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1、 本公司或其关联机构在法律许可情况下可能持有或交易本报告提到的上市公司所发行的证券或投资标的，还可能为或争取为这些公司提供投资银行或财 务顾问服务。本公司在知晓范围内履行披露义务。客户可索取有关披露资料 。客户应全面理解本报告结尾处的免责声明。 医药生物医药生物 报告原因报告原因：专题研究专题研究 创新药系列报告创新药系列报告 维持评级维持评级 CAR-T 疗法疗法大显神威大显神威，细胞免疫细胞免疫产业产业迎市场机遇迎市场机遇 看好看好 2020 年年 10 月月 30 日日 行业行业研究研究/深度报告深度报告 医药生物医药生物板块近一年市场表现板块近一年市场表现 核心核心要点：要点： 以以

2、CAR-T 为代表的细胞免疫疗法为代表的细胞免疫疗法引领抗癌治疗进入新时代引领抗癌治疗进入新时代。CAR-T 疗法由于在血液肿瘤领域出色的疗效进入公众视野，同时引领着抗癌治疗 进入新时代。免疫治疗让我们第一次在与癌症的战争中看到胜利的曙光。 与传统的癌症治疗药物不同，CAR-T 细胞疗法主要是利用 T 细胞启动人体 自然宿主防御机制。CAR-T 可以在识别肿瘤抗原时无需主要组织相容性复 合体（MHC）的限制，能够识别 MHC 非依赖型靶标，同时通过共刺激性 分子信号增强 T 细胞免疫的杀伤性，从而克服由于肿瘤细胞下调 MHC 表 达或抑制共刺激分子分泌而造成的免疫逃逸。 CAR-T 在临床展现

3、较高缓解率，特别是针对特定靶点的血液肿瘤。在临床展现较高缓解率，特别是针对特定靶点的血液肿瘤。对 于传统治疗方法束手无策的癌症患者，CAR-T 提供了一种新的治疗手段， 并且展现出突破性疗效，自体抗 CD19-CAR-T 细胞的临床试验在成人和儿 童 r/r ALL 患者中获得了高达 93%的缓解率， 在 r/r CLL 患者中使用 CAR-T 细胞进行的临床试验表明，总有效率（ORR）高达 75%，完全缓解（CR） 高达 66%，同样 CAR-T 在一些淋巴瘤患者中也展现出前所未有的缓解率。 根据目前全球已完成及正在进行的 CAR-T 临床试验，以 CD19 作为靶点接 近一半，CD19 已

4、成为当前 CAR-T 免疫治疗最重要的分子生物标志物。 细胞细胞免疫行业迎免疫行业迎市场机遇市场机遇，解决临床未满足重大需求。解决临床未满足重大需求。以 CAR-T 疗法 为代表的免疫疗法取得突破性进展，为癌症患者带来新的希望，特别是集 采及医保目录谈判等新机制的出台，显著提升患者的支付意愿及能力，细 胞免疫将逐步解决目前临床上未满足的重大需求，与此同时国内细胞免疫 行业也迎来重大市场机遇。根据 Frost & Sullivan 报告，中国细胞免疫治疗 产品市场规模预计于 2021 年至 2023 年由人民币 13 亿元升至 102 亿元， 年 复合增长率为 181.5%。预计市场于 2030

5、 年达到人民币 584 亿元。目前 CAR-T 疗法主要针对血液肿瘤，因此本文主要对急性淋巴细胞白血病、弥 漫大 B 细胞淋巴瘤及多发性骨髓瘤这三个适应症进行市场分析，包括其市 场规模测算及竞争格局分析。 细胞免疫细胞免疫疗法存在疗法存在的的问题与挑战。问题与挑战。 尽管 CAR-T 在血液肿瘤取得突破性 进展，但在患者治疗过程中仍会产生不容忽视的毒副反应，而这些毒副反 应可能是严重的，甚至致命的，特别是细胞因子释放综合征及神经毒性等 等；由于肿瘤微环境的抑制及缺乏特异性肿瘤相关抗原等因素，CAR-T 到 分析师：分析师： 王腾蛟 执业登记编码：S0760518090002 电话：0351-8

