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1、0减肥药制剂篇:有望诞生“全球药王”,国内市场爆发在即证券分析师姓名:陈铁林资格编号:S01邮箱:证券分析师姓名:刘闯资格编号:S05邮箱:证券分析师姓名:李霁阳资格编号:S03邮箱:证券研究报告|行业深度生物医药2023年10月26日 1核心要点及投资建议:肥胖为“万恶之源”,解决“病从口入”。依据中国居民肥胖防治专家共识的统计数据,中国成年人中超重及肥胖人群占比过半,预计国内人群超6亿人。肥胖对个人健康造成严重威胁,和高血压、糖尿病、高血脂等多种慢性疾病呈现显著正相关,为健康的“万恶之源”。随着美国和中国批准多款减重药物,我
2、们认为减肥药市场将迎来爆发,消费属性强,空间大,值得重点关注。GLP-1类药物已成为肥胖首选药物,多适应症拓展势如破竹。GLP-1是一种天然存在于人体的肠促胰岛素,通过中枢神经和胃肠道发挥减肥作用。目前发展已有如下趋势:1)长效化:从2-3次/日的艾塞那肽/贝那鲁肽,延长到1天一次的利司那肽/利拉鲁肽到1周/次的度拉糖肽/司美格鲁肽,大大提高了依从性;2)从单靶点到多靶点:礼来的双靶点替尔泊肽获批上市,信达生物的双靶点玛仕度肽国内三期即将完成,礼来的三靶点Retatrutide刷新减重记录;3)从单药到组合:诺和诺德的CagriSema由司美格鲁肽和卡格列肽固定剂量组合,礼来收购Versani
3、s公司布局Bimagrumab(ActRIIA/B单抗)拟推动减脂肪增肌新亮点;4)从减肥到其他适应症:国际巨头已推动GLP-1类药物其他适应症开发,如NASH、阿尔兹海默、外周心血管疾病、慢性肾病、心衰和睡眠呼吸暂停综合征等,根据23年5月Aging Cell上发表的文章表示GLP-1类药物可延长寿命,多适应症拓展势如破竹;5)口服VS注射,小分子VS多肽:口服便捷性高于注射,诺和诺德司美口服已获批上市,多个口服小分子GLP-1药物在临床,安全性为核心考虑因素。GLP1减重药物市场暴发,空间千亿美元量级,助力礼来及诺和诺德成为全球市值前三大药企。美国资本市场高度认可GLP-1,诺和诺德司美格
4、鲁肽和礼来替尔泊肽爆发式增长,预计全年分别超200亿美元和40亿美元,在销量超预期和临床数据超预期的催化下,助力礼来5000亿美元市值,诺和诺德4000亿美元市值,成为全球市值前三大药企。国内市场即将爆发,多个产品已上市/临床后期:我们根据产品类型及研发进度,同时考虑销售能力,建议如下:1)GLP-1减重新药,且管线较全的标的:美股重点-礼来、诺和诺德等;国内重点:信达生物、华东医药、石药集团(新诺威)、恒瑞医药、博瑞医药、众生药业等;2)司美26年到期,关注进度快的企业:丽珠集团、联邦制药、四环医药和智飞生物等。YZzXyXbYdUkWtPqM7NaO6MmOoOpNsRiNpOrRfQoM
5、oRbRoPpONZnMrQuOrRoN2请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。0102030405肥胖乃“万恶之源”,彻底解决“病从口入”GLP-1已成明星靶点,多肽不断演进升级有望成为“全球药王”,万亿双雄不断新高国内研发百花齐放,产品即将上市爆发目 录CONTENTS投资建议及重点公司 3请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。01肥胖乃“万恶之源”,彻底解决“病从口入”4请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。肥胖乃身体健康的“万恶之源”。肥胖既是独立疾病,又是心脑血管疾病、多种癌症(如子宫内膜癌症、乳腺癌等)、型糖尿病,高血压等多种慢性病的重要诱因,被世界卫生组织列为导致疾病负担的
6、六大危险因素之一,目前肥胖已成为公共卫生焦点问题。BMI指数是诊断是否肥胖的通用标准。肥胖的诊断标准包括腰围(WC)、腰臀比(WHR)、腰围身高比(WHtR)、体质指数(BMI)等,其中BMI是国际上测量与诊断超重和肥胖使用最广泛的指标,当BMI超过一定值时,则可被定义为超重或肥胖。国内肥胖与很多慢病显著正相关,已造成严重负担。根据肥胖的流行病学现状及相关并发症的综述的数据,在过去的20年间,中国超重率、肥胖率,以及相关慢性病的患病率迅速攀升。一项针对中国上海地区18739名 成年人调查研究显示,高血压、高血糖、高血脂、高尿酸血症等常见慢性病与BMI指数呈现显著正相关性。其中高血压在肥胖人群检
7、出率约为正常人6倍;高血糖在肥胖患者检出率约为正常人5倍。中国WHO 过轻BMI18.5BMI18.5 正常18.5BMI24.018.5BMI25.0 超重24.0BMI28.025.0BMI30.0 肥胖BMI28BMI30中国及WHO对肥胖的定义BMI评分量表肥胖乃“万恶之源”,与多种慢病发生显著正相关资料来源:WHO,中华医学会糖尿病学分会,体重(kg)/身高的平方(m2)公式计算所得,德邦研究所 注:图中浅灰、深灰色填充分别代表超重及肥胖BMI24(正常)24-28(超重)28(肥胖)高血压4.7%14.5%28.3%高血糖3.5%8.8%17.1%高胆固醇28.1%34.6%35.
8、3%高甘油三酯13.0%38.0%54.9%高LDL-L15.6%23.3%24.6%高尿酸23.2%56.2%73.5%不同BMI人群的常见慢性病指标异常检出率资料来源:薛建华等上海18739名职业人员不同类型肥胖特征及其与慢性病指标的关系,德邦研究所肥胖和很多慢性病显著正相关,BMI为通用诊断标准 5请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。中国成年及青少年居民超重及肥胖患病率逐年上升。当前,肥胖已经成为危害中国居民健康的严重公共卫生问题。随着社会经济的快速发展,居民生活方式和膳食结构发生了显著变化,中国居民超重及肥胖的患病率呈现明显上升趋势。依据中国居民肥胖防治专家共识的统计数据,自199
9、0年以来,中国成年人中超重及肥胖的患病率平均每年增长1%。从1992年16.4%和3.6%(合计20.0%)增长到2018年的34.3%和16.4%(合计50.7%);依据2020年的全国调查报告,2020年,在617岁的儿童青少年以及6岁以下的学龄前儿童中,超重/肥胖率分别达20%和10%。,至2030年,中国成人(18岁)超重/肥胖合并患病率将达到65.3%,在学龄儿童及青少年(717岁)中将达到31.8%,在学龄前儿童(6岁)中将达15.6%。简单以2020年成年人(16-60岁)人群近9亿,65%比例测算,成人超重及肥胖人群近5.8亿人。0%1%2%3%4%5%0%10%20%30%4
10、0%50%60%70%82030E肥胖、超重人数占比(%)CAGR中国成年居民超重及肥胖人数占比(%)及复合年均增长率(%)国内超重及肥胖人群占比过半,带来严重社会负担资料来源:中国居民肥胖防治专家共识,德邦研究所国内成人超重及肥胖近6亿,青少年超重及肥胖约5000万人 6请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。02GLP-1已成明星靶点,多肽不断演进升级 7请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。产品奥利司他芬特明-托吡酯纳曲酮-安非他酮利拉鲁肽司美格鲁肽商品名XenicalQsymiaContraveSaxendaWegovy公司罗氏Vivus武田制药诺和诺德诺和诺德
11、FDA获批420142021适用人群成人及12岁以上青少年成人及12岁以上青少年成人成人成人及12岁以上青少年用法用量120mg,3次/日7.5毫克芬特明/46毫克托吡酯,1次/日8毫克纳曲酮/90毫克安非他酮,2次/日3.0mg,1次/日2.4mg,1次/周给药方式口服口服口服皮下注射皮下注射减重中国进度2003年获批申报临床未获批临床III期临床申报上市来源lancetNCT00554216NCT00532779NCT01272219NCT03548935基线BMI 28-47BMI 35BMI 36.2 4.5(纳曲酮-安非他酮);36.1 4.3(安慰剂)BMI
12、38.36.4(利拉鲁肽组);38.36.3(安慰剂组)BMI 37.86.7(司美格鲁肽组);38.06.5(安慰剂组)方案奥利司他vs安慰剂高剂量vs低剂量vs安慰剂纳曲酮-安非他酮 vs安慰剂利拉鲁肽vs安慰剂司美格鲁肽vs安慰剂减重效果52周:-10.2%vs-6.1%56周结果:-10.92%vs-5.1%vs-1.55%56周-6.2%vs-2.1%56周:-8.0%vs-2.6%68周:-14.9%vs-2.4%安全性AE发生率:84.54%vs 80%vs 72.9%;SAE发生率:2.54%vs 2.5%vs2.73%AE发生率:85.9%vs 75.2%;SAE发生率:3.
