1、全球发展现状：寒冬过后迎来新热潮，ADC 药物开发势头强劲在全球首个 ADC 药物 Mylotarg 经历 2000 年获批、2010 年撤回的风波后，2011 至 2017 年间仅有 Seattle/武田制药的 Adcetris、罗氏的 Kadcyla 和辉瑞的 Besponsa 三款 ADC 药物被批准用于临床。全球 ADC 药物的发展在 2018 年后迎来新一轮爆发，2018 年 Lumoxiti(阿斯利康)获批，仅 2019 一年就有 Polivy(罗氏)、Padcev(安斯泰来/Seattle)、Enhertu(第一三共)三个 ADC 药物获批上市。随后至今，Immunomedics

2、 公司的 Trodelvy、葛兰素史克的 Blenrep 和 ADC therapeutics 的 Zynlonta 相继密集获批。经过数十年的构想与实践， ADC 药物相关技术进一步趋于成熟，全球 ADC 药物行业正表现出迅猛势头，在以肿瘤为代表的疾病靶向治疗领域大放异彩。目前，在全球范围内，ADC 药物的发展呈现出技术平台差异化、靶点布局扩大化、产品类型多样化、治疗领域突破化、销售额快速增长化的态势：技术平台差异化：近年来，得益于单克隆抗体工程化技术和化学合成方法的进步，ADC 药物的安全性与有效性均得到大幅提升。在第三代 ADC 药物的技术基础上，全球 ADC 药物研发企业正积极优化药物

3、设计(以第一三共和 Ambrx 为例)，以期达到更为理想的临床效果。(1)第一三共：多环节优化药物设计，出色的临床数据保驾护航，积极拓展新适应症第一三共致力于打造最完美的 ADC 技术平台，在 ADC 药物各个环节都进行了优化设计。以第一三共 HER2 靶向 ADC 药物 DS-8201(Trastuzumab Deruxtecan，Enhertu)为例，该ADC 药物选用改造后的拓扑异构酶抑制剂 DXd 作为有效载荷，其活性比 SN-38 强 10 倍左右，且血浆半衰期更短。DS-8201 采用基于 GGFG 的可裂解连接子，细胞毒性药物 DXd 被肿瘤细胞高表达的组织蛋白酶裂解后可穿透细胞

4、膜发挥旁观者杀伤效应。在药物均质性方面， DS-8201 采用半胱氨酸定点偶联技术，DAR 为 7-8(显著高于 Kadcyla 的 3.5)，且偶联更加均一。临床前研究结果显示，DS-8201 在 HER2 阳性病人来源的组织中效果显著优于T-DM1。(2)Ambrx：掌握非天然氨基酸定点偶联核心技术，另辟蹊径，极大提升安全性与第一三共不同，Ambrx 采用非天然氨基酸定点偶联技术和不可裂解连接子。以 HER2 靶向药 ARX788 为例，非天然氨基酸 pAF 与细胞毒性药物 AS269 偶联产生的肟键极其稳定，体内代谢产物仅有 pAF-AS269，而无游离毒素 AS269;pAF-AS26

5、9 可被 HER2 阳性细胞高效内吞和释放，极大提高了有效性与安全性。尽管 ARX788 的 DAR 仅为 2，但相较于传统 ADC药物(DAR=4.5)，ARX788 已表现出极佳的治疗效果。靶点布局扩大化：目前已上市 ADC 药物针对的靶点包括 HER2、CD30、Nectin-4、CD79 等。近年来，LIV-1、 ROR1、Trop2 等重磅靶点的出现掀起了 ADC 药物设计新浪潮。此外，包括 BCMA、Claudin 18.2 等在内的传统靶点也在 ADC 药物形式中重焕新颜。产品类型多样化：传统 ADC 药物主体部分为抗体+细胞毒性药物，近年来，研究人员将肿瘤免疫小分子药物(TLR

6、 激动剂、STING 激动剂等)和抗体(PD-L1、EGFR、HER2 等)相偶联，开发出了新型 ADC 药物。参与该类 ADC 药物开发的公司包括 Mersana(抗体偶联 STING 激动剂)、 Silverback(ImmunoTAC 技术;抗体偶联 TLR8 激动剂)、Bolt(Immune-stimulating antibody conjugates 技术，ISAC 技术;抗体偶联 TLR7/8 激动剂)和 Sutro(iADC 技术;抗体偶联TLR 激动剂+细胞毒性药物)。此外，ADC 药物“制导装置”部分也从单一抗体扩展到多肽、抗体片段、小分子、纳米颗粒、双环肽等类型。其中，B

7、icycle Therapeutics 的双环肽偶联药物 BT8009(靶向 Nectin-4)目前处于 1/2 期临床试验阶段，临床前研究表现出比 Enfortumab vedotin(Padcev)更好的活性。治疗领域突破化：经过三代 ADC 药物的研发历程和技术革新，ADC 药物的治疗指数显著增强，安全性和耐受性有了显著提高，药物毒副作用显著降低。近年来，开发人员致力于将 ADC 药物的应用扩展到其他疾病治疗领域，包括传染病和免疫相关疾病等。例如，罗氏近期开发了一种靶向细胞内金黄色葡萄球菌的抗体-抗生素偶联物(DSTA4637S)。 DSTA4637S 是治疗复杂金黄色葡萄球菌菌血症的潜在疗法，目前已完成 1 期临床试验，在健康志愿者表现出良好的安全性与耐受性。Cidara Therapeutics 正将 Fc 与神经氨酸苷酶(唾液酸苷酶)抑制剂相偶联，用于治疗流感病毒感染，目前已与强生开展相关合作。此外，ADC药物正被研发用于免疫抑制，一种靶向造血细胞表面 CXC 趋化因子受体 4 (CXCR4)的ADC 可通过 LCK 抑制剂达沙替尼抑制 T 细胞受体介导的 T 细胞活化。