6、686978 邮箱： 地址： 太原市府西街 69 号国贸中心 A 座 28 层 北京市西城区平安里西大街 28 号中海国 际中心 7 层 山西证券股份有限公司 证券研究报告： 行业研究证券研究报告： 行业研究/ /深度报告深度报告 请务必阅读最后一页股票评级说明和免责声明请务必阅读最后一页股票评级说明和免责声明 2 2 目前为止 CAR-T 在实体瘤方面的治疗效果不甚理想； 由于其制造流程的复 杂性、较长的生产周期及缺乏标准化的监管，CAR-T 目前仍然是一种高度 个性化的疗法，最关键是大多数细胞免疫治疗是以患者自体细胞改造，属 于非通用型细胞免疫治疗，面临高昂的制造成本，根据当前的制造工艺生

7、 产 CAR-T 产品的总成本在 15 万-30 万美元。降低细胞产品制备成本是 CAR-T 产业化过程中必须解决的问题。 投资建议：投资建议： 以 CAR-T 为代表的细胞免疫疗法在血液肿瘤领域展现出色疗效， 随着 相关产品在国内逐步上市，未来 CAR-T 疗法势必占有一席之地。同时 CAR-T 作为一种新的技术路径，可以说开辟了对抗癌症新的治疗途径，未 来将可能彻底改变癌症传统的治疗方式，目前以双靶点 CAR、CAR-T 联合 PD-1、CAR-NK、UCAR-T 及 TCR-T 等方向都被产业界寄予厚望，我们有 理由相信未来在这个领域将不断有新的技术突破。 建议关注国内 CAR-T 领

8、域产品进度较快同时有较强产业化能力的相关企业：例如南京传奇、药明 巨诺、复星凯特、科济生物等等。 风险提示：风险提示： 研发进度不及预期的风险；商业化风险；政策风险；新技术替代风险。 mNrMpOnNsPmNsNnPsPmMsN8O8Q6MsQoOsQoOiNnMoOeRtQnN6MpOrOxNrNsMwMpPnR 证券研究报告： 行业研究证券研究报告： 行业研究/ /深度报告深度报告 请务必阅读最后一页股票评级说明和免责声明请务必阅读最后一页股票评级说明和免责声明 3 3 目录目录 1. CAR-T 疗法介绍及发展历程疗法介绍及发展历程 . 6 2. CAR-T 凸显治疗优势，部分癌症展现显

9、著疗效凸显治疗优势，部分癌症展现显著疗效 . 8 3. CAR-T 疗法大展神威，细胞免疫行业迎来市场机遇疗法大展神威，细胞免疫行业迎来市场机遇 . 9 3.1 急性淋巴细胞白血病 . 11 3.2 弥漫大 B 细胞淋巴瘤 . 13 3.3 多发性骨髓瘤. 17 4. 细胞免疫治疗中存在的问题与挑战细胞免疫治疗中存在的问题与挑战 . 21 4.1 毒副反应 . 21 4.2 实体瘤疗效不佳 . 23 4.3 CAR-T 面临产业化难题，生产成本居高不下 . 24 5.国内国内 CAR-T 相关公司相关公司 . 26 6.风险提示风险提示 . 29 证券研究报告： 行业研究证券研究报告： 行业研

10、究/ /深度报告深度报告 请务必阅读最后一页股票评级说明和免责声明请务必阅读最后一页股票评级说明和免责声明 4 4 图表目录图表目录 图图 1：CAR-T 治疗流程治疗流程 . 6 图图 2：CAR-T 结构结构 . 6 图图 3：历代：历代 CAR-T 结构演变结构演变 . 7 图图 4：CAR-T 疗法应用癌症领域疗法应用癌症领域 . 9 图图 5：CAR-T 疗法涉及靶点疗法涉及靶点 . 9 图图 6：中国细胞免疫治疗产品市场规模：中国细胞免疫治疗产品市场规模预测（亿元）预测（亿元） . 10 图图 7：白血病分型：白血病分型 . 12 图图 8：淋巴瘤分类：淋巴瘤分类 . 14 图图

11、9：不同类型淋巴瘤治疗支出及自费比例：不同类型淋巴瘤治疗支出及自费比例 . 15 图图 10：淋巴瘤患者最期待上市的免疫：淋巴瘤患者最期待上市的免疫/靶向药物靶向药物 . 15 图图 11：多发性骨髓瘤主要治疗措施：多发性骨髓瘤主要治疗措施 . 17 图图 12：MM 药物在美国患者不同治疗阶段所占份额药物在美国患者不同治疗阶段所占份额 . 18 图图 13：MM 药药物在主要市场的销售预测物在主要市场的销售预测 . 18 图图 14：多发性骨髓瘤：多发性骨髓瘤 CAR-T 临床数据临床数据 . 20 图图 15：CAR-T 细胞治疗中容易发生的细胞治疗中容易发生的 CRS 神经毒性神经毒性