13、8%vs 2.3%AE发生率:80.3%vs 63.3%;SAE发生率:6.2%vs 5.0%AE发生率:89.7%vs 86.4%SAE发生率:9.8%vs 6.4%副反应油斑:26.6%vs 1.3%便急:22.1%vs 6.7%脂性/油性便:20.0%vs 2.9%排便失禁:7.7%vs 0.9%便秘发生率:14%vs7.9%vs6.8%上呼吸道感染:12.3%vs15.8%vs10.9%失眠:7.83%vs 5%vs 4.87%便秘发生率:19.1%vs 7.1%上呼吸道感染:11.2%vs 8.7%腹泻发生率:5.5%vs 3.7%便秘发生率:40.2%vs 14.7%上呼吸道感染:
14、8.6%vs 9.8%腹泻发生率:20.9%vs9.3%便秘发生率:23.4%vs 9.5%上呼吸道感染:8.7%vs 12.2%腹泻发生率:31.5%vs 15.9%心血管影响该药物可增加心率,未知本药对心率的影响是否会增高患者心脏病或中风发作的风险。因此,最近(过去六个月内)或不稳定型心脏病、中风患者不推荐使用 Qsymia临床试验中,纳曲酮/安非他酮与静息心率和平均血压升高有关与安慰剂组相比,利拉鲁肽在心脏代谢危险因素方面有更大的改善,包括:腰围:-8.2%vs-3.9%空腹血糖:-7.1%vs+0.1%收缩压:-4.2%vs-1.5%舒张压:-2.6%vs-1.9%与安慰剂组相比,司美
15、格鲁肽在心脏代谢危险因素方面有更大的改善,包括:腰围:-13.54%vs-4.13%空腹血糖:-8.35%vs-0.48%收缩压:-6.16%vs-1.06%舒张压:-2.83%vs-0.42%资料来源:Wilding JPH,et alOnce-Weekly Semaglutidein Adults with Overweight or Obesity,Xavier Pi-Sunyer,et alARandomized,Controlled Trial of 3.0 mg of Liraglutide in Weight Management,Caroline M ApovianArando
16、mized,phase 3 trial of naltrexone SR/bupropion SR on weight and obesity-related risk factors(COR-II),NIH,Clincaltrials,各药品说明书,医药魔方Nextpharma,德邦研究所2.1 GLP-1类药物已成当前“既安全又有效”还“敢用想用”的减肥药表:常见GLP-1药物减重适应症疗效对比GLP1类药物(利拉鲁肽、司美格鲁肽和替尔泊肽)均显著优于传统减肥药 8请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。0204060800180I期临床I/II期临床II期临床II/
17、III期临床III期临床 GLP-1受体激动剂安全有效,已成为减肥药物临床研究的核心靶点。根据利拉鲁肽Saxenda和司美格鲁肽Wegovy针对无糖尿病肥胖人群的III期临床试验,GLP-1受体激动剂显示出良好的减重效果,两种药物分别减轻患者体重5.4%和12.5%。GLP-1受体激动剂的绝大多数不良反应为胃肠道反应(如恶心、便秘等),通常程度轻微,且多发生于用药初期,随着身体的逐渐适应多数可以自行缓解。因此,针对GLP-1受体(GLP-1R)为靶点的药物开发已成为减肥药临床研究的明星,根据医药魔方的统计数据,世界范围内共有162项临床试验涉及该靶点,占所有临床试验靶点的32.7%。全球减肥药
18、物临床试验靶点分析资料来源:医药魔方,德邦研究所GLP-1为当前减肥药临床研究明星靶点!2.1 GLP-1类药物已成当前“既安全又有效”还“敢用想用”的减肥药 9请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。345672000222023数量图:国内GLP-1靶点药物历年BD项目(涉及国内药企)数量资料来源:医药魔方,insight等,德邦研究所时间转让方受让方药品交易类型总金额2023-06-13鸿运华宁中国生物制药GMA106许可5700万美元2023-03-09质肽生物爱美客司美格鲁肤注射液许可;合作-2023-02-22Sco
19、hia Pharma华东医药SCO-094许可;合作2800万美元2022-12-06通化东宝科兴制药利拉鲁肽(通化东宝)合作;许可-2022-06-23华东医药Julphar利鲁平(利拉鲁肽)合作;许可-2022-04-25安源医药正大天晴重组人FGF21-Fc融合蛋白(安源医药);重组人FGF21/GLP-1-Fc融合蛋白(安源医药)合作;许可 3.42亿元人民币 截至2023年7月,GLP-1/GLP-1R激动剂BD频出,2023年以来已有 3 项交易。2023年6月13日,中国生物制药宣布,已与鸿运华宁达成合作协议,共同开发双靶点减重创新药GMA106。根据协议,鸿运华宁将从交易中获得
20、最高5700万美元的首付款与里程碑付款等,而中国生物制药则将得到GMA106在大中华区的独家开发和商业化权益,至此今年内国内GLP-1类新药交易已有3起,掀起新的BD热潮。减重赛道玩家接连入局,GLP-1/GLP-1R激动剂未来BD值得期待。2023年上半年礼来接连开启多项大样本减重III期研究,彰显在布局减肥赛道的决心。随着国内外药企纷纷涉足GLP-1减肥赛道,GLP-1类药物交易机会有望增加,未来BD值得期待。表:2022-2023年GLP-1类药物授权交易概况GLP-1授权交易热度持续提升,国内外企业纷纷入局2.1 GLP-1类药物已成当前“既安全又有效”还“敢用想用”的减肥药 10请务
21、必阅读正文之后的信息披露及法律声明。GLP-1是一种天然存在于人体的肠促胰岛素。肠促胰岛素(incretin)是一组促进血糖水平下降的代谢激素,在进食后释放,并通过血糖依赖机制增加胰岛细胞释放的胰岛素的分泌。肠促胰岛素家族主要有胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)。GLP-1通过激动广泛分布的GLP-1受体发挥减肥作用,但极易降解。天然GLP-1主要由肠道L细胞所产生,通过激活广泛分布于全身各器官的GLP1受体,可以增强胰岛素分泌,抑制胰高糖素分泌,并能够延缓胃排空,并通过中枢性的食欲抑制减少进食量,从而达到降低血糖,减肥等作用。然而天然的GLP-1十分不稳定,
22、其生物半衰期仅有不足2分钟,在体内极易被DPP-4(二肽基肽酶-4)降解而失去活性,降糖/减肥药主要基于其天然结构做修饰改性延长半衰期。GLP1类药物基于天然结构修饰,有广泛药理机制,减肥核心作用于中枢神经和胃肠道,解决“病从口入”!GLP-1具有广泛的全身性作用资料来源:Filip K KnopGLP-1 receptor agonists:The cardiovascular benefits beyond glucose control,德邦研究所2.1 GLP-1类药物已成当前“既安全又有效”还“敢用想用”的减肥药 11 滴定方案:司美格鲁肽:初始剂量0.25mg,维持剂量2.4mg,
23、5种剂量(注射笔)-16周剂量滴定 替尔泊肽:初始剂量2.5mg,维持剂量15mg,6种剂量(注射笔)-20周剂量滴定 玛仕度肽:初始剂量 2mg/3mg,维持剂量6mg/9mg,3 种剂量(注射笔)-8周剂量滴定GLP1类药物常见不良反应为轻症胃肠道反应,停药后出现反弹现象图:司美格鲁肽戒断试验结果2.1 GLP-1类药物已成当前“既安全又有效”还“敢用想用”的减肥药资料来源:胰高血糖素样肽1受体激动剂类药物用药指导及药物服务路径(2023版),Effect of Continued Weekly Subcutaneous Semaglutide vs Placebo on Weight L
24、oss Maintenance in Adults With Overweight or Obesity The STEP 4 Randomized Clinical Trial,信达生物官网,德邦研究所不良反应发生率描述应对措施和注意事项一般胃肠道反应十分常见(1/10)恶心、呕吐、消化不良、腹泻等多为轻症,多见于用药起始或增加剂量阶段,持续数周不超过8周)。建议可从小剂量开始应用,缓慢增加剂量;长期应用此类药物治疗时,若在所需的剂量时仍存在副作用,可减至耐受的剂量。不推荐用药干预,必要时可加用缓解症状的药物对症治疗。饮食上推荐易消化的食物,少吃硬、辣等食物注射部位反应常见(1/1001/1
