛纽仕医药;肺动脉高压 ETB;ETA 2018-07-19 2019-09-10 14 是 巴氯芬片 Novartis Ltd.;Hemony Pharmaceutical Switzerland GmbH;Futur
112、e Health Pharma GmbH.多发性硬化症 GABAB 2016-08-04 2017-06-26 11 否 依折麦布 Schering-Plough;Organon.;MSD;Merck;先灵葆雅 纯合子家族性高胆固醇血症 NPC1L1;HCV entry 2005-04-27 2006-04-19 12 否 注射用重组人生长激素 Merck Serono S.P.A.;Laboratoires Serono S.A.;Merck 特纳综合症 GH 2001-08-02 2002-12-03 16 否 依洛尤单抗 Amgen.;立力科阿克赛诺;安进安斯泰来 纯合子家族性高胆固醇血
113、症 PCSK9 2017-10-31 2018-08-08 9 是 莫罗凝血素 Wyeth Farma SA;Pfizer Ltd;惠氏制药有限公司;辉瑞投资有限公司 A 型血友病 Factor VIII 2010-09-15 2012-07-10 23 是 数据来源:医药魔方,西南证券整理 罕见病药研发成功率高于非罕见病药物。罕见病药研发成功率高于非罕见病药物。据统计显示,孤儿药的研发总体成功率为 17%,高于行业平均值 7.9%。不仅如此,细分临床研究的各个阶段,即 1 期到 2 期,2 期到 3 期,3 期到 NDA/BLA 以及 NDA/BLA 到获批上市,孤儿药的转化成功率也高于非孤
114、儿药,其中差异最显著的为临床 2 期到临床 3 期的转化成功率(44.6%vs 28.9%)。不仅如此,在肿瘤领域,罕见病肿瘤适应症的研发成功率为 6.8%,高于非罕见病肿瘤适应症(4.4%)。这主要是因为大部分罕见病致病基因相对明确,且单基因突变所导致的遗传性罕见病在罕见病种占比又较高(70%),因此相较于致病机理并不明确的其他疾病而言,罕见病领域更容易发现突破口。24 图图 12:罕见病和非罕见病临床各阶段研发成功率:罕见病和非罕见病临床各阶段研发成功率 数据来源:Clinical Development Success Rates and Contributing Factors 201
115、12020,西南证券整理 2.2.3 研发成本研发成本 罕见病药研发成本低于非罕见病药。罕见病药研发成本低于非罕见病药。考虑到肿瘤和非肿瘤适应症在研发成功率和各地区政策上的区别,我们分别估算了这两者在孤儿药和非孤儿药研发中临床阶段的试验费用。根据 Clinical Trials 报告,我们估算出 2017 年美国各临床阶段每位患者所需花费,其中临床 I期为 4.5 万美元,临床 II期为 7.8 万美元,临床 III期为 2.8 万美元以及临床 IV 期为 11.8 万美元。根据 Orphan Drug Report 2015 所示,孤儿药的 III期临床费用大约为非孤儿药的 2.5倍,考虑到
116、 I 期临床的特点,我们假设 I 期临床孤儿药与非孤儿药的临床花费大体相当,II,III 及 IV 期的临床花费是非孤儿药的 2.5 倍。同时考虑到孤儿药的临床规模普遍小于非孤儿药,根据已有数据,我们假设孤儿药各期临床人数均为非孤儿药的 30%。基于上述两个假设以及孤儿药研发成功率数据,我们估算出孤儿药(非肿瘤适应症)的临床评价花费大约为 4.8亿美元,而非孤儿药的临床花费大约在 18.5 亿美元,可以看出孤儿药的研发成本大约是非孤儿药的 30%。表表 17:非肿瘤适应症罕见病药和非罕见病药研发费用对比非肿瘤适应症罕见病药和非罕见病药研发费用对比 临床阶段临床阶段 每位患者平均花费每位患者平均
117、花费(万美元)(万美元)平均入组人数平均入组人数(人)(人)成功率成功率(%)各阶段花费各阶段花费(百万美元)(百万美元)总费用总费用(百万美元)(百万美元)孤儿药 I 4.5 63 67.4 1.25 475.65 II 19.5 80 44.6 4.53 III 7 590 60.4 16.22 IV 29.5 170 93.6 30.57 非孤儿药 I 4.5 96 52 2.24 1846.99 II 7.8 208 28.9 4.68 III 2.8 907 57.8 14.68 IV 11.8 1163 90.6 124.31 数据来源:Clinical Trials,Clinic
118、al Development Success Rates and Contributing Factors 20112020,J Basic Clin Physiol Pharmacol,Orphan Drug Report 2015,西南证券整理 25 基于上述假设模型,我们同样估算了肿瘤适应症中孤儿药和非孤儿药的临床费用,其中孤儿药约为 4 亿美元,而非孤儿药为 8.1 亿美元,其中孤儿药的花费约是非孤儿药的 50%。可以看出,无论是非肿瘤适应症还是肿瘤适应症,孤儿药的临床费用均低于非孤儿药,加之政策优惠,例如减免税费抵扣研发费用,将进一步释放孤儿药的利润空间。表表 18:肿瘤适应症罕见病
119、药和非罕见病药研发费用对比肿瘤适应症罕见病药和非罕见病药研发费用对比 临床阶段临床阶段 每位患者平均花费每位患者平均花费(万美元)(万美元)平均入组人数平均入组人数(人)(人)成功率成功率(%)各阶段花费各阶段花费(百万美元)(百万美元)总费用总费用(百万美元)(百万美元)孤儿药 I 6.53 28 53.92 0.99 399.79 II 36.4 36 35.68 4.68 III 10.75 263 48.32 13.68 IV 13.8 76 74.88 7.83 非孤儿药 I 6.53 43 44.72 1.27 812.38 II 14.56 94 24.85 3.39 III 4
120、.3 404 49.71 8.65 IV 5.52 522 77.92 22.44 数据来源:Clinical Trials,Clinical Development Success Rates and Contributing Factors 20112020,J Basic Clin Physiol Pharmacol,Orphan Drug Report 2015,西南证券整理 3 罕见病也有大市值罕见病也有大市值、大品种,关注罕见病药企的投资机会大品种,关注罕见病药企的投资机会 3.1罕见病罕见病百亿美元并购交易频发百亿美元并购交易频发,罕见病药物已,罕见病药物已是是多家多家 MNC重
121、重要要收入来源收入来源 全球罕见病相关交易在全球罕见病相关交易在 2017 年后步入高峰,年后步入高峰,MNC 纷纷开始布局罕见病。纷纷开始布局罕见病。根据历年全球罕见病相关交易总交易金额和交易量(交易金额统计仅包括公开披露交易金额的 deal),全球罕见病相关交易总交易金额和交易量从 2017 年开始快速增长达到高峰,大多 MNC 通过收并购布局罕见病的交易时间也在 2017 年后。图图 13:历年全球罕见病相关交易总交易金额和交易量历年全球罕见病相关交易总交易金额和交易量 数据来源:医药魔方,西南证券整理。注:交易金额统计仅包括公开披露交易金额的deal 26 罕见病罕见病 biotech
122、 有望成长为百亿美金市值的有望成长为百亿美金市值的 biopharma。从国外案例的罕见病企业发展历程来看,专注于罕见病的 Biotech 也可以成长为百亿美金市值的上市公司,甚至成长为biopharma。但从结局来看,欧美大型罕见病企业大多被 MNC 收购。表表 19:MNC罕见病收购案例罕见病收购案例 收购方收购方 被收购方被收购方 交易时间交易时间 总交易金额(亿美元)总交易金额(亿美元)安进 horizon 2022 年 12 月 285 安进 ChemoCentryx 2022 年 10 月 37 辉瑞 Biohaven 2022 年 10 月 116 辉瑞 Global Blood
123、 Therapeutics 2022 年 10 月 54 诺和诺德 Forma 2022 年 9 月 11 GSK Sierra 2022 年 4 月 19 默沙东 Accelron 2021 年 9 月 115 阿斯利康 Alexion 2020 年 12 月 390 罗氏 Spark Therapeutics 2019 年 2 月 43 武田 Shire 2019 年 1 月 624 诺华 AveXis 2018 年 4 月 87 赛诺菲 Bioverativ 2018 年 1 月 116 赛诺菲 健赞 2011 年 201 数据来源:公司公告,西南证券整理 美股现有的专注罕见病的上市公司