12、. 22 图图 16：肿瘤微环境的组成：肿瘤微环境的组成 . 24 图图 17：CAR-T 生产流程生产流程 . 25 图图 18：传奇生物管线：传奇生物管线 . 26 图图 19：药明巨诺管线：药明巨诺管线 . 27 图图 20：科济生物管线：科济生物管线 . 28 证券研究报告： 行业研究证券研究报告： 行业研究/ /深度报告深度报告 请务必阅读最后一页股票评级说明和免责声明请务必阅读最后一页股票评级说明和免责声明 5 5 表表 1：CAR-T 代表性临床试验总结代表性临床试验总结 . 8 表表 2：全球血液肿瘤新发及死亡病例数（：全球血液肿瘤新发及死亡病例数（2016） . 11 表表

13、3：中国、日：中国、日本及美国血液肿瘤发病率（本及美国血液肿瘤发病率（2008-2015） . 11 表表 4：目前全球已上市的针对：目前全球已上市的针对 R/R ALL 的代表性药物的代表性药物 . 12 表表 5：CAR-T 针对国内针对国内 ALL 的市场空间测算的市场空间测算 . 13 表表 6：国内针对复发难治：国内针对复发难治 ALL 适应症的适应症的 CAR-T 企业研发进展企业研发进展 . 13 表表 7：目前全球已上市的针对：目前全球已上市的针对 R/R DLBCL 的代表性药物的代表性药物 . 14 表表 8：CAR-T 针对国内针对国内 DLBCL 的市场空间测算的市场空

14、间测算 . 16 表表 9：国内针对复发难治：国内针对复发难治 B-NHL 适应症的适应症的 CAR-T 企业研发进展企业研发进展 . 16 表表 10：目前全球已上市的针对：目前全球已上市的针对 MM 的药物的药物 . 18 表表 11：CAR-T 针对国内针对国内 R/R MM 的市场空间测算的市场空间测算 . 19 表表 12：全球针对复发难治：全球针对复发难治 MM 适应症的适应症的 CAR-T 企业研发进展企业研发进展 . 20 表表 13：细胞因子释放综合征的分级及处理：细胞因子释放综合征的分级及处理 . 21 证券研究报告： 行业研究证券研究报告： 行业研究/ /深度报告深度报告

15、 请务必阅读最后一页股票评级说明和免责声明请务必阅读最后一页股票评级说明和免责声明 6 6 1. CAR-T 疗法介绍及发展历程疗法介绍及发展历程 过继细胞免疫免疫疗法包括非特异性免疫疗法 LAK、CIK、DC-CIK、NK 以及特异性的肿瘤浸润淋巴 细胞（TIL） 、CAR-T 及 TCR-T。CAR-T 疗法由于在血液肿瘤领域出色的疗效进入公众视野，同时引领着抗 癌治疗进入新的时代。免疫治疗让我们第一次在与癌症的战争中看到胜利的曙光。 嵌合抗原受体修饰的 T 细胞免疫疗法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，CAR-T） ，是 指将

16、编码来源于抗体的用于识别肿瘤细胞抗原的免疫球蛋白的单链可变区抗体 （scfv） 的重链可变区 （VH） 和轻链可变区（VL）的重组蛋白基因和 T 细胞杀伤激活信号 CD3的 DNA 链，通过基因重组技术连接在 基因工程表达载体上，并将其表达于杀伤性 T 细胞膜上形成嵌合抗原受体，从而使得 T 细胞不依赖 MHC-I 而识别肿瘤细胞，再经纯化、体外扩增及活化，将 CAR-T 细胞回输至患者体内，使其特异性行使杀灭肿瘤 细胞的功能。CAR 载体主要由 3 部分构成：抗原结合域、跨膜区及胞内信号转导区。 图 1：CAR-T 治疗流程 图 2：CAR-T 结构 数据来源：Takara Bio、山西证券