25、0)表现为红斑、皮疹多为轻度反应,可持续1周左右。建议每次注射时,选择不同的注射部位心率升高常见或偶见(1/10001/10)LEADER研究结果显示,利拉鲁肽可使心率升高3次/min;REWIND研究结果显示,度拉糖肽可使心率升高1.87次/min;SUSTAIN6研究结果显示,司美格鲁肽可使心率升高2.02.5次/min若心率增加明显,可适当使用调节心率类药物(如受体阻滞剂等)对症治疗低血糖十分常见或常见(1/100)单药使用低血糖风险低,与其他降糖药物联用则风险增加减少原有降糖药物的剂量,并可备用硬糖胆囊疾病偶见(1/10001/100)胆石症或胆囊炎注意饮食,若有明显症状需停用药物并及
26、时就诊急性胰腺炎偶见或十分罕见(1/100001/100)高甘油三酯血症患者发生此不良反应风险增加慢性胰腺炎患者应慎用,若使用过程中诊断有胰腺炎应停用此类药物甲状腺疾病-表现为啮齿类动物MTC,暂未发现人类发生此不良反应MTC既往史或家族史患者禁用免疫原性-使用后部分患者会出现抗体,可能会影响降糖效果必要时可换用其他GLP-1RA类药物。不建议常规监测抗体水平过敏反应和速发过敏反应罕见或十分罕见(1/100001/1000)包括荨麻疹皮疹、瘙痒症、呼吸困难、水肿、低血压、心悸、血管性水肿出现相应症状应立即停药,同时立即进行抗过敏治疗图:GLP-1类药物不良反应及其应对措施和注意事项 不良反应:
27、GLP-1RA类药物对胃肠道的影响较大,胃肠道相关的不良反应很常见,但大多数为轻症,随时间推移可逐渐缓解,患者可以耐受。Kendall DM等人研究发现GLP-1RA类药物可能增加胰腺炎发生风险,但因果关系尚未明确,属于罕见不良反应。根据LEADER研究报道,与安慰剂组相比,利拉鲁组患者的胆囊疾病风险增加,但多数为轻度或中度,若与其他降糖药物(如磺疏腺类药物或胰岛素)合用,可能会增加低血糖的风险,若采用皮下注射,可能会导致注射部位出现皮疹和红斑。停药反弹:在司美格鲁肽的STEP 4戒断试验中,其中接受司美格鲁肽20周的参与者,停药后第48周反弹了三分之二,尽管他们接受了 持续的生活方式干预。图
28、:部分GLP-1类药物滴定方案 12请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。已上市GLP-1受体激动剂结构资料来源:Minzhi YuBattle of GLP-1 delivery technologies,德邦研究所;注:索马鲁肽即司美格鲁肽2.2 GLP-1药物趋势1:长效化提高药物半衰期是GLP-1受体激动剂的重要开发策略 多种改造策略使GLP-1受体激动剂的作用时间大大延长。由于天然结构的GLP-1半衰期极短,需频繁给药,造成使用上的不便,因此多种针对延长半衰期的改造策略被开发出来,包括关键位点氨基酸置换修饰、连接脂肪酸侧链、抗体偶联、白蛋白修饰等。三个案例:贝那鲁肽:与天然GLP-
29、1完全同源,易降解,效果短暂,需一天三次。利拉鲁肽:氨基酸取代+脂肪酸侧链修饰,可一天一次。将GLP-1的27位赖氨酸(Lys)残基用精氨酸(Arg)取代,并在肽链上修饰了十六碳脂肪酸侧链(C16),不易被DPP-4降解。司美格鲁肽(索马鲁肽):非天然氨基酸替换+延长侧链,可一周一次。将利拉鲁肽第8位的丙氨酸残基(Ala)被稀有氨基酸-氨基丁酸(Aib)取代,可以抵抗DPP-4酶的切割;将利拉鲁肽的十六碳脂肪酸侧链(C16)替换成具有一个游离羧基的十八碳脂肪二酸侧链(C18),可提高对GLP-1受体的亲和力和血浆蛋白结合力,极大延长了药物半衰期。13请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。资料
30、来源:胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)临床应用医药专家共识J,曾英彤,王妍,张宏亮,德邦研究所 已上市GLP-1类药物可分为短效、长效及超长效。国内目前批准上市的此类药物包括短效GLP-1类药物如艾塞那肽、贝那鲁肽、利司那肽,长效GLP-1类药物如利拉鲁肽,超长效(周制剂)GLP-1类药物如度拉糖肽、司美格鲁肽、聚乙二醇洛塞那肽、艾塞那肽微球。如若从分子结构的角度分类,GLP-1RA可分为exendin-4(动物源性GLP-1)及其衍生物和人源性GLP-1及其衍生物两大类。不同GLP-1类药物在药物结构、药代动力学特征上却存在较大差别,因此也带来不同的临床获益。图:国内已上市GL
31、P-1类药物药代动力学数据比对2.2 GLP-1药物趋势1:长效化长效化带来不同药物动力学特征和临床获益药品名称分类分子结构与人GLP-1同源性/%半衰期给药频次起始剂量常规剂量给药途径主要消除途径艾塞那肽短效外分泌素-4532.4小时每日2次5微克出价5 g或10 g 出价皮下注射肾脏/蛋白质分解代谢贝那鲁肽短效重组人GLP-110011 分每日3次0.1毫克TID0.1 毫克或0.2 毫克 TID皮下注射肾脏利司那肽短效改良的exendin-4503小时每日1次10微克质量d20微克质量d皮下注射肾脏/蛋白质分解代谢利拉鲁肽长效改良的人GLP-19713小时每日1次0.6毫克量子点1.2
32、毫克或1.8 毫克 qd皮下注射尿液和粪便/蛋白质分解代谢司美格鲁肽(注射)超长效改良的人GLP-1947天每周1次0.25毫克质量0.5 毫克或 1 毫克 qw皮下注射尿液和粪便/蛋白质分解代谢度拉糖肽超长效改良的人GLP-1904.7天每周1次0.75毫克质量0.75 mg或1.5 mg qw皮下注射蛋白质分解代谢艾塞那肽微球超长效外分泌素-4532.4 h(缓释制剂)每周1次2毫克质量2毫克质量皮下注射肾脏/蛋白质分解代谢聚乙二醇洛塞那肽超长效化学合成GLP-1144155 小时每周1次0.1毫克质量0.1 毫克或0.2 毫克 qw皮下注射肾脏 14请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明
33、。资料来源:AMGEN官网材料,2022AHA,insight官网,药融云,华人抗体公众号,德邦研究所 AMG133为一款GIPR抗体融合GLP-1的大分子:其作用机制与礼来GLP-1R/GIPR双靶点激动剂不同,AMG133激活GLP-1R但抑制GIPR。功能基因组学数据表明,GIPR表达下调与BMI下降相关,因此抑制GIPR可能是一种治疗肥胖的有效策略。此外AMG133分子的血浆半衰期为14-25天,可以支持一月一次给药。疗效优异安全性好:2022年11月7日,安进在AHA会议上报告了AMG133最新数据,每四周给药一次,经过3次12周的治疗,低剂量组体重降低7.2%,高剂量组体重降低14
34、.5%。没有观察到明显的副作用,大部分副作用为轻度、暂时性的。强势进军中国:2023年9月6日,安进AMG133在国内申报临床,用于治疗超重或肥胖。2.2 GLP-1药物趋势1:长效化案例:安进-AMG133取得突破,每月一针优势明显图:AMG133作用制剂图:AMG133减重疗效 15请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。FGF21;GLP-1,6GLP-1R,217GLP-1R;GCGR,GLP-1R;GCGR;GIPR,8GLP-1R;GIPR,35GLP-1R;GLP-2R,2GLP-1R;NPY2R,2insulin;GLP-1R,11其他双/多靶,29FGF21;GLP-1GLP
35、-1RGLP-1R;GCGRGLP-1R;GCGR;GIPRGLP-1R;GIPRGLP-1R;GLP-2RGLP-1R;NPY2Rinsulin;GLP-1R其他双/多靶 双/多靶开始成为研发新趋势,国际巨头均有布局。随着GLP-1激动剂司美格鲁肽在肥胖适应症的市场火热,和礼来的明星药物双靶点替尔泊肽惊艳数据,新一代的双靶点/多靶点抑制剂也已蓄势待发。根据医药魔方数据显示共有340个GLP-1类药物,123个双/多靶药物,GLP-1R/GIPR及GLP-1R/GCGR双靶药物在研数量最多,双/多靶开始成为研发新趋势。目前礼来,诺和诺德,阿斯利康,默克等多个巨头均有布局。资料来源:医药魔方,德