124、大多不超 40 亿美金。通过梳理美股罕见病上市公司发现,大多是在 2015 年后上市,擅长基因与细胞治疗等前沿疗法的开发,大多不超过 40亿美金。表表 20:美股部分罕见病上市公司(不包含退市)美股部分罕见病上市公司(不包含退市)序号序号 公司公司 代码代码 上市时间上市时间 市值(亿美元)市值(亿美元)2021 年收入(亿美元)年收入(亿美元)1 福泰制药 VRTX.O 1991-07-04 697 75.7 2 BIOMARIN BMRN.O 1999-07-23 192 18.5 3 HARMONY BIOSCIENCES HRMY.O 2020-08-19 33 3.1 4 ULTRA
125、GENYX PHARMACEUTICAL RARE.O 2014-01-31 32 3.5 5 PROTHENA CORP PUBLIC PRTA.O 2012-12-18 31 2.0 6 BLUEPRINT MEDICINES BPMC.O 2015-04-30 26 1.8 7 BioCryst 制药 BCRX.O 1994-03-03 21 1.6 8 RHYTHM PHARMACEUTICALS RYTM.O 2017-10-05 16 0.0 9 SPRINGWORKS THERAPEUTICS SWTX.O 2019-09-13 16 0.0 10 ROCKET PHARMACE
126、UTICALS RCKT.O 2015-02-18 15 0.0 11 TRAVERE THERAPEUTICS TVTX.O 2014-01-10 13 2.3 12 CRINETICS PHARMACEUTICALS CRNX.O 2018-07-18 10 0.0 13 AEROVATE THERAPEUTICS AVTE.O 2021-06-30 7 0.0 14 DYNE THERAPEUTICS DYN.O 2020-09-17 6 0.0 15 BIOXCEL THERAPEUTICS BTAI.O 2018-03-08 6 0.0 27 序号序号 公司公司 代码代码 上市时间上
127、市时间 市值(亿美元)市值(亿美元)2021 年收入(亿美元)年收入(亿美元)16 BLUEBIRD BIO BLUE.O 2013-06-19 6 0.0 17 EDGEWISE THERAPEUTICS EWTX.O 2021-03-26 6 0.0 18 VECTIVBIO VECT.O 2021-04-09 5 0.0 19 CALLIDITAS THERAPEUTICS CALT.O 2020-06-05 4 0.0 20 VIGIL NEUROSCIENCE VIGL.O 2022-01-07 4 0.0 21 ALDEYRA THERAPEUTICS ALDX.O 2014-05
128、-02 4 0.0 22 LIMINAL BIOSCIENCES LMNL.O 2019-11-18 4 0.0 23 FULCRUM THERAPEUTICS FULC.O 2019-07-18 4 0.2 24 AURA BIOSCIENCES AURA.O 2021-10-29 4 0.0 25 INTERCEPT PHARMACEUTICALS ICPT.O 2012-10-11 4 3.6 26 OCUGEN OCGN.O 2014-12-03 3 0.0 数据来源:Wind,西南证券整理,市值统计时间为2022年5月 MNC 布局罕见病的方式众多,收并购是最主要的布局方式。布局罕见
129、病的方式众多,收并购是最主要的布局方式。从适应症来看,罕见肿瘤适应症受到众多 MNC 青睐;从技术类型来看,基因治疗是目前罕见病领域新治疗方法的研发热点;从布局方式来看,收购兼并是 MNC 布局罕见病的主要形式。罕见病药物也有大品种,是 MNC 业绩增长的重要力量 表表 21:TOP10 MNC 代表性罕见病药物及其它布局行动代表性罕见病药物及其它布局行动 公司名称公司名称 代表性药物代表性药物 适应症适应症 布局时间布局时间 研发方式研发方式 其它布局行动其它布局行动 强生 Darzalex 多发性骨髓瘤 2013 年 收购 2019年,与 Meiragtx Holdings plc 公司合
130、作布局遗传性视网膜疾病(IRD)的基因疗法 辉瑞 Vyndaqel 转甲状腺素蛋白相关家族性淀粉样多发性神经病 2010 年 收购 2019年,收购 Therachon Holding AG公司,获得在研罕见病药物 TA-46 2021年,成立 6个独立事业部,罕见病为其中一个独立部门 罗氏 Hemlibra 伴 FVIII抑制缺陷A型血友病 2016 年 自研 2019年,收购基因治疗先驱 Spark Therapeutics,获得 FDA 孤儿药认定资格的基因药物Luxturna Rituxan 中度至重度寻常型天疱疮 2009 年 收购 艾伯维 Imbruvica B 细胞血癌 2015
131、 年 收购-诺华 Tafinlar BRAFV600E或 V600K突变的晚期黑色素瘤 2015 年 收购 2020 年,收 购 神经 科 学 药物 开 发 商 Cadent Therapeutics,获得 Cadent的罕见病产品 CAD-9303和产品 CAD-1883,CAD-9303 用于精神分裂症;CAD-1883 用于运动障碍 默沙东 MK-6482 VHL 病 2019 年 收购 2021年,收购 Accelron和 Chord Therapeutics,丰富罕见病管线 百时美施贵宝 Yervoy 不可切除或转移性黑色素瘤 2009 年 收购 2020年,与 Acceleron制
132、药公司合作开发红细胞成熟剂 Reblozyl 2021 年,与 Sutro Biopharma(STRO.US)合作研发CC-99712 葛兰素史克-2022 年,收购罕见癌症靶向治疗公司 Sierra 赛诺菲 Myozyme 庞贝病 2011 年 收购 2018 年,收购美国专攻血液罕见病公司 Bioverativ;28 公司名称公司名称 代表性药物代表性药物 适应症适应症 布局时间布局时间 研发方式研发方式 其它布局行动其它布局行动 阿斯利康 Lynparza BRCA1 和 BRCA2基因突变的卵巢癌、乳腺癌和前列腺癌 2014 年 与默沙东合作研发 2020 年,收购了专攻罕见病的Al
133、exion 公司 2021 年,阿斯利康中国成立罕见病业务部,与 Ionis Pharmaceuticals 就一款在研孤儿药 eplontersen达成超 35 亿美元的全球开发和商业化协议 2022年,与 Neurimmune 公司达成合作,以 3000万美元首付款+最高 7.3亿美元里程碑付款获得了治疗罕见病转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病(ATTR-CM)的单克隆抗体药物NI006 的全球独家权益 数据来源:公司公告,wind,西南证券整理 罕见病药物罕见病药物收入已成为多家收入已成为多家 MNC 收入结构的重要部分收入结构的重要部分。根据 Evaluate 统计显示,截至2022 年
134、2 月,百时美施贵宝在罕见病药物领域取得 220 亿美元的销售额,占公司总销售额的 48%。诺华,强生,罗氏在罕见病领域也取得百亿美元销售额的佳绩,占公司总销售额的20%以上,可以看出罕见病药物已然成为公司业绩增长的重要动力之一。同时,根据 Evaluate的预测,强生,阿斯利康等公司的罕见病销售额将维持 10%以上的年增长率,预计 2026 年,将达到 200 亿美元,届时其罕见病销售额占比可达到 30%-40%。表表 22:2021全球罕见病全球罕见病药物药物销售额销售额 TOP10 药企药企 公司名称公司名称 2021 年罕见病药物年罕见病药物 销售额(亿美元)销售额(亿美元)预计预计
135、2026年罕见病药物年罕见病药物销售额(亿美元)销售额(亿美元)复合年增长率复合年增长率(%)2021 年罕见病药物年罕见病药物 销售额占比销售额占比 预计预计 2026年罕见病药物年罕见病药物销售额占比销售额占比 百时美施贵宝 220 113-12.5%48%24%诺华 137 132-0.8%27%23%强生 130 220 11.0%25%39%罗氏 101 158 9.3%21%26%艾伯维 78 122 9.4%14%20%福泰制药 72 101 7.1%100%98%赛诺菲 70 108 8.9%18%22%阿斯利康 67 186 22.6%19%36%武田 67 80 3.3%2
136、3%27%辉瑞 51 77 8.6%7%16%数据来源:Evaluate Orphan Drug 2022,西南证券整理 二级市场对二级市场对 MNC 布局罕见病反馈积极。布局罕见病反馈积极。随着罕见病药物销售额的逐年提升,头部药企公司纷纷通过收购兼并扩展自身在罕见病赛道的管线。市场往往对于这类收购给予积极的反馈,如 2019 年 4 月,辉瑞宣布以 8.1 亿美元收购罕见病临床公司 Therachon,其股价在事件前后一个月的振幅达到 15.27%,又比如 2020 年 12 月,诺华宣布以 2.1 亿美元和未来可能的 5.6 亿美元里程碑付款收购专注于神经领域的 Cadent,其股价在收购