17、研究所 数据来源：Teresa R. Abreu et al、山西证券研究所 2012年， 在Carl June的一项针对儿童B细胞急性淋巴细胞白血病的CAR-T临床试验中， 一个名叫Emily 的急性白血病患儿在二次复发无药可治的情况下，通过靶向 CD19 的 CAR-T 治疗，三周后肿瘤完全消失， 至今 Emily 依然健康的活着，可以说 CAR-T 创造了人类历史上的医学奇迹，给无数癌症患者带来的新的希 望。2017 年美国 FDA 批准了两项靶向 CD19 的 CAR-T 细胞疗法上市，即诺华的 Kmriah（tisagenlecleucel） 证券研究报告： 行业研究证券研究报告：

18、行业研究/ /深度报告深度报告 请务必阅读最后一页股票评级说明和免责声明请务必阅读最后一页股票评级说明和免责声明 7 7 和 Kite 的 Yescarta（axicabtagene ciloleucel）,分别用于治疗儿童和青少年的急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）和特定类型的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL） 。 CAR-T 疗法至今一发展到第五代：第一代 CAR 仅依赖于 CD3介导 T 细胞激活，由于缺乏胞内共刺 激信号，并不能提供长时间的 T 细胞扩增信号和持续的抗肿瘤效应，临床疗效有限；为了提高 T

19、 细胞的增 殖活性延长其存活时间， 通过在胞内信号转导区增加一个或两个共刺激分子 （CD28、 4-1BB、 ICOS 或 OX40 等） ，由此产生了第二代和第三代 CAR，在现有的共刺激结构域中，CD28 和 4-1BB 是应用频率最高的共刺 激分子，相比之下 4-1BB 作为共刺激信号的 CAR-T 细胞在体内扩增更温和持久，发生细胞因子风暴风险较 低，复发率也更低；第四代 CAR 则是引入了促炎症细胞因子（IL-12、IL-15、IL-18 等）和共刺激配体，主 要目的是克服肿瘤免疫微环境的抑制，例如，CAR-T 细胞中一种经常过度表达的细胞因子是 IL-12，这是一 种增强 T 细胞

20、分泌 IFN、颗粒酶 B 和穿孔素的有效分子，允许招募 NK 细胞消除 CAR 未能识别的肿瘤细 胞；第五代 CAR 则是在第二代的基础上，添加了激活其它信号通路的共刺激结构域，比如 IL2-2R胞内结 合 SAAT3/5 的结构域等。目前大多数公司产品以二代 CAR-T 技术为基础，在此之上进行探索开发。 图 3：历代 CAR-T 结构演变 资料来源：Current challenges and emerging opportunities of CAR-T cell therapies、山西证券研究所 证券研究报告： 行业研究证券研究报告： 行业研究/ /深度报告深度报告 请务必阅读最后一

21、页股票评级说明和免责声明请务必阅读最后一页股票评级说明和免责声明 8 8 2. CAR-T 凸显凸显治疗优势，部分癌症展现显著疗效治疗优势，部分癌症展现显著疗效 对于传统治疗方法束手无策的癌症患者，CAR-T 提供了一种新的治疗手段，并且展现出突破性疗效， 自体抗 CD19-CAR-T 细胞的临床试验在成人和儿童 r/r ALL 患者中获得了高达 93%的缓解率，在 r/r CLL 患 者中使用 CAR-T 细胞进行的临床试验表明，总有效率（ORR）高达 75%，完全缓解（CR）高达 66%，同 样 CAR-T 在一些淋巴瘤患者中也展现出前所未有的缓解率。 表 1：CAR-T 代表性临床试验总

22、结 TargetTarget Costimulation domainCostimulation domain CRCR Number of patientsNumber of patients ReferenceReference Acute lymphoblastic leukemia CD19 4-1BB 90% 30 Maude SL（2014） CD19 CD28 67% 21 Lee DW（2015） CD19 CD28/4-1BB 93% 30 Turtle CJ（2016） CD19 4-1BB 93% 45 Gardner RA（2017） CD19 4-1BB 81% 75

23、 Maude SL（2018） CD19 CD28 90% 20 Jacoby E（2018） CD19 CD28 83% 53 Park JH（2018） CD19 CD28/4-1BB 85% 53 Hay KA（2019） Chronic lymphocytic leukemia CD19 4-1BB 66% 3 Kalos M（2011） CD19 CD28 25% 4 Kochenderfer JN（2012） CD19 CD28 60% 5 Kochenderfer JN（2015） CD19 4-1BB 28% 14 Porter DL（2015） CD19 CD28 20% 5