36、邦研究所图:全球GLP-1类药物靶点分布(截至2023.09.23)2.3 GLP-1药物趋势2:从单靶点到多靶点双靶、多靶成研发热门,国际巨头纷纷布局药品名称药品名称靶点靶点研发机构研发机构全球阶段全球阶段中国阶段中国阶段替尔泊肽GLP-1R;GIPREli Lilly批准上市申请上市玛仕度肽OXM;GLP-1R;GCGR信达生物;Eli LillyIII期临床III期临床retatrutideGLP-1R;GCGR;GIPREli LillyIII期临床III期临床cotadutideOXM;GLP-1R;GCGRAstraZenecaII/III期临床II/III期临床maridebar
37、t cafraglutideGLP-1R;GIPRAmgenII期临床申报临床RG7697GLP-1R;GIPRNovo Nordisk;Marcadia Biotech(Roche)II期临床临床前pemvidutideGLP-1R;GCGRAltimmuneII期临床临床前pegapamodutideOXM;GLP-1R;GCGRTransition Therapeutics(OpkoHealth);领康医药;Eli LillyII期临床临床前NN9389GLP-1R;GIPNovo NordiskII期临床临床前MK-8521GLP-1R;GCGRMerck&Co.II期临床临床前MED
38、I4166GLP-1;PCSK9AstraZenecaII期临床临床前MAR701GLP-1R;GIPRMarcadia Biotech(Roche)II期临床临床前efocipegtrutideGLP-1;GLP-1R;GIP;glucagon;GCGR;GIPRHanmi PharmaceuticalsII期临床临床前dapiglutideGLP-1R;GLP-2RZealand PharmaII期临床临床前CT-868GLP-1R;GIPRCarmot TherapeuticsII期临床临床前bamadutideGLP-1R;GCGRSanofiII期临床临床前efinopegdutid
39、eOXM;GLP-1R;GCGRHanmi Pharmaceuticals;Merck&Co.;Johnson&JohnsonII期临床I期临床survodutideGLP-1R;GCGRBoehringer Ingelheim;Zealand PharmaII期临床II期临床HS-20094GLP-1R;GIPR豪森药业II期临床II期临床HRS9531GLP-1R;GIPR恒瑞医药II期临床II期临床HR17031insulin;GLP-1R恒瑞医药II期临床II期临床HEC88473FGF21;GLP-1东阳光药II期临床II期临床BGM0504GLP-1R;GIPR博瑞医药II期临床I
40、I期临床图:全球GLP-1类双多靶药物(II期以上不含复方)(截至2023.09.23)16请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。将GIPR激动剂与GLP-1R激动剂联用治疗肥胖是一种很有前途的策略。根据Laurie L.BaggioGlucagon-like peptide-1 receptor co-agonists for treating metabolic disease,葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)是一种42个氨基酸的肽,由主要位于小肠近端的肠K细胞产生并释放。与GLP-1类似,GIP在营养摄入后分泌,通过激活胰腺细胞中的同源GIP受体(GIPR),增强餐后胰岛素分泌。临床
41、前研究表明,下丘脑中GIPR+神经元的中枢遗传激活可以减少食物摄入并促进体重减轻。GIP和GLP-1发挥作用的机制具有高度的协同性。OXM可同时激活GLP-1R和GCGR,减肥潜力优于单纯的GLP-1R激动剂。根据Alessandro PocaiAction and therapeutic potential of oxyntomodulin,胃泌酸调节素(OXM)是一种肽类激素,在餐后状态下从肠道释放,激活胰高血糖素样肽-1受体(GLP-1R)和胰高血糖素受体(GCGR),可产生减少食物摄入,增加能量消耗的作用。虽然激活GCGR会增加葡萄糖的生成,从而产生高血糖的风险,但同时激活GLP-1R
42、很好的抵消这种影响,使GCGR和GLP1R双受体激动剂成为治疗糖尿病和肥胖的有前途的新疗法,其减肥和降血糖的潜力优于GLP1R激动剂。资料来源:Yutaka SeinoGIP and GLP-1,the two incretin hormones:Similarities and differences,Alessandro PocaiAction and therapeutic potential of oxyntomodulin,德邦研究所2.3 GLP-1药物趋势2:从单靶点到多靶点GIPR、GCCR等靶点常与GLP1联用 17请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。依据分子整合策略设计
43、,为GIPR/GLP-1R双靶点激动剂。GLP-1(胰高血糖素样肽-1)和GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素多肽)是两种天然的肠促胰素,已被证明可以减少食物摄入、调节代谢,有利于减轻体重和降低血糖。Trizepatide在肥胖人群中效果显著。2022年4月,礼来公布了Tirzepatide治疗不伴有糖尿病的肥胖患者的III期SURMOUNT-1临床数据:2539名BMI30或BMI27且至少患有一种与体重相关的并发症(不包括糖尿病)的志愿者在经过72周,每周一次给药的治疗后,使用5/10/15mg的受试者体重较安慰剂组分别下降了16%/21.4%/22.5%,在中高剂量组(10/15mg)中,过半受
44、试者体重减轻20%。此外其他终点:体脂率:tirzepatide 组总脂肪量与总瘦肉量之比从基线的 0.93 下降到第 72 周的 0.70,而安慰剂组为 0.95 至 0.88;腰围:所有治疗组的腰围都减少了,10/15mg 剂量分别减少了19.4厘米(7.6英寸)和19.9厘米(7.8 英寸)。礼来礼来Trizepatide由由GIP和和GLP-1整合而来整合而来资料来源:Wang LDesigning a Dual GLP-1R/GIPR Agonist from Tirzepatide:Comparing Residues Between Tirzepatide,GLP-1,and G
45、IP,德邦研究所2.3 GLP-1药物趋势2:从单靶点到多靶点案例:礼来-替尔泊肽Trizepatide:GIPR/GLP-1R双靶点激动剂资料来源:礼来官网,德邦研究所72周不同剂量周不同剂量Trizepatide体重减轻比例(体重减轻比例(%)Trizepatide不同减重比例人数占比(不同减重比例人数占比(%)18请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。Mazdutide(IBI362):GLP-1R/GCGR双靶点激动剂,国产进度最快。2019年8月,信达与礼来签订授权许可协议书,信达获得IBI362在中国的开发及潜在商业化权益。mazdutide的作用被认为是通过GLP-1R和GCG
46、R的结合和激活介导的,与OXM具有相似作用机制,因此预计其可以改善葡萄糖耐量并减轻体重。除了GLP-1R激动剂具有的促进胰岛素分泌、降低血糖和减轻体重等作用外,mazdutide还可能通过GCGR的激活具有增加能量消耗和改善肝脏脂肪代谢等效应 Mazdutide II期临床试验低剂量队列显示出显著的减重效果。2022年6月,信达生物披露了Mazdutide在中国肥胖受试者中的II期临床研究中低剂量队列(3.0mg、4.5mg和6.0mg)受试者的结果,在为期24周的临床研究中,248例受试者接受3.0mg、4.5mg、6.0mg的Mazdutide或安慰剂,每周一次皮下注射给药。24周后,3.