137、事件前后一月振幅达到 25.33%,一定程度上体现了市场对于布局罕见病呈积极乐观态度。29 表表 23:部分罕见部分罕见病收购交易及相应公司股价波动病收购交易及相应公司股价波动 公司名称公司名称 事件事件 交易前一个月最低股价(美元)交易前一个月最低股价(美元)交易后一个月最高股价(美元)交易后一个月最高股价(美元)振幅振幅 武田 2018.04.宣布收购 Shire 24.12 21.99-8.83%辉瑞 2019.05,宣布收购 Therachon Holding AG 36.42 41.98 15.27%罗氏 2019.03,宣布收购 Spark Therapeutics 32.84 3
138、4.57 5.27%诺华 2020.12,宣布收购 Cadent Therapeutics 78.61 98.52 25.33%阿斯利康 2020.12,宣布收购 Alexion 50.15 54.65 8.97%默沙东 2021.09,宣布收购 Accelron 74.82 88.63 18.46%辉瑞 2022.08,宣布收购 Global Blood Therapeutics 49.1 48.35-1.53%数据来源:Wind,公司公告,西南证券整理 3.2 从全球畅销药品从全球畅销药品 TOP100 看看罕见病大品种罕见病大品种的的核心逻辑核心逻辑 罕见病大品种的罕见病大品种的核心逻辑
139、核心逻辑:Best in class、首款特效药、首款特效药、向罕见病向罕见病大适应症大适应症/非罕见病非罕见病适应症拓展适应症拓展。以 2021 年全球畅销药品 TOP100 为例,其中 26 款都是罕见病用药或有罕见病适应症,年销售额均超 18 亿美元,其中专用于囊性纤维化的 Trikafta2021 年全球销售 57亿美元。罕见病既可凭借自身市场或拓展非罕见病适应症成为百亿品种,还可助力泛适应症药物加速研发和商业化放量进程。Best in class 和无药可治罕见病的首款特效药也有望快速兑现自身价值。表表 24:2021年全球畅销药品年全球畅销药品 TOP100 中的罕见病用药(包含罕
140、见病适应症的药物)中的罕见病用药(包含罕见病适应症的药物)序号序号 药品药品 公司公司 适应症适应症 2021年全球销售额(亿美元)年全球销售额(亿美元)1 阿达木单抗 艾伯维 自免 206.94 2 帕博利珠单抗 默沙东 黑色素瘤、NSCLC、膀胱癌、头颈癌等 171.86 3 依布替尼 艾伯维/强生 CLL/SLL、MCL、GVHD 97.77 4 纳武利尤单抗 强生 黑色素瘤、NSCLC、头颈癌等 85.03 5 达雷妥尤单抗 强生 多发性骨髓瘤、AL 淀粉样变性 60.23 6 Trikafta Vertex 囊性纤维化 56.97 7 依那西普 安进/辉瑞 自免 56.5 8 Ocr
141、evus 罗氏 多发性硬化症 55.55 9 英夫利昔单抗 强生/默沙东 自免 34.89 10 泊马度胺 BMS 多发性骨髓瘤 33.32 11 艾美赛珠单抗 罗氏 血友病 33.21 12 阿巴西普 BMS 类风湿性关节炎、幼年特发性关节炎 33.06 13 戈利木单抗 强生/默沙东 自免 31.01 14 达格列净 阿斯利康 2 型糖尿病、1 型糖尿病、心衰 30 15 尼达尼布 BI 特发性肺纤维化 29.39 16 利妥昔单抗 罗氏 NHL、CLL、FL 28.19 17 芬戈莫德 诺华 多发性硬化症 27.87 18 特立氟胺 赛诺菲 多发性硬化症 23.07 19 阿普斯特 安进
142、 斑块状银屑病、银屑病关节炎、白塞氏病 22.49 30 序号序号 药品药品 公司公司 适应症适应症 2021年全球销售额(亿美元)年全球销售额(亿美元)20 达沙替尼 BMS CML 20.6 21 伊匹木单抗 BMS 黑色素瘤、肾细胞癌、结直肠癌 20.26 22 氯苯唑酸 辉瑞 转甲状腺素蛋白淀粉样多发性神经/心肌病 20.15 23 富马酸二甲酯 Biogen 多发性硬化症 19.52 24 诺西那生 Biogen 脊髓性肌萎缩 19.05 25 依库珠单抗 阿斯利康 阵发性睡眠性血红蛋白尿、溶血尿毒综合征 18.74 26 维奈克拉 艾伯维 CLL、急性粒细胞白血病 18.2 数据来
143、源:医药魔方,公司公告,西南证券整理 达雷妥尤单抗作为全球首个靶向达雷妥尤单抗作为全球首个靶向 CD38 的全人源单克隆抗体,的全人源单克隆抗体,标志着多发性骨髓瘤一线标志着多发性骨髓瘤一线治疗正式进入免疫靶向时代。治疗正式进入免疫靶向时代。2015 年 11 月在美国获批上市用于治疗末线多发性骨髓瘤,后陆续通过联合用药拓展至一线适应症,2021 年 1 月,美国 FDA 又批准达雷妥尤单抗皮下制剂联合硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松用于治疗新确诊的轻链(AL)淀粉样变性的成年患者,是唯一获批治疗 AL 淀粉样变性的药物。达雷妥尤单抗在国内于 2019 年 7 月、2021 年 4 月、2021
144、年 11 月先后获批三线至一线多发性骨髓瘤。达雷妥尤单抗优异的临床数据革新多发性骨髓瘤(达雷妥尤单抗优异的临床数据革新多发性骨髓瘤(MM)的治疗格局。)的治疗格局。硼替佐米和来那度胺作为 NDMM 一线治疗的基石药物,使 MM 的完全缓解率提高到 40-50%的水平,而达雷妥尤单抗完全缓解率达到 60%甚至更高,生存期也从传统化疗时代的 3 年提升到目前的 8年以上。达雷妥尤单抗一线治疗方案 D-Rd/D-VMP 获批是基于两项全球 III 期临床研究(MAIA和 ALCYONE)以及一项亚太 III期临床研究(OCTANS)数据。ALCYONE 与 OCTANS 研究合并分析显示,在意向治疗
145、(ITT)人群中,D-VMP 组与 VMP 组的 18 个月 PFS 率分别为 73.3%和 50.3%(P0.0001)。患者在接受 18 周治疗后,与 VMP 组相比,D-VMP 组患者达到CR(10.2%vs 5.6%)和VGPR(58.5%vs 38.1%)的比例显著更高,且随治疗时间的延长缓解率继续提高。图图 14:达雷妥尤单抗达雷妥尤单抗 ALCYONE和和 OCTANS 研究的合并分析研究的合并分析PFS 数据数据 图图 15:达达雷妥尤单抗雷妥尤单抗 ALCYONE和和 OCTANS 研究的合并分析研究的合并分析缓解率数据缓解率数据 数据来源:ASH,西南证券整理 数据来源:A
146、SH,西南证券整理 31 基于 GEN501(单臂,1/2 期)和 SIRIUS(单臂,2 期)两项临床试验,达雷妥尤单抗获批单药治疗至少接受过三种治疗方案(包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂)或对蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂双重耐药的多发性骨髓瘤患者。两项研究的混合分析显示,入组 148 例患者,87%患者对蛋白酶体抑制和免疫调节剂双重难治。单药治疗后 SD 以上疗效比例为83.8%,ORR 30.4%,VGPR 以上疗效 13.5%。图图 16:达雷妥尤单抗达雷妥尤单抗 GEN501 和和 SIRIUS 两项临床试验混合分析两项临床试验混合分析结果结果 数据来源:医脉通,西南证券整理 达雷妥尤单
147、抗快速放量,达雷妥尤单抗快速放量,2022 年全球销售额约年全球销售额约 79.8亿美元。亿美元。达雷妥尤单抗的销售额从2016 年 5.72 亿美元攀升至 2022 年 79.77 亿美元,CAGR 为 55.15%,已成为强生在售药物中的第二大单品。图图 17:达雷妥尤单抗全球销售额达雷妥尤单抗全球销售额 数据来源:医药魔方,西南证券整理 Trikafta 是第一种可以从根本上治疗囊性纤维化的药物,可适用于是第一种可以从根本上治疗囊性纤维化的药物,可适用于 90%的的 CF 患者。患者。Trikafta 于 2019 年 10 月获 FDA 批准用于 12 岁及以上的囊性纤维化患者(CFT
148、R 基因中至少有一个 F508del 突变),审批时间仅 3 个月。这类患者在囊性纤维化患者人群中约占 90%。Trikafta 后于 2021 年 6 月获 FDA 批准扩大适用人群,可用于治疗 6-11 岁儿童。32 囊性纤维化是单基因遗传的罕见病,囊性纤维化跨膜电导调节因子(CFTR)基因突变引起蛋白功能异常,导致粘液在肺部和其他器官中积累,引发感染,损伤和呼吸衰竭。根据福泰制药,北美、欧洲和澳大利亚有 7.5 万人患有 CF,全球约 10 万人患有 CF。美国每年新增约 1000 例 CF 患者。CF 只有靶向 CFTR 基因突变这一种有效“对因”疗法,其他药物为“对症”疗法。靶向 C