24、 Brudno JN（2016） CD19 4-1BB 21% 24 Turtle CJ（2017） CD19 CD28 25% 8 Geyer MB（2018） CD19 4-1BB 44% 16 Siddiqi T（2018） Diffuse large B-cell Lymphoma CD19 CD28 40% 5 Kochenderfer JN(2015) CD19 CD28 40% 111 Neelapu SS(2017) CD19 CD28 50% 18 Kochenderfer JN(2017) CD19 4-1BB 40% 93 Schuster SJ(2018) CD19 C

25、D28 83% 108 Locke(2019) CD19 4-1BB 52% 93 Schuster(2019) Transformed follicular lymphoma/Primary mediastinal B-cell lymphoma CD19 CD28 52% 33 Neelapu SS(2017) CD19 CD28 66% 3 Kochenderfer JN(2017) Multiple myeloma BCMA 4-1BB 45% 33 Raje N（2019） 证券研究报告： 行业研究证券研究报告： 行业研究/ /深度报告深度报告 请务必阅读最后一页股票评级说明和免责声

26、明请务必阅读最后一页股票评级说明和免责声明 9 9 BCMA 4-1BB 86% 29 Berdeja JG（2020） 资料来源：Arimelek Corte s-Herna ndez et al、Luis Gerardo Rodr guez-Lobato、山西证券研究所 与传统的癌症治疗药物不同，CAR-T 细胞疗法主要是利用 T 细胞启动人体自然宿主防御机制。CAR-T 可以在识别肿瘤抗原时无需主要组织相容性复合体（MHC）的限制，能够识别 MHC 非依赖型靶标，同时 通过共刺激性分子信号增强 T 细胞免疫的杀伤性， 从而克服由于肿瘤细胞下调 MHC 表达或抑制共刺激分子 分泌而造成的免

27、疫逃逸。 CAR-T 疗法在血液肿瘤方面取得显著进展，尤其是在 CD19-CAR-T 方面，CD19 表达于大多数 B 系淋 巴瘤细胞，而不存在于造血干细胞和正常组织中，根据目前全球已完成及正在进行的 CAR-T 临床试验，以 CD19 作为靶点接近一半，CD19 已成为当前 CAR-T 免疫治疗最重要的分子生物标志物。 图 4：CAR-T 疗法应用癌症领域 图 5：CAR-T 疗法涉及靶点 数据来源：F. Arabi et al、山西证券研究所 3. CAR-T 疗法疗法大展神威，细胞免疫行业迎来市场机遇大展神威，细胞免疫行业迎来市场机遇 以 CAR-T 疗法为代表的免疫疗法取得突破性进展，

28、为癌症患者带来新的希望，特别是集采及医保目录 谈判等新机制的出台，显著提升患者的支付意愿及能力，细胞免疫将逐步解决目前临床上未满足的重大需 证券研究报告： 行业研究证券研究报告： 行业研究/ /深度报告深度报告 请务必阅读最后一页股票评级说明和免责声明请务必阅读最后一页股票评级说明和免责声明 1010 求，与此同时国内细胞免疫行业也迎来重大的市场机遇。根据 Frost & Sullivan 报告，中国细胞免疫治疗产 品市场规模预计于 2021 年至 2023 年由人民币 13 亿元升至 102 亿元， 年复合增长率为 181.5%。 预计市场于 2030 年达到人民币 584 亿元。 图 6：

29、中国细胞免疫治疗产品市场规模预测（亿元） 资料来源：Frost & Sullivan、山西证券研究所 2017 年 NMPA 将细胞治疗纳入治疗性生物制品进行申报管理，同年出台细胞治疗产品研究与评价技 术指导原则（试行） ，2018 年 6 月 5 日，中国食品药品检定研究院发布CAR-T 细胞治疗产品货量控制梱 测研究及非临床研究考虑要点 ，2018 年 9 月 7 日，中国医药生物技术协会发布嵌合抗原受体修饰 T 细胞 （CAR-T 细胞）制剂制备货量管理规范 ，2020 年 7 月 7 日，CDE 发布免疫细胞治疗产品临床试验技术 指导原则（征求意见稿） ，随着行业监管日趋完善，国内细胞免疫治疗行业的产业化进程将逐步开启。 目前细胞免疫治疗领域以 CAR-T 疗法疗效最为显著，而针对适应症集中在血液肿瘤，目前临床取得重 大突破的主要是复发/难治急性 B 淋巴细胞白血病（ALL）