47、0mg、4.5mg、6.0mg组受试者相比于安慰剂组,体重分别下降8.3%、11.6%、12.6%。同时,mazdutide还可明显降低体重指数、腰围、血脂、血压、血尿酸、肝酶及肝脏脂肪含量等。研究达到了主要临床终点和所有的关键次要临床终点。公司于2022年10月开始积极推进mazdutide III期临床研究的开展,已完成入组,预计有望23年底或24年初在国内申报上市。0%2%4%6%8%10%12%14%3.0mg4.5mg6.0mg安慰剂体重减轻比例(%)0.0%20.0%40.0%60.0%80.0%100.0%5%10%3.0mg4.5mg6.0mg安慰剂MazdutideII期临床
48、试验不同剂量体重减轻比例(%)MazdutideII期临床试验不同减重比例人数占比(%)资料来源:信达生物公众号,德邦研究所2.3 GLP-1药物趋势2:从单靶点到多靶点案例:信达生物-玛仕度肽Mazdutide:GLP-1R/GCGR双靶点激动剂 19请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。礼来-替尔泊肽Trizepatide:高剂量组(15mg)连续使用72周后,体重减轻比例超过安慰剂组17.8%(实验组减安慰剂组),而GLP-1R单靶点激动剂司美格鲁肽(2.4mg)在连续使用68周后,体重减轻比例超过安慰剂组12.5%;信达-玛仕度肽Mazdutide:3mg vs 4.5mg vs 6
49、mg连续使用24周后与安慰剂组相比,三个剂量组体重百分比变化分别为 8.26%、11.60%、12.62%,已超过司美格鲁肽68周的注射效果。各单、双靶点激动剂临床试验体重相对于安慰剂减轻比例(%)17.8%16.4%11.9%12.5%12.6%11.6%8.3%5.8%5.5%4.2%5.4%0%4%8%12%16%20%资料来源:John P.H.WildingOnce-WeeklySemaglutide in Adults with Overweight,AniaM.Jastreboff TirzepatideOnce Weekly for the Treatment of Obesi
50、ty,Xavier Pi-SunyerARandomized,Controlled Trial of 3.0 mg of Liraglutide in Weight Management,Linong JiIBI362(LY3305677),a weekly-dose GLP-1 and glucagon receptor dual agonist,in Chinese adults with overweight or obesity:A randomised,placebo-controlled,multiple ascending dose phase 1b study信达生物公众号,德
51、邦研究所85.1%88.9%90.9%86.4%63.2%58.1%82.5%80.3%68.5%78.1%83.5%69.1%33.1%19.4%49.2%50.80%48.0%66.6%70.6%50.5%14.4%30.0%50.1%56.7%32.0%15.3%32.3%36.2%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%5%10%15%20%25%各单、双靶点激动剂临床试验减重比例人数占比(%)2.3 GLP-1药物趋势2:从单靶点到多靶点从单靶点到多靶点效果递增,趋势明确 202.3 GLP-1药物趋势2:从单靶点到多靶点案例:礼来-Retatrutide:
52、三靶点(GCGR/GIPR/GLP-1R),刷新减重记录!资料来源:TripleHormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity A Phase 2 Trial.Ania M.Jastreboff.et al,德邦研究所 礼来Retatrutide48周减重24.2%,刷新药物减肥世界纪录:2023年6月26日,礼来公司在新英格兰医学杂志(NEJM)发表了题为:TripleHormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity A Phase 2 Trial 的临床研究论文。疗效:研究结果显示Retatr
53、utide(GCGR/GIPR/GLP-1R)在每周12mg剂量治疗48周后减重效果显著,治疗后肥胖者体重减轻了24.2%,这是迄今为止药物减肥实现的最好效果。不良反应:Retatrutide最常见的不良事件是胃肠道反应,这些事件与剂量有关,严重程度大多为轻度至中度,较低的起始剂量(2mg对4mg)可部分缓解。心率的剂量依赖性增加在24周达到峰值,此后下降。图:Retatrutide治疗各组体重变化折线图图:达到不同减重目标的人群分布 212.4 GLP-1药物趋势3:从单药到组合案例:诺和诺德-CagriSema:卡格列肽+司美格鲁肽固定剂量组合,减重快速未来可期图:CagriSema治疗后
54、患者HbA1c及体重剂变化图资料来源:诺和诺德2023 ADA交流PPT,53-OR:Efficacy and Safety of Coadministered s.c.Semaglutide and s.c.Cagrilintide in Type 2 Diabetes,JUAN P.FRIAS.et al,德邦研究所 诺和诺德CagriSema 32周治疗减重15.6%:CagriSema是诺和诺德开发的一种组合疗法,CagriSema是一种固定剂量的组合,由2.4 mg的注射用amylin胰淀素类似物cagrilintide(卡格列肽)和2.4 mg的注射剂用司美格鲁肽semagluti
55、de组成。2023年ADA大会上公司公布了CagriSema一项II期临床试验结果,结果显示在BMI 27且患有2型糖尿病的患者中与司美格鲁肽或卡格列肽单药治疗相比,CagriSema显著减少患者体重,32周治疗后平均体重减轻了-15.6%,超过一半的患者治疗时体重减轻15%,3组HbA1c的平均变化分别为:CagriSema组:-2.2%VS 司美格鲁肽组:-1.8%VS 卡格列肽组:-0.9%。CagriSema组21例(68%)受试者、司美格鲁肽组22例(71%)受试者和卡格列肽组24例(80%)受试者报告了不良事件。最为常见的不良事件为轻度或中度胃肠道疾病,未报告2级或3级低血糖事件、
56、以及致死性不良事件。图:临床试验方案示意图 222.4 GLP-1药物趋势3:从单药到组合案例:礼来-与单抗组合:减脂肪不减肌肉,关键布局有望打造新竞争亮点!资料来源:赛柏蓝公众号,insight数据库公众号,Effect of Bimagrumab vs Placebo on Body Fat Mass Among Adults With Type 2 Diabetes and Obesity,德邦研究所 2023年7月14日,礼来宣布收购非上市生物制药公司Versanis,其核心产品Bimagrumab为一款ActRIIA/B单抗,目前处于2b期临床阶段,单药或联合司美格鲁肽治疗超重/肥胖
57、。23年STAT Breakthrough峰会上,有专家通过一项针对司美格鲁肽的大型临床试验表明,受试者减掉的体重中约有40%是去脂体重这部分体重主要由肌肉组成。Bimagrumab的突出特点是减脂肪的同时保留肌肉质量。Bimagrumab(BYM338)是一种全人源单克隆抗体,与激活素II型受体(ActRII)结合,并通过该机制阻止对骨骼肌生长产生的负调节作用,通过输液给药(10 mg/kg至1200 mg),持续48周(每4周一次),该抗体使受试者体重减轻6.5%(5.9 kg),脂肪量减少20.5%(7.5 kg),肥胖或超重T2D患者的去脂体重略有增加。国内同靶点药物进展:港股来凯医药
58、自主研发的ActRIIA单抗LAE102处于临床1期阶段(适应症为铂类耐药的后线卵巢癌)。其他启示:礼来选择将减肥药与促进肌肉保留/增加的药物结合起来,或许有机会打造新的竞争点。除了被礼来纳入麾下的ActRIIA/B单抗之外,还有不少药物也具有潜在增肌减脂的作用,未来有望打开空间。图:Bimagrumab脂肪减少疗效数据图:Bimagrumab使用不良反应 232.5 GLP-1药物趋势4:不止降糖/减重,拓展其他适应症GLP-1多个潜力适应症正在探索,已有文献称可延长寿命!图:全球GLP-1药物临床适应症分布(除内分泌及代谢)0102030脂肪肝心血管疾病阿尔茨海默病帕金森病PET显像胰岛细
59、胞瘤慢性肾病肝纤维化短肠综合征I期临床I/II期临床II期临床II/III期临床III期临床申请上市批准上市图:美国GLP-1药物市场:预计2030年超900亿美金资料来源:医药魔方,辉瑞官网,Glucagon-like peptide-1 receptor agonists to expand thehealthy lifespan:Current and future potentials,德邦研究所 适应症拓展势如破竹,多个潜力市场正在挖掘。除已广泛应用的糖尿病和减重外,GLP1药物的很多其他适应症亦在开发,根据23年5月Aging Cell上发表的文章表示GLP1类药物可延长寿命。根据