149、FTR 基 因突变的药物经历从单药(Ivacaftor)到 2 联(lumacaftor/ivacaftor 或tezacaftor/ivacaftor)再到 3 联疗法(elexacaftor/ivacaftor/tezacaftor,即 Trikafta),适用的CF 患者比例从 4-5%到 50%再到 90%,所以 Trikafta 的销售额上市第三年即达到 56.97 亿美元,远超前两代药物。Trikafta 由三种有效成分组成,其中 elexacaftor 是新一代 CFTR 蛋白矫正剂,它用于恢复携带 F508del 突变的 CFTR 蛋白的功能,从而改善 CF 患者的呼吸功能。T
150、ezacaftor 可以通过增加 CFTR 蛋白转运到细胞表面的水平来增强 CFTR 蛋白功能,而 ivacaftor 可以通过延长细胞表面 CFTR 蛋白的开放时间来提高缺陷型 CFTR 蛋白的功能。表表 25:靶向靶向 CFTR基因突变的囊性纤维化基因突变的囊性纤维化(CF)药物药物 商品名商品名 公司公司 适应症适应症 成分成分 获批获批 时间时间 2021 年销售年销售额(亿美元)额(亿美元)Trikafta 福泰制药 6 岁及以上CFTR基因中至少有一个F508del 突变或基于体外数据有反应的CFTR基因突变的 CF 患者 elexacaftor/ivacaftor/tezacaf
151、tor 2019 56.97 Symdeko 6 岁及以上F508del 突变纯合子或基于体外/临床数据有反应的 CFTR基因突变的CF 患者 tezacaftor/ivacaftor 2018 4.2 Orkambi 6 岁及以上在 CFTR基因中具有 G551D突变的CF 患者 lumacaftor/ivacaftor 2015 7.72 Kalydeco 4 个月及以上在CFTR基因中有一个突变的CF 患者 Ivacaftor 2012 6.84 数据来源:mayoclinic,西南证券整理 艾美赛珠单抗是罗氏艾美赛珠单抗是罗氏/Chugai联合开发的一款重组人源化的联合开发的一款重组人
152、源化的 IgG4 双特异性抗体双特异性抗体,2017年在美国获批,成为血友病领域的首个双特异性抗体药物,用于存在因子抑制物的血友病的常规预防,并于 2018 年在欧盟、日本和中国获得批准。艾美赛珠单抗的获批预示着血友病的治疗不再局限于传统的凝血因子替代疗法。艾美赛珠单抗 2021 年全球销售额为 30.2 亿瑞士法郎,是首个销售额进入全球 TOP100 的双特异性抗体药物。表表 26:艾美赛珠单抗国内外获批适应症概览艾美赛珠单抗国内外获批适应症概览 适应症适应症 国外研发进度国外研发进度 国内研发进度国内研发进度 适应症适应症 存在因子抑制物的 A 型血友病的常规预防 批准上市 2017-11
153、-16(US)2018-02-23(EU)2018-03-23(JP)批准上市 2018-11-30(CN)存在因子抑制物的A型血友病的常规预防 无因子抑制物的A 型血友病的常规预防 批准上市 2018-02-23(EU)2018-10-04(US)2018-12-21(JP)批准上市 2021-04-30(CN)无因子抑制物的A 型血友病的常规预防 获得性 A 型血友病的常规预防 批准上市-获得性 A 型血友病的常规预防 33 适应症适应症 国外研发进度国外研发进度 国内研发进度国内研发进度 适应症适应症 2022-06-20(JP)血管性血友病 I期临床-血管性血友病 数据来源:医药魔方,
154、西南证券整理 A 型血友病占所有血友病病例的 80%,是一种由先天性凝血因子 VIII(FVIII)活性缺乏引起的出血性疾病,FVIII 是活化凝血因子 IX(FIXa)激活凝血因子 X(FX)的酶促反应中一个重要的辅因子。生理条件下,凝血因子 VIII 与激活的凝血因子 IX 形成复合物,在钙离子的存在下,激活的凝血因子 IX进而激活下游的凝血因子 X,从而启动凝血级联反应。在活产男性婴儿中,A 型血友病的发生率约为 1/5000,估计全球范围内 400000 人患病。重度、中度和轻度患者分别约占 A 型血友病患者的 40%、25%和 35%。FVIII 替代疗法和旁路疗法是 A 型血友病治
155、疗的基础,但频繁的静脉注射严重影响患者的社会功能和生活质量;接受 FVIII 治疗后大约 30%的重度患者伴发抑制物,导致无法继续使用此类药物。HAVEN 1-4 系列研究长期随访数据结果显示艾美赛珠单抗可长期有效控制出血。系列研究长期随访数据结果显示艾美赛珠单抗可长期有效控制出血。HAVEN 5 研究结果则证实了在亚太人群中该药预防治疗的有效性和安全性。研究结果则证实了在亚太人群中该药预防治疗的有效性和安全性。与未接受预防治疗的血友病患者相比,接受艾美赛珠单抗预防治疗的患者年化出血率降低 96%,不同给药方案的患者年化出血率均为 1.0,零出血率达到 55.6%。HAVEN 5 中国研究各随
156、机治疗组中有 3 例患者共报告 4 起 SAE:A 组 2 例患者(6.9%)和 B 组 1 例患者(3.7%)。A 组 1 例患者发生腹内出血和胰腺炎 2 起 SAE,另 1 例患者发生关节痛 SAE,B 组 1 例患者发生支气管扩张症感染加重 SAE。C 对照组无 SAE发生。这些 SAE 均未报告为与研究治疗相关。表表 27:艾美赛珠单抗临床试验有效性数据艾美赛珠单抗临床试验有效性数据 试验代号试验代号 分组分组 入组入组 人数人数 年化出血率年化出血率(次)(次)年化出血率年化出血率 降低降低 零出血事件率零出血事件率 HAVEN 1 A:艾美赛珠单抗 35 2.9 87%(P0.00
157、1)63%B:空白对照 18 23.3 6%C:艾美赛珠单抗(接受过凝血因子治疗的患者)49 5.1 HAVEN 2 A:每周 1.5 mg/kg 65 0.3 77%B:每 2周 3.0 mg/kg 10 0.2 C:每 4 周 6 mg/kg 10 2.2 HAVEN 3 A:每周 1.5 mg/kg 36 1.5 96%(P0.001)A 组 56%的参与者和 B组 60%的参与者没有接受治疗的出血事件,而 C组的参与者都接受了治疗 B:每 2周 3.0 mg/kg 35 1.3 97%(P0.001)C:空白对照 18 38.2 HAVEN 4 艾美赛珠单抗 41 4.5 56.1%H
158、AVEN 5 A:每周 1.5 mg/kg 29 1.0 96%65.5%B:每 4周 6 mg/kg 27 1.0 96%55.6%C:空白对照 14 27.0 7.1%数据来源:pubmed,西南证券整理 34 3.3 从罕见病领域开拓者从罕见病领域开拓者健赞看罕见病大市值大品种的诞生健赞看罕见病大市值大品种的诞生 30 年创造罕见病领域神话,现成为赛诺菲“掌上明珠”。年创造罕见病领域神话,现成为赛诺菲“掌上明珠”。健赞成立于 1981 年,于 1986挂牌上市,是全球第一家上市罕见病创新药物公司,致力于罕见病、多发性硬化症、癌症和免疫等领域。由于发现 Allston 工厂存有病毒污染而停
159、产以及公司的五种药品里有少量钢丝和橡胶等经营事故,最终于 2011 年以 201 亿美金现金被赛诺菲收购,成为当年金额最大的生物药企收购案。在收购前,公司规模飞速成长扩大,员工近 1.3 万名,年营业收入超 30亿美元,收购公司近 20 家,成为全球最大的生物技术集团之一。图图 18:美国健赞发展历程:美国健赞发展历程 数据来源:公司公告,西南证券整理 健赞的健赞的高高定价策略定价策略平衡了罕见病药物研发的成本和收益平衡了罕见病药物研发的成本和收益,也使也使罕见病罕见病药物药物市场市场进入大众进入大众视野视野。健赞首款主打产品治疗戈谢病的首款药物阿糖苷酶(Ceredase)的上市具有里程碑意义
160、,该产品需克服的困难不止在于研发难度,同时在于新药的性价比,存在无法回本的可能性。健赞 CEO 亨利特米尔将药物治疗费用定价到每年 15 万美元,成为当年最昂贵的药物,平衡了企业经营和患者治疗之间的天平。独特的定价策略不仅让健赞健康运作,也让其他公司看到罕见病领域的市场空间。图图 19:亨利特米尔在生物制药历史上的意义:亨利特米尔在生物制药历史上的意义 数据来源:维基百科,健赞,西南证券整理 35 通过收购交易快速拓展产品管通过收购交易快速拓展产品管线线,并向上游诊断,并向上游诊断延伸延伸。自 1989 年起健赞共收购约 17家公司,快速拓展产品管线,向抗肿瘤等方向拓展。罕见病涉及血液、骨科、
161、神经、肾脏、呼吸、皮肤及重症等多个学科,临床诊断是世界难题。在我国,30%以上的罕见病患者需要5 位至 10 位医生诊治才能确诊。根据中国罕见病综合社会调查2020-2021 数据,我国罕见病平均确诊需要 4.26 年,误诊率高达 42%。健赞通过收购相关公司进一步向下游诊断延伸。表表 28:美国健赞公司收购美国健赞公司收购史史 公司名称公司名称 主营业务范围主营业务范围 收购时间收购时间 Integrated Genetics 分子生物学、蛋白质化学、碳水化合物工程、核酸化学和酶学 1989 Genecore International 诊断酶 1991 Medix Biotech,Inc.