60、医药魔方数据库显示,GLP1还在大量临床在脂肪肝、心血管疾病、阿尔兹海默、帕金森、慢性肾病等多种疾病开展研究。根据辉瑞预测,不考虑其他适应症,仅计算糖尿病和肥胖两项适应症,美国GLP-1类药物市场规模将在2030年达到约900亿美金的量级,其中口服剂型有望超270亿美金。若考虑其他适应症,全球GLP-1药物市场规模或将超千亿美元;242.5 GLP-1药物趋势4:不止降糖/减重,拓展其他适应症巨头全面挖掘GLP1其他适应症潜力市场 诺和诺德作为龙头,全力挖掘GLP1潜力适应症:主要开拓适应症有:糖尿病、减重、脂肪肝及NASH、外周心血管疾病、慢性肾病、心衰、脑年痴呆、睡眠呼吸暂停综合征等图:司
61、美格鲁肽适应症拓展数据来源:诺和诺德财报,新康界,德邦研究所 252.5 GLP-1药物趋势4:不止降糖/减重,拓展其他适应症新适应症:非酒精性肝损伤NASH,成功概率大,市场空间大资料来源:药明康德,医药魔方,德邦研究所 非酒精性肝损伤(NASH):NASH是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的更晚期形式。一旦NASH发展为显著的肝纤维化(F2和F3阶段),患者产生不良肝损伤结果的风险急剧上升。目前尚无FDA批准的疗法可用于治疗NASH。跨国药企敏锐察觉到GLP-1类药物治疗NASH的潜力,诺和诺德的司美格鲁肽进度领先,已经进入临床III期;GLP-1类药物新秀默沙东近期传来好消息,公司胰高血
62、糖素样肽-1(GLP-1)/胰高血糖素受体双重激动剂efinopegdutide与GLP-1激动剂活性对照相比,显著降低患者肝脏脂肪水平,给打破NASH治疗困境带来希望。药品名称药品类别研发机构最高研发阶段(全球)司美格鲁肽生物Novo NordiskIII期临床替尔泊肽化药Eli LillyII期临床efinopegdutide生物Hanmi Pharmaceuticals;Merck&Co.;Johnson&JohnsonII期临床efocipegtrutide生物Hanmi PharmaceuticalsII期临床survodutide化药Boehringer Ingelheim;Zea
63、land PharmaII期临床ecnoglutide生物先为达生物;凯因科技I期临床danuglipron化药PfizerI期临床pemvidutide生物AltimmuneI期临床AZD9550化药AstraZenecaI期临床HEC88473生物东阳光药I期临床NNC0194-0499+司美格鲁肽生物Novo NordiskI期临床PB-718化药派格生物;天士力I期临床SCO-094其他Scohia Pharma;Takeda Pharmaceuticals;华东医药I期临床VK2735其他Viking TherapeuticsI期临床表:全球治疗NASH适应症进入临床阶段的GLP-1
64、类药物 26请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。资料来源:Semaglutide 24 mg once weekly in patients with non-alcoholic steatohepatitis-related cirrhosis:a randomised,placebo-controlled phase 2 trial,Prof Rohit Loomba MD,et al,默沙东公告,药明康德,德邦研究所图:司美格鲁肽治疗NASH结果 诺和诺德-司美格鲁肽:根据2023年6月发表的Gastroenterology&Hepatology上关于司美格鲁肽治疗NASH的II期临
65、床结果显示,2.4 mg剂量每周注射一次司美格鲁肽,不能在不恶化NASH的情况下改善纤维化,但是治疗可以改善心脏代谢参数和肝损伤的非侵入性标志物,治疗48周后,司美格鲁肽组中23名(49%)患者的脂肪变性减少了30%或更多,显著高于安慰剂组(13%)。默沙东-Efinopegdutide:2023年6月,默沙东(MSD)在欧洲肝脏研究协会(EASL)年会上公布在研胰高血糖素样肽-1(GLP-1)/胰高血糖素受体双重激动剂efinopegdutide,治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的IIa期临床试验结果,结果显示,efinopegdutide与GLP-1激动剂活性对照(司美格鲁肽)相比,显
66、著降低患者肝脏脂肪水平。Efinopegdutide组患者24周后肝脏脂肪水平降低72.7%,活性对照组为42.3%。图:efinopegdutide治疗NASH结果2.5 GLP-1药物趋势4:不止降糖/减重,拓展其他适应症新适应症:非酒精性肝损伤NASH,成功概率大,市场空间大 27请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。资料来源:药明康德,医药魔方,国家药物临床试验登记与信息公示平台,德邦研究所 基于GLP-1类药物的神经保护作用,全球已经有不少药企布局阿尔兹海默症的治疗。其中诺和诺德的司美格鲁肽口服制剂进度一骑绝尘,目前已经处于临床III期阶段,并且于2021年11月在中国开启治疗早期
67、阿尔兹海默症的III期临床(CTR20212849),目前正在进行患者招募。药品名称药品类别研发机构最高研发阶段(全球)司美格鲁肽生物Novo NordiskIII期临床Rybelsus生物Emisphere TechnologiesIII期临床GX-G6生物石药集团;天境生物;天士力;Genexine申报临床pegsebrenatide生物Neuraly申报临床聚乙二醇化艾塞那肽化药派格生物;天士力临床前DA-JC4化药山西医科大学临床前DA5-CH化药山西医科大学临床前GLP-1/GIP/glucagon receptor agonist化药Lancaster University;山西医
68、科大学临床前GLP1R agonist化药AVVA Pharmaceuticals临床前KP405其他Kariya Pharmaceuticals临床前多格列艾汀+GLP-1其他华领医药临床前表:全球治疗阿尔兹海默症的GLP-1类药物(截至2023.07)图:诺和诺德的司美格鲁肽治疗早期阿尔兹海默症中国临床信息2.5 GLP-1药物趋势4:不止降糖/减重,拓展其他适应症新适应症:阿尔默兹海默,若有突破,市场空间巨大 282.6 GLP-1药物趋势6:小分子VS多肽各有优劣,但安全性仍为第一考虑因素 针对糖尿病及肥胖等慢性病,若能口服将获巨大优势,目前GLP-1类口服药物研发从成分类型上分类,能
69、够分成小分子和多肽两类:多肽类药物:现有的GLP-1受体激动剂均为大分子多肽药物,与小分子药物相比,多肽药物因其高选择性与高效性已在医药领域得到广泛应用。但由于药代动力学与有限的生物屏障渗透性等问题,多肽药物的口服生物利用度较低,其通常通过胃肠外途径给药。优化药物设计:各大药企在药物设计策略上通过不同的化学修饰对GLP-1进行结构修饰,从而达到持续激活GLP-1受体的作用。例如,脂肪酸酰化、手性翻转、氨基酸替换等修饰方式的运用,来延长半衰期,优化药代动力学特性。口服多肽改造成本高:诺和诺德口服司美格鲁肽片在原有司美格鲁肽分子基础上加入了吸收促进剂 SNAC,即 N-(8-2-羟基苯甲酰基-氨基
70、)辛酸钠,能提高胃内局部 pH 值,减少胃蛋白酶对司美格鲁肽分子的降解,又能促进司美格鲁肽跨细胞转运来实现该分子的胃内吸收,使得口服给药后的司美格鲁肽生物利用度大大增加,但同等效果下口服需要的剂量很大,需关注产能和成本问题。小分子药物:口服生物利用度高,对于糖尿病、肥胖等慢性病患者而言口服给药的方式能够大大提高依从性。小分子药物的生产成本远低于生物技术品,生产工艺相对成熟。小分子GLP-1需要在安全性方面做的更好。多肽通常是起源于内源性物质,也就是生物体本身产生的分子,例如胰高血糖素,所以安全性相对可控。从全球研发来看,多肽管线产品未能通过临床1期研究的情况极为罕见。而小分子药物通常从头设计,
71、在人体内容易产生何种反应不得而知。29请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。资料来源:NOVO官网,德邦研究所 2023年ADA 大会上口服司美格鲁肽的两项重磅III期临床研究OASIS 1试验和PIONEER PLUS试验的结果公布,在治疗2型糖尿病及减重上口服司美格鲁肽都有亮眼表现。OASIS 1试验:该试验是针对超重或肥胖症人群(BMI30,或BMI27 伴有体重相关并发症/合并症的成人(均未伴有2型糖尿病)的III期临床。研究结果显示,接受司美格鲁肽口服治疗(50 mg;每日1次)的患者治疗第68周体重平均降低了17.4%,而安慰剂组平均降低了1.8%。安全性方面,司美格鲁肽50 m
72、g剂量口服治疗的不良事件发生率为92%,安慰剂组为86%,整体安全性良好。PIONEER PLUS试验:该试验是针对血糖控制不佳的2型糖尿病成人患者,评估更高剂量(25 mg或50 mg;每日一次)司美格鲁肽口服治疗的疗效、安全性和耐受性的III期临床。分析结果显示,第52周时,接受50mg剂量司美格鲁肽口服治疗的患者HbA1c水平平均降低2.2%。对于肥胖人群,口服司美格鲁肽也具有良好减重效果,50mg剂量治疗52周后患者体重平均降低了9.2%。图:OASIS 1试验的研究结果图:PIONEER PLUS试验的研究结果2.6 GLP-1药物趋势6:小分子VS多肽口服多肽:诺和诺德的司美格鲁肽
73、已有片剂上市,全球唯一一款!30表:全球进入临床阶段的小分子GLP-1类药物(截至2023.07)资料来源:医药魔方,德邦研究所 截至2023年6月27日,全球进入临床阶段的小分子口服制剂已有16个。研发进度最快的小分子GLP-1产品为礼来的Orforglipron,三个适应症(II型糖尿病,肥胖,心血管风险)均已进入III期临床阶段。中国药企表现亮眼:硕迪生物的GSBR-1290、锐格医药的RGT-075、华东医药TTP273、恒瑞医药的HRS-7535都已经进入临床II期,已经步入临床阶段的还有德睿智药、诚益生物、先为达生物。药品名称研发机构疾病最高研发阶段(全球)Orforglipron
74、Eli Lilly;Chugai PharmaceuticalII型糖尿病;肥胖;心血管风险III期临床GSBR-1290硕迪生物II型糖尿病;肥胖II期临床RGT-075锐格医药II型糖尿病II期临床TTP273Daewon Pharmaceutical;华东医药(中国权益)II型糖尿病II期临床DanuglipronPfizerII型糖尿病;肥胖;非酒精性脂肪性肝炎II期临床Lotiglipron(停止)Pfizer;SoseiII型糖尿病;肥胖II期临床PegapamodutideEli Lilly;Transition Therapeutics;领康医药(中国权益)II型糖尿病II期临
75、床NPM-119Vivani MedicalII型糖尿病II期临床HRS-7535恒瑞医药II型糖尿病II期临床MDR-001德睿智药II型糖尿病;肥胖I/II期临床CT-996Carmot Therapeutics肥胖;II型糖尿病I期临床ECC5004诚益生物II型糖尿病;肥胖;非酒精性脂肪性肝炎I期临床HDM1002华东医药II型糖尿病I期临床K-757Kallyope肥胖I期临床K-833Kallyope肥胖;II型糖尿病I期临床XW014先为达生物II型糖尿病;脂肪肝;非酒精性脂肪性肝炎;肥胖I期临床2.6 GLP-1药物趋势6:小分子VS多肽口服小分子:国内国外均有布局,已有16个
76、产品进入临床 31请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。资料来源:辉瑞官网,Efficacy and Safety of OralSmall Molecule Glucagon-Like Peptide 1 ReceptorAgonist Danuglipron for Glycemic Control Among Patients With Type 2 DiabetesARandomized Clinical Trial,Aditi R.Saxena.et al,insight数据库,德邦研究所 辉瑞开发了两款口服GLP-1R激动剂,分别是第一代的Danuglipron和第二代的Loti
77、glipron。Lotiglipron在Danuglipron基础上优化的PF-07081532具有更长的半衰期,支持每日一次口服使用。Danuglipron减重效果良好:2023年5月22日,辉瑞口服GLP-1小分子激动剂danuglipron治疗糖尿病2b期临床数据发表在JAMA期刊上。研究共纳入411例2型糖尿病患者,分成5个剂量组:2.5mg、10mg、40mg、80mg、120mg,均为每天两次,以及安慰剂组。经过16周治疗,相对于安慰剂组,120mg剂量组的Hb1Ac下降1.16%,体重降低4.17kg。耐受性总体良好,但有相当部分患者因为副作用停止给药。Lotiglipron停止
78、临床开发:2023年6月26日,辉瑞宣布终止 lotiglipron 临床开发,此决定是基于 1 期药物相互作用研究(C3991040 NCT05671653 和 C3991047 NCT05788328)的药代动力学数据,以及正在进行中的 I 期和 II 期研究中患者转氨酶升高的结果。图:辉瑞公告暂停第二代的Lotiglipron临床研究2.6 GLP-1药物趋势6:小分子VS多肽辉瑞口服小分子:开发两款,其中Lotiglipron因肝毒性中止开发 32资料来源:Efficacy and Safety of Oral Small Molecule Glucagon-Like Peptide
79、1 Receptor Agonist Danuglipron for Glycemic Control Among Patients With Type 2 Diabetes:A Randomized Clinical Trial.Aditi R Saxenn.et al,Daily Oral GLP-1 Receptor Agonist Orforglipron for Adults with Obesity,Sean Wharton et al,Novo官网,德邦研究所表:GLP-1口服药疗效对比产品名称OrforglipronDanuglipronOral semaglutide公司礼来
80、辉瑞诺和诺德临床试验阶段II期II期III期临床(PIONEER PLUS)III期临床(OASIS 1)临床试验人数2724111606667入组标准肥胖或超重,加上至少1种以下与体重相关的合并症。没有T2D(HbA1c15%的体重减轻的双靶点激动剂,较其他经典GLP-1类药物具有临床疗效上的优势。II型糖尿及肥胖适应症双轨并行,肥胖领域开发不同剂量方案:目前玛仕度肽已经在II型糖尿病和肥胖症(6mg剂量)领域双线布局,均推进到 III 期临床,后续还将启动 9mg 方案的 III 期临床研究;此外玛仕度肽已经获批IND用于非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。资料来源:信达官网,德邦研究所图:肥
81、胖适应症药物临床阶段分布图:玛仕度肽公司后续研发计划图:经典GLP-1类药物疗效比较 48请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。恒瑞医药:减重降糖双线布局,双靶药物进度靠前表:恒瑞医药GLP-1类药物概况药品名称研发机构疾病最高研发阶段(中国)靶点诺利糖肽恒瑞医药II型糖尿病;肥胖III期临床(肥胖)GLP-1RHR17031恒瑞医药II型糖尿病II期临床insulin;GLP-1RHRS-7535恒瑞医药II型糖尿病II期临床GLP-1HRS9531恒瑞医药II型糖尿病;肥胖II期临床(肥胖)GLP-1R;GIPRSHR-1816恒瑞医药I型糖尿病;II型糖尿病;糖尿病I期临床GLP-1;
82、GCGRSHR2042恒瑞医药II型糖尿病;肥胖申报临床GLP-1WO2021197464恒瑞医药II型糖尿病临床前GLP-1R资料来源:医药魔方,恒瑞医药2022年报,德邦研究所 GLP-1R/GIPR双靶药物治疗肥胖适应症已进入II期临床:2023年5月5日,CDE官网显示,恒瑞医药1类新药HRS9531注射液已获批II期临床,用于减重,在国内药企GLP-1双靶药物研发进度中仅次于信达生物。GLP-1(胰高血糖素样肽-1)和GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素多肽)是两种天然的肠促胰素,已被证明可以减少食物摄入、调节代谢,有利于减轻体重和降低血糖,同靶点药物替尔泊肽的大获成功验证了GLP-1R/G
83、IPR双靶协同的优越性,作为国内龙头药企的fast follow产品,HRS9531的临床研究有望实现快速推进。GLP-1类药物管线丰富:除了HRS9531,公司诺利糖肽已经进入肥胖适应症III期临床,长效胰岛素+GLP-1类似物HR17031及口服GLP-1药物HRS-7535片治疗2型糖尿病进入II期临床,GCGR抗体/GLP-1融合蛋白SHR-1816治疗2型糖尿病也已进入临床阶段。49请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。博瑞医药:国内双靶进度靠前,减重获得II期伦理批件表:博瑞医药GLP-1类药物概况资料来源:医药魔方,博瑞医药公司公告,德邦研究所 BGM0504注射液是博瑞医药自