162、单克隆、多克隆抗体、免疫分析成分、免疫诊断服务 1992 Enzymatix Ltd 克隆、化学工艺生产酶 1992 Vivigen 基因检测 1992 Virotech 体外诊断试剂盒 1993 Omni Res srl 免疫生物产品 1993 Sygena Ltd 1994 BioSurface Technology Inc.生物膜 1994 TSI Inc.标准测量仪器,包括:气溶胶科学、室内空气质量、流体动力学等 1994 PharmaGenics,Inc.药物的发现和开发、分子肿瘤 1997 Biomatrix 治疗医学的粘弹性产品 2000 SangStat Medical Cor
163、p.免疫学、移植医学、血液学/肿瘤学和自身免疫性疾病 2003 Ilex Oncology Inc.肿瘤学 2004 Bone Care International Inc.肾脏病学 2005 AnorMED Inc.血液学、肿瘤学和 HIV 领域 2006 Bioenvision 癌症治疗 2007 数据来源:公司公告,西南证券整理 健赞在罕见病领域健赞在罕见病领域的的在研和商业化在研和商业化产品约产品约 27 个。个。截至 2022 年 8 月,健赞公司罕见病领域已上市药物 15 款,III期临床 3 款,II期临床 8 个,I期临床 1 个,适应症布局在实体瘤和血癌领域较多。表表 29:
164、美国健赞公司在罕见病领域的产品管线美国健赞公司在罕见病领域的产品管线 通用名通用名 作用机制作用机制 适应症适应症 临床进展临床进展 自研自研/引进引进 状态开始状态开始 时间时间 2021 年收入年收入(百万欧元百万欧元)伊米苷酶 酶替代疗法 III型戈谢病,I型戈谢病 已上市 自研 1994.05 683 特立氟胺 DHODH抑制剂 多发性硬化症 已上市 自研 2012.09 1955 依利格鲁司他 GCS 抑制剂 I型戈谢病,血癌,实体瘤 已上市 自研 2014.08 254 凡德他尼 VEGFR2/EGFR抑制剂等 输卵管癌,小细胞肺癌,胃食管交界处癌,肾细胞癌等 已上市 引进(来自阿
165、斯利康)2011.04 普乐沙福 CXCR4 拮抗剂 急性呼吸窘迫综合征,多发性骨髓瘤等 已上市 自研 2008.12 233 36 通用名通用名 作用机制作用机制 适应症适应症 临床进展临床进展 自研自研/引进引进 状态开始状态开始 时间时间 2021 年收入年收入(百万欧元百万欧元)曲洛司坦 3-HSD抑制剂 库欣综合征 已上市 自研 1984.12 氯法拉滨 DNA/RNR/DNA polymerase 抑制剂等 急性淋巴细胞白血病,骨髓增生异常综合征等 已上市 自研 2004.12 沙格司亭 重组 GM-CSF 急性放射综合症,肺泡蛋白沉积症,唐氏综合征等 已上市 自研 1991.03
166、 磷酸氟达拉滨 RNR/DNA/DNA polymerase 抑制剂 慢性淋巴细胞白血病,华氏巨球蛋白血症,急性髓系白血病 已上市 自研 1991.04 米泊美生 反义疗法 杂合子型家族性高胆固醇血症,纯合子型家族性高胆固醇血症 已上市 引进(来自 Inois)2013.01 阿仑单抗 anti-CD52 单抗 移植物抗宿主病,慢性淋巴细胞白血病,外周 T 细胞淋巴瘤等 已上市 引进(来自 Bayer)2001.05 82 阿加糖酶 酶替代疗法 法布瑞氏症 已上市 自研 2001.08 844 阿糖脑苷酶 酶替代疗法 I型戈谢病 已上市 自研 1991.04 阿糖苷酶 酶替代疗法 庞贝氏症 已
167、上市 自研 2006.03 1003 艾夫糖苷酶 酶替代疗法 GAA 庞贝氏症 已上市 自研 2021.08 17 venglustat GCS 抑制剂 多囊肾病,III型戈谢病,GM2神经节苷脂沉积症等 III期临床 自研 2022.03 吡铂 铂类抗癌药 小细胞肺癌,乳腺癌,间皮瘤,非小细胞肺癌 III期临床 自研 2007.04 米托胍腙 N/A 非霍奇金淋巴瘤,霍奇金淋巴瘤 III期临床 自研 1997.11 89Zr-fresolimumab 89Zr 标记的 PET 药物 PET 显像,高级别胶质瘤 II期临床 自研 2011.07 LY295501 N/A 卵巢癌 II期临床 自
168、研 2003.11 lademirsen 反义疗法 遗传性肾炎 II期临床 收购(来自 Regulus)2018.11 夫苏木单抗 anti-TGF-单抗 乳腺癌,系统性硬化症,黑素瘤等 II期临床 引进(来自阿斯利康)2018.06 美替木单抗 anti-TGF-1 单抗 硬皮病 II期临床 引进(来自阿斯利康)2007.01 阿替莫德 JAK2 抑制剂,JAK2/JAK3 抑制剂 神经内分泌肿瘤 II期临床 自研 N/A SAR439483 基因疗法 先天性黑蒙症 I/II期临床 自研 N/A 地夫立群 Fe 螯合剂 铁负荷过载 I/II期临床 自研 N/A GMA161 anti-CD1
169、6 单抗 免疫性血小板减少症 I期临床 引进(来自MacroGenics)2015.04 数据来源:医药魔方,赛诺菲/健赞,西南证券 2021 年健赞罕见病领域主要产品收入超过年健赞罕见病领域主要产品收入超过 50 亿欧元,占比最大的为特立氟胺。亿欧元,占比最大的为特立氟胺。2021年健赞在罕见病领域收入超过 50 亿欧元,占赛诺菲收入超 15%,其中特立氟胺收入近 20亿欧元,阿糖苷酶收入过 10 亿欧元。2014 年到 2021 年 8 年复合增长率达 10.2%,健赞在罕见病领域的收入稳定增长。37 图图 20:2014-2021 年健赞罕见病领域主要产品销售情况年健赞罕见病领域主要产品
170、销售情况 数据来源:医药魔方,公司年报,西南证券整理 特立氟胺特立氟胺(Aubagio)是是口服多发性硬化症治疗药物口服多发性硬化症治疗药物,2020 年年收入收入超超 20亿欧元。亿欧元。特立氟胺主要通过抑制二氢乳清酸脱氢酶阻止淋巴细胞中嘧啶的合成,可减低炎症及免疫细胞的作用,以降低免疫细胞攻击神经纤维而造成损伤。由于其在复发率、复发时间推迟及安全性上具有良好的临床价值,因此自上市之后占据健赞罕见病领域收入主体。特立氟胺的市场独占期将于 2024 年过期,预计其销售收入随着仿制药上市销售而逐步下降。图图 21:2012-2021 特立氟胺特立氟胺全球全球销售收入及增速销售收入及增速 数据来源
171、:医药魔方,西南证券整理 特立氟胺于 2012 年 9 月、2013 年 8 月、2018 年 7 月分别在美国、欧盟和中国获批上市,用于治疗成人复发型多发性硬化症(MS),2021 年特立氟胺又在欧盟获批治疗 10-17 岁患有复发缓解型多发性硬化症(RRMS)的儿科患者,进一步扩大适应症人群。其是中国获批的首个治疗多发性硬化的口服剂型疾病修正治疗药物,从获批到上市只用了 58 日,创下了国内罕见病药物上市速度之最。433 871 1295 1567 1647 1879 2045 1955 715 757 748 730 711 708 690 683 4 66 106 126 159 20
172、6 234 254 111 143 152 163 171 198 214 233 34 243 425 474 402 281 113 82 460 592 674 722 755 813 817 844 542 650 725 789 840 918 948 1003 17 004000500060002000202021特立氟胺/百万欧元 伊米苷酶/百万欧元 依利格鲁司他/百万欧元 普乐沙福/百万欧元 阿仑单抗/百万欧元 阿加糖酶/百万欧元 阿糖苷酶/百万欧元 avalglucosidase alfa/百万欧元-20%0%
173、20%40%60%80%100%120%140%160%180%05001,0001,5002,0002,5002000021特立氟胺/百万欧元 YOY 38 表表 30:健赞健赞特立氟胺特立氟胺获批适应症获批适应症 药品名称药品名称 获批时间获批时间 适应症适应症 特立氟胺 2021-06-18(欧盟)适用于治疗 10-17 岁患有复发缓解型多发性硬化症(RRMS)的儿科患者 2018-07-23(中国)用于治疗复发型多发性硬化 2014-10-17(美国)适用于治疗复发型多发性硬化症患者 2013-08-26(欧盟)适用于治
174、疗复发缓解型多发性硬化症(RRMS)成年患者 2012-09-12(美国)适用于治疗复发型多发性硬化症患者 数据来源:医药魔方,西南证券整理 多发性硬化(multiple sclerosis,MS)是免疫介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病,主要表现为反复发作的视力下降、复视、肢体感觉障碍、肢体运动障碍、共济失调、膀胱或直肠功能障碍等。患者集中于青壮年(20-40 岁),女性居多,在西北欧、北美洲发病率为0.05-0.1%,亚洲属于低发区,预计 2022 年全球 MS 患者约 298.87 万人,国内 MS 患者 5.09万人。根据弗若斯特沙利文数据,2016-2022 年全球 MS 药品市场规模
175、维持于 240 亿美元左右,干扰素占比逐渐减小至 11%,特立氟胺占比小幅增长至 8%。图图 22:2016-2022E全球和中国全球和中国 MS 患病人数(万人)患病人数(万人)图图 23:2016-2021 全球全球 MS 药物销售收入(百万美元)药物销售收入(百万美元)数据来源:弗若斯特沙利文,西南证券整理 数据来源:医药魔方,公司财报,西南证券整理 根据多发性硬化诊断和治疗中国专家共识(2018 版),多发性硬化症临床分型可分为复发缓解型、继发进展型、原发进展型和其他四类。a)复发缓解型 MS(relapsing remitting multiple sclerosis,RRMS):此
176、型疾病表现为明显的复发和缓解过程,每次发作后均基本恢复,不留或仅留下轻微后遗症。MS患者 80-85最初病程中表现为本类型。b)继发进展型 MS(secondary progressive multiple sclerosis,SPMS):约 50的RRMS 患者在患病 10-15 年后疾病不再有复发缓解,呈缓慢进行性加重过程。c)原发进展型 MS(primary progressive multiple sclerosis,PPMS):此型病程大于 1年,疾病呈缓慢进行性加重,无缓解复发过程。约 10的 MS患者表现为本类型。d)其他类型:根据 MS 的发病及预后情况,有以下 2 种少见临床
177、类型作为补充,其与前面国际通用临床病程分型存在一定交叉。良性型 MS(benign MS):少部分 MS患者在发病 15 年内几乎不留任何神经系统残留症状及体征,日常生活和工作无明显影响。目前对良性型 MS 无法做出早期预测。恶性型 MS(malignant MS):又名252.08 259.48 267.04 274.82 282.64 290.67 298.87 4.40 4.51 4.62 4.74 4.85 4.97 5.09 0500300350200022E全球 中国 4853 4473 3949 3441 3068
178、 2532 1,329 1,608 1,690 1,928 2,099 2,006 17,318 18,018 18,061 18,130 18,233 19,162 050000000250002001920202021干扰素 特立氟胺 其他 39 爆发型 MS(fulminant MS)或 Marburg 变异型 MS(Marburg variant MS),疾病呈爆发起病,短时间内迅速达到高峰,神经功能严重受损甚至死亡。MS 的治疗分为:(1)急性期治疗;(2)缓解期治疗:即疾病修正治疗(disease modifying therapy,DM
179、T);(3)对症治疗;(4)康复治疗。特立氟胺是三种口服 DMT药物之一。图图 24:全球已批准上市的用于全球已批准上市的用于 MS 的的 DMT 药物药物 数据来源:多发性硬化诊断和治疗中国专家共识(2018版),西南证券整理 阿糖苷酶收入破阿糖苷酶收入破 10亿欧元,新药艾夫糖苷酶上市亿欧元,新药艾夫糖苷酶上市将将促进促进健赞健赞/赛诺菲在庞贝氏病药赛诺菲在庞贝氏病药物市场的物市场的渗透率渗透率持续持续提高。提高。阿糖苷酶(Lumizyme)是治疗庞贝氏症的酶替代药物,通过取代有缺陷的酸性-葡萄糖苷酶(acid-glucosidase,GAA),降低糖原在心脏和骨骼肌中的积累。该药于 20
180、06 年上市后凭借单价高,竞品少、具有临床优势霸占庞贝氏症市场多年。随着 2014 年扩大适应人群至 8 岁以下的婴儿后为阿糖苷酶市场进行进一步的扩大,近几年增速也保持相对平稳。健赞另一款治疗庞贝氏症的新药艾夫糖苷酶2021 年 8 月在美国获批上市,2022 年实现 1.96 亿欧元的收入,弥补了阿糖苷酶的增长乏力。阿糖苷酶定价 5645 元/50mg,用量 20mg/kg,每两周用一次药。患者必须终生用药,而年用药费用高达 200 至 300 万元,终生用药的费用甚至高达上亿元。图图 25:2011-2022 阿糖苷酶阿糖苷酶和艾夫糖苷酶和艾夫糖苷酶销售收入销售收入 数据来源:医药魔方,西
181、南证券整理 308 462 500 542 650 725 789 840 918 948 1003 958 17 196 02004006008000200002020212022阿糖苷酶(百万欧元)艾夫糖苷酶(百万欧元)40 庞贝病的新生儿发病率约为庞贝病的新生儿发病率约为 1/40000。庞贝病是由第 17 对染色体出现病变导致体内缺乏酸性-葡萄糖苷酶这种酵素而引发的常染色体隐性遗传病,因 1932 年荷兰病理学家Pompe 首次报道而得名。这是目前所知唯一属于溶酶体贮积病的糖原贮积病,患者会由于无法
182、分解糖原,使得糖原贮积在骨骼肌、心肌和平滑肌细胞溶酶体内,导致细胞破坏和脏器损伤。大部分的病人会因为呼吸逐渐恶化而缩短寿命,并且发病时间越早,症状与疾病恶化会越严重。全球仅两款庞贝氏症药物获批上市,均来自健赞全球仅两款庞贝氏症药物获批上市,均来自健赞/赛诺菲赛诺菲。目前庞贝氏症上市药品共两款:艾夫糖苷酶和阿糖苷酶,均来自健赞/赛诺菲。与阿糖苷酶相比,第二代酶替代疗法艾夫糖苷酶经过专门设计,通过对肌肉细胞上 M6P 受体更大的亲和力,增强受体靶向性和酶吸收,以增强糖原清除并提高阿糖苷酶的临床疗效。临床前研究显示,艾夫糖苷酶在降低组织糖原方面表现出约阿糖苷酶5 倍的功效。在庞贝氏症小鼠模型中,艾夫
183、糖苷酶在五分之一剂量阿糖苷酶时,即表现出相似的底物降低水平。表表 31:全球全球处于临床阶段和获批上市的庞贝氏病药物处于临床阶段和获批上市的庞贝氏病药物 药品名称药品名称 研发机构研发机构 最高研发阶段最高研发阶段(中国中国)最高研发阶段最高研发阶段(全球全球)靶点靶点 作用机制作用机制 艾夫糖苷酶 Sanofi 申请上市 批准上市2021-08-06(US)GAA 酶替代疗法 阿糖苷酶 Genzyme 批准上市2015-09-29 批准上市2006-04-28(US)GAA 酶替代疗法 cipaglucosidase alfa+miglustat Amicus Therapeutics 无申
184、报 申请上市 GAA,GCS 酶替代疗法,GCS 抑制剂 cipaglucosidase alfa Callidus Biopharma 无申报 申请上市 GAA 酶替代疗法 reveglucosidase alfa ZyStor Therapeutics 无申报 III期临床 GAA 酶替代疗法 duvoglustat Amicus Therapeutics 无申报 II期临床 GAA GAA 分子伴侣 SPK-3006 Genethon,Spark Therapeutics 无申报 I/II期临床 GAA 基因疗法 rAAV1-CMV-GAA University of Florida 无
185、申报 I/II期临床 GAA 基因疗法 clervonafusp alfa Valerion Therapeutics 无申报 I/II期临床 GAA 酶替代疗法 ACTUS-101 Duke University,Asklepios BioPharmaceutical 无申报 I/II期临床 GAA 基因疗法 GC301 锦篮基因 申报临床 I/II期临床 GAA 基因疗法 AT845 Audentes Therapeutics 无申报 I/II期临床 GAA 基因疗法 rAAV9-DES-hGAA University of Florida 无申报 I期临床 GAA 基因疗法 MZE001
186、 Maze Therapeutics 无申报 I期临床 GYS1 GYS1 抑制剂 数据来源:医药魔方,西南证券整理 针对晚发型庞贝病(LOPD)患者,赛诺菲曾披露一项头对头 III 期 COMET 研究数据。COMET是一项随机、多中心、双盲研究(NCT02782741),旨在对比在首次接受治疗 LOPD患者中每两周静脉输注一次(20 mg/kg)艾夫糖苷酶或阿糖苷酶的有效性和安全性。治疗第 49 周,艾夫糖苷酶组患者预测的用力肺活量(FVC)百分比与基线检查时相比提高了 2.9 分(SE=0.9)、与阿糖苷酶组相比有 2.4 分的更大改善,达到了非劣效性标准(p=0.0074;95%CI:
187、-0.13,4.99)。该试验的一个关键次要终点通过 6 分钟步行试验(6 MWT)测定功能耐力,在治疗第 49 周,艾夫糖苷酶组患者与基线检查时相比步行距离增加了32.21 米(SE=9.9)、与艾夫糖苷酶组相比多走了 30 米(95%CI:1.33,58.69)。41 图图 26:艾夫糖苷酶和阿糖苷酶头对头:艾夫糖苷酶和阿糖苷酶头对头 III 期期 COMET 研究数据研究数据 数据来源:Insight,西南证券整理 伊米苷酶收入伊米苷酶收入稳定于稳定于 7亿欧元,亿欧元,唯一一线口服疗法唯一一线口服疗法依利格鲁司他依利格鲁司他快速放量快速放量。健赞第一个针对戈谢病的药物是阿糖脑苷酶(Ce
188、redase),用来改善患者相应酶缺陷而导致的病症,也是健赞第一个主打的新药(现已停用)。1994 年伊米苷酶(Cerezyme)上市替代阿糖脑苷酶成为戈谢病的主要用药,并于 2008 年成为中国第一个获批治疗戈谢病的特效药,通过静脉滴注,给患者提供外源的葡糖脑苷脂酶(acid-glucosidase,GBA),让溶酶体吸收该酶并降解溶酶体中的葡萄糖脑苷脂,从而达到治疗的效果。依利格鲁司他在 2014 年上市成为了全球首个口服戈谢病治疗药物,有望扭转注射型药物主导的戈谢病市场格局。图图 27:2011-2022 伊米苷酶伊米苷酶和依利格鲁司和依利格鲁司销销售收入及增速售收入及增速 数据来源:医
189、药魔方、西南证券整理 441 633 688 715 757 748 730 711 708 690 683 707 4 66 106 126 159 206 234 254 288 0200400600800002020212022伊米苷酶/百万欧元 依利格鲁司他/百万欧元 42 全球及中国戈谢病(GD)各种适应症的患病人数稳步增长。根据北海康成招股书数据,2016-2020 年,中国戈谢病潜在诊断患病人数维持稳定增长,由 2765 例增至 2812 例,预期到 2030 年达到 2872 例。2016-