84、主研发的胰高血糖素样肽-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体(GLP-1R/GIPR)双重激动剂,属于境内外均未上市化学药品1类创新药。2022年12月,BGM0504获国家药监局批准开展减重和2型糖尿病适应症临床试验。目前BGM0504注射液治疗减重和2型糖尿病的期临床研究方案通过了牵头医院中南大学湘雅三医院伦理委员会的伦理审批。目前,BGM0504 注射液已完成 Ia 期临床试验。I期临床研究(登记号:CTR20230120)采用随机、双盲、安慰剂对照设计,旨在评估BGM0504注射液单次给药和每周给药一次连续给药二周、渐进到目标剂量的安全性、耐受性、药代动力学及药效学。初步数据显示:BGM0
85、504注射液安全性和耐受性良好,在2.5-15 mg剂量递增范围内所有不良反应均为12级,未观察到3级及以上不良反应,暴露量(Cmax和AUC0-t)高于等剂量Tirzepatide(文献数据),具有线性比例化剂量反应关系。此外,药效学相关指标还观察到剂量相关性的体重降低,2.5-15 mg剂量下给药期末随访(第8/15天)平均体重较基线期下降3.24%8.30%。药品名称药品类别1药物类别2靶点研发机构疾病中国阶段BGM0504化药多肽GLP-1R;GIPR博瑞医药肥胖II期临床II型糖尿病II期临床 50请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。石药集团:GX-G6减重适应症进入关键临床药品
86、名称药品类别1药品类别2靶点研发机构疾病中国阶段司美格鲁肽(仿制药)生物多肽;肠促胰岛素通路GLP-1R石药集团参考原研III期临床rExenatide-4生物多肽;肠促胰岛素通路GLP-1R石药集团;芝田生物II型糖尿病III期临床GX-G6生物融合蛋白;肠促胰岛素通路GLP-1R石药集团;天境生物;天士力;Genexine肥胖III期临床II型糖尿病II期临床非酒精性脂肪性肝炎申报临床阿尔茨海默病申报临床表:石药集团GLP-1类药物研发概况 石药集团目前拥有三款在研GLP-1产品,两款创新药,一款司美格鲁肽生物类似药。GX-G6(TG103)最初由天境生物开发,它是一种注射用长效重组GLP
87、-1Fc融合蛋白。基于hyFc长效融合蛋白平台技术,该产品的分子设计具有延长GLP-1在体内的半衰期的特点,可实现每周一次或每两周一次的皮下给药。2018年12月,石药集团全资子公司石药百克与天境生物达成合作,获得了在中国大陆进行TG103所有适应症开发与商业化的独家权利。此前,GX-G6(TG103)已在中国获批开展治疗超重/肥胖以及2型糖尿病合并超重/肥胖受试者的临床试验,目前正在开展III期临床试验。此次,TG103获得两项临床试验默示许可,拟开发适应症分别为阿尔茨海默病、NASH。资料来源:医药魔方,石药集团2023年中报,德邦研究所 51请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。联邦制
88、药:布局多个仿制药,三靶药物进入临床药品名称药品类别1药品类别2靶点研发机构疾病中国阶段利拉鲁肽生物类似药多肽;肠促胰岛素通路GLP-1R联邦制药参考原研申请上市司美格鲁肽生物类似药多肽;肠促胰岛素通路GLP-1R联邦制药参考原研III期临床德谷胰岛素+利拉鲁肽生物类似药多肽;复方;肠促胰岛素通路insulin;GLP-1R联邦制药参考原研I期临床UBT251创新药多肽;肠促胰岛素通路GLP-1R;GCGR;GIPR联邦制药II型糖尿病I期临床非酒精性脂肪性肝病I期临床肥胖I期临床资料来源:医药魔方,珠海联邦制药公众号,德邦研究所 联邦制药目前拥有4款在研GLP-1产品,三款生物类似药,1款创
89、新药。目前,联邦制药是国内首家、全球第二家以化学合成多肽法制备的长效GLP-1(胰高血糖素样肽-1)/GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素多肽)/GCG(胰高血糖素)三激动剂获批临床的企业。UBT251是一款长效GLP-1/GIP/GCG三靶点受体激动剂,预期临床每周皮下注射给药1次,可同时作用于胰高血糖素样肽-1(Glucagon-likepeptide-1,GLP-1)受体、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(Glucose-dependentinsulinotropic polypeptide,GIP)受体和胰高血糖素(Glucagon,GCG)受体。GLP-1是一种肠道L细胞分泌的肠促胰岛素,GLP-1
90、受体激动剂在体内可葡萄糖依赖性促进胰岛素分泌,调节食欲和能量代谢,降低血糖和体重。与GLP-1类似,GIP和GCG也是负责葡萄糖稳态的肽激素。GIP是一种由肠道K细胞分泌的多肽激素,可以促进胰岛素分泌以维持葡萄糖的平衡,并促进白色脂肪组织的分解和沉积,补充GLP-1受体激动剂的作用。GCG由胰岛a细胞分泌,可以刺激能量消耗,降低血脂,抑制胃排空和食欲,从而减轻体重。在低血糖状态下,GIP还可促进GCG分泌,升高血糖,极大降低了低血糖风险。表:联邦制药GLP-1类药物研发概况 52风险提示 临床失败风险 目前大部分国产GLP-1类药物的肥胖适应症均处于临床阶段,存在临床进度不及预期甚至临床失败风
91、险。竞争格局恶化风险 利拉鲁肽和司美格鲁肽等专利到期,临床阶段有多款类似物申报上市或处于临床后期阶段。同时,GLP-1在研药物较多,存在未来竞争加剧风险。销售不及预期风险 销售受到产品本身特性,竞争格局,销售队伍,行业发展等多方面因素影响,存在销售不及预期风险。行业政策风险 医药生物行业较易受到行业政策的影响,目前我国医药行业处于发展期,行业政策更新快,存在受到行业政策或监管政策影响的风险。53请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。信息披露分析师与研究助理简介陈铁林,德邦证券研究所副所长,医药首席分析师。研究方向:国内医药行业发展趋势和覆盖热点子行业。曾任职于头部疫苗上市公司、西南证券、国海
92、证券。所在团队获得医药生物行业卖方分析师2019年新财富第四名,2018年新财富第五名、水晶球第二名,2017年新财富第四名,2016年新财富第五名,2015年水晶球第一名。投资评级说明1.投资评级的比较和评级标准:以报告发布后的6个月内的市场表现为比较标准,报告发布日后6个月内的公司股价(或行业指数)的涨跌幅相对同期市场基准指数的涨跌幅;类 别评 级说 明股票投资评级买入相对强于市场表现20%以上;增持相对强于市场表现5%20%;中性相对市场表现在-5%+5%之间波动;减持相对弱于市场表现5%以下。2.市场基准指数的比较标准:A股市场以上证综指或深证成指为基准;香港市场以恒生指数为基准;美国
93、市场以标普500或纳斯达克综合指数为基准。行业投资评级优于大市预期行业整体回报高于基准指数整体水平10%以上;中性预期行业整体回报介于基准指数整体水平-10%与10%之间;弱于大市预期行业整体回报低于基准指数整体水平10%以下。54请务必阅读正文之后的信息披露及法律声明。特别声明适当性说明:证券期货投资者适当性管理办法于2017年7月1日起正式实施,通过本微信订阅号/本账号发布的观点和信息仅供德邦证券的专业投资者参考,完整的投资观点应以德邦证券研究所发布的完整报告为准。若您并非德邦证券客户中的专业投资者,为控制投资风险,请取消订阅、接收或使用本订阅号/本账号中的任何信息。本订阅号/本账号难以设
94、置访问权限,若给您造成不便,敬请谅解。市场有风险,投资需谨慎。分析师承诺:本人具有中国证券业协会授予的证券投资咨询执业资格,以勤勉的职业态度、专业审慎的研究方法,使用合法合规的信息,独立、客观地出具本报告,本报告所采用的数据和信息均来自市场公开信息,本人对这些信息的准确性或完整性不做任何保证,也不保证所包含的信息和建议不会发生任何变更。报告中的信息和意见仅供参考。本人过去不曾与、现在不与、未来也将不会因本报告中的具体推荐意见或观点而直接或间接收任何形式的补偿,分析结论不受任何第三方的授意或影响,特此证明。免责声明:德邦证券股份有限公司经中国证券监督管理委员会批准,已具备证券投资咨询业务资格。本
95、报告中的信息均来源于合规渠道,德邦证券研究所力求准确、可靠,但对这些信息的准确性及完整性均不做任何保证,据此投资,责任自负。本报告不构成个人投资建议,也没有考虑到个别客户特殊的投资目标、财务状况或需要。客户应考虑本报告中的任何意见或建议是否符合其特定状况。德邦证券及其所属关联机构可能会持有报告中提到的公司所发行的证券并进行交易,还可能为这些公司提供投资银行服务或其他服务。本报告仅向特定客户传送,未经德邦证券研究所书面授权,本研究报告的任何部分均不得以任何方式制作任何形式的拷贝、复印件或复制品,或再次分发给任何其他人,或以任何侵犯本公司版权的其他方式使用。如欲引用或转载本文内容,务必联络德邦证券研究所并获得许可,并需注明出处为德邦证券研究所,且不得对本文进行有悖原意的引用和删改。如未经本公司授权,私自转载或者转发本报告,所引起的一切后果及法律责任由私自转载或转发者承担。本公司并保留追究其法律责任的权利。55德邦证券股份有限公司地 址:上海市中山东二路600号外滩金融中心N1幢9层电 话:+86 21 68761616 传 真:+86 21 68767880400-8888-128