190、2020 年,全球其他地方的戈谢病患病人数亦经历大幅增长,由 68200 例增至 71400 例,预期到 2025 年达到 75100 例及到 2030 年达到 78700 例。全球已有全球已有 6款戈谢病药物获批上市,其中已有款戈谢病药物获批上市,其中已有 2款在中国上市款在中国上市。目前全球获批治疗戈谢病的药物共 6 款:taliglucerase alfa、伊米苷酶、依利格鲁司他、维拉西酶、麦格司他、阿糖脑苷酶(已停用),其中麦格司他治疗效果不明显且会引起不良反应,仅作为成人二线用药。健赞/赛诺菲的依利格鲁司他在 2014 年上市成为全球首个口服戈谢病治疗药物,有望扭转注射型药物主导的戈
191、谢病市场格局。图图 28:全球已上市戈谢病治疗药物概况全球已上市戈谢病治疗药物概况 数据来源:北海康成招股书、西南证券整理 表表 32:全球处于临床阶段和获批上市的戈谢病药物全球处于临床阶段和获批上市的戈谢病药物 药品名称药品名称 研发机构研发机构 最高研发阶段最高研发阶段(中国中国)最高研发阶段最高研发阶段(全球全球)作用机制作用机制 适应症适应症 麦格司他 Actelion Pharmaceuticals,Oxford GlycoSciences 批准上市 2003-07-31(US)GCS 抑制剂 I型戈谢病 taliglucerase alfa Pfizer 无申报 批准上市 2012
192、-05-01(US)酶替代疗法 I型戈谢病 维拉西酶 Shire 批准上市2021-04-27 批准上市 2010-02-26(US)酶替代疗法 I型戈谢病 阿糖脑苷酶 Genzyme 无申报 批准上市 1991(US)酶替代疗法 I型戈谢病 伊米苷酶 Genzyme 批准上市2008-11-26 批准上市 1994(US)酶替代疗法 I型戈谢病 批准上市2008-11-26 批准上市 1994(US)酶替代疗法 III型戈谢病 依利格鲁司他 Genzyme III期临床 批准上市 2014-08-19(US)GCS 抑制剂 I型戈谢病 arimoclomol CytRx,Biorex Res
193、earch&Development,Orphazyme,Zevra Therapeutics II期临床 NA I型戈谢病 II期临床 NA III型戈谢病 venglustat Genzyme III期临床 III期临床 GCS 抑制剂,NTMT1 抑制剂 III型戈谢病 afegostat Amicus Therapeutics 无申报 II期临床 GBA 稳定剂 I型戈谢病 2021 年 43 药品名称药品名称 研发机构研发机构 最高研发阶段最高研发阶段(中国中国)最高研发阶段最高研发阶段(全球全球)作用机制作用机制 适应症适应症 AVR-RD-02 Avrobio I/II期临床 基因
194、疗法,造血干细胞和祖细胞 I型戈谢病 临床前 基因疗法,造血干细胞和祖细胞 III型戈谢病 PR001 Prevail Therapeutics I/II期临床 基因疗法 戈谢病 briquilimab Amgen,Jasper Therapeutics 临床前 anti-c-Kit 单抗 I型戈谢病 FLT201 Freeline Therapeutics 无申报 I/II期临床 基因疗法 I型戈谢病 CAN103 北海康成,药明生物 I/II期临床 酶替代疗法 I型戈谢病 I/II期临床 酶替代疗法 III型戈谢病 I/II期临床 酶替代疗法 戈谢病 VGN-R08b 天泽云泰 I期临床
195、基因疗法 II型戈谢病 Lysodase Enzon Pharmaceuticals 无申报 I期临床 酶替代疗法 戈谢病 数据来源:医药魔方,西南证券整理 4 国内国内部分部分代表性罕见病药企代表性罕见病药企 4.1 北海康成北海康成 北海康成研发管线共 14 款新药,从适应症看包括 11 款非肿瘤适应症罕见病和 1 款罕见肿瘤适应症,从研发阶段看包括 3 款上市产品、1 款产品已提交上市申请、3 款临床阶段候选药物。已上市产品分别为治疗亨特式综合症/II型黏多糖贮积症的海芮思、治疗口腔黏膜炎的康普舒(Caphosol)和治疗 HER2+乳腺癌的奈拉替尼。图图 29:北海康成研发管线:北海康
196、成研发管线 数据来源:公司公告,西南证券整理 44 在研核心产品用于治疗多形性胶质母细胞瘤的 CAN008,是一种糖基化融合蛋白,目前在国内处于期临床阶段。CAN008 可通过与 CD95 配体结合来阻止 CD95 受体与其同源配体 CD95L 之间的相互作用。亚洲患者 I期临床研究已完成,6-month PFS:为 57.1%,显示了良好的安全性和初步疗效。胶质母细胞瘤(GBM)是一种快速生长的恶性神经胶质瘤,由胶质细胞(星形胶质细胞及少突胶质细胞)或其支持大脑内神经细胞健康的前体细胞恶变而来,约 45%的神经胶质瘤是多形性胶质母细胞瘤,最具侵袭性、恶性度高,估计全球五年存活率达 5.5%,
197、而中国则低于 5%。GBM 表达 CD95L,CD95L 是 GBM 细胞侵袭和迁移的关键性触发因子,对 CD95L的中和可以阻断其与受体的结合,抑制胶质母细胞瘤细胞的迁移和浸润,减少 CD95L 引起的 T细胞凋亡,增强其抗 GBM 肿瘤的免疫功能。GBM 占中国脑癌总发病率的 46.6%,且于 2020 年已达 54700 例,2016-2020 年的复合年增长率为 2%。根据弗若斯特沙利文的资料,考虑到中国老龄化人口增加、电离辐射及空气污染等因素,GBM 新发病例数预计将稳步增至 2025 年的 59800 例,复合年增长率为1.8%。估计于 2020 年中国接受一线及二线治疗的 GBM
198、 患者病例数分别约为 50,600 例及36,400 例。由于诊断过程复杂且缺乏有效的诊断方法,中国 GBM 的诊断率仍然较低。图图 30:中国多形性胶质母细胞瘤年新发病例:中国多形性胶质母细胞瘤年新发病例 图图 31:GBM 靶向疗法现状靶向疗法现状 数据来源:弗若斯特沙利文,西南证券整理 数据来源:弗若斯特沙利文,西南证券整理 4.2 恒瑞医药恒瑞医药 恒瑞医药庞大研发管线中包含多款肿瘤、血液系统、自身免疫疾病等领域的罕见病药物。海曲泊帕乙醇胺片于 2021 年 6 月获批正式上市,是我国首个自主研发且具有 ITP 和 SAA 双适应症的口服小分子非肽类促血小板生成素受体激动剂(TPO-R
199、A)。林普利塞是恒瑞医药引进的 1 类新药,2022 年 11 月通过优先审评审批程序附条件批准上市,适用于既往接受过至少两种系统性治疗的复发或难治滤泡性淋巴瘤成人患者。45 表表 33:恒瑞医药部分罕见病研发管线恒瑞医药部分罕见病研发管线 数据来源:医药魔方,公司官网,西南证券整理。注:加粗字体为罕见病适应症及其研发进度 口服型 TPO-RA 如能够用于肿瘤治疗所致血小板减少症(CTIT),将使 CTIT 的治疗和二级预防更为高效可行。CTIT 是指抗肿瘤化疗药物对骨髓巨核细胞产生抑制作用,是肿瘤治疗过程中最常见的副作用之一,可增加出血风险、延长住院时间、严重时可导致死亡。根据 CIT 指南
200、共识,国内目前用于治疗 CIT 的药物主要有 rhTPO、rhIL-11,但这两种药物均为注射剂型,一旦患者出院、继续用药就不甚方便。全球尚未有口服型 TPO-RA 药物获批用于 CTIT,海曲泊帕等四款口服型 TPO-RA 的CTIT适应症正处于期临床阶段。2022 年 1 月,海曲泊帕乙醇胺片治疗恶性肿瘤化疗所致血小板减少症的 III 期临床研究获批在美国开展临床试验。6 月中旬,获得 FDA 授予的孤儿药资格认定。表表 34:全球已获批上市的全球已获批上市的 TPO-RA 数据来源:医药魔方,西南证券整理 罕见病也有大市场,国产新药国内放量优势明显。根据 Cortellic 数据库,20
201、21 年 4 个海外 TPO-RA 类药物的全球销售额约为 32.4 亿美元。海曲泊帕作为唯一国产新药,样本医院销售额从 2021 年 269 万元增长至 2022 年 Q1-3 的 1.25 亿元,趋近于较早上市的进口新药。46 图图 32:国内口服:国内口服 TPO-RA样本医院销售额(万元)样本医院销售额(万元)数据来源:医药魔方,西南证券整理 4.3 神州细胞神州细胞 神州细胞长期坚持自主研发和自行掌握核心技术,已建立生物药和疫苗上下游全套技术平台,并独立自主开发了有竞争力的丰富产品管线,覆盖恶性肿瘤、自身免疫性疾病、遗传病和疾病预防等多个领域。2021 年 7 月,用于罕见病甲型血友
202、病治疗的首个国产重组凝血八因子产品(安佳因)获批上市,适应症为青少年及成人血友病 A(先天性凝血因子缺乏症)患者出血的控制和预防。图图 33:神州细胞在研管线:神州细胞在研管线 数据来源:神州细胞官网、西南证券整理 血友病主要分为甲型血友病和乙型血友病。前者表现为凝血因子缺乏,后者表现为凝血因子缺乏。甲型血友病最初的治疗药物为血源性凝血八因子药物,我国已获批 8 种国产血源性凝血八因子药品。自上世纪 90 年代初以来,第一代重组凝血八因子产品(工艺和制 47 剂中均含有白蛋白)、第二代重组凝血八因子蛋白(无白蛋白制剂,但工艺含有白蛋白)、第三代重组凝血八因子蛋白产品(工艺和制剂均不含白蛋白)、
203、长效凝血八因子以及模拟凝血八因子生物活性的双特异性抗体相继问世。我国已批准上市 5 款进口重组凝血八因子药品,分别为拜耳公司的拜科奇和科跃奇、百特公司的百因止、辉瑞公司的任捷和诺和诺德公司的诺易。神州细胞首个国产重组凝血八因子产品神州细胞首个国产重组凝血八因子产品(安佳因安佳因)上市解决国内长久存在的重组凝血上市解决国内长久存在的重组凝血八因子供应不足的问题八因子供应不足的问题。根据工艺验证批次实际产量情况推算,神州细胞现有的细胞培养规模生产线的设计产能最高每年可达 100 亿 IU。其重组凝血八因子在 2022 年(首个完整销售年度)即成为销售金额 10 亿量级的市场重磅产品。图图 34:神
204、州细胞重组凝血八因子销售额神州细胞重组凝血八因子销售额 数据来源:公司公告,西南证券整理 2023 年年 1 月,安佳因月,安佳因儿童适应症顺利通过审评上市,正式进入血友病治疗最关键的儿童适应症顺利通过审评上市,正式进入血友病治疗最关键的儿童时期。儿童时期。临床研究数据显示,使用安佳因进行预防治疗,患者年化中位关节出血率(AJBR)为 0 次 3,远低于指南推荐 AJBR 小于 3 次的目标。4.4 迈威生物迈威生物 迈威生物是一家全产业链布局的创新型生物制药公司,专注于肿瘤和年龄相关疾病,涉及自身免疫、肿瘤、代谢、眼科、感染等治疗领域,凭借国际领先的五项特色技术平台和研发创新能力,建立了丰富
205、且具有竞争力的管线。现有 17 个品种处于不同阶段,包括 13 个创新品种和 4 个生物类似药,其中 1 个产品上市,2 个品种已提交上市申请,3 个品种处于关键注册临床试验阶段。并独立承担 1 项国家“重大新药创制”重大科技专项、2 项国家重点研发计划和多个省市级科技创新项目。48 图图 35:迈威生物在研管线迈威生物在研管线 数据来源:公司公告,西南证券整理 9MW3011 有望全球范围内首个调节体内铁稳态的大分子药物。有望全球范围内首个调节体内铁稳态的大分子药物。9MW3011 是迈威生物位于美国的 San Diego 创新研发中心自主研发的创新靶点单克隆抗体,为治疗用生物制品 1类。其
206、靶点主要表达在肝细胞膜表面,9MW3011 可通过特异性结合,上调肝细胞表达铁调素(Hepcidin)的水平,抑制铁的吸收和释放,降低血清铁水平,从而调节体内的铁稳态。9MW3011 的临床试验申请已获 NMPA 和 FDA 批准。适应症拟包括多种在全球不同地区被列为罕见病的疾病,如-地中海贫血、真性红细胞增多症等与铁稳态相关的疾病。目前,相关适应症领域尚无成熟有效的大分子治疗药物。2023 年 1 月,迈威生物与 DISC MEDICINE,INC(NASDAQ:IRON)达成独家许可协议。Disc获得除大中华区和东南亚以外所有区域内独家开发、生产和商业化以及以其他方式开发 9MW3011
207、的权利。迈威(美国)可获得合计最高达 4.125 亿美元的首付款及里程碑付款,另外可获得许可产品净销售额最高近两位数百分比的特许权使用费,其中 Disc 将向迈威(美国)支付一次性不可退还的首付款 1000 万美元。此前,9MW3011 已分别获 NMPA 和 FDA 批准在中国和美国开展临床试验。4.5 曙方医药曙方医药 曙方医药是一家专注于中国罕见病新药研发和商业化的创新型企业,致力于为中国罕见病患者提供具有临床可及性的产品,为罕见病治疗药物提供具有成功前景的商业解决方案。成立于 2019 年,获礼来亚洲基金和晨兴创投的投资。49 表表 35:曙方医药部分罕见病研发管线曙方医药部分罕见病研
208、发管线 数据来源:医药魔方,公司官网,西南证券整理。注:加粗字体为罕见病适应症及其研发进度 国内目前尚无获批的国内目前尚无获批的 DMD治疗药物,治疗药物,Vamorolone 是一种是一种 FIC 候选药物。候选药物。它结合的受体与糖皮质激素相同但改变了其下游活性,属于一种解离性激动剂 3-5。这种机制有可能将疗效与典型的激素安全性问题“分离”,因此 Vamorolone 可能替代糖皮质激素,糖皮质激素是目前儿童和青少年 DMD 患者的标准疗法。曙方医药拥有在大中华区开发和商业化Vamorolone 用于杜氏肌营养不良(DMD)及其他罕见病适应症的独家权益。2023 年 1 月,FDA 已正
209、式接受 vamorolone 用于 DMD 的 NDA,PDUF 时间为 2023 年 10 月 26 日。2018年杜氏肌营养不良被列入国家第一批罕见病目录中,据估计中国目前约有 7 万名 DMD患者,随着诊断率的提升,患病人数可能将不断增加。在“在“VISION-DMD”关键性临床研究中,总计”关键性临床研究中,总计 121 名名 4-7 岁的岁的 DMD 患者随机接受了不患者随机接受了不同剂量的同剂量的 vamorolone,安慰剂或,安慰剂或 prednisone 的治疗。的治疗。Vamorolone 达到了试验的主要终达到了试验的主要终点点,治疗 24 周之后,与安慰剂相比,显著提高
210、患者从仰卧姿态站起来的速度。接受剂量为 6 mg/kg/day 的患者组从仰卧到站立所需时间从 6.0 秒缩短到 4.6 秒,而安慰剂组从 5.4 秒增加到 5.5 秒。剂量为 2 mg/kg/day 的 vamorolone 也达到这一临床终点 图图 36:Vamorolone 关键性临床研究主要终点数据关键性临床研究主要终点数据 数据来源:JAMA、西南证券整理 与强的松相比,与强的松相比,Vamorolone 的疗效相当且多个安全参数得到改善(包括强的松治疗期的疗效相当且多个安全参数得到改善(包括强的松治疗期间出现的生长障碍逆转和行为改变的减少),且不良事件较少。间出现的生长障碍逆转和行
211、为改变的减少),且不良事件较少。在多项临床研究中,总体耐受性良好。在 VISION-DMD 研究中,与安慰剂相比,最常报道的不良事件是库欣样特征、呕吐和维生素 D 缺乏。不良事件的严重程度一般为轻至中度。50 图图 37:Vamorolone 显著改善患者的显著改善患者的 6 分钟步行测试指标分钟步行测试指标 图图 38:vamorolone 与与 prednisone 相比,并没有表现出延缓相比,并没有表现出延缓儿童生长的作用儿童生长的作用 数据来源:JAMA,西南证券整理 数据来源:JAMA,西南证券整理 4.6 纽福斯纽福斯 纽福斯成立于 2016 年,是李斌教授团队于华中科技大学同济医
212、学院附属同济医院自2008 年起十几年来对眼科基因治疗技术探索和积累的成果,通过一系列国内和国际多中心临床试验证实了腺相关病毒(AAV)载体技术在眼科基因治疗的应用价值。借助于成熟的 AAV基因治疗技术平台,纽福斯已建立丰富的产品管线,包含针对视神经损伤疾病、血管性视网膜病变等多种眼科疾病的 10 余个在研项目。图图 39:纽福斯部分研发管线:纽福斯部分研发管线 数据来源:公司官网,西南证券整理 51 纽福斯研发进度最快的项目为用于治疗纽福斯研发进度最快的项目为用于治疗 Leber 遗传性视神经病变遗传性视神经病变(LHON)的的 NFS-01。Leber 遗传性视神经病变是一种母系遗传的线粒
213、体疾病,多发于 14-21 岁的青年男性,患者表现为双目视力受损至失明。这一疾病由德国眼科医生 Theodor Leber 于 1871 年首先发现,目前全球患者约 60 万人,其中中国 10 万人。LHON 是线粒体 DNA 突变所导致的疾病,位于线粒体基因组上的第 11778、第 14484 和第 3460 位点为该病的 3 个原发位点,90以上的 LHON 病人中能够发现 G11778A(ND4 基因)、G3460A(ND1 基因)、T14484C(ND6基因)三个位点突变中的一个,尤以 G11778A 最多,占 5080。由于该突变使线粒体生物呼吸链受损,造成 ATP 缺乏,使患者视神
214、经节细胞产生氧化应激,导致细胞凋亡。目前临床上尚无针对 Leber 遗传性视神经病变的有效疗法或治愈手段。纽福斯纽福斯 NFS-01(NR082,rAAV-ND4)和和 NFS-02(rAAV-ND1)分别治疗分别治疗 G11778A(ND4)位点突变和位点突变和 G3460A(ND1)位点突变所引起的位点突变所引起的 LHON疾病。疾病。作用机制为采用基因治疗策略,以重组腺相关病毒作为载体,将正确的基因通过玻璃体腔注射递送至患者受损的视神经节细胞,修复线粒体生物呼吸链,使视神经节细胞恢复活力与视功能。NFS-01 IIT1 试验的 9 例 G11778A(ND4)位点突变 LHON 患者中,
215、5 位患者的视力得到明显改善,最佳视力恢复到 0.8,9 名患者平均最佳矫正视力提高 0.39logMAR(即接近字母表四行的提高)。其中 8 名患者完成了近 8 年的长期随访,无严重不良反应事件。IIT2 研究入组受试者达 159 例(包括来自阿根廷的 10 例),十二个月随访结果显示候选药物疗效显着,且未发现严重不良反应。143 名完成一年随访的受试者中 81 名(56.6%)注射眼视力水平显著提高,该 81 名有效受试者平均视力提高达 0.57 LogMAR(视力表 5-6 行)。图图 40:NFS-01 治疗治疗 LHON 作用机理示意图作用机理示意图 图图 41:两项:两项 IIT
216、初步证明初步证明 NFS-01 在人体内长期安全有效在人体内长期安全有效 数据来源:公司官网,西南证券整理 数据来源:公司官网,西南证券整理 4.7 琅钰集团琅钰集团 琅钰集团旗下目前有两个子公司:专注罕见病药物研发和商业化平台的“琅铧医药(Citrine Medicine)”和为广大罕见病患者和家庭提供医疗解决方案的“子昂健康(Zircon Health)”。琅铧医药致力于通过研发和引进有效且可负担的药物,建立一个综合的罕见病产品平台。目前产品管线中已有 7 个罕见病药物,其中 4 个产品在准备递交注册申请阶段,分别是治疗发作性睡病的 Wakix、治疗肾上腺皮质功能不全的 Alkindi、Efmody,以及治疗罕见遗传性肥胖疾病的 Imcivree。另外 3 个合作开发的罕见病药物处于临床前阶段。52 图图 42:琅钰集团研发管线:琅钰集团研发管线 数据来源:公司官网,西南证券整理